6-,7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法
【专利摘要】本发明提供了式（II)、式（III)、式（IV)、式(V)、式（VI)、和式（VII)的喹唑啉酮化合物和其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防患者中的疾病或紊乱的药物中的应用。本发明还公开了这些化合物的使用方法和含有它们的药物组合物。
【专利说明】6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其 使用方法
[0001] 本申请是申请日为2008年9月25日，申请号为200880117819. 9,名称为"6-、7_或 8_取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法"的中国发明专利申请的分案申 请。本申请要求于2007年9月26日提交的美国专利申请第60/995, 676号的优先权，其在 此通过全文引用并入本发明。 1.发明领域
[0002] 本发明涉及喹唑啉酮衍生物。本发明还公开了含有所述化合物的药物组合物和用 于治疗、预防和控制各种紊乱的方法。
[0003] 2.发明背景
[0004] 2. 1癌症和其他疾病的病理学
[0005] 癌症的主要特点在于来源于给定正常组织的异常细胞数量上的增加、这些异常细 胞对临近组织的侵入、或恶性细胞向局部淋巴结和远处部位的淋巴源性或血液源性扩散 (转移）。临床数据和分子生物学研究指出癌症是多阶段过程，这个过程开始于微小的肿 瘤发生前的变化，这些变化在某些情况下可能发展为肿瘤。肿瘤损伤可能克隆性形成并形 成增加的侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是在肿瘤细胞脱离宿主免疫监视的情况下。 Roitt, I. , Brostoff, J and Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第三版，Mosby, St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0006] 在医学文献中详细描述了很多种类的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列 腺癌、乳癌、脑癌和肠癌。随着总体人口的老龄化，随着新癌症的出现、以及随着易感人群 (例如感染AIDS的人或过度暴露于日照的人）的增长，癌症发病率持续攀升。然而，治疗癌 症的选则受到限制。例如，对于血癌（例如多发性骨髓瘤），能够使用的治疗选择很少，特别 是当常规化疗失效并且不能使用骨髓移植时。因此极为需要能够用于治疗癌症患者的新方 法和组合物。
[0007] 许多类型的癌症与新血管形成（被称作血管生成的过程）有关。已经阐明了在 肿瘤诱导的血管生成中涉及的几种机制。这些机制中最直接的机制是肿瘤细胞分泌具有 血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子 (a，b_FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子（VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞通过生成蛋 白酶并随后裂解储存某些细胞因子（如b-FGF)的细胞外基质而释放血管生成肽。血管生 成也可以通过募集炎症性细胞（特别是巨噬细胞）并随后释放血管生成细胞因子（例如 TNF- a、b-FGF)而间接地诱导。
[0008] 各种其他疾病和紊乱也和不希望有的血管生成有关或其特点是不希望有的血管 生成。例如，增强或不受调控的血管生成意味着很多疾病和医学病症，其包括但不限于眼部 新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、虹膜发红（角新生血管）、病毒 性疾病、遗传疾病、炎性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。这样的疾病和紊乱的实例包 括但不限于糖尿病视网膜病、早熟性视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶体后 纤维增生症、关节炎和增生性玻璃体视网膜病变。
[0009] 因此，能够控制血管生成或抑制某些细胞因子包括TNF-α产生的化合物可用于 治疗和预防各种疾病和紊乱。
[0010] 2. 2治疗癌症的方法
[0011] 当前的癌症治疗包括根除患者体内的肿瘤细胞的手术、化疗、激素治疗和/或放 疗（例如参见，Stockdale，1998，Medicine，第 3 卷，Rubenstein 和 Federman，编辑，第 12 章，第IV部分）。最近，癌症治疗还包括生物治疗或免疫治疗。所有这些方法对于患者而言 均具有重大缺陷。例如手术可能由于患者健康的原因而是不适当的或不被患者所接受。另 夕卜，手术可能无法彻底去除肿瘤组织。放疗只有在肿瘤组织相对于正常组织对放射表现出 更高的敏感性时才有效。放疗还经常可能引起严重的副作用。激素治疗很少作为单一治疗 剂给予。虽然激素治疗可能有效，但是经常在其他治疗去除大部分癌细胞后将其用于防止 或延迟癌症的复发。生物治疗和免疫治疗数量有限而且可能产生副作用例如皮疹或肿胀、 流行性感冒样症状（包括发烧、寒战和疲劳），消化道问题或过敏反应。
