增强治疗急性卒中之抗血小板药物之递送方法及其组合物的制作方法
【专利摘要】本发明系提供一种增强治疗急性卒中之抗血小板药物之递送方法，包含低剂量之抗血小板药物及一可降低血浆蛋白结合率之载体的组合物递送，使得该低剂量抗血小板药物能于一段有效时间达成治疗急性卒中之功效，本发明藉利用抗血小板药物的神经保护效用，将抗血小板药物和一可降低血浆蛋白结合率之载体结合使药物可以缓慢地释放至治療部位，能有效降低给予大剂量抗血小板药物时所造成的血压降低等副作用之产生。本发明亦提供一种增强治疗急性卒中之医药组合物。
【专利说明】增强治疗急性卒中之抗血小板药物之递送方法及其组合物
【技术领域】
[0001] 本发明系提供一种医药组合物之递送方法，特别系一种能增强治疗急性卒中之医 药组合物之递送方法。
[0002] 先前抟术
[0003] 脑血管疾病（cerebrovascular disease)为全世界十大死因之丨，同时也造成存 活者残障的主要原因，而这些急性或慢性脑血管疾病的患者之医疗照顾也成为国家社会的 一大负担，急性卒中的症状包含有突发性晕眩、恶心、呕吐、平衡失调、走路不稳、突然剧烈 头痛、颈部不适或暂时性失去知觉，系为卒中急性期（即卒中初期或一周内）。依研究表明， 积极地治疗脑卒中不旦可减少死亡率，并能改善存活者的失能程度，因此，美国国家卒中学 会（National Stroke Association)的暂时性脑缺血综合症治疗准则，建议使用抗血小板 药物来预防非心因性暂时性脑缺血综合症之后续发作的二次卒中，主要的药物有阿司匹林 (Aspirin)、氯批格雷（Clopidogrel)、双啼达莫（Dipyridamole)、噻氯匹定（Ticlopidine) 及西洛他唑（Cilostazol)等等（台灣腦中風防治指引2008.缺血性中風的血小板藥物治 療指引）。
[0004] 目前，台湾核准治疗急性缺血性脑卒中之适应症之药物为重组组织型纤溶酶原激 活剂（recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)，此为急性发作的三个小时用 药，但此药的禁忌繁多，因为rt-PA具有时间的依赖性与会使患者发生高度出血之风险，必 须仅慎地筛选病人，因此，在临床实务中，仅约3%急性卒中患者到院时符合使用rt-PA药 物之治疗方针而给予rt-PA，但仍无法避免高度出血而造成死亡之风险（台灣腦中風防治 指引2008.缺血性中風的血小板藥物治療指引）。
[0005] 有关预防卒中复发的抗血小板药物，过去已知单独使用Clopidogrel在预防非 心因性暂时性脑缺血综合症后发生的卒中上可能较Aspirin稍佳；对于非心因性暂时性 缺血性卒中病患亦表明联合使用Aspirin和长效Dipyridamole比单独使用Aspirin或 单独使用Dipyridamole更为有效。研究表明虽然Aspirin加上长效Dipyridamole复方 比Clopidogrel有较多的出血事件及较高的颅内出血机率，但在整体之风险与效益评估， Aspirin加上长效Dipyridamole复方与Clopidogrel在卒中复发或出血事件上是相似的 (台灣腦中風防治指引2008.缺血性中風的血小板藥物治療指引）。
[0006] 而预防二次卒中的用药之抗血小板药物Dipyridamole在活体外（in vitro)及 活体内（in vivo)的研究表明，Dipyridamole可抑制红血球、血小板及内皮细胞对腺核苷 (adenosine)的再摄取，此种作用使得局部作用于血小板A2受体（platelet A2_receptor) 之腺核苷的浓度增加，刺激血小板之腺核环状（platelet adenylate cyclase),导致 血小板环腺苷酸（cAMP)的浓度增加。Dipyridamole亦可抑制血小板中的磷酸二酯酶 (phosphodiesterase)，造成血小板中cAMP与环鸟苷酸（cGMP)浓度增加，进一步抑制血 小板活化因子（platelet activating factor)、胶原（collagen)、二磷酸腺苷（ADP)等 所引起的血小板凝集作用。此外，腺核苷具有血管扩张的作用，此亦为Dipyridamole产 生血管扩张作用的机制之一，且已证实静脉注射l〇〇mg/kg Dipyridamole对于老鼠卒 中梗死面积的降低具有良好功效，但同时也发现静脉注射lOOmg/kg的Dipyridamole会 引起低血压状态而使老鼠在卒中模式中增加死亡率。