一种抗高血压的口服片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗高血压的口服片剂及其制备方法，该口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其中，所述替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇17-30、葡甲胺12-23、微晶纤维素50-68、预胶化淀粉50-68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、水10和乙醇10；所述苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶3-10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35-93、玉米淀粉55-98、微晶纤维素37-102、预胶化淀粉33-78、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4-8、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0.315和黄氧化铁0.002。
【专利说明】一种抗高血压的口服片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，尤其是涉及用替米沙坦和苯磺酸氨氯地平制备抗高血压的 口服片剂的研究。
【背景技术】
[0002] 高血压病是严重危害人类健康的常见心血管病之一，也是全球范围内的重大公共 卫生问题。近50年来.我国高血压的患病率也一直在呈明显的上升趋势，根据2005年中 国居民营养及健康状况的报告调查数据，我国成人高血压患病率为8. 8%，估计全国患病人 数达1亿人，与1991年相比较，患病率上升了 31%。而据2012年的中国心血管病报告估 算，我国高血压患病率为11. 8%，已约有1. 5亿高血压患者。高血压的知晓率为33. 2%，治 疗率为32. 6%，而控制率仅为25%。有2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需 两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病 的患者更需联合用药。目前除改变生活习惯、降低体重外，药物治疗是主要的治疗方法。
[0003] 常用的降压药有以下几种类型：利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、转换酶抑 制剂、血管紧张素受体拮抗剂、α受体阻滞剂和中枢降压药。其中钙离子拮抗剂包括地尔 硫卓、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平等。血管紧张素受体拮抗剂包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦 等。目前临床使用的抗高血压药物单独治疗可能获得的降压达标率不足50%，对于多数患 者需要联合用药。联合抗高血压药物治疗能够以分别较小的剂量获得与单一药物加倍剂量 相似或更大的降压幅度，因而大大提高抗高血压药物治疗的降压达标率。在多个抗高血压 药物的临床试验中，对轻中度高血压患者，联合抗高血压药物的降压达标率均达到70%以 上；即使对重度高血压患者，亦能获得更好的疗效，降压幅度更大，血压控制达标率更高。同 时，由于使用分别较小的剂量以及药物作用机制不同，临床不良反应发生率降低，长期接受 治疗的安全性和耐受性显著提高。联合降压药物治疗应成为普遍适用的初始抗高血压药物 治疗临床策略。
[0004] "沙坦"类即血管紧张素 II受体拮抗剂类抗高血压药物问世10年多来，因其降 压作用明显，耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和 保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一，已引起临床普遍关注，且长期应用后干 咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心 血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。为了满足我国市场的需求，改善人们的身 体状况，结合高血压病患者的情况对抗高血压药物的进一步研究具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供一种抗高血压的口服片剂，使高血压病患者治疗效果明 显，吸收快，副作用小，有效调节人体的血管紧张素和肾素的平衡，能够有效维持患者的血 压平衡和稳定；另一个目的是提供一种制备该抗高血压的口服片剂的方法，以期实现在常 用生产条件下完成该口服片剂的生产。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。
[0007] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0008] 所述替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇17-30、葡甲胺 12-23、微晶纤维素50-68、预胶化淀粉50-68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙 烯吡咯烷酮6、水10和乙醇10 ;
[0009] 所述苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅 胶3-10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35-93、玉米淀粉55-98、微晶纤维素37-102、预胶化淀粉 33-78、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4-8、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化 铁 0· 002。
[0010] 制备该抗高血压的口服片剂的方法，采用上述的原料组分，包括如下步骤：
[0011] (1)取组分为葡甲胺12-23过20目筛与替米沙坦40、山梨醇17-30、微晶纤维素 50-68、预胶化淀粉50-68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均匀，混合时间 为20-30min，得到替米沙坦层混合物；
[0012] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶3-10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35-93、 玉米淀粉55-98、预胶化淀粉33-78、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4-8混合均匀，混合时间为 20-30min，得到苯磺酸氨氯地平层混合物；
[0013] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0014] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0015] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒；
[0016] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 239-339 : 198-245的组成压片，即得口服片剂。
[0017] 优选的是，所述步骤（5)中制粒烘干温度在45_50°C，并控制水分在3%以内。
[0018] 优选的是，所述步骤￠)中将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重 量比例为279 : 245的组成压片。
[0019] 其中，所选择的替米沙坦为具有下列特征的化合物及其盐类衍生物：
[0020] 中文名称：替米沙坦
[0021] 英文名称：Telmisartan
[0022] 化学名：4'-[(1，4'_二甲基-2'-丙基[2,6'_二-1H-苯并咪唑]-Γ-基）_甲 基] -[1，1' _二联苯基]_2_羧酸
[0023] 分子式：C33H30N402 = 514. 63
