固体形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光动力治疗和诊断中的应用的制作方法

固体形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光动力治疗和诊断中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及光敏剂5-ALA或其前体或衍生物(例如ALA酯)在制造用于光动力治疗或诊断癌症、与癌症相关的感染，或用于治疗或诊断非癌病症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固体形式。本发明还涉及用于此方法的固体药物制品，例如栓剂、阴道栓剂、片剂、小球和胶囊，其包含5-ALA或其前体或衍生物(例如ALA酯)和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。此类制品特别适合用于光动力治疗或诊断胃肠系统较下部份或女性生殖系统中的癌症或非癌症病症，例如治疗或诊断结肠直肠癌或宫颈癌。
【专利说明】固体形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光动力治疗和诊断 中的应用
[0001] 本申请是申请日为2008年12月12日，申请号为200880120455. X，发明名称为"固 体形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光动力治疗和诊断中的应用"的发明专利申请的分案申 请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及光动力治疗和诊断例如癌症的病症的方法，并且特别涉及包含光敏剂 5_氨基酮戊酸（5-ALA)或其前体或衍生物（例如5-ALA酯）的固体药物制品在此类方法中 的应用。本文所述的药物制品特别适合用于治疗或诊断胃肠系统较下部分（特别是小肠下 部，结肠和直肠）或女性生殖系统（即子宫、宫颈、阴道）中的癌症或非癌病症。

【背景技术】
[0003] 光动力疗法（TOT)是用于治疗各种癌症和其他疾病的相对较新的技术。PDT包 括服用光敏剂，随后接触光激活光线以激活光敏剂，并将其转化成导致细胞破坏的细胞毒 性形式，并由此治疗疾病。多种光敏剂是已知的，并且在文献中描述，包括5-氨基酮戊酸 (5-ALA)及其某些衍生物，例如5-ALA酯。
[0004] 目前有三种包含5-ALA或其酯的药物产品用于PDT和光动力学诊断（PDD)的临床 应用。它们是由 Photocure ASA (Oslo, Norway)开发的 Metvix?和 Hexvix?，以及由 DUSA Pharmaceuticals(Canada)开发的 Levulan Keras.tick?"
[0005] Metvix?是用于治疗光线性角化病和基底细胞癌的皮肤用制品，其包含含有甲基 ALA酯的乳剂（乳霜）。Hexvk_?是包含己基ALA酯的水溶液，其用于灌输至膀胱中来诊断 膀胱癌。Levulan Kemstick?圮用于制备即用型5-ALA溶液的两隔室组分制剂。此制品可 用于治疗皮肤疾病。
[0006] 尽管这些产品可在临床上使用，但它们都受到5-ALA不稳定性缺点的制约。5-ALA 及其酯参与广谱的降解反应，这限制了包含5-ALA及其酯的药物产品的有效期。
[0007] 现已采用多种不同的策略以尝试克服此问题。例如，对于Metvk?'制品，通过 将乳霜贮存在寒冷条件下来处理不稳定的温度，Levulan Kerastick?制品则分离地提供 5-ALA及其稀释剂，从而仅向受试者施用在使用前新鲜制备的溶液。Hexvix?作为冻干粉 提供，并在使用前溶解在水溶液中。
[0008] 然而，这些方法具有缺点。例如，不总能方便地在冷藏条件下运输和贮存药品。此 夕卜，还通常优选提供即用型药物组合物，因为这对于职业医生最为方便。供应即用型还能以 可靠且准确的浓度制备组合物。这对于包括癌症在内的大多数疾病的治疗和诊断非常重 要，其中服用正确剂量的治疗剂非常关键。
[0009] US 2003/125388描述了提供稳定5-ALA制剂的可选方法，其中将5-ALA或其衍 生物溶解或分散在作为稳定剂的非水性液体中，其中所述非水性液体在25°C具有小于80 的介电常数。设想非水性液体的应用有利于形成烯醇形式的5-ALA，从而阻止其降解。US 2003/125388中提出适合的非水性液体的实例包括醇、醚、酯、聚（烷撑二醇）、磷脂、DMSO、 N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。此组合物可形成用于治疗或诊断引用的试剂盒的 一部分。试剂盒的其他部分是包含水的组合物。在这种情况下，在使用前将试剂盒的两部 分混合。
[0010] 因此，US 2003/125388中的方法具有与Levulan ICerastick?相同的缺点，即通常 不期望提供需要由职业医生配制实际施用的药物产品的药物剂型。此外，向动物施用非水 性液体也不总是可取的。
[0011] 上述策略的另一个共同的缺点是液体和乳霜制剂难以用于身体多个区域的治疗， 特别是局部治疗。因为癌症在全身发生，这在治疗癌症的情况下特别不利。
[0012] 身体上难以使用传统roT或PDD方法治疗的区域包括：胃肠系统的较低部分，以及 女性生殖系统（即子宫、宫颈和阴道）。目前，尚没有可用于身体这些部分的光动力诊断或 治疗的临床应用的产品。这仍是重要的问题，特别是在与结肠和直肠相关的情况下，结肠和 直肠可与多种严重且威胁生命的疾病相关，例如大肠炎、直肠癌、克罗恩氏病、肠易激综合 症和各种局部感染；以及与宫颈相关的情况下，宫颈可与宫颈感染和宫颈癌相关。在医学 上，仍需要对这些疾病，特别是直肠癌和宫颈癌的早期诊断方法。
[0013] 目前直肠癌的诊断方法包括检测临床症状，例如便血、下腹疼痛或体重减轻，结肠 镜检查和基于X-射线的成像方法。与大多数其他癌症形式类似，直肠癌患者的预后也取决 于诊断时的疾病阶段，特别是患者是否发展出现向远处的转移。目前已有多种治疗药物在 临床上用于治疗直肠癌，然而，目前的药物具有其临床局限性，在医学上，仍需要用于早期 诊断的其他治疗策略和可选方法。
