一种用于缓控释给药的软膏组合基质的制作方法
【专利摘要】一种用于缓控释给药的软膏组合基质，属于药物制剂【技术领域】。该软膏组合基质含有亲水性表面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，该基质与药物通过研混制得软膏。该软膏在37℃，100rpm体外释放条件下溶胀并长时间保持药物以零级或近似零级释放药物。凡士林与人体组织适应性好，具有促进伤口愈合的作用；亲水性表面活性剂吸收体液使组合基质溶胀并可形成药物释放通道；山嵛酸甘油酯生物相容性好，增加热稳定性；纤维素衍生物的粘合作用，避免基质溶蚀并促进药物的释放。该软膏适合于正常或者破损组织给药，避免了溶蚀物的污染和清理，减少了用药次数，提高了患者用药顺应性，用于皮肤、口腔、直肠和阴道等缓控释软膏制剂。
【专利说明】一种用于缓控释给药的软膏组合基质
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于缓控释给药的软膏组合基质，其属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 缓控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念 为基础发展的第三代剂型。缓控释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效， 降低不良反应，而且使用方便，因此越来越受到人们的广泛关注。传统的药理学研究表明： 心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多 在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则 可以克服传统制剂的某些缺点。随着一些新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现，为 缓控释制剂的发展提供了广阔空间。目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种 和制剂类型都不断增加和扩大。现在已有的缓控释制剂有片剂、注射剂、胶囊剂、植入剂、透 皮贴剂、软膏剂等。其中缓控释软膏主要用于皮肤、口腔、直肠或阴道的局部及全身给药。
[0003] 烧伤在生活中十分常见，是指由热液（水、汤、油等）、热汽或固体、激光、射线或 酸碱及电灼热接触造成的组织损伤，主要指皮肤和黏膜，严重者也可伤及皮下和粘膜下组 织。其发病率呈上升趋势，据第三军医大学有关资料及美国的调查统计，每年百万人中约有 1万人烧伤。在夏季多发，受伤的部位以头颈、手足、四肢等暴露部位为多。感染是烧伤患 者最常见的并发症，70%左右的死亡病例与烧伤感染密切有关。烧伤感染主要来自创面的 污染，加之烧伤后人抵抗力的降低，细菌在创面上繁殖，导致创面感染，从而加重组织的损 伤。细菌还随着体液的吸收进入血液引起败血症或脓毒血症，常见的细菌有金黄色葡萄球 菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等。防治感染是治疗烧伤的主要内容，因此我们迫切的需要寻找更 为有效的药物。烧伤造成了机体组织损伤，由于深度烧伤处组织坏死、血管栓塞、局部血运 差，无法有效控制创面感染，局部用药优于全身用药，因此外用药物在烧烫伤治疗中占有重 要地位。目前临床上治疗烧烫伤的外用药物有多种，主要有防止感染、促进创面愈合、加速 成痂以及活血化瘀的药物。治疗烧伤的外用剂型有多种，常见的有软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、 油剂、涂膜剂、散剂和酊剂。软膏剂是目前治疗烧烫伤使用较多的一种剂型，因其富有黏性， 外敷患处，既可避免外来刺激和细菌感染，又可消炎止痛，改善局部血液循环，有利于创面 组织的修复和再生，适用于各种烧烫伤创面。
[0004] 牙周炎（periodontitis)是口腔健康的"头号杀手"，出现的前期症状也是口腔"亚 健康"恶化的主要特征。牙周炎是侵犯牙龈和牙周组织的炎症，是一种慢性、进行性、破坏性 疾病，是成年人牙齿丧失的主要原因。本病多因为菌斑，牙石，食物嵌塞，不良修复体，咬创 伤等引起，牙龈发炎肿胀，同时使菌斑堆积加重，并由龈上向龈下扩延。由于龈下微生物环 境的特点，龈下菌斑中滋生着大量牙周炎致病菌，主要是厌氧菌，如牙龈类杆菌、中间类杆 菌、螺旋体等，使牙龈的炎症加重并扩延，导致牙周袋形成和牙槽骨吸收，造成牙周炎。牙周 炎常规的治疗方法是清除或控制临床炎症和致病因素，包括口腔自洁，拔除有问题和不利 修复的牙，龈上洁治，龈下刮治以清除菌斑、牙石等，同时必须使用抗菌药以控制炎症。
