一种治疗认知功能障碍的药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于中药【技术领域】，具体提供了一种治疗认知功能障碍的药物组合物，其原料药是由红芪、黄芩、红景天、石菖蒲和地龙配伍而成，其重量配比范围为红芪10-100重量份，黄芩8-80重量份，红景天5-60重量份，石菖蒲5-60重量份，地龙3-50重量份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和具体用途。本发明药物组合物经实验证明可以显著提高血管性痴呆大鼠模型的学习记忆能力，降低海马组织和血清中MDA及MAO的活性，可以不同程度改善由去甲肾上腺素所致的小鼠软脑膜局部微循环障碍，使微动脉血管扩张，血流增快，实验结果表明本发明药物组合物对血管性痴呆具有明显的治疗作用。
【专利说明】一种治疗认知功能障碍的药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗认知功能障碍的药物组合物，尤其是涉及一种治疗和缓解老 年痴呆或血管性痴呆的药物组合物及其制备方法和用途，属于中药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 痴呆是指慢性获得性进行性智能障碍综合征，临床上以缓慢出现的智能减退为主 要特征，伴有不同程度的人格改变，它是一组临床综合征，而非一种独立的疾病。痴呆的发 生多较为缓慢隐匿，其核心症状为记忆减退为主。早期往往会出现近记忆障碍，学习新事物 的能力明显减退，随着病情的进一步发展，思维缓慢、贫乏，对一般事物的理解力和判断力 越来越差，注意力日渐受损，可出现时间、地点和人物定向障碍。根据其病因可将痴呆分为 变性病性痴呆和非变性病痴呆，其中以老年痴呆和血管性痴呆发病为主。
[0003] 血管性痴呆（vascular dementia，VD)系指在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性 脑血管疾病引起的脑组织损害基础上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组获得性 智能损害的临床综合征。据文献报道本病在我国的发病率达到I. 1 %?3.0%，发病年龄多 集中在50-60岁之间，近年来发病年龄趋于中年化，且男性多于女性。临床早期症状可以出 现头痛眩晕、睡眠障碍，以遇事善忘，不能定向，理解错误，计算力差，还往往伴随有精神类 疾病的症状，如有幻觉、妄想、抑郁状态或焦躁不安等。血管性痴呆是迄今为止唯一可防治 的痴呆，如早期治疗会具有可逆性。对于本病的治疗目前多采用周围血管扩张剂、胆碱酯酶 抑制剂以及神经元保护剂进行对症处理。
[0004] 中医学对血管性痴呆病位、病因、病机已有全面认识，中医辨证论治理论认为本病 主要表现为"神"的病变，认为痰、瘀、风、火、毒是导致本病的重要因素，而肾精气虚，肝肾精 亏，脾肾不足是发病的核心，本病是属于本虚标实。根据具体临证辩证将本病分为肾精亏虚 证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、火热内盛证、腑滞浊留证和气血亏虚证等7型， 分别选用补肾益髓汤、知柏地黄丸、转呆定智汤、还少丹、归脾汤、金匮肾气丸、龙胆泻肝汤、 黄连解毒汤、洗心汤、转呆丹、指迷汤、通窍活血汤、桃红四物汤等经典方进行配合治疗，先 后确得了满意的临床疗效。
[0005] 目前，对于用于治疗本病的中成药已逐渐成为新药研发的重点。中国专利 ZL02110340. 2公开了一种用于预防和治疗脑血管性痴呆的药物，该药物是由人参3-9g、 三七3-9g、五味子3-9g、山茱萸6-15g、熟地黄10-30g、制首乌10-20g、冬虫夏草5-10g、炒 杜仲10-15g、鹿鸾l-3g、水輕I. 5-3g、石菖莆5-10g、远志3-10g、丹参3-15g和龟板10-30g 组成；中国专利ZL200410102580. 1公开了一种治疗血管性痴呆症的中药，该中药是由蛇 足石杉120-180、延龄草100-180、灯盏花120-180、菖蒲80-120、绞股蓝120-180、银杏叶 180-220、天麻80-120、虫衣80-120、西洋参30-70、汉三七30-80和麝香3-8组成；中国专利 ZL201310734509. 4公布了一种治疗血管性痴呆的中成药及其制备方法，该中成药是由熟地 15-20份，山萸肉10-15份，黄芪8-12份，丹参12-18份，红花9-15份，川芎9-15份，竹茹 6-12份，石菖蒲6-12份和甘草4-10份组成。上述专利虽然对血管性痴呆具有不同的治疗 作用，但是上述药物较多，在工业化大生产时较难控制其杂质含量。另外，上述配方的治疗 作用较为单一，除对血管性痴呆具有治疗作用之外，对其它疾病并无直接的治疗作用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种治疗血管性痴呆的药物组合 物。