[0024] 替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体拮抗剂，用 于治疗原发性高血压。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与AT I 受体结合，该结合作用持久。对其他受体无亲和力，甚至包括AT2和其它特征更少的AT受 体也无亲和力。在人体给予80替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。 抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。
[0025] 其中，所选择的苯磺酸氨氯地平为具有下列特征的化合物及其盐类衍生物：
[0026] 中文名称：苯磺酸氨氯地平
[0027] 英文名称：Amlodipine
[0028] 化学名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基）-4-(2-氯苯基）-l，4-二氢-6-甲 基-3, 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐
[0029] 分子式：C20H25N205C1 · C6H603S = 567. 06
[0030] 苯磺酸氨氯地平为硝苯地平类钙拮抗药，抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地 平的2倍，其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长，对血 管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平，在心肌缺血者中，本品可增加心血输出量及冠脉流 量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动 脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。
[0031] 本发明的有益效果：
[0032] 第一、本发明配制的替米沙坦层与苯磺酸氨氯地平层压制成的口服片剂，使得替 米沙坦与苯磺酸氨氯地平更加充分发挥其的各自药效的同时，而且明显提高了他们两者叠 加的功效，使得本口服片剂具有以下优点：（1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗 高血压的协同作用，显著降低血压，更好地保护靶器官；（2)有利于兼顾病人存在的多种危 险因素与并存疾病；（3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明 显降低；(4)固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。
[0033] 第二、本发明的口服片剂为双层片剂，第一层为苯磺酸氨氯地平，第二层为替米沙 坦。现有普通产品将药物水溶液喷雾干燥，获得喷雾干燥水溶液颗粒，然后将喷雾干燥颗粒 与山梨糖醇混合获得预混合物，再将该预混合物与润滑剂混合已得到最终掺合物。现有普 通产品工艺过程中使用喷雾干燥制粒，需要相应的制粒设备，该设备结构复杂，价格昂贵， 生产周期长，不仅增加了生产的难度，同时也增加了生产成本。在制备替米沙坦片芯时采用 流化床顶喷制粒工艺，而苯磺酸氨氯地平药物制剂采用苯磺酸氨氯地平药物粉末包衣，这 样不仅增加了制剂工艺的难度，同时极易出现含量均匀度问题。本发明的口服片剂为双层 片，第一层为苯磺酸氨氯地平层，采用羟丙基甲基纤维素 E50和乙醇为粘合剂，第二层为替 米沙坦层，采用氢氧化钠、水和乙醇的混和物为粘合剂。所用粘合剂溶合性好，相互间无副 作用。本发明的抗高血压的口服片剂及其制备方法，不仅提高了药物崩解和溶出的效率，同 时制备方法简便，药效高，降低了生产成本，具有重要的实用意义。
[0034] 具体实施方法
[0035] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0036] 实施例1
[0037] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0038] 替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇17、葡甲胺16. 5、微 晶纤维素55、预胶化淀粉55、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、 水10和乙醇10。
[0039] 苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶6、 聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇68、玉米淀粉62、微晶纤维素102、预胶化淀粉78、硬脂酸镁1、羧 甲基淀粉纳4、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002。
[0040] 采用上述的原料组分，制备该抗高血压的口服片剂的方法，包括如下步骤：
[0041] (1)取组分为葡甲胺16.5过20目筛与替米沙坦40、山梨醇17、微晶纤维素55、预 胶化淀粉55、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均匀，混合时间为20min，得 到替米沙坦层混合物；
[0042] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶6、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇68、玉米淀 粉62、预胶化淀粉78、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4混合均匀，混合时间为20min，得到苯磺 酸氨氯地平层混合物；
[0043] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0044] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0045] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒，且制粒中烘干温度在45-50°C，并控制水分在3%以内；
[0046] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 337 : 205的组成压片还可以根据实际需要控制硬度，即得口服片剂。
[0047] 测定本技术方案制备得的口服片剂在37°C 900ml稀盐酸水溶液中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
[0048] 结果：苯磺酸氨氯地平完全崩解时限为4-6分钟，完全崩解时的溶出度为 93% -95%。替米沙坦完全崩解时限为46-52分钟，完全崩解时的溶出度为81% -87%。
[0049] 实施例2
[0050] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0051] 替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇22、葡甲胺12、微晶 纤维素60、预胶化淀粉60、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、水 10和乙醇10。
[0052] 苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶10、 聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇71、玉米淀粉55、微晶纤维素98、预胶化淀粉78、硬脂酸镁1、羧 甲基淀粉纳4、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002。
[0053] 采用上述的原料组分，制备该抗高血压的口服片剂的方法，包括如下步骤：
[0054] (1)取组分为葡甲胺12过20目筛与替米沙坦40、山梨醇22、微晶纤维素69、预胶 化淀粉60、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均匀，混合时间为30min，得到 替米沙坦层混合物；