[0014] 最严重宫颈感染之一是可发展成宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV)感染。HPV感染时 几乎所有宫颈癌病例发展的共同因素。对HPV感染流行程度的评估各有不同，但通常可占 所有女性的约30%。目前，已经开发出HPV疫苗,例如Gardasil?和Cervarix?,..然而，宫颈 癌仍是威胁生命的疾病。遗憾的是，由于直到癌症发展到晚期之前都没有症状，因此癌症的 诊断常较晚。一个可能的宫颈癌早期症状是阴道出血。宫颈癌的诊断以活检程序为基础。 主要的治疗方法是手术，但是，在此疾病的晚期可使用放疗和化疗。宫颈癌患者的预后取决 于诊断时的疾病阶段。
[0015] 包含5-ALA及其衍生物的口服制剂，例如溶液、悬液、经典片剂和胶囊（包含水性 制剂）在用于诊断和/或治疗性处理胃肠系统较下部份或女性生殖系统中的癌症或非癌症 病症时具有多个缺点。这些涉及药物产品的保质期稳定性、产品在通过整个胃肠系统过程 中的体内稳定性，以及吸收5-ALA或其衍生物导致的系统毒性。系统性吸收又导致在所需 治疗位点的临床功效降低。
[0016] 因此，仍需要用于例如癌症的病症的光动力治疗和/或诊断的替代方法。特别地， 仍需要用于治疗和/或诊断胃肠系统较下部份，特别是小肠下部，结肠和直肠中的癌症或 非癌损伤的改进方法。特别地，仍需要用于治疗和/或诊断女性生殖器官系统（即子宫、宫 颈和阴道），特别是宫颈中的癌症或非癌损伤的改进方法。


【发明内容】

[0017] 现已惊人地发现含5-ALA或其衍生物（如ALA酯）的某些药物制品克服了现有技 术的这些问题。固体药物制品在室温下稳定，易于处理且便于使用，且也可很容易地被递送 至胃肠系统较下部分，特别是小肠最下部、结肠和直肠。这些药物制品也很容易地被局部递 送至女性生殖系统，特别是宫颈。此类制品也大体上可解决治疗身体这些部位时已知制剂 效力降低的问题。更具体地，这些药物制品能在所希望的治疗位点（在胃肠道较下部分或 女性生殖系统）提供有效浓度的5-ALA或其衍生物。这些药物制品也提供活性敏化剂在所 希望位点的均匀（即均一）分布，因此进一步改进PDT或TOD治疗。
[0018] 因此，一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制 备用于光动力治疗或诊断（如治疗）癌症、与癌症相关感染，或用于治疗或诊断非癌病症的 药物制品中的应用，其中所述药物制品为固体形式。优选地，所述制品用于光动力治疗或诊 断胃肠道较下部分或女性生殖系统中的癌或非癌病症。
[0019] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力治疗胃肠道较下部分中癌症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固体 形式。
[0020] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力诊断胃肠道较下部分中癌症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固体形 式。
[0021] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力诊断胃肠道较下部分中非癌病症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固 体形式。
[0022] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力治疗胃肠道较下部分中非癌病症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固 体形式。
[0023] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力治疗女性生殖系统中癌症（如宫颈癌）的药物制品中的应用，其中所述药物制 品为固体形式。
[0024] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力诊断女性生殖系统中癌症（如宫颈癌）的药物制品中的应用，其中所述药物制 品为固体形式。
[0025] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力诊断女性生殖系统中非癌病症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固体 形式。
[0026] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 用于光动力治疗女性生殖系统中非癌病症的药物制品中的应用，其中所述药物制品为固体 形式。
[0027] 本文所述的诊断方法也可在外科手术期间进行，其中对患者给予诊断剂并随后在 蓝光下进行外科手术。事实是在蓝光下损伤或疾病荧光有助于外科医生明确"手术的边 界"，因此将能够进行患病区域（如肿瘤）的更具有选择性的切除。本文所述光敏剂在外科 手术方法中的应用是本发明的另一方面。
[0028] 本文所述治疗和诊断方法也可用在组合治疗的形式中。例如，使用本文所述任何 方法进行的与癌或肺癌病症相关的PDT疗程之后可进行PDD方法（如为了确定PDT的有效 程度和/或检测病症的任何复发）。
[0029] 另一方面，本发明提供了光敏剂5-ALA或其前体或衍生物（例如ALA酯）在制备 以下方法中所用的固体形式药物制品中的应用，其中所述方法包括：（i)对患者胃肠道较 下部分或女性生殖系统中的癌症或非癌病症进行光动力学治疗；和（ii)对所述患者进行 光动力学诊断。步骤（i)和（ii)的至少一步是在对所述患者给予光敏剂5-ALA或其前体 或衍生物（如ALA酯）后进行。优选地，步骤（i)和（ii)均在给予此光敏剂后进行。
[0030] 在另一方面，本发明提供了光动力学治疗或诊断癌症、与癌症相关感染或非癌病 症的方法，所述方法包括以下步骤：
[0031] (a)对身体施用前述药物制品；
[0032] (b)可选地等待光敏剂在所希望位点达到有效组织浓度所需的一段时间；和
[0033] (C)光活化所述光敏剂。
[0034] 在另一方面，本发明提供了在预施用了前述药物制品的动物中诊断癌症、与癌症 相关感染或非癌病症的光动力学方法，所述方法包括：
[0035] (i)可选地等待光敏剂在所希望位点达到有效组织浓度所需的一段时间；和
[0036] (ii)光活化所述光敏剂。
[0037] 在另一方面中，本发明提供了固体药物制品，其包含光敏剂5-ALA或其前体或衍 生物，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药物制品是栓剂、胶囊剂、小球、 阴道栓剂或片剂。优选地，所述药物制品是栓剂、小球或片剂形式。