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0007] 一种治疗认知功能障碍的药物组合物，它是由以下原料及重量比组成：红芪 10-100重量份，黄零8_80重量份，红景天5_60重量份，石菖蒲5_60重量份，地龙3_50重量 份；优选地，所述的各原料的重量份数比为：红芪20-80重量份，黄芩15-60重量份，红景天 10-40重量份，石菖蒲10-40重量份，地龙5-30重量份；优选地，所述的各原料的重量份数 比为：红苗40_60重量份，黄零20_50重量份，红景天15_30重量份，石菖蒲15_30重量份， 地龙8-20重量份；优选地，所述的各原料的重量份数比为：红芪50重量份，黄芩40重量份， 红景天20重量份，石菖蒲20重量份，地龙10重量份；优选地，所述的各原料的重量份数比 为：红苗12重量份，黄苳9重量份，红景天6重量份，石菖蒲6重量份，地龙3重量份。
[0008] -种制备权上述任意一项权利要求所述的治疗认知功能障碍的药物组合物的方 法，其特征在于：它包括以下步骤：Sl :按组分及重量比称取原料；S2 :将原料混合均匀后， 加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
[0009] 本发明所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。
[0010] 本发明所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂或口服液。为使上述剂 型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、 助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、 甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基 淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括： 硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维 素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基 纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂 及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸 氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000, PEG4000,虫蜡等。
[0011] 本发明药物组合物是用于治疗制备认知功能障碍药物中的应用，优选地，所述的 认知功能障碍为血管性痴呆。
[0012] 本发明所述药物组合物红芪、黄芩、红景天、石菖蒲和地龙为2010版《中国药典》 第一部收载的中药或其炮制品。红芪豆科植物多序岩黄芪的干燥根，甘温，归脾、肺经，具有 补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的作用；黄芩为唇形科植物黄芩的根，苦寒，归肺、胃、 胆、大肠、膀胱经，具有清热燥湿、泻火解毒、凉血止血的作用；红景天为景天科红景天属的 植物，寒、甘、湿，归肺经，具有补气清肺、益智养心、收涩止血和散瘀消肿的作用；石菖蒲天 南星科植物石菖蒲的干燥根茎，辛、苦、温，归心、胃经，具有化湿开胃、开窍豁痰、醒神益智 的作用；地龙为巨蚓科动物参环毛蚓、通俗环毛蚓、威廉环毛蚓或栉盲环毛蚓的干燥体，咸、 寒，归肝、脾、膀胱经，具有清热定惊、通络平喘、利尿的作用。
[0013] 本发明药物组合物经过药效学验证的有益效果是：本发明药物组合物可以显著提 高血管性痴呆大鼠模型的学习记忆能力，降低海马组织和血清中MDA及MAO的活性，可以不 同程度改善由去甲肾上腺素所致的小鼠软脑膜局部微循环障碍，使微动脉血管扩张，血流 增快，结果表明本发明药物组合物对血管性痴呆具有明显的治疗作用。同时，本发明药物组 合物可以显著提高小鼠的脾脏指数和胸腺指数，表明本发明药物组合物可以提高机体的免 疫力。另外，本发明药物组合物具有较好的兼顾性，对患有精神类疾病的患者具有不同程度 的治疗作用。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不 局限于以下所述。
[0015] 实施例1
[0016] 称取原料红苗10g，黄苳8g，红景天5g，石菖蒲5g，地龙3g，加入辅料淀粉30g制 粒，硬脂酸镁2g，糊精15g、微晶纤维素15g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0017] 实施例2
[0018] 称取原料红芪100g，黄芩80g，红景天60g，石菖蒲60g，地龙50g，加入辅料淀粉 350g制粒，硬脂酸镁30g，糊精150g、微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0019] 实施例3
