叶绿素降解产物二氢卟吩e6衍生物的金属络合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种叶绿素降解产物二氢卟吩e6衍生物的金属络合物及其制备方法和应用。式所示的 二 氢卟吩e6衍生物金属络合物，R1、R2为H或CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、n-C4H9等常见烷烃基，M为Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Pd2+等常见二价金属离子。本发明的化合物结构明确，活性良好，具有开发成抗胃溃疡和保肝护肝药物的潜力。本发明原料来源低廉，制备方法简单，反应迅速，适合大规模工业化生产。
【专利说明】叶绿素降解产物二氢卟吩e6衍生物的金属络合物及其制 备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于叶绿素类化合物领域，特别涉及叶绿素降解产物二氢卟吩e6衍生物 的金属络合物及其制备方法和在医药领域中的应用。
【背景技术】
[0002] 研究发现，蚕沙中富含叶绿素(干品中含量达0. 6%~1. 0%)，蚕沙粗品叶绿素先经酸 降解反应得到叶绿素 a的稳定降解产物脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a，脱镁叶绿酸a 可进一步碱降解为二氢卟吩e6、二氢卟吩e4、紫红素-18及二氢卟吩p6等稳定衍生物。
[0003] 已经证明，叶绿素降解产物及其衍生物具有杀菌、抗诱变、促进创伤组织愈合、抗 溃疡、保肝、促进造血功能和光动力治疗等多方面的生物活性。同时，研究还表明：多种金属 叶绿素衍生物具有一定的生物活性，叶绿素铜衍生物的作用效果远比铁、镁、钴等金属衍生 物强，对慢性荨麻疹、慢性湿疹、支气管哮喘及冻疮等变态反应都有明显功效。叶绿素铜还 具有抑制挥发性硫化物、保护胃壁和抗胃蛋白酶的作用，对治疗口臭、白细胞减少症、急慢 性肝炎及肝肿大、肝硬化等疾病疗效显著。叶绿素锌钠在医用上主要用于治疗慢性骨髓炎、 慢性溃疡、皮肤创伤、烫伤、白血球减少症和辅助治疗缺锌症。叶绿酸铁钠在医药上可用作 铁强化剂，目前国内外药理研究表明叶绿酸铁钠还具有抗菌、抗病毒、抗过敏及增强组织再 生的作用，是一种良好的造血细胞复合剂，对各种原因引起的白细胞减少症及各种贫血有 治疗作用。钴叶绿酸钠具有抗癌、抗过敏、抗毒素作用，临床上用作放疗、化疗病人抑制白细 胞下降的药物。但是，遗憾的是，上述的叶绿素活性药物均为复杂的叶绿素混合物，而对其 中最主要的活性单一组分研究仍是一片空白。因此，叶绿素的深开发有望成为一个全新的 医药和保健品大家族。
[0004] 目前上市的抗溃疡治疗药物主要是通过控制胃酸分泌、杀灭幽门螺旋杆菌和保护 胃黏膜3个方面来实现的，现有控制胃酸和保护胃黏膜的药物不足之处主要是治标不治 本，易复发、难以痊愈，而我国目前临床治疗胃溃疡药物大部分是从国外进口或仿制品，很 少有自主研发的创新的抗胃溃疡新药。
[0005] 我国是肝病大国，近年来病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤和肝癌 等肝病已越来越成为当今威胁人类生存健康的主要疾病之一。研究发现，从蚕沙中提取物 制成的叶绿素铜钠盐，有很好的保肝护肝作用，但其成分复杂，稳定性差等缺点大大限制了 其在该领域的应用。从叶绿素衍生物中研发结构明确、活性明显、单一稳定的化合物成为当 前本领域的重点。
【发明内容】
[0006] 本发明是一种叶绿素降解产物二氢卟吩e6衍生物的金属络合物合成制备方法及 其在医药领域的应用。本发明的目的在于提供一种具有抗胃溃疡及保肝升白作用的结构明 确、生理活性显著的二氢卟吩e6衍生物金属络合物及其合成方法。
[0007] 本发明人以蚕沙叶绿素为起始原料，经过酸碱降解、提取、合成、分离纯化最终得到叶 绿素稳定降解产物二氢卟吩e6衍生物金属络合物单体，其化学结构如式I :
【权利要求】
1. 一种叶绿素降解产物二氢卟吩e6衍生物的金属络合物，其特征在于，化学结构如式 I所示：
其中，M 为二价金属离子 Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni 2+、Co2+ 或 Pd2+ ; 所述的&为H或取代或未取代的Cm直链或支链烷烃基，优选未取代的(V4直链烷基 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH 3 或 n-C4H9 ; 所述的R2为取代或未取代的Cm直链或支链烷烃基，优选未取代的(V4直链烷基CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3 或 n-C4H9。
2. 如权利要求1所述的二氢卟吩e6衍生物金属络合物包括如下所述的任何一种化合 物： 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩锌络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩铜络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩亚铁络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩锌络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩铜络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩亚铁络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丙氧酰甲基-17-丙氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩铜络合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁氧酰甲基-17-丁氧酰乙 基-17, 18-二氢卟吩锌络合物。
3. -种如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，以叶绿素降解产物二氢 卟吩e6为原料，包括酯化和络合步骤，其中： (a)酯化：叶绿素降解产物二氢卟吩e6经纯化后，在浓硫酸催化作用下与醇进行酯化 反应，得到2, 7, 12, 18-四甲基_3_乙稀基_8_乙基-13-竣基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氢卟吩(化合物II)，其中各取代基的定义均同权利要求1所述；与二氢卟吩 e6酯化反应的醇为常温下为液态的(V6的低级醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； II
其特征在于，（b)络合：化合物II经纯化后在溶剂中，再与金属盐在N2保护下，搅拌 反应生成2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氢卟吩金属络合物。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂即溶解化合物II和金属盐的 有机溶剂为常见低沸点单一有机溶剂或混合溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷， 更优选二氯甲烷与甲醇的混合溶剂；所述溶剂采用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂时，两者的 体积比优选1:广10,更优选1:2飞。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，与化合物H络合反应的金属盐为常规二 价金属盐供锌剂、供铜剂或供亚铁剂；优选乙酸锌、硝酸锌或氯化锌为供锌剂，更优选乙酸 锌；优选乙酸铜、硫酸铜或氯化铜为供铜剂，更优选乙酸铜；优选氯化亚铁、硫酸亚铁、磷酸 亚铁为供亚铁剂，更优选氯化亚铁。
6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述络合步骤中所述溶剂与化合物Ii 的体积质量比优选10~200 ml/g，更优选50~100 ml/g ;化合物II与金属盐的摩尔比优选 1:1~6,更优选1:2~5 ;搅拌反应时间优选0. 5~16h，更优选l~10h ;反应温度优选(T80 °C， 更优选2(T60° C。
7. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的原料即叶绿素降解产物二氢 卟吩e6和化合物II即2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙 基-17-取代丙基-17, 18-二氢卟吩的纯化均采用硅胶柱色谱分离，展开剂为常规溶剂，优 选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60-90)中的一种或 多种且其中含总体积29T0. 5%的甲酸，优选1. 29T0. 8%甲酸。
8. 如权利要求1所述的二氢卟吩e6衍生物的金属络合物在制备抗胃溃疡和预防与治 疗急性肝损伤以及白细胞减少症的药物中的应用。
【文档编号】A61P1/16GK104277046SQ201410517624
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】沈凤明, 余建鑫, 吴一书 申请人:海宁凤鸣叶绿素有限公司