[0038] 用在药物中的前述固体药物制品是本发明的另一方面。
[0039] 如本文所用，术语"药物制品"是指实际施用至受试者的实体。
[0040] 如本文所用，术语"固体"是指所述实体的物理状态（即是固体而非液体或气体）。 因此，此术语不包括液体、溶液、凝胶和膏状物。本发明所涵盖的固体药物制品的代表性实 例包括胶囊剂、片剂、小球、阴道栓剂和栓剂。
[0041] 本发明的药物制品在施用时是固体。本发明的优选固体药物制品在至少20°C，更 优选在至少30°C，更优选在至少37°C (即体温），更优选在至少40°C下是固体。
[0042] 如本文所用，术语"药物制品"是指至少两种不同组分的混合物。因此，5-ALA酸或 ALA衍生物本身不构成药物制品。优选的药物制品包括至少一种药学上可接受的载体或赋 形剂。
[0043] 如本文所用，术语"治疗"涵盖治疗性以及预防性治疗。
[0044] 本文所用术语"前体"是指ALA的前体，所述前体被代谢转化为5-ALA，因此基本上 与5-ALA等价。因此术语"前体"包括在血红素生物合成代谢途径中原卟啉的生物学前体。 术语"衍生物"包括药学上可接受的盐和化学修饰剂，如酯，如5-ALA酯。
[0045] 5-ALA和其衍生物（如5-ALA酯）在PDT中的应用在科学和专利文献中是公知的 (参加，如 WO 2006/051269、TO 2005/092838、TO 03/011265、TO 02/09690、TO 02/10120 和 US 6, 034, 267,其内容通过引用并入本文）。5-ALA的全部此类衍生物和它们药学上可接 受的盐适用于本文所述的方法中。
[0046] 根据本发明有用的5-ALA衍生物可以是能在活体内形成原卟啉IX(PpIX)或任何 其它光敏剂（例如PpIX衍生物）的任意5-ALA衍生物。通常，这些衍生物在血红素的生物 合成途径中将是PpIX或PpIX衍生物（例如PpIX酯）的前体，因此它们在活体施用后能促 使PpIX在需治疗部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的适宜前体包括5-ALA前体药物，它能在 活体内形成5-ALA作为PpIX生物合成的中间体，或者它能转变（例如酶解）成卟啉而不形 成5-ALA作为中间体。5-ALA酯和其药学上可接受的盐是适用于此处所述方法中的优选化 合物之一。
[0047] 5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用于本发明的优选光敏剂。特别优选 那些其5-氨基未被取代的化合物（即ALA酯）。这类化合物通常是已知的并在文献中有说 明（例如，参见 W096/28412、TO02/10120 和对于 PhotoCure ASA 的 TO2005/092838,其内容 通过引用合并于此）。
[0048] 具有取代或未取代的，优选取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烷基酯，或更优 选取代的烷基酯是用于本发明的特别优选的光敏剂。这类化合物的实例包括通式I的化合 物及它们可药用的盐：
[0049] R22N-Ch2CoCH2-CH 2CO-OR1 (I)
[0050] (其中
[0051] R1表示取代或未取代的，优选取代的直链、支链或环状烷基（如取代的直链烷 基）；且各个R2独立表示氢原子或可选地取代的烷基，例如R 1基）。
[0052] 如此处所用，除非另作说明，术语"烷基"包括任何长链或短链、环状、直链或支链 的脂族饱和或不饱和烃基。不饱和烃基可以是单不饱和或多不饱和，并包括烯基和炔基。除 非另作说明，这些基团可包含至多40个碳原子。然而，优选包含至多30,优选至多10,更优 选至多8,特别优选至多6,例如至多4个碳原子的烷基。
[0053] 取代烃基R1和R2基可以是单取代或多取代。适宜的取代基可选自羟基、烷氧基、 酰氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、_SR 3、-NR32和-PR32基，且各个烷基可选 择地由一个或多个-〇_、-NR 3-、-S-或-PR3-基隔断，其中R3为氢原子或CV6的烷基。
[0054] 优选的取代的烷基R1基包括那些带有一个或多个氧代基的基团，优选由一个、两 个或三个（优选两个或三个）氧基取代的直链C 4?12的烷基（例如C8?1Q的烷基）。这 些基团的实例包括3, 6-二氧杂-1-辛基和3, 6, 9-三氧杂-1-癸基。
[0055] 特别优选用于本发明的是那些通式I的化合物，其中至少一个R2表示氢原子。在 特别优选地化合物中，各个R 2表示氢原子。
[0056] 还优选如下所述的通式I的化合物，其中通式I中的R1表示未取代的烷基（优选 CV8烃基，例如CV6烃基）或更优选由前文定义的取代基（例如由诸如苯基等芳基或由诸如 甲氧基等烧氧基）取代的烧基（例如Cp 2烧基，特别是C1烧基）。
[0057] 可用于本发明的未取代的烷基包括支链和直链烃基。优选的通式I的化合物如下 所述，其中通式I中的R 1为用一个或多个Cp6 (例如CV2烷基）基支化的c4_8，优选c5_ 8的直 链烷基。适宜的未取代支链烷基的代表性实例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基 和3, 3-二甲基-1-丁基。特别优选4-甲基戊基。
[0058] 还优选R1为Cpltl的直链烷基的通式I的化合物。适宜的未取代烷基的代表性实 例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和辛基（例如正丙基、正丁基、正戊基、正己基和 正辛基）。己基，特别是正己基是特别优选的基团。甲基也是特别优选的。
[0059] 特别优选用于本发明的是那些R1表示被芳基取代的或未被芳基取代的CV2烷基 (优选C 1烷基）的通式I的化合物。
[0060] 进一步优选用于本发明的是那些R1表示被芳基（例如苯基）取代的烷基（例如 (V 2烷基，特别是C1烷基）的通式I的化合物。通式I的化合物中可含有的取代的优选烷 基R 1基包括Cp6烷基，优选Cp4烷基，特别优选被取代芳基或被未取代芳基取代（优选末端 取代）的C 1或C2烷基（例如C1烷基）。
[0061] "芳基"是指芳族基团。优选的芳基包括至多20个碳原子，更优选至多12个碳原 子，例如，10或6个碳原子。
[0062] 本发明的化合物中可含有的芳基可以是杂芳基（例如5?7元的杂芳基），但优 选非杂芳基。"非杂芳基"表示具有包括只由碳原子提供的电子的芳香性系统的芳基。优选 的芳基包括苯基和萘基，特别是苯基。在用于本发明的优选化合物中，可包含一个或两个芳 基，优选一个。