[0012] 关于化疗，有许多种化疗剂可用于治疗癌症。大部分癌症化疗直接或间接通过 抑制三磷酸脱氧核糖核苷酸前体的生物合成来抑制DNA合成，从而防止DNA复制和并发 的细胞分裂° Gilman 等人，Goodman and Gilman' s :The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10 版·（McGraw Hill，New York)。
[0013] 尽管可得到许多种化疗剂，但是化疗有很多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷， Rubenstein和Federman编辑，第12章第10节，1998。几乎所有化疗剂都是有毒的，而且化 疗会引起显著的、通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使 用化疗剂的联合，许多肿瘤对化疗剂是耐受的或会发展出耐受性。实际上，那些对治疗方案 中使用的特定化疗剂耐受的细胞经常证明对其他药物也是耐受的，即使那些治疗剂以与在 所述特定治疗中使用的那些治疗剂不同的机制起作用。这个现象被称为多效耐药性或多药 耐受性。由于药物的耐受性，对于标准的化疗方案而言证明许多癌症是难于治愈的。
[0014] 与不希望有的血管生成有关的或其特点是不希望有的血管生成的其他疾病或病 症也是难于治疗的。但是已提出某些化合物例如鱼精蛋白、肝素（hepain)和留族化合物 对于某些特定疾病的治疗是有益的。Taylor等人，Natute 297:307(1982) ;Folkman等人， Science 221:719(1983);以及美国专利 5, 001，116 和 4, 994, 443。
[0015] 仍极为需要治疗、预防和控制癌症以及其他疾病和病症,包括用标准治疗例如手 术、放疗、化疗和激素治疗难于治愈的疾病，同时减少或避免与常规治疗有关的毒性和/或 副作用的有效方法。
[0016] 3.发明概述
[0017] 本发明提供了喹唑啉酮化合物和其可药用盐、溶剂化物（例如，水合物）、前药、包 合物或立体异构体。
[0018] 本发明还提供了治疗和控制各种疾病或紊乱的方法。所述方法包括给予需要这种 治疗或控制或具有这种疾病或紊乱的患者治疗有效量的本发明所提供的化合物或其可药 用盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。
[0019] 本发明还提供了预防各种疾病和紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种预防或 具有这种疾病或紊乱风险的患者预防有效量的本发明所提供的化合物或其可药用盐、溶剂 化物、前药、包合物或立体异构体。
[0020] 本发明还提供了包括本发明所提供的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药、包合 物或立体异构体的药物组合物、单一单位剂型、给药剂量方案和药盒。
[0021] 4.发明详述
[0022] 在一个实施方案中，本发明提供了喹唑啉酮化合物和其可药用盐、溶剂化物、前 药、包合物和立体异构体。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、控制和预防各种疾病和紊乱的方法，所 述方法包括给予患者治疗或预防有效量的本发明所提供的化合物或其可药用盐、溶剂化 物、前药、包合物或立体异构体。疾病和紊乱的例子如本文所述。
[0024] 在其他实施方案中，本发明所提供的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药、包合 物或立体异构体与另一种药物（"第二活性试剂"）或治疗联合施用。第二活性试剂包括小 分子和大分子（例如，蛋白和抗体），本文中提供了它们的例子，以及干细胞。可以与本发明 所提供的化合物联合施用的方法或治疗包括但不限于手术、输血、免疫治疗、生物治疗、放 疗以及其他目前用于治疗、预防或控制本文所述的各种紊乱的非药物基治疗。
[0025] 本发明还提供了可在本文公开的方法中使用的药物组合物（例如，单一单位剂 型）。在一个实施方案中，药物组合物包含本发明所提供的化合物或其可药用盐、溶剂化物、 前药、包合物或立体异构体以及任选的第二活性试剂。
[0026] 4. 1化合物
[0027] 在一个实施方案中，药物组合物和方法中使用的本发明所提供的化合物具有式 (I)：
[0028]
【权利要求】
1.式（II)的化合物：
