复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，含有以下质量份数的组分：甘草酸铵3～5份；甘氨酸30～50份；以及L-半胱氨酸盐酸盐2.5～3.5份，复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的粒度为0.8～5μm。所制备得到的复方甘草酸铵制剂纯度高、通过制备条件的调节可将粉末颗粒的粒度控制在0.8～5μm范围内，为微米级，且粉末大小分布均匀，复溶性好，有利于药物中有效成分的吸收，从而增强药物疗效。本发明的制备方法反应条件温和，步骤与工艺简单，易于调控，可方便实现复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的量产。
【专利说明】复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于 医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 复方甘草酸铵的主要有效成分为甘草酸铵（Monoammonium Glycyrrhizinate)，其 分子式为C42H65N016 · 5H20,有强甜味，甜度约为蔗糖的200倍，通常可作为食品添加剂中 的甜味剂，用于肉类罐头、调味料、糖果、饼干、凉果及饮料等。
[0003] 甘草酸单铵对肝脏在固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭 活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用；无明显 皮质激素样副作用。本品可促进胆色素代谢，减少ALT、AST释放；诱生γ - IFN及白细胞 介素II，提高NK细胞活性和0KT4/0KT8比值和激活网状内皮系统；抑制肥大细胞释放组织 胺；抑制细胞膜磷脂酶A2 (PL - A2)和前列腺素 E2 (PGE2)的形成和肉芽肿性反应；抑制 自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性；调节钙离子通道，保护溶酶体膜 及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖。
[0004] 盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸。是一种必需氨基酸，在人体可合成胆碱和 肌酸。胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒 性肝炎、蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。
[0005] 冻干粉针是药物的一种制剂形式，是将药用成分(原料）及辅助成分(辅料)，用溶 媒(例如水）溶解后，配制成一定浓度的溶液，在无菌密闭环境中，低温下冻结，再通过降低 环境气压，缓慢升高制品温度的方法使制品中的溶媒(例如水）升华，留下固体形态的疏松 块状或粉末状药物而成的制剂。在使用时，需要加入溶媒(如水)，将药物溶解成溶液再用于 注射或输液治疗疾病。
[0006] 目前国内外已公开了多种制备复方甘草酸铵制剂的方法。但是这些方法制成的复 方甘草酸铵制剂往往存在颗粒大、颗粒不够均匀的问题，因而在配制成注射液时的溶解性 也较差，从而不利于药物吸收。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方 法，所制备得到的复方甘草酸铵制剂纯度高、粉末颗粒大小为微米级，且粒度分布均匀，复 溶性好，有利于药物吸收。
[0008] 为解决上述问题，本发明提供了一种复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其 制备方法，具有这样的特征，含有以下质量份数的组分：甘草酸铵3?5份；甘氨酸30?50 份；以及L-半胱氨酸盐酸盐2. 5?3. 5份，复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的粒度为 0· 8 ?5 μ m〇
[0009] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征，包括以下步骤：将质量分数为25%的浓氨水加入甘草酸浓溶液，得到第一溶液，搅拌并 调节pH为7?8,得到甘草酸三铵盐沉淀；将冰醋酸和甘草酸三铵盐沉淀加入去离子水中 并搅拌，得到甘草酸铵溶液，并调节pH为4. 5?5. 5 ;将甘草酸铵溶液进行纯化，得到纯化 后甘草酸铵；将纯化后甘草酸铵、甘氨酸和L-半胱氨酸盐酸盐按一定重量份数溶于去离子 水中，得到复方甘草酸铵溶液；将复方甘草酸铵溶液进行冷冻真空干燥，得到冻干产物；将 冻干产物在一定气流速度下进行气流粉碎，得到复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂，一 定重量份数为3?5份、30?50份、2. 5?3. 5份，一定气流速度为350?600m/s。
