铁基蒙脱石成像造影剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种铁基蒙脱石成像造影剂及其制备方法，该造影剂包括药物有效成份和药用辅料；所述的药物有效成份是铁基蒙脱石，用量百分比为50～100wt％；所述的药用辅料是赋性剂和/或矫味剂，用量百分比为0～50wt％；所述的铁基蒙脱石中含铁离子的重量百分比为9.0～12.0％。本发明制备的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)颗粒不仅可以调节Fe摩尔比，优化双模态成像效果，而且能够长时间地混悬分散在水基溶液中，具有良好的生物相容性和靶向成像效应，可应用于MRI/CT双模态成像靶向诊断。
【专利说明】铁基蒙脱石成像造影剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及铁基蒙脱石成像造影剂及其制备方法，本发明属于医学成像造影剂 医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着磁共振成像造影剂的发展，在这新兴领域得到了人们广泛的重视和 极大的研宄兴趣，而肿瘤的早期诊断和治疗是当今世界各国着重研宄的一个重要课题。应 用科学与技术发展高准确率的肿瘤早期诊断分子影像成像技术通常需要适当的造影剂辅 助肿瘤的早期诊断，为达到和体内组织反衬的效果，造影剂通常由无机化合物、金属或氧化 物组成。
[0003] 目前消化道中较常用的是X-线造影剂（硫酸钡），其分为食道造影、胃肠道造影和 肠道造影。
[0004] 磁共振检查以分辨力高，多方位、多参数及非介入成像等特点，在医学影像诊断中 广泛应用，对于粘膜的显示有一定的优势，但由于人体胃肠道重叠迂曲、胃肠道内自然体液 存在等因素，使消化道粘膜界面和早期病变在自然状态和目前常规磁共振对比剂下难以较 好的显示，从而限制了磁共振在此方面的诊断能力和应用范围。因此研宄开发对粘膜具有 高特异性、高附着性、高对比性和高稳定性的靶向磁共振对比剂是最有效的解决的方法。
[0005] 磁共振成像（MRI)常因胃肠道与周围组织信号对比不足、相互分界不清而导致诊 断困难，需寻求一种理想的口服造影剂。用以标记胃肠道、提高邻近解剖结构的分辨率已成 为上腹部MRI急需解决的课题。目前，国外正在这方面进行大量的研宄，涉及的造影材料种 类甚多，而国内由于磁共振成像（MRI)开展较晚，这一领域的研宄报道极少，且国内外均未 报道铁基蒙脱石应用磁共振成像造影剂的研宄。
[0006] 胃肠道与周围组织缺乏信号对比以及运动伪影曾经是上腹部MRI中的两大技术 瓶颈。MR屏气快速成像序列及多种口服MR对比剂的应用已经使上腹部MRI的图像质量大 为改观。口服枸橡酸铁按（ferric ammonium citrate，FAC)的实验和临床研宄已有报道， 但不同浓度FAC在MR快速成像序列上的影像学特征报道不多，又由于枸橼酸铁铵对患者的 胃肠道刺激较大，以下患者慎用：消化性溃疡，溃疡性大肠炎，局部性肠炎等胃肠道患者。
[0007] 目前纳米生物材料被广泛应用于临床，其中超微超顺磁性氧化铁颗粒（uhrasmall superpara magnetic iron oxide USPI0)作为一种新型磁共振检查阴性对比剂，因价格昂 贵且相关产品的标准很难统一，故研宄磁共振成像造影剂方兴未艾。
【发明内容】
[0008] 本发明针对现有技术的不足，提供一种铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）成像造影剂， 本发明还提供该成像造影剂的制备方法。
[0009] 发明概述
[0010] 蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，上下为硅氧四面体所组 成的三层片状结构的黏土矿物，在晶体构造层间含一些交换阳离子，有较高的离子交换容 量，本发明基于利用蒙脱石的阳离子交换性能。层间可交换阳离子，主要为Na+、Ca2+，其次有 K+、Li+等。对蒙脱石层间可交换阳离子进行改性处理，将蒙脱石改性成铁基蒙脱石；铁基 蒙脱石（Fe-蒙脱石）在体内解离出游离的铁离子和蒙脱石，其中的铁离子与其它口服铁 制剂或食物来源的铁经历同样的分布和代谢，即一定量的铁将进入造血系统，合并到红细 胞的血红蛋白中，余下部分将合并到铁蛋白中储存。铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中不吸收的 铁从粪便中排除。口服铁制剂所吸收的铁量主要取决于体内对铁的需求量。因此，一旦吸 收进入血液，铁被大量储存。正常成年男性体内储存的铁每年仅丢失约10% (每天Img)。 游离出红细胞中的铁从胃肠道排泄，它也从胆汁和脱落的粘膜细胞排除。少量的铁从尿和 脱落的皮肤中丢失。而解离出的蒙脱石经消化道排出体外。
[0011] 本发明采用以铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）为药物的有效成份，加以合适的药用辅 料或不加药用辅料制成药剂，经过胃肠道给药，本发明的有效成份在水溶液中，使水中质 子信号增强，可见其作为磁共振口服造影剂是有效的；实验结果表明给予一定量铁基蒙脱 石溶液（3. 46?6. 93mmol/L)后胃肠的造影效果增强，可以从毗连的软组织中鉴别出胃肠 腔。实验表明铁基蒙脱石（3. 5mmol/L)在自旋回波（SE)序列T1Wj2W像上信号对比度均得 到满意增强。