虽然Dipyridamole在动物模式上 具有治疗急性卒中的潜力，但需要极高剂量（80mg/kg-200mg/kg)，但由于Dipyridamole 之血管扩张作用，可能会造成低血压、热潮红与心搏加速之副作用，如此高剂量便会引 发Dipyridamole之副作用产生，特别是低血压的状态，会造成卒中急性期（即卒中初 期或一周内）的死亡率增加（Aldandashi，S.，R. Noor，et al. (2007) · "Combination treatment with dipyridamole, aspirin, and tPA in an embolic model of stroke in rats. ^Exp Neurol 205(2) :563-568. Melani, A. , S. Cipriani, et al. (2010). ； " Effect of intravenous administration of dipyridamole in a rat model of chronic cerebral ischemia. " Ann N Y Acad Sci 1207 :89-96. Garcia-Bonilla, L, V. Sosti, et al. (2011). 5? ^Effects of acute post-treatment with dipyridamole in a rat model of focal cerebral ischemia. " Brain Res 1373:211-220)。
[0007] Zhu等人（2006)揭示用于双嘧达莫之血管周围递送的持续释放系统，以预防具 血管通道接驳管植入物的渗析病患中由血管内膜增生引起的再狭窄及阻塞，其系利用聚乳 酸共聚羟基乙酸（PLGA)微球与RcGcl? (-种可注射的共聚物）之组合（见J. Biomed Mater. Res. Part B :Appl. Biomater· 77B :135-143)。Chen 等人（2013)揭不聚乳酸共聚轻 基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)纳米微粒的表面修饰（界面 活性剂涂层）对于抗疼痛药物洛哌丁胺（loperamide)穿过血脑障壁之递送功效的影响 (见"J. Biomater· Appl. 27(7) :909-922)。
[0008] 并未有任何先前公开文献教示或建议使用可降低血浆蛋白结合率之载体，诸如 PLGA-PEG-PLGA，用于递送抗血小板药物（例如，双嘧达莫）以治疗急性卒中。
【发明内容】
[0009] 有鉴于此，本发明系提供一种增强治疗急性卒中之抗血小板药物之递送方法，包 含把含有一有效剂量之（a)低剂量之抗血小板药物以及（b) -可降低血浆蛋白结合率 之载体的组合物递送，使得该低剂量抗血小板药物能于一段有效时间达成治疗急性卒中 之功效，其中该组合物之有效剂量系为30-100毫克，该抗血小板药物系为一磷酸二酯酶 (Phosphodiesterase)抑制剂，且该可降低血楽蛋白结合率之载体系为一高分子载体或一 脂质体，且该低剂量之抗血小板药物与该可降低血浆蛋白结合率之载体形成纳米微粒，该 高分子载体系由聚乳酸共聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（PLGA-PEG-PLGA) 形成。
[0010] 在本发明之丨实施例中，其中该抗血小板药物系为双啼达莫（Dipyridamole)。
[0011] 在本发明之丨实施例中，其中该组合物进一步包含一血栓溶解剂，且该血栓溶解 剂系为重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)。 [0012] 本发明另提供一种增强治疗急性卒中之医药组合物，包含（a)低剂量之抗血小板 药物以及（b) -可降低血浆蛋白结合率之载体，其中该医药组合物之有效剂量系为30-100 毫克，且该可降低血浆蛋白结合率之载体系为一高分子载体或一脂质体，或将药物进行化 学修饰，该抗血小板药物系为一磷酸二酯酶抑制剂，且该高分子载体系为聚乳酸共聚羟基 乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)，该抗血小板药物与该高分子载体 之重量比系为I : 5至I : 15。
[0013] 在本发明又一实施例中，其中该抗血小板药物系为双啼达莫（Dipyridamole)。
[0014] 在本发明再一实施例中，其中该医药组合物进一步包含重组组织型纤溶酶原激活 齐[J (rt-PA)。
[0015] 本发明系提供有效增强治疗急性卒中之医药组合物，其系以一可降低血浆蛋白结 合率之载体及一抗血小板药物形成之抗血小板药物纳米粒子进行传输,进而达到该抗血小 板药物控制释放的目的，可避免为减少大脑卒中梗死面积而给予较高剂量抗血小板药物， 因而引起低血压之副作用。本发明能大幅减少抗血小板药物的使用剂量，且药物浓度能保 持在稳定范围内，让抗血小板药物发挥治疗急性卒中之高度療效。