[0010] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征：甘草酸铵为4份，甘氨酸为40份，L-半胱氨酸盐酸盐为3份。
[0011] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征：第一溶液的pH为7. 5。
[0012] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征：甘草酸铵溶液的pH为4. 5。
[0013] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征：纯化采用大孔树脂吸附并分离纯化后甘草酸铵。
[0014] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征：一定份数为4份、40份、3份。
[0015] 本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有这样的特 征：冷冻真空干燥的预冻温度为?40°C。
[0016] 进一步，本发明的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，还可以具有 这样的特征：一定气流速度为450?500m/s，粒度为0. 8?2微米。
[0017] 发明的作用与效果
[0018] 根据本发明涉及的复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，所制备 得到的复方甘草酸铵制剂纯度高、通过制备条件的调节可将粉末颗粒的粒度控制在〇. 8? 5 μ m范围内，为微米级，且粉末大小分布均匀，与现有技术相比吗，其复溶性好，有利于药物 中有效成分的吸收，从而可增强药物疗效。本发明的制备方法反应条件温和，步骤与工艺简 单，易于调控，可方便实现复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的量产。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0020] 实施例一
[0021] 将质量分数为25%的浓氨水加入甘草酸浓溶液，搅拌使其混合均匀，并调节溶液 的pH为7. 5,随着反应的进行，溶液底部出现甘草酸三铵盐沉淀，取出沉淀；迅速将冰醋酸 和甘草酸三铵盐沉淀加入去离子水中并搅拌混合均匀使其溶解，得到甘草酸铵溶液，并调 节pH至5 ;利用大孔树脂吸附对甘草酸铵溶液进行吸附分离纯化，得到纯化后甘草酸铵；按 一定重量份数，将4份纯化后甘草酸铵、40份甘氨酸和3份L-半胱氨酸盐酸盐溶于去离子 水中，得到复方甘草酸铵溶液。
[0022] 将复方甘草酸铵溶液进行冷冻真空干燥，干燥前预冻2小时，预冻温度为?40°C， 接着进行真空干燥，48小时后得到并取出呈现疏松孔状的冻干产物；采用气流粉碎机，将 冻干产物在500m/s的气流速度下进行气流粉碎，得到复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制 齐U，经测量得到粒度为〇. 8?2 μ m，再将气流粉碎得到的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干 制剂回收，并按照剂量分装，最终获得复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂成品。
[0023] 实施例一的作用与效果
[0024] 根据本实施例涉及的复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，所制 备得到的复方甘草酸铵制剂的粉末颗粒的粒度为〇. 8?2 μ m，为微米级，且粉末大小分布 均匀，复溶性好，有利于药物中有效成分的吸收，从而增强药物疗效。
[0025] 实施例二
[0026] 将质量分数为25%的浓氨水加入甘草酸浓溶液，搅拌使其混合均匀，并调节溶液 的pH为7. 5,随着反应的进行，溶液底部出现甘草酸三铵盐沉淀，取出沉淀；迅速将冰醋酸 和甘草酸三铵盐沉淀加入去离子水中并搅拌混合均匀使其溶解，得到甘草酸铵溶液，并调 节pH至5 ;利用大孔树脂吸附对甘草酸铵溶液进行吸附分离纯化，得到纯化后甘草酸铵；按 一定重量份数，将4份纯化后甘草酸铵、40份甘氨酸和3份L-半胱氨酸盐酸盐溶于去离子 水中，得到复方甘草酸铵溶液。
[0027] 将复方甘草酸铵溶液进行冷冻真空干燥，干燥前预冻2小时，预冻温度为?40°C， 接着进行真空干燥，48小时后得到并取出呈现疏松孔状的冻干产物；采用气流粉碎机，将 冻干产物在350m/s的气流速度下进行气流粉碎，得到复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制 齐U，经测量得到粒度为1. 8?4 μ m，再将气流粉碎得到的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干 制剂回收，并按照剂量分装，最终获得复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂成品。
[0028] 实施例二的作用与效果
