一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种白叶藤碱衍生物及作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物。实验证明，本发明所涉及的白叶藤碱衍生物对多种革兰氏阳性菌及多种革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用，可用于制备有效的抗菌药物。所述的白叶藤碱衍生物的化学结构式如式I所示，式中R1、R2如说明书所定义。
【专利说明】-种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备 的抗菌药物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种白叶藤碱衍生物及作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物。 该药物对多种革兰氏阳性菌及多种革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用。
【背景技术】
[0002] 千百年来，人们面对细菌的感染束手无措，只能等待死神的召唤，细菌的感染包括 各种炎症排在致人死亡疾病的第一位。1928年弗莱明发现了青霉素，青霉素的出现被认为 上个世纪医药行业最伟大的发现，不仅推动了各类药物的研发，而且使人类的平均寿命至 少延长了 10岁。随着青霉素的发现，唾诺丽类、四环素类W及大环内醋类为代表的系列抗 生素相继开发出来，有效地预防、治疗W及控制了人类所面临的细菌感染，为保障人类身体 健康、提高生活品质做出了巨大的贡献。随后的二、H十年进入了抗生素研发的黄金时代， 在该一时期，科学家们对已知的药物进行结构修饰，并合成了大量的新化合物，从中筛选出 更具特色的新一代抗生素。该些抗菌药物改善了抗菌谱、抗菌活性、药代动力学性质（PK)、 给药方案W及毒性等方面，使临床上治疗各种细菌感染成为可能。但是，近年来，随着抗菌 药物的广泛应用，尤其是抗生素的滥用，导致细菌耐药呈逐年上升趋势，给感染性疾病的治 疗带来极大的困难。因此，日益严重的细菌耐药问题促进了新的抗耐药菌活性化合物的筛 选及机制研究工作。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一系列新的双取代白叶藤碱衍生物，W及该类化合物在制备 抗菌药物中的用途。
[0004] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0005] -种白叶藤碱衍生物，其特征在于：结构式如式I所示：
[0006]
【权利要求】
1. 一种白叶藤碱衍生物，其特征在于：结构式如式I所示： 式I中
D环取代基位置为7位、8位或9位；η= 1，2或3成为N(CH3)2或CH2N(CH3)2 ;R2为CH2N(CH3)2。
2. 根据权利要求1所述的白叶藤碱衍生物，其特征在于：制备方法包括以下步骤： (1) 190-210gPPA先经 85-95°C预热 28-32 分钟，快速加入 8-12g原料 2-(2-(Y-苯 氧基）乙酰氨基）-苯甲酸、其中Y是2, 3或4,搅拌均匀后，迅速升温至125-135?，反应 25-35min，冷却至45-55°C后，将产物缓慢倒进I. 8-2. 2mol/l的碳酸钠的冰水溶液中，搅拌 至溶液中固体呈絮状，过滤，干燥，得到灰色白叶藤酮类似物粗品；将干燥后的白叶藤酮类 似物粗品全部加入到300ml左右的氯仿中，搅拌至均匀浑浊状态，加入2. 8-3. 2倍摩尔量的 氯化试剂二氯亚砜和〇. 8-1. 2ml催化剂DMF，反应2-5个小时，减压蒸去氯仿和未反应的二 氯亚砜，加入适量冰水，用碳酸氢钠缓慢调节PH= 6. 8-7. 2,析出大量淡黄色固体粉末，过 滤收集固体，固体用硅胶柱层析纯化，氯仿为流动相，得白色固体产物； (2) 1.4-1.68所得白色固体产物溶于115-1251111二氯甲烷中，凡保护条件下在-251：低 温反应器中缓慢滴加2. 8-3. 2倍摩尔量的BBr3/CHCl2，滴加完毕后缓慢恢复到室温，继续搅 拌22-26小时，反应结束后先后用甲醇和水淬灭反应体系，蒸去二氯甲烷有淡黄色固体析 出，过滤，洗涤，干燥，固体用氯仿为流动相硅胶柱层析纯化得淡黄色产品； (3) 1.8-2. 2g步骤（2)所得淡黄色产品溶于75-85mL干燥四氢呋喃中，加入2. 8-3. 2 倍摩尔量的多聚磷酸和2. 8-3. 2倍摩尔量的醇胺，N2保护，冷却到0°C左右，在搅拌过程中 滴加2. 8-3. 2倍摩尔量的DEAD，反应5. 8-6. 2h，过滤，蒸干溶剂，干燥，柱层析纯化得白色产 品； (4) 取14-16g苯酚，加热到38-42°C至完全溶解，加入0· 08-0. 12mol步骤（3)所得白 色产品，搅拌均匀后升温到52-57°C，继续搅拌4. 5-5. 5个小时，再加入5. 5-6. 5倍摩尔量的 氨基侧链，升温至115_125°C，反应7. 5-8. 5个小时，冷却，将产物倾入适量冰水中，调节PH 为弱碱性，二氯甲烷萃取，回收蒸去溶剂后的固体，硅胶柱层析纯化得到目标产物。
3. 根据权利要求2所述的白叶藤碱衍生物，其特征在于：步骤（4)所述的弱碱性指的 是PH值为 7. 8-8. 2。
4. 一种如权利要求1所述的白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用。
5. 根据权利要求4所述的一种白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用，其特征在于，所述 的白叶藤碱衍生物能够抑制革兰氏阳性菌。
6. 按照权利要求4所述的一种白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用，其特征是，所述的 白叶藤碱衍生物能够抑制革兰氏阴性菌。
7. -种利用如权利要求1所述的白叶藤碱衍生物制备的抗菌药物，其特征在于：该药 物由权利要求1所述的白叶藤碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂制得。
8. 根据权利要求7所述的利用白叶藤碱衍生物制备的抗菌药物，其特征是其剂型为注 射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
【文档编号】A61P31/04GK104447772SQ201410707348
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】汪安勇, 章丽丽, 李家斌, 徐元宏, 李增 申请人:安徽医科大学第一附属医院