一种2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐滴丸及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐滴丸及其制备方法，所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐滴丸包括2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和作为基质的载体，2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐以溶质溶解于稳定剂与载体的混合物溶液中；制备方法包括熔融液制备、滴丸制备步骤；本发明能补充现有2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐制剂的不足，提高药物的溶解度和溶出速度，作用速效且生物利用度高，更重要的是，采用滴丸剂克服了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在制备过程中易发生变化的不足，保证了药品质量，提高了稳定性。
【专利说明】-种2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐滴丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种2- ( α-羟基戊基)苯甲酸盐滴丸及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 2- (α-羟基戊基）苯甲酸盐，化学名：消旋2-(α-羟基戊基）苯甲酸盐，为急性 缺血性脑血管病的神经保护剂，其主要机理为：扩张脑血管，增加脑血流，抑制血小板聚集 和血栓形成，保护线粒体功能以及抗多种因素引起的神经元凋亡等。
[0003] 综观国内外有关治疗缺血性脑血管病新药的研究，虽经长期努力探索，但成效并 不显著。用于治疗缺血性脑血管病的药物，尤其疗效确切、毒副作用小的药物寥寥无几。多 数病人得不到有效的治疗。因而临床上对研制开发新型抗脑缺血损伤的药物有着重大的需 求。近年来，各国学者对缺血性脑损伤的病理生理进行了深入探讨，从寻求单一靶点的药物 逐渐转向寻找能阻断缺血性脑损伤的多个病理环节(多靶点)的新药。近年来的一系列研究 证实消旋2-(α_羟基戊基）苯甲酸盐即属于这类具有多种功能作用于脑缺血损伤多个病 理环节上的新化合物，是一个前景广阔的治疗急性缺血性脑血管病的药物。
[0004] 在制备2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐制剂过程中，都可能引起2- ( α -羟基戊基） 苯甲酸盐发生转化，从而影响药物的治疗效果甚至增加毒副作用。目前市场上已出现一些 2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐的部分常规片剂和胶囊剂，但远远不能满足市场的实际需求， 特别是急需发挥药效以及提高生物利用度方面非常欠缺。因此，开发一种能解决上述技术 问题的制剂是非常必要的。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一目的在于提供一种2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐滴丸剂；第二目的 在于提供所述2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐滴丸剂的制备方法。
[0006] 本发明的第一目的是这样实现的，包括2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和作 为基质的载体，2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐以溶质溶解于稳定剂与载体的混合物溶液中。
[0007] 本发明的第二目的是这样实现的，包括熔融液制备、滴丸制备步骤，具体包括： 方法一： Α、溶融液制备： 1) 按配方配比称取2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐粉末，加入固液体积比1:1~2的无水 乙醇，于40°C以下溶解得到2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐溶解液； 2) 将配方配比的稳定剂加入到60~65°C水浴保温的水溶性载体中，搅拌溶解均匀得到 稳定剂和载体的混合物溶液； 3) 将1)中得到的2- ( α -羟基戊基)苯甲酸盐溶解液匀速加入到2)中得到的稳定剂和 载体的混合物溶液中，搅拌20~40min混合均匀，继续静置于60~65°C水浴中保温20~40min 至乙醇挥尽，气泡除尽得到熔融液备用； B、滴丸制备：将A步骤制备得到的熔融液转入滴丸机，在温度80~85°C、滴头内径 l~2mm、滴头距冷却液面高度6~7cm下以35~45滴/min的滴速滴入脂溶性冷却液中，收集滴 丸放置于温度低于40°C的干燥箱中干燥22~26h得到目标物； 方法二： A、 溶融液制备： 1) 按配方配比称取2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐粉末，加入固液体积比1:1~2的无水 乙醇，于40°C以下溶解得到2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐溶解液； 2) 将配方配比的稳定剂加入到60~65°C水浴保温的脂溶性载体中，搅拌溶解均匀得到 稳定剂和载体的混合物溶液； 3) 将1)中得到的2- ( α -羟基戊基)苯甲酸盐溶解液匀速加入到2)中得到的稳定剂和 载体的混合物溶液中，搅拌20~40min混合均匀，继续静置于60~65°C水浴中保温20~40min 至乙醇挥尽，气泡除尽得到熔融液备用； B、 滴丸制备：将A步骤制备得到的熔融液转入滴丸机，在温度80~85°C、滴头内径 l~2mm、滴头距冷却液面高度6~7cm下以40~50滴/min的滴速滴入水溶性冷却液中，水溶 性冷却液温度控制在16~20°C，深度不小于100cm，待冷却完全，收集滴丸放置于温度低于 40°C的干燥箱中干燥22~26h得到目标物。