[0063] 在优选方面，本发明提供了为通式I化合物的光敏剂或其药学上可接受的盐在制 备用于预防或治疗痤疮的药物中的应用，其中R 1代表芳基取代的Cg烷基（优选CV2，如 C1)，优选地，其中所述芳基包括至多20个碳原子（如至多12个碳原子，特别是6个碳原子） 且其自身可选地被取代，且每个R 2定义如上（如每个R2是氢）。
[0064] 可用于本发明的化合物中的芳基可选择地由一个或多个（例如1?5个），更优选 一个或两个基团（例如一个基团）取代。优选地，芳基在间位或对位取代，最优选在对位。 适宜的取代基可包括卤代烷基（例如三氟甲基）、烷氧基（即-OR基，其中R优选为Cp 6烷 基）、卤代（例如碘代、溴代、更优选氯代和氟代）、硝基和Cp6烷基（优选CV4烷基）。优选 的Cp 6烷基包括甲基、异丙基和叔丁基，特别是甲基。特别优选的取代基包括氯代和硝基。 进一步更优选芳基是未取代的。
[0065] 用于本发明的优选化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸 丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸 2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸2-甲基戊酯、氨基酮戊酸4-甲基戊酯、氨基酮戊酸1-乙基丁 酯、3, 3-二甲基-1- 丁基氨基酮戊酸酯、氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸4-异丙基苄酯、氨基 酮戊酸4-甲基苄酯、氨基酮戊酸2-甲基苄酯、氨基酮戊酸3-甲基苄酯、氨基酮戊酸4-叔 丁基苄酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基苄酯、氨基酮戊酸4-甲氧基苄酯、氨基酮戊酸3, 4-二 氯苄酯、氨基酮戊酸4-氯苄酯、氨基酮戊酸4-氟苄酯、氨基酮戊酸2-氟苄酯、氨基酮戊酸 3_氟苄酯、氨基酮戊酸2, 3, 4, 5, 6-五氟苄酯、氨基酮戊酸3-硝基苄酯、氨基酮戊酸4-硝基 苄酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基 酮戊酸4-二苯基甲酯和苄基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基）-羰基]乙酰丙酸酯。
[0066] 用于本发明的进一步优选的化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基 酮戊酸2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸4-异丙基苄酯、氨基酮戊酸4-甲基苄 酯、氨基酮戊酸2-甲基苄酯、氨基酮戊酸3-甲基苄酯、氨基酮戊酸4-叔丁基苄酯、氨基酮 戊酸4-三氟甲基苄酯、氨基酮戊酸4-甲氧基苄酯、氨基酮戊酸3, 4-二氯苄酯、氨基酮戊酸 4_氯苄酯、氨基酮戊酸4-氟苄酯、氨基酮戊酸2-氟苄酯、氨基酮戊酸3-氟苄酯、氨基酮戊 酸2, 3, 4, 5, 6-五氟苄酯、氨基酮戊酸3-硝基苄酯、氨基酮戊酸4-硝基苄酯、氨基酮戊酸 2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基酮戊酸4-二苯基甲 酯和苄基-5-[(l-乙酰氧基乙氧基）-羰基]乙酰丙酸酯。
[0067] 用于本发明的特别优选的化合物包括氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸4-异丙基苄 酯、氨基酮戊酸4-甲基苄酯、氨基酮戊酸2-甲基苄酯、氨基酮戊酸3-甲基苄酯、氨基酮戊 酸4-叔丁基苄酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基苄酯、氨基酮戊酸4-甲氧基苄酯、氨基酮戊酸 3, 4-二氯苄酯、氨基酮戊酸4-氯苄酯、氨基酮戊酸4-氟苄酯、氨基酮戊酸2-氟苄酯、氨基 酮戊酸3-氟苄酯、氨基酮戊酸2, 3, 4, 5, 6-五氟苄酯、氨基酮戊酸3-硝基苄酯、氨基酮戊酸 4_硝基苄酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲 酯、氨基酮戊酸4-二苯基甲酯和苄基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基）-羰基]乙酰丙酸酯。 [0068] 用于本发明所述方法中特别优选的化合物包括氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸 4_异丙基苄酯和氨基酮戊酸4-甲基苄酯，特别是氨基酮戊酸苄酯。特别优选氨基酮戊酸 4_硝基苄酯、氨基酮戊酸4-氯苄酯和氨基酮戊酸苄酯。
[0069] 用于本发明中更优选的化合物是5-氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸甲酯、5-氨基酮戊 酸己酯、5-氨基酮戊酸辛酯苄酯和其生理上可接受的盐。在这些中，特别优选5-氨基酮戊 酸己酯和其生理上可耐受的盐，如HCl盐形式的5-氨基酮戊酸己酯。
[0070] 用于本发明的化合物可用本领域可用的任意常规方法制备（例如对于 PhotoCureASA的W002/10120中所述）。例如，5-ALA的酯可通过5-ALA在酸的存在下与适 宜的醇反应来制备。或者，用于本发明的化合物可商购（例如从挪威的PhotoCure ASA)。
[0071] 根据本发明方法所用化合物可以是自由胺的形式（例如-NH2、-NHR2或-NR 2R2)， 或者优选生理可接受盐的形式。这种盐优选为与生理上可接受的有机或无机酸的酸加成的 盐。例如，适宜的酸包括例如盐酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物。如对于 PhotoCure ASA的W02005/092838中所述，特别优选的盐是与磺酸或磺酸衍生物的酸加成 盐，W02005/092838的全部内容通过引用合并于此。盐形成方法是本领域常用的。
[0072] 前述化合物可以任何常规方式用于制备固体药物制品。本发明药物制品中光敏剂 的所需浓度将取决于若干因素，包括化合物的性质、所呈现制品的性质和形式、希望的施用 模式、待治疗或诊断的癌症性质，和待治疗的受试者。然而，通常光敏剂的浓度适宜在以药 物制品的总重量计1?50wt%，优选1?40wt%，如2?25wt%，优选5?20wt%的范围 内。
