制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法

制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法
【专利摘要】本发明涉及制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法。此外，本发明也涉及用新的结晶修饰物治疗胃肠道病症，含有它们的药物组合物以及结晶修饰物，等等。
【专利说明】制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法
[0001]本申请是2005年6月20日提交的题为“制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法”、国家申请号为200580020874.2 (PCT / SE2005 / 000954)的发明专利申请的
分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法。进一步，本发明也涉及用新的结晶修饰物(crystal modifications)治疗胃肠病症、含有它们的药物组合物，和结晶修饰物等。
【背景技术】
[0003]奥美拉唑，即，化合物5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑及其治疗可接受的盐描述于EP5129。奥美拉唑的一些特定碱性盐公开于EP124495。
[0004]奥美拉唑是一种亚砜，并且是一种手性化合物，其中硫原子是立体发生中心。因此，奥美拉唑是其两种单对映异构体，即奥美拉唑的R-和S-对映异构体的外消旋混合物，S-对映异构体具有通用名艾美拉唑。艾美拉唑最近作为新一代的质子泵抑制剂而投放市场，其中活性药物成分是艾美拉唑镁盐。与以前的药物相比，艾美拉唑在GERD的治疗中表现出了改进。
[0005]通过非盐形式的(+)_对映异构体的N-烷基化衍生物的X-线研究确定了奥美拉唑的对映异构体的绝对构型。发现非盐形式的(+)_对映异构体和非盐形式的(-)_对映异构体分别具有R和S构型，也发现镁盐的(+)_对映异构体和镁盐的(-)_对映异构体分别具有R和S构型。对这些对映异构体的每一种进行旋光度测量的条件描述于W094 / 27988。
[0006]奥美拉唑的单对映异构体的`盐及其制备公开于W094 / 27988。这些化合物具有改进的药代动力学和代谢特性，将得到改进的治疗谱，如低度的个体间变异。
[0007]W096 / 02535公开了制备奥美拉唑的单对映异构体及其盐，包括钠盐的方法。
[0008]W098 / 54171公开了制备三水合奥美拉唑的S-对映异构体的镁盐的方法，其中
S-奥美拉唑的钾盐用作中间体。
[0009]W000 / 44744公开了不含甲醇的S-奥美拉唑的钾盐。
[0010]W003 / 089408 (Sun Pharmaceutical Industries Limited)公开了艾美拉唑的喊金属或碱土金属盐，包括钠盐。

