一种芬太尼控释片及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物【技术领域】，公开了一种芬太尼控释片及其制备方法，用于缓解持续的中度到重度疼痛。该新剂型的特征在于本品为控释片，在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
【专利说明】一种芬太尼控释片及其制备方法
发明领域
[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种芬太尼控释片及其制备方法。
[0002]发明背景
[0003]2004年日本的一项疼痛调查显示，日本大约有1700万患有慢性疼痛患者，尽管88%的疼痛患者表示对医生满意，但只有23%的患者对疼痛的缓解程度感到满意。在日本，还没有普遍达成〃疼痛是可治疗的〃共识，医生中也缺乏〃必须对疼痛进行治疗〃的共识。中国的黄宇光教授在4年前进行的调查结果与此类似。其实不仅在亚洲，全球都存在相同的问题，即疼痛没有得到很好控制。
[0004]近几年，疼痛治疗方面的进展之一是，WHO三阶梯止痛方案己被广大医生所熟知。WHO推荐，如果非类固醇类抗炎药(NSAIDs)不能有效止痛，可加用一种弱阿片类药物，也可应用NSAIDs与弱阿片类药物的复合制剂。但无论是加大NSAIDs剂量，还是小剂量NSAIDs长期应用，患者均会发生凝血功能障碍或胃肠道不良反应。因此，对于应用NSAIDs有禁忌证的患者，可直接使用第二阶梯中的阿片类药物，从小剂量开始，能达到同样镇痛效果，而没有NSAIDs的副作用。
[0005]芬太尼和柠 檬酸芬太尼是合成的阿片类麻醉性止痛药，已在动物试验中证明它的止痛活性效力是吗啡的约200倍。目前，用于经皮吸收类型的含有芬太尼的储存器型长效制剂市售可得，用于减轻癌症造成的疼痛，所述制剂可实际在有效水平保持芬太尼血浓度M至72小时。
[0006]然而，用于经皮吸收的这些储存器型长效制剂的缺点是，在施用后药物吸收相当慢，并且只在初始施用后12至M小时后血浓度达到有效水平，因此，它们不能产生即刻止痛作用，原因是由于它们为储存器型制剂，它们具有流体渗漏问题，并且它们由于含有乙醇而对施用损伤刺激性很强。
[0007]到目前为止，已尝试制造用于经皮吸收的基质型贴剂，作为解决以上问题的手段。例如，使用丙烯酸类粘合剂的经皮吸收的制剂已商业化。然而，丙烯酸类粘合剂一般药物释放差，引起以下问题，即只有通过增加主要药物的含量才可达到所需的药物释放水平(专利文献I)。主要药物含量增加导致其它问题，例如在储存期间主要药物结晶的问题和施用后在制剂中的残余芬太尼问题。
[0008]另一方面，虽然在专利文献2和3中也已公开其中用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以后缩写为“SIS”)作为主要基质(基于SIS的制剂)的含有芬太尼的贴剂。
[0009][专利文件I]日本专利公布(Tokuhyo)A2004-524336
[0010][专利文件2]冊200:3/070228
[0011][专利文件3]日本专利公布A2008-273865。
[0012]中国药典(2005年版)收载了芬太尼贴剂、透皮贴剂和贴片。本发明通过反复试验，得到本发明所述的芬太尼控释片，安全性方面，患者恶心、呕吐、便秘、眩晕和镇静发生率均较低，未超过4%。因此 申请人:认为，短期或长期应用芬太尼控释片5mg/天能有效缓解疼痛，在缓解疼痛的同时，患者生活质量也能得到明显改善，口服芬太尼控释片能有效治疗慢性疼痛，患者耐受性较好。
[0013]本发明提供的芬太尼控释片，能显著缓解患者疼痛，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
【发明内容】
[0014]本发明提供一种新的芬太尼控释片，能显著缓解患者疼痛，制作工艺简单，制剂质
量稳定可靠。
[0015]一方面，本发明提供一种芬太尼控释片，其中，该控释片是以芬太尼为主药制成的片剂，每片含有芬太尼0.05mg~5mg。
[0016]在其中一些实施方案，本发明所述的芬太尼控释片，其中，该控释片在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
[0017]在其中一些实施方案，本发明所述的芬太尼控释片，其中，片剂的制备不限于采用直接压片、或制粒后压片，该控释片由下述组分组成:[0018]
芬太尼 ^份
糊精 150份
聚乙烯 150份
70%pvp乙醇液适量
[0019]包衣液的处方
[0020]
醋酸纤维素 50份
聚山梨醇-80 100份
苯二甲酸二丁酯适量
90%乙醇-丙酮液加至1000份。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述的芬太尼控释片，其中，所述填充剂为糊精、淀粉、微晶纤维素或乳糖中的一种或多种；增塑剂为聚乙稀、苯二甲酸二丁酯中的一种或多种；粘合剂为70%pvp乙醇液；增溶剂为醋酸纤维素；乳化剂为聚山梨醇-80。