[0073] 用于本发明中的优选的药物制品包括至少一个药学上可接受的载体和/或赋形 齐U。本领域技术人员将能够基于如所选的施用途径和待治疗或诊断的癌症来选择合适的 载体和赋形剂。可用在药物制品中的赋形剂和载体的代表性实例包括琼脂、海藻酸、抗坏 血酸、氨基酸、钙盐（如磷酸氢钙）、铵盐（如乙酸铵）、卡波姆、卡波普、纤维素化合物和衍 生物（如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素）、柠檬酸、淀 粉化合物和衍生物（如玉米淀粉、交联羧甲基纤维素（croscaramellose)、交联聚维酮、环 糊精如β -环糊精、乳糖如无水乳糖或含水乳糖、麦芽糊精、甘露醇）、薄荷醇、合成聚合物 (如甲基丙烯酸共聚物）、聚乙二醇衍生物（如聚山梨酯）、钾盐（如磷酸氢钾）、钠盐（如 碳酸钠）、聚维酮、山梨聚糖衍生物、滑石、蜡、聚乙二醇、泊洛沙姆、中链甘油三酯、C 8_18脂肪 酸（如硬脂肪）的甘油酯和其混合物。本发明中特别优选使用Miglyol?油，其是饱和椰子 和棕榈仁油衍生的辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸和甘油或丙二醇的酯。例如，这些可在形成含 光敏剂的含液体胶囊时使用。
[0074] 可用在本文所述药物制品中的其它药物赋形剂和载体列在各种手册中（如 D. E. Bugay 和 W.P. Findlay(Eds)Pharmaceutical exipients (Marcel Dekker, New York, 1999)，E_M Hoepfner，A. Reng 和 P.C. Schmidt (Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor,Munich,2002),和 Η· P. Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete(Editio Cantor Aulendorf, 1989))〇
[0075] 渗透促进剂在增强本发明药物制品中光敏剂的光敏化作用上也可具有有益效 果。因此，表面渗透助剂，特别是二烷基亚砜如二甲亚砜（DMSO)可包含在产物中。表 面渗透助剂可以是药学文献中所述的任何表皮渗透助剂，例如螯合剂（例如EDTA)、表 面活性剂（例如十二烷基硫酸钠）、非表面活性剂、胆汁盐（例如脱氧胆酸钠）和脂肪 酸（例如油酸）。适宜的表面渗透助剂的实例包括异丙醇、HPE-IOl (从Hisamitsu获 得）、DMSO和其它二烷基亚砜，特别是正癸基甲基亚砜（NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲 基甲酰胺（DMFA)、二甲基乙酰胺、乙二醇、各种吡啶衍生物（Woodford等，J. Toxicol. Cut. &0cular Toxicology, 1986, 5:167-177)和 Azoneli (Stoughton 等，DrugDpv. Ind Pharm. 1983, 9:725-744)，或它们的混合物。优选用在本文所述制剂中的是在常温下为固体 的那些表面渗透助剂。
[0076] 所含表面渗透剂的浓度适合在以含其的药物制品的总重量计0. 2?50wt%的范 围内，如以含其的药物制品的总重量计约l〇wt%。
[0077] 螯合剂在增强本发明药物制品中光敏剂的光敏化作用上也可具有有益效果。例 如，可包含螯合剂以增强Pp的积聚，因为通过螯合剂的铁的螯合作用防止其进入Pp以通过 与酶亚铁螯合酶作用形成血红素，因此导致Pp积累。因此增强光敏效果。
[0078] 可包括在本发明药物制品中的适宜的螯合剂包括氨基多羧酸，如文献中所述的用 于金属除毒或用于磁共振成像造影剂中顺磁性金属离子螯合作用的任何螯合剂。特别说明 可由EDTA、⑶TA (环己二胺四乙酸）、DTPA和DOTA及其公知的衍生物/类似物制得。特别 优选EDTA和DTPA。为了实现铁螯合作用，还可使用脱铁氨和其它铁载体，例如与诸如EDTA 等氨基多羧酸螯合剂协同使用3002
[0079] 如果存在，螯合剂可以以其所在药物制品计0.05?20%，例如0. 1?10% (以重 量计）的浓度使用。
[0080] 本发明的药物制品可另外包括抗癌药。因此，本发明另一方面提供了光敏剂5-ALA 或其前体或衍生物（如5-ALA酯）以及抗癌药在制备用于治疗癌症或与癌症相关感染的药 物制品中的应用，其中所述药物制品为固体形式。
[0081] 另一方面，本发明提供了试剂盒或包装，其包含前述药物制品，和在治疗癌症或与 癌症相关感染的方法中同时、单独或顺序使用的抗癌药。
[0082] 在本发明药物制品和试剂盒中的优选抗癌药是抗瘤剂。抗瘤剂的代表性实例包括 生物碱（如长春新碱（incristine)、长春碱、长春瑞滨、托泊替康、替尼泊式、紫杉醇、依托 泊昔和多稀紫杉醇）、烧基化剂（如烧基硫酸醋如白消安）、氣杂环丙烧（如卡波醒、乙稀 亚胺和甲基三聚氰胺）、氮芥（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺和美法仑）、 亚硝基脲衍生物（如卡莫司汀和洛莫司汀）、抗生素（如丝裂霉素、多柔比星、柔红霉素、表 阿霉素和博莱霉素）、抗代谢药（如叶酸类似物和拮抗剂如甲氨蝶呤和雷替曲塞）、嘌呤类 似物（如6-巯基嘌呤）、嘧啶类似物（如替加氟、吉西他滨、氟尿嘧啶和阿糖胞苷）、细胞因 子、酶（如L-天冬酰胺酶、豹蛙酶）、免疫调节剂（如干扰素、免疫毒素、单克隆抗体）、紫 杉烷、拓扑异构酶抑制剂、钼络合物（如卡钼、奥沙利钼和顺钼）和激素药（如雄激素、雌 激素、抗雌激素）和芳香化酶抑制剂。用在本发明中的其它抗瘤剂包括咪喹莫特、伊立替康 (irenotecan)、亚叶酸、左旋咪唑、依托泊苷和轻基脲。
[0083] 用在本发明中的特别优选的抗癌药包括5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、细胞因子、丝 裂霉素 C、表阿霉素、伊立替康、奥沙利钼、亚叶酸、左旋咪唑、多柔比星、顺钼、依托泊苷、 doxirubicin、甲氨蝶呤、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、羟基脲和长春瑞滨。更优选用作抗癌 药的是如丝裂霉素的抗生素，和如5-氟尿嘧啶的嘧啶类似物。