[0005] 目前，治疗牙周炎主要有口服给药和牙周局部给药两种途径，口服给药剂量大，且 易引起全身系统性的副作用。故口服给药的治疗方法已逐渐被局部用药取代。牙周局部用 药主要应用硝基咪唑类药物、米诺环素等抗生素药物，剂型有牙周用口腔贴片、牙周条及漱 口液体制剂等，这些剂型主要存在以下问题：1)牙周条在用药时有异物感，硬、不舒适。2) 牙周用口腔贴片一牙床一片，1天2次，在口腔环境下贴敷性较差。3)其他液体漱口制剂局 部停留时间短，需要频繁给药，患者依从性差。普通口腔软膏用药，也存在口腔环境易溶蚀， 药效作用时间短等问题，而缓释软膏局部给药后停留时间长，临床体验舒适，能持续稳定释 药，副作用小，降低用药频率，显著提高患者依从性。
[0006] 专利CN102166191A制备的盐酸米诺环素控释纳米脂质体是由盐酸米诺环素、月旨 相、有机溶剂、支架剂和缓冲溶液组方制备成的冻干剂，再制备成外用液、乳膏剂、凝胶剂、 贴剂或涂膜剂。本发明给药途径多样、可控释纳米药物，可达到靶向输送的目的，提高了药 物在靶部位的治疗浓度，对正常细胞则无损害或抑制作用，减轻或避免毒副反应；制剂膜材 与哺乳动物细胞相似，不会引起局部组织损伤和免疫抑制作用，不诱发过敏反应而能多次 长期使用，对人体无毒害。专利CN1098105C制备的可生物降解的持续释放制剂芯部是由药 物和聚糖（即藻酸钠）所组成的，并被带正电的脱乙酰壳聚糖包覆。借助于脱乙酰壳聚糖组 成的制剂包覆层，药物缓慢释放，且在药物释放后该载体在体内被溶菌酶完全分解。它是微 球制剂。但专利CN102166191A制备的纳米脂质体制备工序繁琐，且中间使用有机溶剂，不 太容易除尽，且不能直接口腔局部给药，不能即刻使用。就冻干剂再制备为膏剂而言，乳膏 没有油膏对药物稳定。而本发明制备软膏过程简单，辅料也对人体无害，且可注射给药，流 动性、粘附性、稳定性、成型性好。专利CN1098105C制备的可生物降解的持续释放制剂是微 球制剂，注射到牙周囊肿处给药，其粘附性不高，易流失；其释药行为与溶菌酶活性有关，并 且其专利内附图表明药物非控制释放。专利US6566350B2制备的派丽奥软膏是由盐酸米 诺环素、油性基质、纤维素衍生物和脂肪酸酯制备成的软膏，从专利权利要求和说明书看， 其发明实质是软膏基质对盐酸米诺环素的稳定性作用。通过对比研究发现，本发明与专利 US6566350B2组成不一致，而且相同成分的使用比例上也存在明显差异。在原专利技术条 件下，处方中油性基质(如凡士林)含量大于90%，则替硝唑无法释放，而当油性基质(如凡士 林）的含量小于50%时，药物在不到1小时就释放完全。
【发明内容】
[0007] 为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于缓控释给药的软膏组合基 质。
[0008] 本发明的技术方案是：一种用于缓控释给药的软膏组合基质，该软膏组合基质含 有亲水性表面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，以IOOg为基准的软膏组合 基质的配方含有： 亲水性表面活性剂 4-10g， 纤维素衍生物 5_20g， 山嵛酸甘油酯 3_7g， 凡士林 70_85g。
[0009] -种用于缓控释给药的软膏组合基质，所述亲水性表面活性剂是聚氧乙烯（7、40、 60或100)硬脂酸酯、亲水亲油平衡值为11-16的蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯丙烯醚、聚氧乙烯 单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的一种或几种混合物；所述纤维素衍生物为羟丙 基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种混合物。
[0010] 一种用于缓控释给药的软膏组合基质制备的软膏，软膏组合基质IOOg中加入 0. I-IOg的药物，通过研混制得软膏；所述药物为甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素、 克林霉素或醋酸氯；所述药物分散在软膏基质中，药物粒径不超过100 μ m。