[0012] 发明详述
[0013] 本发明的技术方案如下：
[0014] -种铁基蒙脱石成像造影剂，包括药物有效成份和药用辅料；所述的药物有效成 份是铁基蒙脱石，用量百分比为50?IOOwt % ;所述的药用辅料是赋性剂和/或矫味剂，用 量百分比为0?50wt% ;所述的铁基蒙脱石中含铁离子的重量百分比为9. 0?12. 0%。
[0015] 所述的铁基蒙脱石是用Fe源溶解于酸溶液中，于氮气保护下，与药用蒙脱石进行 离子交换得到的；其中，所述酸溶液是5N浓度的盐酸、5?30% w/w硫酸或5?30% w/w梓 檬酸溶液，所述Fe源是Fe3O4或Fe 203，所述药用蒙脱石选自钙基蒙脱石、钠基蒙脱石或镁基 蒙脱石，所述药用蒙脱石为本领域常规原料，市购产品。
[0016] 根据本发明，优选的，
[0017] 所述的药物有效成份铁基蒙脱石的用量百分比为60?80wt% ;所述的药用辅料 用量百分比为20?40wt%。
[0018] 所述的铁基蒙脱石中含铁离子的重量百分比为9.0%、9. 5%、10.0%、10. 5%、 11. 0%、11· 5%或 12. 0%。
[0019] 所述酸溶液是浓度为5N的盐酸溶液，所述Fe源是Fe2O3，所述药用蒙脱石是钙基 蒙脱石。
[0020] 一种铁基蒙脱石成像造影剂的制备方法，步骤如下：
[0021] (1)配制5N浓度的盐酸溶液或5?30% w/w浓度的硫酸溶液或柠檬酸溶液，在氮 气保护下，将Fe源溶解于酸中，其中Fe源与酸的用量摩尔比1/10?l/5w/w，过滤，再加入 到提前预热好的并经过盐酸酸化处理过的药用蒙脱石混悬溶液中，并于氮气保护下搅拌反 应；反应结束后，继续搅拌12?14小时，自然冷却至室温，将沉淀物用无离子水洗涤3?5 次后，至PH为6. 0?7. 5 ;进行分离，得到铁基蒙脱石；
[0022] (2)将步骤（1)得到的铁基蒙脱石在真空条件下干燥至含水量< IOwt%，然后粉 碎至粒径< 20nm ;过400?500目筛；
[0023] 所得铁基蒙脱石直接分装，作为散剂。
[0024] 根据本发明，上述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）制备方法，还包括步骤如下：
[0025] (3)将上述步骤（2)所得的铁基蒙脱石中，按配比添加药用辅料制成散剂、分散 片、混悬液或颗粒剂。
[0026] 根据本发明，优选的，
[0027] 所述的步骤（1)中提前预热好的药用蒙脱石混悬溶液温度应在30?55°C温度 下，并于氮气保护下搅拌反应2?7小时；进一步优选的，提前预热好的药用蒙脱石混悬 溶液温度应在30?40°C温度下，并于氮气保护下搅拌反应2?3小时。
[0028] 所述的步骤（1)中的药用蒙脱石，用盐酸酸化处理，调pH值为2. 0?3. 5,进一步 优选的，用盐酸酸化处理，调pH值为2. 0?2. 5 ;本发明再进一步优选的，所述的步骤（1)中 的药用蒙脱石，用盐酸酸化处理，调pH值为2. 0?2. 2。
[0029] 所述的步骤（1)中的沉淀物，用无离子水洗涤至PH6. 0?7. 0,进一步优选的，用无 离子水洗涤至PH6. 5?7. 0 ;
[0030] 所述的步骤（2)中将铁基蒙脱石粉碎至粒径彡10nm，过500目筛。
[0031] 本发明制备方法中所用水为无离子水。
[0032] 本发明的试验证明：铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）可以通过胃肠道给药用于磁共振腹 部成像，对消化道（胃，十二指肠及空肠）进行造影。
[0033] 本发明胃肠道给药用于磁共振腹部成像的铁基蒙脱石药物的成人口服用量以铁 基蒙脱石（Fe-蒙脱石）的重量计算为：
[0034] (1)铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）散剂2g(相当于铁230mg);溶于300ml的水中，口 服；通常在服药后20分钟内进行磁共振成像；
[0035] (2)铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）颗粒剂3. 6g(相当于铁227mg);溶于300ml的水 中，口服；通常在服药后20分钟内进行磁共振成像；
[0036] (3)铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）混悬液300ml (相当于铁231mg) ; 口服；通常在服药 后20分钟内进行磁共振成像；
[0037] (4)铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）分散片3片（相当于铁229mg);溶于300ml的水 中，口服；通常在服药后20分钟内进行磁共振成像；
[0038] 特殊体质的患者可以视情况遵医嘱。
[0039] 本发明的有益效果是：