[0084] 药物制品可另外包括润滑剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和/或气味增强剂。本发明 方法中用的药物制品可如此配置，以在通过应用本领域公知的方法向患者施用后，提供光 敏剂的快速释放、缓释或延迟释放。当希望口服施用以治疗下胃肠道病症时，优选延迟释放 制剂。
[0085] 然而，本发明的优选药物制品不包含在25°C下介电常数小于80的非水液体。特 别优选的药物制品不包含选自醇、醚、酯、聚（烷撑二醇）、磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮、 N，N-二甲基乙酰胺和其混合物中的非水液体。
[0086] 本发明方法中所用的固体药物制品可采用任何常规固体形式，如散剂、颗粒剂、小 球、片剂、阴道栓剂、栓剂或胶囊。
[0087]用在本发明中的特别优选的固体药物制品包括前述固体组合物形式的光敏剂。因 此本发明所用的优选药物制品是片剂、散剂、颗粒剂、小球、栓剂和阴道栓剂。含散剂、小球 或颗粒组合物的胶囊也是优选的药物制品。含半固体或液体（优选非水液体）的胶囊也适 用于本发明。胶囊可包衣。优选的包衣是下述那些。
[0088] 本发明的优选固体药物制品是片剂、栓剂、小球、胶囊或阴道栓剂形式。这些制品 优选包括固体组合物形式的至少一种前述光敏剂。此制品本身是新的，且是本发明另一方 面。
[0089] 当制品以小球形式提供时（如很小的药丸），这些制品可以就这么施用。或者，可 将小球加入到片剂或胶囊剂中。含大量小球的片剂或胶囊特别优选用于本文所述的方法 中，且是本发明另一方面。类似地，当制品以片剂形式提供时，其可以就这么施用，或可被 加入到胶囊中以提供包含大量小片剂的胶囊单位剂量。
[0090] 优选本文所述制剂，特别是适用于口服施用的那些制剂，提供光敏剂的延迟释放， 特别是当将这些制剂用于治疗或诊断较低胃肠道中病症时。延迟释放（或缓释）的实现可 使用本领域已知和描述的任何常规方法，如针对PH改变而释放光敏剂的pH依赖型系统，和 在预定时间后释放光敏剂的时间依赖型（或定时-释放）系统。
[0091] 优选地，本文所述的固体制剂（如片剂、胶囊剂和小球）可包括延长活性光敏剂释 放的一种或多种其它组分。此类延迟释放剂是本领域已知的，且可包括如树胶，如瓜尔豆 胶。固体制剂中此类组分（如树胶）的所需含量可很容易由本领域技术人员所确定，且可 如在10?70wt%的范围内，通常约50wt%。
[0092] 用在本文所述组合物中特别适合的延迟释放剂是Gelucire组合物。这些是两性 的半固体蜡状材料，且可具有不同物理特性。它们可通过它们的熔点/HLB值来确定。熔点 以摄氏度表示，且HLB (亲水-亲脂平衡）是从O至约20的数值范围。较低的HLB值表示更 亲脂和疏水的物质，且较高值表示更亲水和疏脂的物质。通常认为Gelucire组合物是甘油 的脂肪酸酯和PEG酯或聚乙醇酸（polyglycolised)的甘油酯。Gelucire组合物家族的特征 为熔点从约33°C?约64°C，且通常从约35°C?约55°C，且多数HLB值从约1?约14,最通 常从约7?约14。例如，Gelucire 44/14是指约44°C的熔点和约14的HLB值。Gelucire 或Gelucire组合物混合物的烙点/HLB值的适当选择可提供缓释所需的递送特性。已发现 单独的Gelucire 44/14和Gelucire 50/02或它们的组合特别适用于本发明。当组合使用 时，已发现 Gelucire 44/14 和Gelucire 50/02 的 50:50(w/w)and 75:25(w/w)混合物在提 供所需延迟释放特性时特别有效。
[0093] 调整光敏剂释放谱的其它方法包括使用额外的赋形剂，所述赋形剂在希望的治疗 位点处或在将进行诊断的位置（如在胃肠道系统的较下部分）降解。因此，将光敏剂直接 递送至所希望的治疗或诊断位点。例如，可将光敏剂与在胃肠道系统较下部分降解的基质 配伍（如包埋在其中）。例如，可设计这样的制剂，其使用具有相对高阈值的溶解pH的肠溶 性聚合物。适合的基质形成剂的实例包括糖类，如二糖、寡糖和聚糖。其它适合的基质材料 包括海藻酸盐、淀粉酶、纤维素、黄原胶、黄蓍胶、淀粉、果胶、葡聚糖、环糊精、乳糖、麦芽糖 和壳聚糖。
[0094] 包衣通过在体内预定时间段后或在胃肠道内所希望靶位点的pH下降解，因此包 衣固体制剂也可提供所希望的延迟释放特性。本发明所用的常规包衣材料包括合成、半合 成或合成的聚合物。优选的聚合物是醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物如Eudragit?、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、果胶和果胶盐，和交联的聚合物和共聚物，如与二乙烯基苯 和Ν，Ν' -双（β -苯乙烯磺酰基-4, 4' -二氨基苯）交联的2-羟基-乙基甲基丙烯酸酯。
[0095] 其它试剂或施用方法不仅可用于实现所希望的光敏剂延长或延迟释放，还可实现 5-ALA或其衍生物在胃肠道较下部分中的高度均匀和基本均匀（即均一）的浓度。当进行 PDT或PDD时，优选用光敏剂覆盖整个结肠。通过调节药剂在结肠中的释放时间和位置，可 实现所希望的均匀覆盖。为此，适合使用这样的剂型或剂量方案，其包括能够在施用后以不 同速率和/或不同时间间隔释放活性组分的多个单独的剂量（如片剂、胶囊剂或小球的混 合物）。这些单独剂量可包含在单独的剂型中，例如多个小球、小药丸、颗粒或小片剂可包含 在单独的片剂或胶囊剂内，其中单独的小球、丸剂、颗粒或小片剂能够为活性光敏剂提供不 同的释放谱。这些通常被称为"多颗粒体系"。或者，剂量可包括希望用于单独或同时施用 的一种或多种（优选若干）单一剂型（如一种或多种片剂或胶囊剂），其中单个单一剂型 的释放谱不同。当治疗患者时，设想将施用含光敏剂的具有不同释放谱的两种或更多种不 同剂量（如胶囊或片剂）。例如，当使用三种不同胶囊时，可靶向结肠的前端、中段和末端。 由于结肠的蠕动，不同剂量将继续行进到结肠下，因此确保结肠壁的更好（即更均匀）"涂 覆"。在治疗剂量包括大于一个单位剂量时，可在相同时间或在不同时间间隔施用不同的单 位剂量。
[0096] 不同的释放谱（无论是来自单一剂型中单独的颗粒，如小球，或来自多个单一剂 型）可通过前述任何方法实现，如通过改变任何释放剂的性质和/或浓度，通过提供适合的 包衣等。当使用包衣时，包衣材料的性质、其厚度和/或包衣内组分的浓度可根据需要改 变，以获得所希望的延迟释放。当使用相同包衣材料来包衣多个小球、片剂或胶囊剂时，延 迟释放可通过显著提高用于包衣单一剂量的包衣剂的浓度来实现。当将包衣小球或颗粒填 入胶囊或与常规赋形剂一起压成片剂时，认为制剂是多颗粒剂型。其中，含包衣小球或颗粒 的片剂或胶囊剂可进一步通过适合的肠溶性包衣来包衣，所述肠溶性包衣可与小球或颗粒 所用的包衣相同或不同。