[0016] 本發明亦關於治疗急性卒中之方法，包含對罹患急性卒中之個體投與本發明之醫 藥組合物。
[0017] 图式简单说明
[0018] 第一图系为聚乳酸共聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（(poly (lacitide-c〇-gIycoIide)) -(ethylene glycol)- (poly(lacitide-co-glycolide)， PLGA-PEG-PLGA，PEP)高分子进行核磁共振光谱分析结果。
[0019] 第二图系为PLGA-PEG-PLGA高分子进行傅立叶变换红外光谱仪分析结果。
[0020] 第三图系为本发明PLGA-PEG-PLGA高分子与Dipyridamile所形成之纳米粒子进 行X雷射粒径分析仪分析数据图。
[0021] 第四图系为小鼠大脑中动脉梗死模型后以三组药物试验治疗7天后之神经行 为测试结果（*P < 0.05#p < 0.01);第一组系为IOOyL PLGA-PEG-PLGA高分子载体 控制组（vehicle Control)、第二组系为10mg/kg(2mg/mL)重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)及第三组系为 10mg/kg(2mg/mL)本 发明之Dipyridamile纳米粒子。
[0022] 第五图系为小鼠大脑中动脉梗死模型后以三组药物试验治疗15天后之神经行 为测试结果（*P < 〇.〇5#P < 0.01);第一组系为IOOyL PLGA-PEG-PLGA高分子载体 控制组（vehicle Control)、第二组系为10mg/kg(2mg/mL)重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)及第三组系为 10mg/kg(2mg/mL)本 发明之Dipyridamile纳米粒子。
[0023] 第六图系为小鼠大脑中动脉梗死模型后以三组药物试验治疗15天后之脑组织尼 氏染色法结果；a.为第一组PLGA-PEG-PLGA高分子载体控制组之脑组织尼氏染色法结果； b.为第二组10mg/kg(2mg/mL)重组的组织血纤维蛋白溶酶原活化剂之脑组织尼氏染色法 结果；c.为第三组本发明之Dipyridamile纳米粒子之脑组织尼氏染色法结果。
[0024] 第七图系为小鼠大脑中动脉梗死模型后以三组药物试验治疗15天后之脑梗死体 积百分比：第一组PLGA-PEG-PLGA高分子载体控制组；第二组10mg/kg(2mg/mL)重组的组 织血纤维蛋白溶酶原活化剂；第三组系为10mg/kg(2mg/mL)本发明之Dipyridamile纳米 粒子；第四组系为20mg/kg本发明之Dipyridamile纳米粒子；第五组10mg/kg本发明之 Dipyridamile纳米粒子与重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA)结合之组合物。
[0025] 本發明之特徵及優點可由下述詳細說明而更清楚瞭解，然而，應瞭解該詳細說明 及特定實施例，雖然指出本發明較佳之實施態樣，然其僅提供做為說明之用，因為由此詳細 說明，熟習此藝者将可輕易瞭解在本發明之精神及範圍中之各種改變及修飾。
[0026] 实施方式
[0027] 本发明提供一种有效增强治疗急性卒中之医药组合物，其系利用抗血小板药物与 可降低血浆蛋白结合率之载体所形成之抗血小板药物纳米粒子，藉由控制药物释放而达到 增加药效、减少药物毒性及副作用、增加病患对药物的耐受度、及增加便利性之目的。控制 药物释放则是利用高分子载体包载或吸收药物，在药物给予人体时不会被人体内之消化液 破坏，达到投药部位时可缓慢释放，并且可控制药物释放比例。此外，本发明之可降低血浆 蛋白结合率之载体可使用之聚乳酸共聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（(P oly (Iacitide-c〇-glycolide))-(ethylene glycol)- (poly(lacitide-co-glycoIide)， PLGA-PEG-PLGA)高分子载体系为生物可降解性及非毒性。
[0028] 根據本發明，有效治疗急性卒中之抗血小板藥物量為約30至100毫克，較佳為約 40至80毫克，且更佳為約37. 5至46毫克。
[0029] 根據本發明，可降低血浆蛋白结合率之载体系为聚合性載體或脂质体。