[0040] (1)本发明利用蒙脱石铝氧八面体，上下为硅氧四面体所组成的三层片状结构的 黏土矿物，在晶体构造层间含水及一些交换阳离子，有较高的离子交换容量，利用静电层层 自组装方法和硅氧四面体大分子独特性质来进行离子交换合成混悬性良好的铁基蒙脱石 (Fe-蒙脱石）颗粒，然后通过控制逐层Fe反应的次数来调节Fe-蒙脱石材料的Fe摩尔比， 优化双模态成像效果，得到具有最好成像效果的双模态的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）材料。 本发明工艺简单，反应条件温和，易于操作。
[0041] (2)本发明制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）颗粒不仅可以调节Fe摩尔比，优化双 模态成像效果，而且能够长时间地混悬分散在水基溶液中，具有良好的生物相容性和靶向 成像效应，可应用于MRI/CT双模态成像靶向诊断。
[0042] (3)本发明铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）成像造影剂在人体的胃、小肠、大肠及整个消 化道内都形成不溶性的物质而排出体外。
[0043] (4)本发明所述铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）和适宜的辅料以及本发明所述的铁基蒙 脱石成像造影剂的制备成本比较低，可以减少患者的经济负担，取得良好的社会效益。
[0044] 本发明利用蒙脱石其离子交换反应与超顺磁性铁元素形成镶嵌螯合特性物对比 剂，高度附着于消化道粘膜，在其粘膜界面形成磁共振各序列下呈低信号带，并具有高特异 性、高附着性、高对比性和高稳定性的靶向磁共振对比剂。在研宄过程中，本发明利用动物 体模拟了人体消化道环境，筛选出了对比剂的最佳材料合成、组合配比及临界状态；本发明 还分析了磁场强度和超顺磁物、成分比例及粘度间的关系。本发明具有生物相容性的铁基 蒙脱石（Fe-蒙脱石）允许直接地连接其他功能基团和配体，构成特异性分子探针，在分子 影像中的应用，如细胞示踪、基因监测和定量、分子相互作用等。本发明的组方中超顺磁物 特性、化学键及镶嵌螯合物形成及成像机理，奠定了该领域的理论和应用基础。
【专利附图】
【附图说明】
[0045] 图1为蒙脱石标准品X-射线衍射图谱，横坐标为2 Θ (° )，纵坐标为强度（任意 单位）；
[0046] 图2为实施例1步骤（2)制备得到铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）的X-射线衍射谱图， 横坐标为2 Θ (° )，纵坐标为强度（任意单位）；
[0047] 图3为实验例1铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）体外试验FLASH-T1WI图；
[0048] 图4为实验例1铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）体外试验TSE-T2WI图；
[0049] 图5为实验例1铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）体外试验TSE-heavy-T2WI图；
[0050] 图6为实验例1铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）体外试验True-FISP-T2WI图；
[0051] 图7为实验例1铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）体外试验反相位FLASH-T1WI图；
[0052] 图8为实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验Liver (H-E ; X 400)图；
[0053] 图9为实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验Spleen (H-E ; X 200)图；
[0054] 图10为实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验Kindey (H-E ; X 400)图；
[0055] 图11为实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验Heart (H-E ; X 400)图；
[0056] 图12为实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验Lungs (H-E ; X 400)图；
[0057] 图13实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验普鲁士蓝染色Liver (X 400) 图；
[0058] 图14实验例3铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）毒性实验普鲁士蓝染色Spleen (X 200) 图；
[0059] 图15为实验例4铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）家兔动物腹部T1W(SOOAOm s)图像；
[0060] 图16为实验例4铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）家兔动物的T2W(2000/60ms)图像；