[0097] 或者，可使用快和慢释放剂的组合来提供所希望的释放谱。例如，适合的剂量方案 可包括施用多个含不同释放剂的胶囊或片剂。在这点上，已发现含Miglyol的胶囊适用于 相对快的释放光敏剂，然而含Gelucire的那些提供较慢（延迟）释放。因此，施用这些胶 囊的组合可用于为整个结肠粘膜提供更好的涂覆。
[0098] 因此，本发明的优选方面涉及5-ALA或其衍生物（如5-ALA酯）的口服治疗或诊 断的剂量，其包括含在胃肠道系统较下部分中降解的组分的多个片剂或胶囊剂或小球的混 合物，在所述胃肠道系统较下部分中单一片剂、胶囊剂或小球降解的动力学谱可确保5-ALA 或5-ALA衍生物在所述胃肠道系统较下部分中的高且均匀的分布。总剂量可包括在如一 个胶囊中的若干种小球，其中小球通过延长5-ALA或5-ALA衍生物释放的不同动力学谱降 解。另一种选择是治疗或诊断剂量包括若干单一剂型（大于一种片剂或胶囊剂），其中这些 单一剂型具有不同的动力学降解谱。
[0099] 例如，本文所述的口服制剂可包括在含具有不同释放谱的多个单一剂量的包装 中。为了便于使用，单一剂量（如胶囊）可通过不同颜色进行颜色编码。此包装也构成本 发明的一部分。
[0100] 用在本发明中的片剂、胶囊剂和小球可通过任何常规方法制备。然而，优选片剂通 过前述组合物的直接压制或通过粒化后压制制备。
[0101] 如本文所述，可将用在本发明方法中的片剂包衣。用在片剂以及胶囊剂上特别优 选的包衣是肠溶性和胃溶性的那些包衣。此类包衣使得片剂或胶囊剂对胃PH稳定，因此片 剂/胶囊剂仅在进入肠系统如结肠后开始释放其中所含的光敏剂。适用作此类包衣的材 料的代表性实例包括乙酸纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 和聚乙烯基乙酰邻苯二甲酸酯（polyvinylacetophthalate)。其它适合的包衣包括醋酸邻 苯二甲酸纤维素（CAP)、乙基纤维素、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯。能够缓释的 Eudragit?级聚合物也特别适合用作包衣材料。这些是基于具有季铵基团作为官能团的丙 烯酸酯和甲级丙烯酸酯的共聚物，以及具有中性酯基团的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的 共聚物。此类聚合物是不溶的和可渗透的，且它们的释放谱可通过变化混合比和/或包衣 厚度来改变。优选此类包衣应不在胃中降解（低pH)，但在pH通常为约6. 5的结肠中降解。 适合的Eudragit?聚合物包括Eudragit? S-和L-型。
[0102] 用在本发明中栓剂和阴道栓剂的制备可通过任何常规方法，如通过直接压制含前 述光敏剂的组合物，通过粒化后压制，或通过模制。使优选的栓剂适合于插入子宫、阴道或 宫颈。
[0103] 栓剂和阴道栓剂可使用上述任何赋形剂和载体如乳糖、微晶纤维素或交联聚维酮 来配制。水溶性栓剂和阴道栓剂可由聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、明胶或其混合物制成。以 此方法配制的栓剂和阴道栓剂在施用至身体后优选融化和溶解，并由此释放其中所含的光 敏剂。本文所述的栓剂和阴道栓剂可进一步包含生物粘附剂如粘膜粘附剂，以促进组合物 与粘膜如阴道上皮的粘附和由此延长的收缩。
[0104] 或者，栓剂或阴道栓剂通过脂肪或脂肪类化合物，如硬脂（如C8_18脂肪酸的甘油 酯）、硬脂和添加剂的混合物、脂肪、石蜡、丙三醇和合成聚合物来配制。优选的材料是硬脂， 其主要由高级脂肪酸的甘油三酯以及不同比例的单酯和二酯的混合物组成。适合硬脂的实 例包括以商品名Witepsol出售的产品系列（如Witepsol S55、Witepsol S58、Witepsol H32、Wit印sol H35和Wit印sol H37)。以此方法配制的栓剂和阴道栓剂在施用至身体后优 选融化，并由此释放其中所含的光敏剂。因此，此类优选的栓剂和阴道栓剂具有30?37°C 之间的熔点。
[0105] 本发明药物制品的优点是它们是稳定的。特别地，存在于本发明药物制品内的光 敏剂不易于降解和/或分解。因此，药物制品可储存在如室温或潮湿下至少6个月，更优选 至少12个月，更优选至少24个月（如多至36个月）。
[0106] 本发明的固体药物制品优选口服或局部施用（如插入阴道或直肠）。优选的施用 途径将取决于很多因素，包括待治疗或诊断的癌症的严重性和性质，癌症的位置和光敏剂 的性质。当需要口服施用时，药物制品优选是片剂形式，或作为含在胶囊（如片剂）中的粉 末、颗粒或小球。当需要局部施用时，药物制品优选是栓剂或阴道栓剂形式。
[0107] 在施用含光敏剂的药物制品后，使待治疗或诊断的位点接触光以实现所需的光 敏效果。施用后接触光的时长将取决于药物制品的性质、待处理或诊断的病症，和施用的 形式。通常，需要光敏剂应在光活化之前在癌症位点达到有效的组织浓度。这通常会花费 0· 5?24小时（如1?3小时）。
[0108] 在优选的治疗或诊断程序中，在放疗后（例如在约3小时的时间后）向受影响的 位点施用光敏剂。（在治疗期间）如果需要，可以多至30天（例如7-30天）的间隔重复此 程序，例如进一步重复至3次。在此程序没有导致癌症显著减少或完全愈合的情况下，可在 数月后进行额外的治疗。
[0109] 出于治疗目的，通过例如灯光或激光照射身体不同区域的方法在本领域中是公知 的（参见，例如 Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 P. 430-439)。可选择照 射光的波长以获得有效的光敏作用。最有效的光是波长在300-800nm，通常为400-700nm 范围的光，发现在此范围内的光穿透相对较深。在使用激光时，通常可应用0-100焦耳/cm2 剂量水平，强度为20-200mW/cm2的照射，而在使用灯光时，通常使用10-lOOJ/cm2的剂量和 50-150mW/cm 2的强度。优选进行5-30分钟的照射，优选15分钟。可使用单次照射，或者也 可以使用以多个分数递送光剂量的分隔光光剂量，例如数分钟到数小时之间的照射。也可 应用多次照射。
[0110] 对于诊断应用，优选先使用白光检查此区域。随后，使可疑区域接触蓝光（通常在 400-450nm的范围）。随后使用发射荧光（635nm)选择性地检测受影响的癌组织。选择性 的原因未知，但最可能是取决于癌细胞高于正常细胞的代谢活性。
