乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物和其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。该衍生物的制备方法为：（a）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟与间氯过氧苯甲酸混合溶解于二氯甲烷中，反应后冷却至室温，柱层析纯化，真空干燥，得中间体；（b）将中间体与胺类化合物混合溶解于四氢呋喃中，反应后冷却至室温，柱层析纯化，真空干燥，得化学通式（I）所示的化合物。其通过对O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟进行修饰，得到一系列衍生物，所得衍生物用于制备抗肿瘤药物制剂，尤其用于制备抗子宫颈癌、人肺腺癌、人乳腺癌药物制剂。
【专利说明】乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1 ’ 2-b)喹喔啉-5, 10- 二氧-11-酮肟醚衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物及其合成方法和用途，具体地说是一种乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1，2-b)喹喔啉-5，10- 二氧-11-酮肟醚衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】[0002]肿瘤是直接危害人类生命的一种最常见的严重疾病。据世界卫生组织统计，全世界现有肿瘤患者7600万，每年新增700万例，因癌症死亡的达600万例，占总死亡人数的12%。我国是恶性肿瘤的高发国家，因此，抗肿瘤药物的开发研制是医药行业的热门课题。
[0003]乏氧是实体瘤发展过程中必经的环境条件之一，是引起肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。应用研究表明，乏氧可通过多种机制导致肿瘤细胞耐药性增强、放化疗敏感性降低及侵袭能力增强，或削弱免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤细胞适应乏氧环境，增强其对放化疗的耐受和抗拒，实体瘤乏氧环境的存在是致使放化疗失败的重要原因。因此，寻找对乏氧环境有效的药物具有重大的理论研究价值和临床应用需求。
[0004]喹喔啉类化合物是一类重要的苯并吡嗪杂环类化合物，具有广泛的生理活性，如抗菌、抗病毒，抗肿瘤等，它的衍生物可以与DNA、人端粒G-四链体或拓扑异构酶等相互作用，从而产生各种生物活性。例如，含有喹喔啉环的八环酯肽化合物棘霉素，当棘霉素嵌入DNA双链中，形成棘霉素-DNA复合物，抑制染色质复制，引起细胞死亡；又如；咪唑并喹喔啉-N-氧化物在体外具有高抗肿瘤活性和乏氧选择性。此外，肟醚是具有很强生物活性的结构单元，在头孢匹罗、奥昔康唑等一些药物分子中引入肟醚基，能显著改善药物的动力学性质，增高了药物的药效学性质。所以，乏氧选择性抗肿瘤喹喔啉类药物是医药研发积极探索的课题。
【发明内容】
[0005]本发明的目的之一是提供具有乏氧选择性前药茚(l，2_b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物。
[0006]本发明目的之二是提供目的一所述具有乏氧选择性前药茚(l，2_b)喹喔啉-5，10- 二氧-11-酮肟醚衍生物的在抗肿瘤药物制剂中的制备方法及其应用。
[0007]本发明的具有乏氧选择性前药茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-1 1-酮肟醚衍生物
结构式如下:
[0008]
【权利要求】
1.一种茚(l，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物，其特征是，其化学通式如(I)所示:
2.一种如权利要求1所述的茚(l，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤: (a)将0-(溴代烷基)茚(l，2-b)喹喔啉-11-酮肟与间氯过氧苯甲酸按摩尔比为I: 3~5混合溶解于二氯甲烷中，在40~50°C的条件下回流搅拌反应12~24h，冷却至室温，在-0.lMPa、40~45°C的条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得0-(溴代烷基)茚(1，2-b)喹喔啉-5，10- 二氧-11-酮肟； (b)将0-(溴代烷基)茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟与胺类化合物按摩尔为1: 8~10混合溶解于四氢呋喃中，在80~85°C的条件下回流搅拌反应9~12h，冷却至室温，在-0.lMPa、40~45°C条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得化学通式(I)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤(a)中的二氯甲烷与0-(溴代烷基)茚(l，2-b)喹喔啉-11-酮肟的摩尔比为200:1~3。
4.根据权利要求2所述的茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤(b)中所述的胺类化合物为哌啶、吗啉、吡咯或二丁胺中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤(b)中的四氢呋喃与0-(溴代烷基)茚(l，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟的摩尔比为200:1~4。
6.根据权利要求2所述的茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤(b)中二氯甲烷和甲醇的体积比为25: I。
7.权利要求1所述的茚(l，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
8.权利要求1所述的茚(l，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗宫颈癌细胞系药物制剂中的应用。
9.权利要求1所述的茚(l，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗肺腺癌药物制剂中的应用。
10.权利要求1所述的茚(1，2-b)喹喔啉-5，10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗乳腺癌药物制剂 中的应用。
【文档编号】A61K31/5377GK103833651SQ201410064656
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年2月25日 优先权日:2014年2月25日
【发明者】张金超, 刘思远, 王书香, 李胜辉, 周国强, 秦新英, 宋常英 申请人:河北大学