[0020] 称取原料红芪20g，黄芩15g，红景天10g，石菖蒲10g，地龙5g，加入辅料淀粉60g 制粒，硬脂酸镁5g，糊精30g、微晶纤维素30g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0021] 实施例4
[0022] 称取原料红芪80g，黄芩60g，红景天40g，石菖蒲40g，地龙30g，加入辅料淀粉 250g制粒，硬脂酸镁25g，糊精120g、微晶纤维素120g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0023] 实施例5
[0024] 称取原料红芪40g，黄芩20g，红景天15g，石菖蒲15g，地龙8g，加入辅料淀粉IOOg 制粒，硬脂酸镁l〇g，糊精50g、微晶纤维素50g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0025] 实施例6
[0026] 称取原料红芪60g，黄芩50g，红景天30g，石菖蒲30g，地龙20g，加入辅料淀粉 200g制粒，硬脂酸镁20g，糊精100g、微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊 剂。
[0027] 实施例7
[0028] 称取原料红芪50g，黄芩40g，红景天20g，石菖蒲20g，地龙10g，加入辅料淀粉 500g制粒，硬脂酸镁10g，糊精250g、微晶纤维素250g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊 剂。
[0029] 实施例8
[0030] 称取原料红苗12g，黄苳9g，红景天6g，石菖蒲6g，地龙3g，加入辅料淀粉35g制 粒，硬脂酸镁3g，糊精20g、微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
[0031] 实施例9
[0032] 称取原料红苗10g，黄苳8g，红景天5g，石菖蒲5g，地龙3g，加入辅料淀粉30g制 粒，硬脂酸镁2g，糊精15g、微晶纤维素15g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
[0033] 实施例10
[0034] 称取原料红苗100g，黄苳80g，红景天60g，石菖蒲60g，地龙50g，加入常规药用辅 料制备得到散剂。
[0035] 实施例11
[0036] 称取原料红苗20g，黄苳15g，红景天10g，石菖蒲10g，地龙5g，加入常规药用辅料 制备得到散剂。
[0037] 实施例12
[0038] 称取原料红苗80g，黄苳60g，红景天40g，石菖蒲40g，地龙30g，加入常规药用辅料 制备得到颗粒剂。
[0039] 实施例13
[0040] 称取原料红苗40g，黄苳20g，红景天15g，石菖蒲15g，地龙8g，加入常规药用辅料 制备得到丸剂。
[0041] 实施例14
[0042] 称取原料红苗60g，黄苳50g，红景天30g，石菖蒲30g，地龙20g，加入常规药用辅料 制备得到口服液。
[0043] 实施例15
[0044] 称取原料红芪50g，黄芩40g，红景天20g，石菖蒲20g，地龙10g，加入常规药用辅料 制备得到汤剂。
[0045] 实施例16
[0046] 称取原料红苗12g，黄苳9g，红景天6g，石菖蒲6g，地龙3g，加入辅料淀粉35g制 粒，硬脂酸镁3g，糊精20g、微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
[0047] 下面通过具体的药学试验来证明本发明的有益效果：
[0048] 一、本发明药物组合物抗血管性痴呆大鼠模型的试验
[0049] 1实验材料
[0050] L 1实验动物
[0051] SPF级SD大鼠，雌雄各半，体重范围180-220g，由四川省医学科学院实验动物研宄 所提供，动物许可证号：SCXK(川）2012 - 21，在室温22-25°C，相对湿度在50-60%条件下 饲养，自由饮水摄食。
[0052] 1.2药品与试剂：
[0053] 尼莫地平片，江苏聚荣制药集团有限公司制造，批号100213 ;MDA、MAO试剂盒，南 京建成生物工程所，批号20091106、20091107。
[0054] 景天醒脑益智胶囊：处方由红苗、黄苳、红景天、石菖蒲和地龙组成，剂量配比为： 红芪4 :黄芩3 :红景天2 :石菖蒲2 :地龙1。称取红芪120g、黄芩90g、红景天60g、石菖蒲 60g、地龙30g，加入5倍量水煎煮2次，每次煎煮1. 5小时，合并两次水煎液，浓缩药液至按 生药量计算lg/ml的药液。
[0055] 1. 3实验主要仪器：
[0056] MT-200水迷宫，成都泰盟科技有限公司
[0057] 2实验方法
[0058] 2. 1模型制备