[0030] 相较于传统赋型剂，一般生物可降解高分子就来源不同可分为天然高分子与 人工合成高分子，天然生物可降解高分子来源取得不易，因此人工合成可降解高分子 逐渐被开发。人工合成的生物可降解高分子可分成聚酰胺（poly(amides))、聚氨基酸 (poly(amino acids))、聚氰基丙烯酸烧基酯（poly(alkyl-a-cyano acrylates))、聚酯 (poly (esters))、聚原酸酯（poly (orthoesters))、聚氨基甲酸乙酯（poly (urethanes)) 和聚丙烯酰胺（poly (acrylamides)),其中因为聚酯类高分子（Polyesters)具有良 好的生物兼容性、生物可降解性和低毒性，常被用来做为组织细胞支架或是药物载 体；其中聚乳酸（polylacitidel，PLA)、聚乙醇酸（polyglycolide，PGA)及其共聚物 (poly(lacitide-co-glycolide)，PLGA)已被美国食品药物管理局（FDA)认可，能于体 内使用的合成聚合物。PLA和PGA具有類似化学结构，当PGA主链上的氢原子被甲基取 代，即为PLA。PLA具有兩种立体異构物，分别为L型和D型，依聚合单体不同，可分为L 型-聚乳酸（Poly-L-Lactic Acid，PLLA)、D 型-聚乳酸（Poly-D-Lactic Acid，F1DLA) 和D，L-聚乳酸（Poly-DL-Lactic Acid，PDLLA)，前兩者具有高规律性的聚合物链段，为 半结晶性（semi-crystalline)的聚合物，后者则因为聚合物链段结构不规则，为无定型 (amorphous)的聚合物。生物体内之乳酸为L型，故生物医学应用上，多半为PLLA与TOLLA ; 而PLGA则是将PGA链段导入PLA中，而成为PLA和PGA之共聚物。PLA、PGA及PLGA于生 物体内水解之产物为乳酸（lactide acid)和乙醇酸（glycolide acid)，水解产物再经由克 氏循环（Krebs cycle)代谢成二氧化碳和水分子后排出体外。因此PLA、PGA及PLGA之裂 解产物最终将被生物体代谢或排泄作用除去，无毒性残留之疑虑。
[0031] PLGA虽具有良好的生物可降解性和生物兼容性，但此种材料的疏水性限制其应用 于药物载体之发展；而乙二醇单体能聚合成聚乙二醇P〇ly(ethylene glycol, PEG)无毒 性、无免疫原性、无抗原性、亲水性佳且生物可兼容性，其为良好且常見的生医材料。因此， 本发明PLGA与PEG，使其成为PLGA-PEG-PLGA高分子复合材料，利用PLGA-PEG-PLGA高分子 当载体时具有的特性，改善药物释放行为。
[0032] 本发明之药物通过降低血楽蛋白结合率，进而达到降低Dipyridamole剂量，由于 在急性卒中状态下，血脑障壁会受损而造成通透性改变以及开启，而Dipyridamole具高亲 脂性与容易过BBB之分子量（504. 63)，因此在BBB受损时可轻易穿过BBB，其降低药物剂量 所使用之主因非通过提高进入BBB比率或缓释所造成之作用，在Dipyridamole小鼠梗死性 中風試驗中，Dipyridamole因中風導致BBB受損，而可進入大腦中，且劑量具治療意義；而 PLGA-PEG-PLGA高分子载体，为一三嵌段共聚物，利用其ABA高分子结构，可降低血浆蛋白 结合率。
[0033] 此外，本发明之可降低血浆蛋白结合率之载体可使用脂质体（Liposome)，其系由 磷脂双层所构成，中间包载水溶液的球状粒子。脂质体的膜由磷脂质构成，脂质具有亲脂端 与亲水端，利用亲水性的部份，脂质体可与水相互作用自行组装（self-assemble)形成胶 体粒子（colloidal particles)。脂质体之横截面，亲水性的头部朝向具有水的空腔，亲脂 性尾端则远离，形成双层膜的构造。脂质体独特的构造，可同时做为亲水性与疏水性药物的 载体。其具有生物兼容性（biocompatibility)、生物可分解性（biodegradability)且安全 无毒，其应用范围从药物和基因传送（gene delivery)到诊断、化妆品和食品工业。
[0034] 根據本發明，可降低血浆蛋白结合率之载体系为聚合性載體，其由選自PLA、PGA、 PLGA及PEG及其任何組合之聚合性材料所組成，於一較佳實施態樣中，該聚合性載體為 PLGA-PEG-PLGA聚合性載體。