或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防患者中的疾病或紊乱的药物 中的应用， 其中： R7是：齒素；-(CH2)nOH JC1-C6)烷基，任选用一个或多个齒素取代；或-(CH2) nNHRd，其中 Rd是： 氢； -C (O)-(CH2)n-(6至10元芳基），其中所述芳基任选用以下取代基中的一个或多个取 代：齒素；-SCF3 JC1-C6)烷基，其本身任选用一个或多个齒素取代；或（C1-C 6)烷氧基，其本 身任选用一个或多个卤素取代； -C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任选用一个或多个卤素取代； -C (0) - (CH2) n-(C3-Cltl-环烧基）； -C (0) - (CH2)n-NReRf，其中Re和R f每一个独立地是： 氢； (C「C6)烷基，任选用一个或多个卤素取代;或 6至10元芳基，任选用以下取代基中的一个或多个取代：卤素；(C1-C6)烷基，其本身任 选用一个或多个卤素取代；或（C1-C6)烷氧基，其本身任选用一个或多个卤素取代； -C(0)-(CH 2)n-〇-(C「C6)烧基；或 -C (0) - (CH2) n-0- (CH2) n- (6 至 10 元芳基）； R8是：氢；或（C1-C6)烷基，任选用一个或多个卤素取代； R9是：氢； η是0或1 ; 并且其中，所述疾病或紊乱为癌症；子宫内膜异位；心力衰竭；牙周炎；牙龈炎；疼 痛；萎缩型黄斑变性；渗出型黄斑变性；与年龄有关的黄斑病变（ARM)、脉络膜新生血管 (CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离（PED);视网膜色素上皮细胞（RPE)萎缩；间皮瘤；石棉 沉滞症；恶性渗出性胸膜炎；良性渗出性渗出物；胸膜斑；胸膜钙化；扩散性胸膜增厚；圆 形肺不张；纤维化块；肺癌；动脉粥样硬化；血管介入后再狭窄；睡眠障碍；打鼾；睡眠呼吸 暂停；失眠症；嗜眠发作；不宁腿综合症；夜惊；梦游；睡眠进食；血红蛋白病；镰刀型细胞 贫血病；内毒素休克或中毒性休克综合征；成人呼吸性窘迫综合征；关节炎；血钙过多；移 植物抗宿主反应；脑疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎性疾病；再灌注损伤；心机梗塞；中 风；循环性休克；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS ;类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节 炎；银屑病关节炎；脓毒性休克；萎缩病；溃疡性结肠炎；多发性硬化症；全身性红斑狼疮； 麻疯病中的ENL ;脓毒病；血液动力学休克和脓毒病综合征；预后缺血再灌注损伤；疟疾； 脑膜炎；牛皮癣；充血性心力衰竭；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥；哮喘；高氧肺泡损 伤；病毒性结膜炎；或遗传性过敏性皮炎。
2. 如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物具有式（III)的结构：
其中： Rici是：齒素；-(CH2)nOH ;或（C1-C6)烷基，任选用一个或多个齒素取代； Rn是：氢；或（C1-C6)烷基，任选用一个或多个卤素取代； R12是：氢；和 η是0或1。
3. 如权利要求2所述的应用，其中，Rltl是卤素、甲基或羟基。
4. 如权利要求2所述的应用，其中，R11是氢或甲基。
5. 如权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是：
或其可药用盐或立体异构体。
6. 如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物具有式（IV)的结构：
其中： Rl : 氢； -C (O)-(CH2)n-(6至10元芳基），其中所述芳基任选用以下取代基中的一个或多个取 代：齒素；-SCF3 JC1-C6)烷基，其本身任选用一个或多个齒素取代；或（C1-C 6)烷氧基，其本 身任选用一个或多个卤素取代； -C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任选用一个或多个卤素取代； -C (0) - (CH2) n-(C3-Cltl-环烧基）； -C (0) - (CH2) ^NRhRi，其中Rh和Ri每一个独立地是： 氢； (C「C6)烷基，任选用一个或多个卤素取代;或 6至10元芳基，任选用以下取代基中的一个或多个取代：卤素；(C1-C6)烷基，其本身任 选用一个或多个卤素取代；或（C1-C6)烷氧基，其本身任选用一个或多个卤素取代； -C(0)-(CH 2)n-〇-(C「C6)烧基；或 -C (0) - (CH2) n-〇- (CH2) n- (6 ?10 兀芳基）； R13是：氢；或（C1-C6)烧基,任选用一个或多个卤素取代； R14是：氢；和 η是0或1。