[0059] 大鼠采用2-VO法永久性结扎双侧颈总动脉，空白组只分离双侧颈总动脉，不结 扎，术后每只大鼠每天im注射用青霉素钠10万单位抗感染，共3天，术中注意补水，术后注 意保温，术后自由饲养一月后动物进行分组给药。
[0060] 2. 2分组与给药
[0061] 造模大鼠SD大鼠50只，按体重分层随机分为模型对照组、尼莫地平阳性对照组、 试验高剂量组、试验中剂量组、试验低剂量组，另选取10只同批大鼠作为空白对照组，采 用灌胃给药，先将本发明药物配制为按生药量计算lg/ml的药液，然后取部分药液稀释 成0. 5g/ml的药液，再取部分0. 5g/ml药液等量稀释成0. 25g/ml的药液。各组动物按 lml/lOOg体重/天ig给药，高剂量灌浓度为lg/ml的药液，中剂量灌浓度为0. 5g/ml的药 液，低剂量灌浓度为〇.25g/ml的药液。模型对照组、空白对照组给予等量生理盐水，连续给 药15日，于实验第11日给药后开始进行水迷宫行为学试验，前4天进行定位航行实验，第 5天去平台进行空间搜索实验。
[0062] 2. 3Morris水迷宫测试大鼠学习记忆能力
[0063] MT-200水迷宫水池平分为4个象限，平台位于SW象限中央，水温24°C，水面高于 平台1.5cm，水中加牛奶至不透明，大鼠每日于SW象限中间位置面向池壁入水，实验时间 为120s，前4天定位航行，由仪器自动记录其潜伏期，平台停留时间、平台停留距离，经过平 台次数，若大鼠在120s未找到平台，计为120s，实验后所有大鼠均台上停IOs以增强记忆； 实验共5天，第五天去平台，进行空间搜索实验，时间为120s，空间搜索中，手动记录其潜伏 期，并由仪器自动记录其经过平台次数、平台停留时间、平台停留距离。结果见表1。
[0064] 2. 4大鼠海马、血清MDA含量、MAO活性的测定
[0065] 各组动物学习记忆行为学试验测试结束后，立即取海马组织冻存备用，取血并分 离血清，按试剂盒说明进行大鼠海马、血清MDA含量与MAO活性的检测。结果见表2和表3。
[0066] 3实验结果
[0067] 3. 1对大鼠空间搜索能力的影响
[0068] 表1药物组方对VD模型大鼠空间学习记忆能力的影响（5土S )
[0069]
【权利要求】
1. 一种治疗认知功能障碍的药物组合物，其特征在于：它是由以下原料及重量比组 成：红苗10-100重量份，黄苳8-80重量份，红景天5-60重量份，石菖蒲5-60重量份，地龙 3-50重量份。
2. 根据权利要求1所述的一种治疗认知功能障碍的药物组合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份数比为：红苗20-80重量份，黄零15-60重量份，红景天10-40重量份，石菖 蒲10-40重量份，地龙5_30重量份。
3. 根据权利要求1所述的一种治疗认知功能障碍的药物组合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份数比为：红苗40-60重量份，黄零20-50重量份，红景天15-30重量份，石菖 蒲15_30重量份，地龙8_20重量份。
4. 根据权利要求1所述的一种治疗认知功能障碍的药物组合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份数比为：红芪50重量份，黄芩40重量份，红景天20重量份，石菖蒲20重量 份，地龙10重量份。
5. 根据权利要求1所述的一种治疗认知功能障碍的药物组合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份数比为：红芪12重量份，黄芩9重量份，红景天6重量份，石菖蒲6重量份， 地龙3重量份。
6. -种制备权利要求1?5中任意一项权利要求所述的治疗认知功能障碍的药物组合 物的方法，其特征在于：它包括以下步骤： S1 :按组分及重量比称取原料； S2:将原料混合均匀后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
7. 根据权利要求6所述的一种治疗认知功能障碍的药物组合物的制备方法，其特征在 于：所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。
8. 根据权利要求6所述的一种治疗认知功能障碍的药物组合物的制备方法，其特征在 于：所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂或口服液。
9. 如权利要求1?5中任意一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗认知功能障碍 药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的认知功能障碍为血管性痴呆。
【文档编号】A61K35/62GK104491242SQ201410707525
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日
【发明者】王永炎 申请人:宇特金