[0055] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇71、玉米 淀粉55、预胶化淀粉78、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4混合均勻，混合时间为30min，得到苯 磺酸氨氯地平层混合物；
[0056] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0057] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0058] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒，且制粒中烘干温度在45_50°C，并控制水分在3%以内；
[0059] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 339 : 215的组成压片还可以根据实际需要控制硬度，即得口服片剂。
[0060] 测定本技术方案制备得的口服片剂在37°C 900ml稀盐酸水溶液中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
[0061] 结果：苯磺酸氨氯地平完全崩解时限为5-8分钟，完全崩解时的溶出度为 85% -91%。替米沙坦完全崩解时限为42-46分钟，完全崩解时的溶出度为80% -85%。
[0062] 实施例3
[0063] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0064] 替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇22、葡甲胺16. 5、微 晶纤维素50、预胶化淀粉50、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、 水10和乙醇10。
[0065] 苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶9、 聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇93、玉米淀粉60、微晶纤维素37、预胶化淀粉33、硬脂酸镁1、羧 甲基淀粉纳4、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002。
[0066] 采用上述的原料组分，制备该抗高血压的口服片剂的方法，包括如下步骤：
[0067] (1)取组分为葡甲胺16.5过20目筛与替米沙坦40、山梨醇22、微晶纤维素50、预 胶化淀粉50、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均匀，混合时间为25min，得 到替米沙坦层混合物；
[0068] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶9、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇93、玉米淀 粉60、预胶化淀粉33、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4混合均匀，混合时间为20min，得到苯磺 酸氨氯地平层混合物；
[0069] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0070] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0071] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒；
[0072] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 255 : 199的组成压片还可以根据实际需要控制硬度，即得口服片剂。
[0073] 测定本技术方案制备得的口服片剂在37°C 900ml稀盐酸水溶液中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
[0074] 结果：苯磺酸氨氯地平完全崩解时限为10-13分钟，完全崩解时的溶出度为 83% -86%。替米沙坦完全崩解时限为41-45分钟，完全崩解时的溶出度为75% -81%。
[0075] 实施例4
[0076] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0077] 替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇20、葡甲胺18、微晶 纤维素50、预胶化淀粉50、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、水 10和乙醇10。
[0078] 苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶10、 聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35、玉米淀粉93、微晶纤维素37、预胶化淀粉33、硬脂酸镁1、羧 甲基淀粉纳8、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002。
[0079] 采用上述的原料组分，制备该抗高血压的口服片剂的方法，包括如下步骤：
[0080] (1)取组分为葡甲胺18过20目筛与替米沙坦40、山梨醇20、微晶纤维素50、预胶 化淀粉50、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均匀，混合时间为30min，得到 替米沙坦层混合物；
[0081] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35、玉米 淀粉93、预胶化淀粉33、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳8混合均匀，混合时间为30min，得到苯 磺酸氨氯地平层混合物；
[0082] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0083] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0084] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒，且制粒中烘干温度在45-50°C，并控制水分在3%以内；
[0085] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 239 : 198的组成压片，即得口服片剂。
[0086] 测定本技术方案制备得的口服片剂在37°C 900ml稀盐酸水溶液中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
[0087] 结果：苯磺酸氨氯地平完全崩解时限为12-15分钟，完全崩解时的溶出度为 75% -82%。替米沙坦完全崩解时限为48-53分钟，完全崩解时的溶出度为83% -87%。
[0088] 实施例5
[0089] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0090] 替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇30、葡甲胺16、微晶 纤维素68、预胶化淀粉68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、水 10和乙醇10。
[0091] 苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶10、 聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇82、玉米淀粉93、微晶纤维素 37、预胶化淀粉33、硬脂酸镁1、羧 甲基淀粉纳4、乙醇90、羟丙甲纤维素 3、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002。
[0092] 采用上述的原料组分，制备该抗高血压的口服片剂的方法，包括如下步骤：
[0093] (1)取组分为葡甲胺16过20目筛与替米沙坦40、山梨醇30、微晶纤维素68、预胶 化淀粉68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均勻，混合时间为30min，得到 替米沙坦层混合物；