[0011] 软膏在32-37°C，IOOrpm体外释放条件下，在生理盐水或蒸馏水中溶胀并使药物 以零级或近零级特征释放。
[0012] 本发明中的表面活性剂与纤维素衍生物均有一定的水合能力，而纤维素衍生物材 料水合后还可以产生黏合作用，因此起到致孔剂和黏合剂作用，在软膏基质中既可以让软 膏基质溶胀而不溶蚀，保证良好成形性，又可以提高药物释放性能；凡士林是常用的油性基 质，生理惰性，可保持药物稳定性，并具有延缓药物释放的作用，同时凡士林基质细腻在人 体温度条件下软化又不随意流动，与给药部位结合紧密，研究还表明凡士林对伤口有一定 的愈合能力，其经常作为基质用于烫伤药中，另外凡士林和纤维素衍生物在表面活性剂作 用下混合，可以使凡士林在水相环境条件下长时间保持良好形态。
[0013] 作为基质的主要成分凡士林与人体组织适应性好，黏附性佳，但对药物释放阻滞 作用明显，含量（比例）过高，药物无法释放，而含量过低，药物会产生突释现象(如图2所 示)。另外，凡士林在高温环境中放置易软化，易引起软膏中药物释放行为改变，产生突释现 象，软膏热稳定性较差。凡士林与山嵛酸甘油酯或者丙烯酸树脂研混后的油性基质热稳定 性良好，在-20?40°C放置后软膏热稳定性良好，体外释放试验表明，药物释放未发生明显 变化，而未加入山嵛酸甘油酯的组方中药物释放行为变化明显（图3和图4)。经过实验发现 山嵛酸甘油酯与凡士林的相容性更良好。本发明采用山嵛酸甘油酯与凡士林研混，增加软 膏的热稳定性。
[0014] 采用缓控释给药的软膏组合基质制备软膏的方法，步骤如下： (1) 一定转速下搅拌凡士林，先后添加山嵛酸甘油酯、亲水性表面活性剂和纤维素衍生 物材料常温搅拌均匀，加入药物，再搅拌30-60分钟至均匀；药物应该预先研磨，使药物粒 径不超过100 μ m，然后与软膏基质混合分散均匀； (2) 将上述混合物加热到到粘流状态，然后研磨混合，冷凝后即可。
[0015] 以体外释放度作为软膏的评价标准，体外释放度测定方法为：制备的软膏参照固 体制剂的体外释放度测试方法，对其进行体外释放度测定。采用中国药典2010版附录第二 法（桨法）测定该软膏的体外释放。释放条件以生理盐水或蒸馏水500ml为释放介质，转 速lOOrpm，温度（37±0. 5)°C。取待测品，均匀摊布在已称重的试样圆盘里，该圆盘由不锈 钢材质做成，圆盘的凹槽深度为〇. 5mm，直径30mm，圆盘的外径为40mm，圆盘的厚度为5mm。 精确称其重量，将该试样盘面朝上，水平沉入接受液中。每个取样点取样5ml，后立即补加相 同温度的空白溶液。
【权利要求】
1. 一种用于缓控释给药的软膏组合基质，其特征在于：该软膏组合基质含有亲水性表 面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，以l〇〇g为基准的软膏组合基质的配方 含有： 亲水性表面活性剂 4-10g， 纤维素衍生物 5-20g， 山嵛酸甘油酯 3-7g， 凡士林 70_85g。
2. 根据权利要求1所述的一种用于缓控释给药的软膏组合基质，其特征在于：所述亲 水性表面活性剂是聚氧乙烯（7、40、60或100)硬脂酸酯、亲水亲油平衡值为11-16的蔗糖 脂肪酸酯、聚氧乙烯丙烯醚、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的一种或几 种混合物；所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一 种或几种混合物。
3. 根据权利要求1所述的一种用于缓控释给药的软膏组合基质制备的软膏，其特征在 于：所述软膏组合基质l〇〇g中加入〇. l-l〇g的药物，通过研混制得软膏；所述药物为甲硝 唑、替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素、克林霉素或醋酸氯；所述药物分散在软膏基质中，药物 粒径不超过100 y m。
【文档编号】A61K47/14GK104338147SQ201410588827
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】汪晴, 李晓晖, 黄慧青, 翟琳琳 申请人:大连理工大学