[0061] 图17为实验例5硫氰酸铁的吸收光谱曲线；
[0062] 图18为实验例6电镜TEM (X 50000)下铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）粒子图像；
[0063] 图19为实验例6铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）磁化曲线；
[0064] 图20为实验例7铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）胆胰管图像；
[0065] 图21为实验例7铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）输尿管图像；
[0066] 图22为实验例7未口服铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）图像；
[0067] 图23为实验例7 口服铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）因腹腔内有大量腹水，所形成图 像。
【具体实施方式】
[0068] 下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明，但不限于此。其中，实施 例1?7所用蒙脱石为钙基蒙脱石（Ca-蒙脱石）。
[0069] 实施例中原辅料说明：
[00701
【权利要求】
1. 一种铁基蒙脱石成像造影剂，其特征在于，包括药物有效成份和药用辅料；所述的 药物有效成份是铁基蒙脱石，用量百分比为50?lOOwt%;所述的药用辅料是赋性剂和/或 矫味剂，用量百分比为〇?50wt% ;所述的铁基蒙脱石中含铁离子的重量百分比为9. 0? 12. 0%〇
2. 如权利要求1所述的铁基蒙脱石成像造影剂，其特征在于，所述的铁基蒙脱石是用 Fe源溶解于酸溶液中，于氮气保护下，与药用蒙脱石进行离子交换得到的；其中，所述酸溶 液是5N浓度的盐酸、5?30% w/w硫酸或5?30% w/w柠檬酸溶液，所述Fe源是Fe304或 Fe203，所述药用蒙脱石选自钙基蒙脱石、钠基蒙脱石或镁基蒙脱石。
3. 如权利要求1所述的铁基蒙脱石成像造影剂，其特征在于，所述的药物有效成份铁 基蒙脱石的用量百分比为60?80wt% ;所述的药用辅料用量百分比为20?40wt%。
4. 如权利要求1所述的铁基蒙脱石成像造影剂，其特征在于，所述的铁基蒙脱石中含 铁离子的重量百分比为 9. 0%、9. 5%、10. 0%、10. 5%、11. 0%、11. 5%或 12. 0%。
5. 如权利要求2所述的铁基蒙脱石成像造影剂，其特征在于，所述酸溶液是浓度为5N 的盐酸溶液，所述Fe源是Fe203，所述药用蒙脱石是钙基蒙脱石。
6. -种铁基蒙脱石成像造影剂的制备方法，其特征在于，步骤如下： (1) 配制5N浓度的盐酸溶液或5?30% w/w浓度的硫酸溶液或柠檬酸溶液，在氮气保 护下，将Fe源溶解于酸中，其中Fe源与酸的用量摩尔比1/10?l/5w/w，过滤，再加入到提 前预热好的并经过盐酸酸化处理过的药用蒙脱石混悬溶液中，并于氮气保护下搅拌反应； 反应结束后，继续搅拌12?14小时，自然冷却至室温，将沉淀物用无离子水洗涤3?5次 后，至PH为6. 0?7. 5 ;进行分离，得到铁基蒙脱石； (2) 将步骤（1)得到的铁基蒙脱石在真空条件下干燥至含水量< 10wt %，然后粉碎至 粒径彡20nm ;过400?500目筛； 所得铁基蒙脱石直接分装，作为散剂。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤如下： (3) 将上述步骤（2)所得的铁基蒙脱石中，按配比添加药用辅料制成散剂、分散片、混 悬液或颗粒剂。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1)中提前预热好的药用 蒙脱石混悬溶液温度应在30?55°C温度下，并于氮气保护下搅拌反应2?7小时；进一 步优选的，提前预热好的药用蒙脱石混悬溶液温度应在30?40°C温度下，并于氮气保护 下搅拌反应2?3小时。
9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1)中的药用蒙脱石，用 盐酸酸化处理，调pH值为2. 0?3. 5,进一步优选的，用盐酸酸化处理，调pH值为2. 0? 2. 5 ;本发明再进一步优选的，所述的步骤（1)中的药用蒙脱石，用盐酸酸化处理，调pH值为 2. 0 ?2. 2〇
10. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1)中的沉淀物，用无离 子水洗涤至PH6. 0?7. 0,进一步优选的，用无离子水洗涤至PH6. 5?7. 0 ;所述的步骤（2) 中将铁基蒙脱石粉碎至粒径< l〇nm，过500目筛。
【文档编号】A61K49/08GK104491885SQ201410724299
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月2日 优先权日:2014年12月2日
【发明者】乔敏 申请人:山东司邦得制药有限公司