[0035] 关于降低血浆蛋白结合率的方法，在高分子载体设计时，可通过不同高分子的 聚合，包含 ABA，BAB 的 tri-block copolymers 形式以及 PLLA-PEG、PLGA-PEG、PLA-PEG、 PLLA-mPEG、PLGA-mPEG、PLA-mPEG 等 block copolymers 形式，并设计出如星状、L 型等 各种形状如 PEG- (PLGA) 8、PEG- (PLLA) 8 与 PEG- (PDLA) 8Star 等 Block Copolymers ;亦 可透过PEGlated修饰任何载体如高分子与脂质体而达到降低血楽蛋白结合率的效果 (Park J, Fong PM, Lu J, Russell KS, Booth CJ, Saltzman WM, Fahmy TM.PEGylated PLGA nanoparticles for the improved delivery of doxorubicin. Nanomedicine. 2009Dec ； 5(4) :410-8. doi ：10. 1016/j. nano. 2009. 02. 002 ；Luck M, Pistel KF, Li YX, Blunk T, Miiller RH, Kissel T. Plasma protein adsorption on biodegradable microspheres consisting of poly(D, L-lactide-co-glycolide), poly (L-Iactide)or ABA triblock copolymers containing poly(oxyethylene). Influence of production method and polymer composition. J Control Release. 1998Novl3;55(2-3) :107-20;及 Sempf K， Arrey T, Gelperina S, Schorge T, Meyer B, Karas M, Kreuter J. Adsorption of plasma proteins on uncoated PLGA nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm. 2013Sep ；85(1)： 53-60)。
[0036] 此外，为达降低血楽蛋白结合率，亦可对Dipyridamole进行化学修饰，其修饰方 法包括改变其结构如成盐修饰、成酯及成酰胺、具羰基药物、开环、成环修饰以及接合高分 子等方式，如PEGylation ;研究表明，药物透过接合PEG可提高其水溶性与稳定度；而PEG 本身具疏水透特性可降低与血液中血浆蛋白结合比率，而小分子药物与PEG连结的方式除 直接连接外，还可透过连结臂方式连接。
[0037] 于本文中使用之抗血小板药物一词，系表示会抑制血小板功能之药剂，例如藉由 抑制血小板之凝集、黏连或粒状分泌。抗血小板药物包括磷酸二酯酶（Phosphodiesterase) 抑制剂，及其药学上可接受之盐或前体药物。Dipyridamole有分成立即释放型（低剂量25 或75毫克）和缓释型（高剂量200毫克），由于低剂量的生物可利用率低，血液中浓度低， 无法达到有效抑制血小板效果，所以，其实效果不佳，高剂量缓释型大多数是联合低剂量 aspirin使用，主要是使用在脑卒中次级预防上。
[0038] 于本文中使用之抗血小板药物，用于急性梗死卒中治疗时，其药理为大脑神经保 护作用，非藉由抗血小板凝集而达成治疗目的。Dipyridamole已被证实具有抗发炎、抗氧 化与抗MMPs效果，且于大脑中具有抑制微胶细胞活化效果；而在急性梗死卒中小鼠研究表 明，其治疗卒中药理为抑制MMP-9, MIP-I α等神经保护机转。
[0039] 現已一般性地描述本發明，其可透過參照下述實施例而更清楚地瞭解，該等實施 例係提供製備本發明醫藥組合物及其用於增強急性卒中之例示性方法。該等實施例係僅提 供做為說明目的，且不欲在任何方面限制本發明之範圍，申請人已盡力確保所使用的數值 (例如數量、溫度等等）之正確性，但某些實驗誤差及偏差當然應被容許。
[0040] 实施例1.合成聚乳酸共聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（(PO Iy(lacitide-c〇-glycolide))- (ethylene glycol)-(poly(lacitide-co-glycolide)， PLGA-PEG-PLGA，PEP)高分子及与双啼达莫（Dipyridamole)之纳米粒子（nanoparticale) 载体