[0111] 本发明的方法和应用可被用于治疗和/或诊断任何癌症或与癌症相关的任何感 染。本文所用的术语"与癌症相关感染"是指与癌症的发展正向相关的任何感染。此类感 染的实例是人乳头瘤病毒（HPV)感染。
[0112] 可治疗和/或诊断的癌症和与癌症相关感染可存在于身体的任何部位（例如，皮 肤、口、喉、食管、胃、肠、直肠、肛门管、鼻咽、气管、支气管、细支气管、尿道、膀胱、卵巢、尿 道、阴道、宫颈、子宫等）。
[0113] 然而，本发明的方法和应用特别适用于治疗和诊断子宫、宫颈、阴道直肠和结肠的 癌症。本发明的方法和应用特别优选用于宫颈癌和结肠癌的治疗和诊断。在结肠疾病（例 如结肠癌）的治疗或诊断中，发现包含光敏剂（例如5-ALA的己基酯）的肠溶性胶囊特别 有效。为了治疗宫颈癌，优选使用包含光敏剂（例如5-ALA的己基酯）的栓剂。
[0114] 下文将通过非限定性实施例并参考附图的方法更详细地描述本发明。

【专利附图】

【附图说明】 图1显示了由于根据实施例39的胶囊中HAL的水解而释放的5-ALA的含量；且 图2显示了根据实施例40的含HAL的Miglyol和混合的Gelucire制剂的溶解度谱。

【具体实施方式】
[0115] 实施例1-含5-ALA己酯的柃剂
[0116] 每个栓剂（2g)包含：
[0117] 5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐（HAL HC1) IOOmgUOmg或0.8mg，乙二胺四乙酸二钠盐 (EDTA)40mg
[0118] Wit印sol S 55 或 S 58 适量
[0119] 栓剂通过将HAL HCl和乙二胺四乙酸二钠盐悬浮在液体Wit印sol中制备。将混 合物填入模制并冷却的栓剂中。
[0120] 实施例2_枠剂中5-ALA己酉旨的稳定件,基于Witepsol S55
[0121] 如实施例1所述制备含5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐（HAL HC1)的栓剂。栓剂中HAL HCl的稳定性（基于Wit印sol S55)通过HPLC分析来研究。测试在室温（25°C )和致冷器 温度（2-8°C )下的稳定性。结果显示在下表1中。
[0122] 表 1100 mg HAL HCl 的稳定性，基于 Witepsol S 55
[0123]

【权利要求】
1. 一种固体药物制品，包括光敏剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，所述光 敏剂为通式I的5-氨基酮戊酸酯或其药学上可接受的盐： R22N-Ch2CoCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的，直链、支链或环状烧基；且 每个R2独立表示氢原子； 所述至少一种药学上可接受的载体或赋形剂为硬脂或硬脂和添加剂的混合物； 其中所述药物制品以栓剂的形式被提供。
2. 如权利要求1所述的固体药物制品，其中所述制品适合于插入子宫、阴道或宫颈。
3. 如权利要求2所述的固体药物制品，其中所述制品适合于插入阴道。
4. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中所述制品具有30?37°C之间的 熔点。
5. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中所述硬脂或所述硬脂和添加剂的 混合物具有31?33°C之间的熔点。
6. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中所述制品包括硬脂。
7. 如权利要求6所述的固体药物制品，其中所述硬脂为Wit印sol H 32。
8. 如权利要求1至5中任一项所述的固体药物制品，其中所述制品包括硬脂和添加剂 的混合物。
9. 如权利要求8所述的固体药物制品，其中所述硬脂和添加剂的混合物为Witepsol S 58 〇
10. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中在通式I中，R1表示未取代的烷 基（优选Cp8烷基，如Cp 6烷基），或被芳基取代的烷基（如CV2烷基，特别是C1烷基）。
11. 如权利要求10所述的固体药物制品，其中在通式I中，R1表示未取代的烷基（优 选Cp8烷基，如Cp 6烷基）。
12. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中所述光敏剂是氨基酮戊酸己酯 或其药学上可接受的盐，如盐酸盐。
13. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中所述制品由所述光敏剂以及硬 脂或硬脂和添加剂的混合物中的任一个组成。
14. 如前述任一项权利要求所述的固体药物制品，其中所述光敏剂以所述药物制品的 总重量计1?50wt %，优选1?40wt %，如2?25wt %，优选5?20wt %的范围内的浓度 存在。
15. 光敏剂以及硬脂或硬脂和添加剂的混合物在制备用于光动力治疗癌症、与癌症相 关的感染或治疗非癌病症的固体药物制品中的应用， 所述光敏剂为通式I的5-氨基酮戊酸酯或其药学上可接受的盐： R22N-Ch2CoCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的，直链、支链或环状烧基；且 每个R2独立表示氢原子； 其中所述药物制品以栓剂的形式被提供。
16. 如权利要求15所述的应用，其中所述制品用于光动力治疗女性生殖系统中的癌或 非癌病症。
17. 如权利要求16所述的应用，其中所述制品用于光动力治疗宫颈癌。
18. 如权利要求15所述的应用，其中所述制品用于光动力治疗与癌症相关的感染。
19. 如权利要求18所述的应用，其中所述与癌症相关感染由人乳头瘤病毒引起。
20. 如权利要求19所述的应用，其中所述感染存在于阴道、宫颈或子宫中。
【文档编号】A61K47/14GK104306968SQ201410411870
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2008年12月12日 优先权日:2007年12月12日
【发明者】乔·克拉韦内斯, 格雷·斯滕斯鲁德, 阿斯拉克·戈达尔, 乔恩·埃瑞克·布伦德恩, 比约恩·克莱姆 申请人:光治疗Asa公司