7. 如权利要求6所述的应用，其中，Rg是氢。
8. 如权利要求6所述的应用，其中，Rg是-C (O)-(C1-C6)烷基。
9. 如权利要求6所述的应用，其中，Rg是-C(O)-苯基，任选用卤素和（C1-C6)烷基中的 一个或多个取代。
10. 如权利要求6所述的应用，其中，所述化合物是：
或其可药用盐或立体异构体。
11.式（V)的化合物：
或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防患者中的疾病或紊乱的药物 中的应用， 其中： R15是滷素；(C1-C6)烷基，任选用一个或多个素取代；或 -(CH2)nNHRj,其中 Rj 是： 氢；或 -C (O) - (CH2) n-〇-(C「C6)烧基； R16是：氢；或（C1-C6)烧基,任选用一个或多个卤素取代； R17是：氢；和 η是0或1 ; 并且其中，所述疾病或紊乱为癌症；子宫内膜异位；心力衰竭；牙周炎；牙龈炎；疼 痛；萎缩型黄斑变性；渗出型黄斑变性；与年龄有关的黄斑病变（ARM)、脉络膜新生血管 (CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离（PED);视网膜色素上皮细胞（RPE)萎缩；间皮瘤；石棉 沉滞症；恶性渗出性胸膜炎；良性渗出性渗出物；胸膜斑；胸膜钙化；扩散性胸膜增厚；圆 形肺不张；纤维化块；肺癌；动脉粥样硬化；血管介入后再狭窄；睡眠障碍；打鼾；睡眠呼吸 暂停；失眠症；嗜眠发作；不宁腿综合症；夜惊；梦游；睡眠进食；血红蛋白病；镰刀型细胞 贫血病；内毒素休克或中毒性休克综合征；成人呼吸性窘迫综合征；关节炎；血钙过多；移 植物抗宿主反应；脑疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎性疾病；再灌注损伤；心机梗塞；中 风；循环性休克；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS ;类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节 炎；银屑病关节炎；脓毒性休克；萎缩病；溃疡性结肠炎；多发性硬化症；全身性红斑狼疮； 麻疯病中的ENL ;脓毒病；血液动力学休克和脓毒病综合征；预后缺血再灌注损伤；疟疾； 脑膜炎；牛皮癣；充血性心力衰竭；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥；哮喘；高氧肺泡损 伤；病毒性结膜炎；或遗传性过敏性皮炎。
12. 如权利要求11所述的应用，其中，R15是卤素或甲基。
13. 如权利要求11所述的应用，其中，R15是-(CH2)nNHR^
14. 如权利要求13所述的应用，其中，屮是氢或-C(0)-0-(C1-C6)烷基。
15. 如权利要求11所述的应用，其中，R16是氢或甲基。
16. 如权利要求11所述的应用，其中，所述化合物是：
或其可药用盐或立体异构体。
17. 式（VI)的化合物：
或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防患者中的疾病或紊乱的药物 中的应用， 其中： R18是：齒素；-(CH2)nOH ;或（C1-C6)烷基，任选用一个或多个齒素取代； R19是：氢；或（C1-C6)烷基，任选用一个或多个卤素取代； R2ci是：氢；和 η是0、1或2 ; 并且其中，所述疾病或紊乱为癌症；子宫内膜异位；心力衰竭；牙周炎；牙龈炎；疼 痛；萎缩型黄斑变性；渗出型黄斑变性；与年龄有关的黄斑病变（ARM)、脉络膜新生血管 (CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离（PED);视网膜色素上皮细胞（RPE)萎缩；间皮瘤；石棉 沉滞症；恶性渗出性胸膜炎；良性渗出性渗出物；胸膜斑；胸膜钙化；扩散性胸膜增厚；圆 形肺不张；纤维化块；肺癌；动脉粥样硬化；血管介入后再狭窄；睡眠障碍；打鼾；睡眠呼吸 暂停；失眠症；嗜眠发作；不宁腿综合症；夜惊；梦游；睡眠进食；血红蛋白病；镰刀型细胞 贫血病；内毒素休克或中毒性休克综合征；成人呼吸性窘迫综合征；关节炎；血钙过多；移 植物抗宿主反应；脑疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎性疾病；再灌注损伤；心机梗塞；中 风；循环性休克；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS ;类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节 炎；银屑病关节炎；脓毒性休克；萎缩病；溃疡性结肠炎；多发性硬化症；全身性红斑狼疮； 麻疯病中的ENL ;脓毒病；血液动力学休克和脓毒病综合征；预后缺血再灌注损伤；疟疾； 脑膜炎；牛皮癣；充血性心力衰竭；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥；哮喘；高氧肺泡损 伤；病毒性结膜炎；或遗传性过敏性皮炎。