[0094] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇82、玉米 淀粉93、预胶化淀粉33、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4混合均匀，混合时间为30min，得到苯 磺酸氨氯地平层混合物；
[0095] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0096] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0097] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒，且制粒中烘干温度在45_50°C，并控制水分在3%以内；
[0098] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 279 : 245的组成压片还可以根据实际需要控制硬度，即得口服片剂。
[0099] 测定本技术方案制备得的口服片剂在37°C 900ml稀盐酸水溶液中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
[0100] 结果：苯磺酸氨氯地平完全崩解时限为5-8分钟，完全崩解时的溶出度为 92% -96%。替米沙坦完全崩解时限为45-49分钟，完全崩解时的溶出度为84% -90%。
[0101] 实施例6
[0102] 本抗高血压的口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦层和苯磺酸氨氯地平层；其 中，
[0103] 替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇26、葡甲胺23、微晶 纤维素66、预胶化淀粉66、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙烯吡咯烷酮6、水 10和乙醇10。
[0104] 苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶3、 聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇81、玉米淀粉98、微晶纤维素39、预胶化淀粉35、硬脂酸镁1、羧 甲基淀粉纳4、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002。
[0105] 采用上述的原料组分，制备该抗高血压的口服片剂的方法，包括如下步骤：
[0106] (1)取组分为葡甲胺23过20目筛与替米沙坦40、山梨醇26、微晶纤维素66、预胶 化淀粉66、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均勻，混合时间为20min，得到 替米沙坦层混合物；
[0107] (2)取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶3、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇81、玉米淀 粉98、预胶化淀粉35、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4混合均匀，混合时间为30min，得到苯磺 酸氨氯地平层混合物；
[0108] (3)取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均 匀得苯磺酸氨氯地平层粘合剂；
[0109] (4)取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂；
[0110] (5)将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米 沙坦颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制 粒得苯磺酸氨氯地平颗粒，且制粒中烘干温度在45-50°C，并控制水分在3%以内；
[0111] (6)将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与 微晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 280 : 244的组成压片还可以根据实际需要控制硬度，即得口服片剂。
[0112] 测定本技术方案制备得的口服片剂在37°C 900ml稀盐酸水溶液中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
[0113] 结果：苯磺酸氨氯地平完全崩解时限为5-7分钟，完全崩解时的溶出度为 92% -95%。替米沙坦完全崩解时限为41-46分钟，完全崩解时的溶出度为82% -86%。
[0114] 尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列 运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地 实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限 于特定的细节。
【权利要求】
1. 一种抗高血压的口服片剂，其特征在于，所述口服片剂为双层片剂，其包括替米沙坦 层和苯磺酸氨氯地平层；其中， 所述替米沙坦层由以下重量组分的原料制成：替米沙坦40、山梨醇17-30、葡甲胺 12-23、微晶纤维素50-68、预胶化淀粉50-68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4、聚乙 烯吡咯烷酮6、水10和乙醇10 ; 所述苯磺酸氨氯地平层由以下重量组分的原料制成：苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶 3-10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35-93、玉米淀粉55-98、微晶纤维素37-102、预胶化淀粉 33-78、硬脂酸镁1、羧甲基淀粉纳4-8、乙醇90、羟丙甲纤维素3、黑氧化铁0. 315和黄氧化 铁 0· 002。
2. -种抗高血压的口服片剂的制备方法，其特征在于，采用如权利要求1所述的原料 组分，包括如下步骤： (1) 取组分为葡甲胺12-23过20目筛与替米沙坦40、山梨醇17-30、微晶纤维素50-68、 预胶化淀粉50-68、氢氧化钠5、硬脂酸镁1和聚乙烯吡咯烷酮6混合均匀，混合时间为 20-30min，得到替米沙坦层混合物； (2) 取组分为苯磺酸氨氯地平5、微粉硅胶3-10、聚乙烯吡咯烷酮6、山梨醇35-93、玉 米淀粉55-98、预胶化淀粉33-78、硬脂酸镁1和羧甲基淀粉纳4-8混合均匀，混合时间为 20-30min，得到苯磺酸氨氯地平层混合物； (3) 取组分为羟丙甲纤维素3、乙醇90、黑氧化铁0. 315和黄氧化铁0. 002混合均匀得 苯磺酸氨氯地平层粘合剂； (4) 取组分为氢氧化钠5、水10和乙醇10得替米沙坦层粘合剂； (5) 将所述的替米沙坦层混合物与替米沙坦层粘合剂混合过20目筛制粒得替米沙坦 颗粒，将所述苯磺酸氨氯地平层混合物和苯磺酸氨氯地平层粘合剂混合过20目筛制粒得 苯磺酸氨氯地平颗粒； (6) 将替米沙坦颗粒与羧甲基淀粉纳混合均匀，将所述苯磺酸氨氯地平颗粒与微 晶纤维素混合均匀，并将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为 239-339 : 198-245的组成压片，即得口服片剂。
3. 根据权利要求2所述抗高血压的口服片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（5)中 制粒烘干温度在45-50°C，并控制水分在3%以内。
4. 根据权利要求2所述抗高血压的口服片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（6)中 将混合后的苯磺酸氨氯地平颗粒与替米沙坦颗粒按重量比例为279 : 245的组成压片。
【文档编号】A61P9/12GK104188968SQ201410491684
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】赵素枝, 刘凤鸣, 于会玲 申请人:广西壮族自治区药用植物园