【发明内容】

[0011]已经出乎意料地发现，在制备艾美拉唑钠盐的过程中，形成了许多新的的结晶修饰物。这些新的中间体中的一些是稳定的，因此可以分离和表征。其它的寿命太短，以至于不能表征，还有其它一些是晶体，但是处于潮湿状态，但是在干燥后立即转化为多种无水形式，因此难以表征。在干燥过程中，这些修饰物可以经过许多具有较少晶体含量的其它形式。可以通过本发明的方法获得所有结晶修饰物。
[0012]本发明的方法通过使新的结晶修饰物能够以更有效和生效的途径制备艾美拉唑钠，最佳利用了新的结晶修饰物和它们的特性。
[0013]本方法是有利的，因为它使得能够采用具有良好过滤特性的结晶修饰物以高产率和良好质量直接从相应钾盐制备艾美拉唑钠盐。其它优点是高度可再现性，良好的加工能力，包括安全性，和在整个过程中使用一种主要的溶剂体系，所述过程优选包括氧化步骤和随后的步骤和操作。更优选地，在本发明中采用与制备艾美拉唑钾盐中使用的相同溶剂体系O
[0014]本发明的方法基本包括以下步骤:
[0015]i)在合适的溶剂S1中溶解艾美拉唑中性形式；
[0016]ii)加入额外的合适溶剂S2 ；
[0017]iii)加入约I摩尔当量的合适的碱B的钠盐；
[0018]iv)使艾美拉唑钠盐结晶，并且分离形成的盐。
[0019]附图简述
[0020]图1是艾美拉唑钠盐修饰物C的X-线粉末衍射图。
[0021]图2是图1的放大版。
[0022]图3是艾美拉唑钠盐修饰物E的X-线粉末衍射图。
[0023]图4是图3的放大版。
[0024]图5是艾美拉唑钠盐修饰物H的X-线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0025]在本发明的一种实施方案中，艾美拉唑中性形式是从相应的艾美拉唑钾盐制备的，并且或多或少地立即用于上文定义的后续步骤。如果如此，可以通过现有技术描述的任何方法制备艾美拉唑钾盐，然后悬浮于溶剂S1中。此后应该调节pH，以制备中性形式的艾美拉唑。可以通过添加大约I摩尔当量的合适酸HA，优选HA水溶液而进行该pH调节。所述酸HA的实例包括但不限于所有形成水溶性钾盐的矿物酸，如盐酸和乙酸。此后弃去水相，任选用水或盐水洗涤有机相。于是艾美拉唑中性形式可以或多或少地立即用于上文定义的步骤 ii)-1v)。
[0026]在本发明的另一种实施方案中，艾美拉唑中性形式是从相应的艾美拉唑镁盐制备的，并且或多或少地立即用于上文定义的后续步骤。
[0027]在本发明的一种实施方案中，溶剂S1是甲苯。
[0028]在本发明的一种实施方案中，溶剂S2是甲醇。 [0029]在本发明的一种实施方案中，溶剂S2是乙醇。
[0030]在本发明的一种实施方案中，溶剂S2是异丙醇(isopropylalkohol)。
[0031]在本发明的一种实施方案中，碱B是氢氧化物。
[0032]在本发明的一种实施方案中，碱B是作为水溶液添加的。
[0033]在本发明的一种实施方案中，步骤iv)的结晶是通过加入晶种而起始的。
[0034]在本发明的一种实施方案中，上述步骤iii)是在步骤ii)之前进行的。
[0035]在步骤iv)中分离的艾美拉唑钠盐将依赖于使用哪一种溶剂S2。此后干燥分离的艾美拉唑钠盐，并且在干燥过程中将大多数溶剂S2和一些额外的水一起除去。根据实施例的分离的艾美拉唑钠盐是晶体，同时处于潮湿和湿润状态，但在干燥后立即转化为各种无水形式。在干燥过程中，分离的结晶修饰物可以经过许多晶体含量较低的其它形式。
[0036]可以适当地用常规干燥方法干燥可以通过本发明的方法获得的所有艾美拉唑钠盐，以便将它们转化为各种无水形式。干燥过程将略微影响艾美拉唑钠修饰物C、E和H的X线衍射图中峰的位置和强度。为了完全重现图1-3的衍射图，重要的是仔细遵照实施例中的程序。对其的微小偏离都可能会影响X线衍射图中峰的位置和强度。
[0037]因此，由于本发明的结晶修饰物的良好过滤特性，它们最适于用作中间体。但是，它们都可以完全干燥，并且配制为药物组合物，用于需要其的患者中。
[0038]当将甲醇用作溶剂S2时，则艾美拉唑钠盐修饰物C是分离的结晶修饰物。
[0039]当将乙醇用作溶剂S2时，则艾美拉唑钠盐修饰物E是分离的结晶修饰物。
[0040]当将异丙醇用作溶剂S2时，则艾美拉唑钠盐修饰物H是分离的结晶修饰物。
[0041]为了避免疑问，应该理解，在本说明书中，当用“上文定义的”来定义加工步骤或相似活动时，该步骤包括第一次出现的和最宽的定义，以及该步骤的每一个和全部其它定义。
[0042]应该理解，用于本说明书中的短语“或多或少地立即”表示后续步骤或活动应该在一定时间进行，以避免活性化合物的降解。因此，该后续步骤可以在相当晚的时间进行，前提是必须小心避免活性化合物的降解。
[0043]合适的溶剂S1包括但不限于甲苯。
[0044]合适的溶剂S2包括但不限于甲醇、乙醇和异丙醇。
`[0045]合适的碱B包括但不限于氢氧化物、甲氧基金属和乙氧基金属，优选是作为水溶液添加的。
[0046]本发明的另一目的是提供艾美拉唑钠盐的新的稳定的结晶修饰物。艾美拉唑钠盐可以以一种以上的结晶修饰物的形式存在。结晶修饰物或形式在下文中称作艾美拉唑钠盐修饰物C、E和H。符号C、E和H与产生结晶修饰物的时间相关，而与它们的相对热力学稳定性无关。
[0047]本发明的一方面是提供艾美拉唑钠盐修饰物C。
[0048]艾美拉唑钠盐修饰物C的特征在于提供图1所示的X线粉末衍射图，基本表现出具有以下d-值和强度的主峰；
【权利要求】
1.制备艾美拉唑钠盐的方法，基本包括以下步骤: i)在甲苯中溶解艾美拉唑中性形式； ?)加入额外的合适溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇； iii)加入约I摩尔当量的合适的碱B的钠盐； iv)使艾美拉唑钠盐结晶，并且分离形成的盐。
2.权利要求1的方法，其中B是氢氧化物。
3.权利要求1的方 法，其中B是作为水溶液添加的。
4.可以通过基本包括以下步骤的方法获得的艾美拉唑钠盐: i)在甲苯中溶解艾美拉唑中性形式； ?)加入额外的合适溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇； iii)加入约I摩尔当量的合适的碱B的钠盐； iv)使艾美拉唑钠盐结晶，并且分离形成的盐。
5.权利要求4的盐，其中B是氢氧化物。
6.权利要求4的盐，其中B是作为水溶液添加的。
7.艾美拉唑钠盐修饰物C，其特征在于具有d-值为15.7、7.9、6.1、5.3、4.56、3.59、3.49、3.17A的峰的X线粉末衍射图和/或基本如图1所定义的X线粉末衍射图。
8.艾美拉唑钠盐修饰物E，其特征在于具有d-值为15.5,11.8,10.1、6.4、6.2、5.4、5.2,4.28、3.46、3.40、3.12A的峰的X线粉末衍射图和/或基本如图2所定义的X线粉末衍射图。
9.艾美拉唑钠盐修饰物H，其特征在于具有d-值为22.0,18.1,11.1、6.3,5.7,5.3、4.92,4.56,3.73A的峰的X线粉末衍射图和/或基本如图3所定义的X线粉末衍射图。
10.一种药物制剂，包含与至少一种药学可接受的赋形剂混合的权利要求4 一 9的任意一项所定义的艾美拉唑钠盐。
11.一种治疗方法，包括给有需要的患者施用治疗有效量的权利要求4 一 9的任意一项所定义的艾美拉唑钠盐。
【文档编号】A61K31/4439GK103772360SQ201410063477
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2005年6月20日 优先权日:2004年6月24日
【发明者】M.博哈林, U.诺雷兰德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司