18. 如权利要求17所述的应用，其中，R18是卤素、甲基、羟基或-CF3。
19. 如权利要求17所述的应用，其中，R19是氢或甲基。
20. 如权利要求17所述的应用，其中，所述化合物是：
或其可药用盐或立体异构体。
21. 式（VII)的化合物：
或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗、控制或预防患者中的疾病或紊乱的药物 中的应用， 其中： R21是氢； R22、R23和R24每一个独立地是：齒素；-(CH2) n0H ; (C1-C6)烷基，任选用一个或多个卤素 取代；(C1-C6)烷氧基，任选用一个或多个卤素取代；或 R21-R24中的两个一起形成5至6元环，其任选用以下取代基中的一个或多个取代：卤 素；(C1-C6)烧基，任选用一个或多个齒素取代；和（C1-C 6)烧氧基，任选用一个或多个齒素 取代； R25是：氢；或（C1-C6)烷基，任选用一个或多个卤素取代； R26是：氢；和 η是O ; 并且其中，所述疾病或紊乱为癌症；子宫内膜异位；心力衰竭；牙周炎；牙龈炎；疼 痛；萎缩型黄斑变性；渗出型黄斑变性；与年龄有关的黄斑病变（ARM)、脉络膜新生血管 (CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离（PED);视网膜色素上皮细胞（RPE)萎缩；间皮瘤；石棉 沉滞症；恶性渗出性胸膜炎；良性渗出性渗出物；胸膜斑；胸膜钙化；扩散性胸膜增厚；圆 形肺不张；纤维化块；肺癌；动脉粥样硬化；血管介入后再狭窄；睡眠障碍；打鼾；睡眠呼吸 暂停；失眠症；嗜眠发作；不宁腿综合症；夜惊；梦游；睡眠进食；血红蛋白病；镰刀型细胞 贫血病；内毒素休克或中毒性休克综合征；成人呼吸性窘迫综合征；关节炎；血钙过多；移 植物抗宿主反应；脑疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎性疾病；再灌注损伤；心机梗塞；中 风；循环性休克；克罗恩氏病；HIV感染和AIDS ;类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节 炎；银屑病关节炎；脓毒性休克；萎缩病；溃疡性结肠炎；多发性硬化症；全身性红斑狼疮； 麻疯病中的ENL ;脓毒病；血液动力学休克和脓毒病综合征；预后缺血再灌注损伤；疟疾； 脑膜炎；牛皮癣；充血性心力衰竭；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥；哮喘；高氧肺泡损 伤；病毒性结膜炎；或遗传性过敏性皮炎。
22. 如权利要求21所述的应用，其中，所述化合物是：
或其可药用盐或立体异构体。
23. 如权利要求1、2、6、11、17或21所述的应用,其中,所述癌症为血液或骨髓的癌症。
24. 如权利要求23所述的应用，其中，所述血液或骨髓的癌症为白血病或淋巴瘤。
25. 如权利要求23所述的应用，其中，所述血液或骨髓的癌症为多发性硬化症、郁积型 骨髓瘤或惰性骨髓瘤。
26. 如权利要求24所述的应用，其中，所述淋巴瘤为何杰金氏淋巴瘤。
27. 如权利要求24所述的应用，其中，所述淋巴瘤为非何杰金氏淋巴瘤。
28. 如权利要求27所述的应用，其中，所述非何杰金氏淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤、皮 肤B细胞淋巴瘤、弥漫性巨大B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、 或滤泡性淋巴瘤。
29. 如权利要求24所述的应用，其中，所述白血病为慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞 白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓细胞白血病。
30. 如权利要求23所述的应用，其中，所述血液或骨髓的癌症是选自由骨髓增生异常 综合征和骨髓增生性疾病组成的组的癌症前期病症。
31. 如权利要求1、2、6、11、17或21所述的应用，其中，所述癌症形成实体瘤。
32. 如权利要求31所述的应用，其中，所述实体瘤为癌瘤或肉瘤。
33. 如权利要求32所述的应用，其中，所述癌瘤为直肠腺癌、不可切除结肠直肠癌、转 移性肝细胞癌、腹膜癌、乳头状血清癌、不可切除的肝细胞癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状 腺癌或甲状腺髓样癌。
34. 如权利要求32所述的应用，其中，所述肉瘤为卡波济氏肉瘤、妇科肉瘤、软组织肉 瘤、可切除的高风险软组织肉瘤或平滑肌肉瘤。
【文档编号】A61P35/00GK104211684SQ201410362879
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2008年9月25日 优先权日:2007年9月26日
【发明者】乔治·W·穆勒, 汉华·曼 申请人:细胞基因公司