[0022]在其中一些实施方案，本发明所述的芬太尼控释片，其中，所述填充剂:增塑剂:粘合剂:增溶剂:乳化剂为1:0.02~0.5:0.3~5:0.01~1.5:0.01~0.5。
[0023]在另一些实施方案，本发明所述的芬太尼控释片，其中，该控释片的组方之一为:
[0024]芬太尼 5g
糊精 150g
聚乙烯 150g
70%pvp乙醇液适量
[0025]包衣液的处方
[0026]
醋酸纤维素 50g
聚山梨醇-80 100g
苯二甲酸二丁酯适量
90%乙醇-丙酮液加至1000ml。
[0027]另一方面，本发明提供本发明所述的芬太尼控释片的制备方法，其包括以下步骤:取芬太尼，糊精，聚乙烯混匀，用70%ρνρ乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包衣液。包衣至每片包衣层重为8.5~9mg。成品检验,包衣。
[0028]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0029]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0030]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0031]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0032]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0033]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadr y?。
[0034]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。
【具体实施方式】
[0035]以下结合实 施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0036]本发明的一种芬太尼控释片由下述组分组成:
[0037]
芬太尼 5份
糊精 150份
聚乙烯 150份
70%pvp乙醇液适量
[0038]包衣液的处方
[0039]
醋酸纤维素 50份
聚山梨醇-80 100份
苯二甲酸二丁酯适量
90%乙醇-丙酮液加至1000份
[0040]本发明的一种芬太尼控释片是通过以下技术方案实现的:[0041]取芬太尼，糊精，聚乙烯混匀，用70。/。pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包衣液。包衣至每片包衣层重为1.0~5mg。成品检验,包衣。
[0042]本发明得到的一种芬太尼控释片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。
[0043]实施例1:规格1000片
[0044]处方:
[0045]
【权利要求】
1.一种芬太尼控释片，其中，该控释片是以芬太尼为主药制成的片剂，每片含有芬太尼0.05mg ~5mg。
2.根据权利要求1的所述的芬太尼控释片，其中，该控释片在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
3.根据权利要求1的所述的芬太尼控释片，其中，片剂的制备不限于采用直接压片、或制粒后压片，该控释片由下述组分组成:
芬太尼
5份
糊精 150份
聚乙烯 150份
70%pvp乙醇液 适量 包衣液的处方
醋酸纤维素 50份
聚山梨醇-80 100份
苯二甲酸二丁酯
适量
90%乙醇-丙酮液加至1000份。
4.根据权利要求3的所述的芬太尼控释片，其中，所述填充剂为糊精、淀粉、微晶纤维素或乳糖中的一种或多种；增塑剂为聚乙稀、苯二甲酸二丁酯中的一种或多种；粘合剂为70%ρνρ乙醇液；增溶剂为醋酸纤维素；乳化剂为聚山梨醇-80。
5.根据权利要求3的所述的芬太尼控释片，其中，所述填充剂:增塑剂:粘合剂:增溶剂:乳化剂为 1:0.02 ~0.5:0.3 ~5:0.01 ~1.5:0.01 ~0.5。
6.根据权利要求3所述的芬太尼控释片，其中，该控释片的组方之一为:芬太尼 Sg
糊精
150g
聚乙烯
150g
70%pvp乙醇液
适量 包衣液的处方醋酸纤维素 50g
聚山梨醇-80 100g
苯二甲酸二丁酯适量
90%乙醇-丙酮液加至1000ml c
7.—种权利要求1-6任一项所述的芬太尼控释片的制备方法，其包括以下步骤:取芬太尼，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包衣液。包衣至每片包衣层重为8.5~9 mg。成品检验,包衣。
【文档编号】A61K9/28GK103933003SQ201410064350
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年2月25日 优先权日:2014年2月25日
【发明者】王丽丽, 刘燕, 王传林, 薛娟, 孙永国 申请人:王丽丽