[0041] I. 1合成聚乳酸共聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（PLGA-PEG-PLGA) 将乳酸（Lactide，LA)、乙二醇（Glycolide，GA)和聚乙二醇 2000(PEG2000)之单体，其係 購自Sigma(Steinheim，Germany),如下反应式I所示，分别加入至250mL烧瓶密闭并通入 氮气后，放入140°C油浴中加热搅拌，当加入之单体完全溶解后加入0. 005wt%的辛酸亚锡 (Stannous octoate)，加热搅拌反应8小时后，静置冷却。将反应物加入去离子水，置于5°C 下搅拌溶解。当完全溶解形成水溶液后，以水浴加热至70°C至80°C，搅拌该水溶液直到白 色沉淀物出现，静置冷却后将上层液倒出，再加入去离子水搅拌溶解，重复此程序2次至3 次，去除未反应的乳酸、乙二醇和PEG单体。最后将PLGA-PEG-PLGA高分子产物取出进行抽 取真空干燥。
[0042]
【权利要求】
1. 一种增强治疗急性卒中之抗血小板药物递送的方法，其包含制造含有下列成分之组 合物： (a) 抗血小板药物；以及 (b) 可降低血浆蛋白结合率的载体或经化学修饰的所述载体， 使得所述抗血小板药物能达成治疗急性卒中之功效， 其中所述抗血小板药物之有效剂量为30毫克至100毫克，所述抗血小板药物系为磷酸 二酯酶（Phosphodiesterase)抑制剂。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述可降低血浆蛋白结合率之载体为高分子载体 或脂质体。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述抗血小板药物与所述高分子载体形成纳米微 粒。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述高分子载体系由聚乳酸共聚羟基乙酸-聚乙 二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)形成。
5. 根据权利要求2所述的方法，其中所述抗血小板药物与该高分子载体之重量比系为 1 : 5 至 1 : 15。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制剂系为双嘧达莫 (Dipyridamole)〇
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含血栓溶解剂。
8. 根据权利要求6所述的方法，其中所述血栓溶解剂系为重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant-type plasminogen activator, rt~PA)〇
9. 一种增强治疗急性卒中的医药组合物，其包含 (a) 抗血小板药物；以及 (b) 可降低血浆蛋白结合率之载体或经化学修饰的所述载体， 其中所述抗血小板药物之有效剂量为30毫克至100毫克，所述可降低血浆蛋白结合率 之载体为高分子载体或脂质体，且所述抗血小板药物为磷酸二酯酶抑制剂。
10. 根据权利要求9所述的医药组合物，其中该可降低血浆蛋白结合率之载体系为一 聚合性载体或一脂质体。
11. 根据权利要求10所述的医药组合物，其中该抗血小板药物与该可降低血浆蛋白结 合率之载体形成纳米微粒。
12. 根据权利要求10所述的医药组合物，其中该高分子载体系由聚乳酸共聚羟基乙 酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羟基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)形成。
13. 根据权利要求10所述的医药组合物，其中该抗血小板药物与该高分子载体之重量 比系为1 : 5至1 : 15。
14. 根据权利要求9所述的医药组合物，其中该抗血小板药物系为双嘧达莫 (Dipyridamole)〇
15. 根据权利要求9所述的医药组合物，其中该医药组合物进一步包含血栓溶解剂。
16. 根据权利要求9所述的医药组合物，其中该医药组合物进一步包含重组组织型纤 溶酶原激活剂（rt-PA)。
17. -種根据权利要求9至16中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其系用于制 造治疗急性卒中的药物。
【文档编号】A61K45/00GK104338137SQ201410362859
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年7月28日 优先权日:2013年7月29日
【发明者】林仁政, 林俊杰, 李旭东, 樊裕明, 蔡瑞骐 申请人:林仁政