[0029] 根据本实施例涉及的复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，所制 备得到的复方甘草酸铵制剂的粉末颗粒的粒度为1. 8?4 μ m，为微米级，且粉末大小分布 均匀，复溶性好，有利于药物中有效成分的吸收，从而增强药物疗效。
[0030] 实施例三
[0031] 将质量分数为25%的浓氨水加入甘草酸浓溶液，搅拌使其混合均匀，并调节溶液 的pH为7,随着反应的进行，溶液底部出现甘草酸三铵盐沉淀，取出沉淀；迅速将冰醋酸和 甘草酸三铵盐沉淀加入去离子水中并搅拌混合均匀使其溶解，得到甘草酸铵溶液，并调节 pH至4. 5 ;利用大孔树脂吸附对甘草酸铵溶液进行吸附分离纯化，得到纯化后甘草酸铵；按 一定重量份数，将3份纯化后甘草酸铵、30份甘氨酸和2. 5份L-半胱氨酸盐酸盐溶于去离 子水中，得到复方甘草酸铵溶液。
[0032] 将复方甘草酸铵溶液进行冷冻真空干燥，干燥前预冻2小时，预冻温度为?40°C， 接着进行真空干燥，48小时后得到并取出呈现疏松孔状的冻干产物；采用气流粉碎机，将 冻干产物在600m/s的气流速度下进行气流粉碎，得到复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制 齐U，经测量得到粒度为2?4 μ m，再将气流粉碎得到的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制 剂回收，并按照剂量分装，最终获得复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂成品。
[0033] 实施例三的作用与效果
[〇〇34] 根据本实施例涉及的复方甘草酸铵的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，所制
【权利要求】
1. 一种复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂，其特征在于，含有以下质量份数的组 分： 甘草酸铵 3?5份； 甘氨酸 30?50份；以及 L-半胱氨酸盐酸盐 2. 5?3. 5份， 其中，所述复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的粒度为〇. 8?5 μ m。
2. -种制备如权利要求1所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，包 括以下步骤，其特征在于： 将质量分数为25%的浓氨水加入甘草酸浓溶液，得到第一溶液，搅拌并调节pH为7? 8,得到甘草酸三铵盐沉淀； 将冰醋酸和所述甘草酸三铵盐沉淀加入去离子水中并搅拌，得到甘草酸铵溶液，并调 节pH为4. 5?5. 5 ; 将所述甘草酸铵溶液进行纯化，得到纯化后甘草酸铵； 将所述纯化后甘草酸铵、甘氨酸和L-半胱氨酸盐酸盐按一定重量份数溶于去离子水 中，得到复方甘草酸铵溶液； 将所述复方甘草酸铵溶液进行冷冻干燥，得到冻干产物； 将所述冻干产物在一定气流速度下进行气流粉碎，得到所述复方甘草酸铵特种超细粉 体冻干制剂， 其中，所述一定重量份数为3?5份、30?50份、2. 5?3. 5份， 所述一定气流速度为350?600m/s。
3. 如权利要求1所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂，其特征在于： 其中，所述甘草酸铵为4份，所述甘氨酸为40份，所述L-半胱氨酸盐酸盐为3份。
4. 如权利要求2所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在 于： 其中，所述第一溶液的pH为7. 5。
5. 如权利要求2所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在 于： 其中，所述甘草酸铵溶液的pH为4. 5。
6. 如权利要求2所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在 于： 其中，所述纯化采用大孔树脂吸附并分离所述纯化后甘草酸铵。
7. 如权利要求2所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在 于： 其中，所述一定份数为4份、40份、3份。
8. 如权利要求2所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在 于： 其中，所述冷冻干燥的预冻温度为?40°C。
9. 如权利要求2所述的复方甘草酸铵特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在 于： 其中，所述一定气流速度为450m/s，所述粒度为0. 8?2 μ m。
【文档编号】A61K31/198GK104083388SQ201410063364
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年2月25日 优先权日:2014年2月25日
【发明者】傅苗青, 李凤生, 陈宇东, 厉达中 申请人:杭州长典医药科技有限公司