[0008] 本发明能补充现有2- ( α -羟基戊基)苯甲酸盐制剂的不足，提高药物的溶解度和 溶出速度，作用速效且生物利用度高，更重要的是，采用滴丸剂克服了 2- ( α -羟基戊基)苯 甲酸盐在制备过程中易发生变化的不足，保证了药品质量，提高了稳定性。
【专利附图】
【附图说明】
[0009] 图1为常规口服产品在动物体内的代谢曲线示意图； 图2为本发明的滴丸在动物体内的代谢曲线示意图； 图3为普通片剂溶出度曲线示意图； 图4为本发明实施例1制备的滴丸溶出度曲线示意图。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以 限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
[0011] 本发明所述的2- (α-羟基戊基）苯甲酸盐滴丸，包括2- (α-羟基戊基）苯甲酸 盐、稳定剂和作为基质的载体，2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐以溶质溶解于稳定剂与载体的 混合物溶液中。
[0012] 所述的稳定剂与2- U-羟基戊基)苯甲酸盐的重量比为0.3 ~ 10% :1，所述的载 体与2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐的重量比为0. 5~5 :1。
[0013] 所述的2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐为含有通式I的化合物，
【权利要求】
1. 一种2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐滴丸，其特征在于包括2- (α-羟基戊基)苯甲酸 盐、稳定剂和作为基质的载体，2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐以溶质溶解于稳定剂与载体的 混合物溶液中。
2. 根据权利要求1所述的2-( α -羟基戊基)苯甲酸盐滴丸，其特征在于所述的稳定剂 与2- (α-羟基戊基）苯甲酸盐的重量比为0.3~10%:1，所述的载体与2- (α-羟基戊基） 苯甲酸盐的重量比为〇. 5~5 :1。
3. 根据权利要求1或2所述的2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐滴丸，其特征在于所述的 2_ ( α -羟基戊基）苯甲酸盐为含有通式I的化合物，
其中通式I中：n=l或2, M是钾、钠、锂、钙、镁或锌中的一种。
4. 根据权利要求1或2所述的2-( α -羟基戊基)苯甲酸盐滴丸，其特征在于所述的稳 定剂为碱和/或缓冲剂组成；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、 磷酸氢二钠中的一种或几种；所述的缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、 醋酸钠、碳酸铵、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或几种。
5. 根据权利要求1或2所述的2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐滴丸，其特征在于所述的 载体为水溶性载体或脂溶性载体，所述的水溶性载体为聚乙二醇PEG、硬脂酸钠、甘油明胶、 水、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或几种；所述的脂溶性载体为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、 虫蜡、蜂蜡、植物油中的一种或几种。
6. -种权利要求1~5任一所述的2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐滴丸的制备方法，其特 征在于包括熔融液制备、滴丸制备步骤，具体包括： 方法一： Α、溶融液制备： 1) 按配方配比称取2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐粉末，加入固液体积比1:1~2的无水 乙醇，于40°C以下溶解得到2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐溶解液； 2) 将配方配比的稳定剂加入到60~65°C水浴保温的水溶性载体中，搅拌溶解均匀得到 稳定剂和载体的混合物溶液； 3) 将1)中得到的2- ( α -羟基戊基)苯甲酸盐溶解液匀速加入到2)中得到的稳定剂和 载体的混合物溶液中，搅拌20~40min混合均匀，继续静置于60~65°C水浴中保温20~40min 至乙醇挥尽，气泡除尽得到熔融液备用； B、滴丸制备：将A步骤制备得到的熔融液转入滴丸机，在温度80~85°C、滴头内径 l~2mm、滴头距冷却液面高度6~7cm下以35~45滴/min的滴速滴入脂溶性冷却液中，收集滴 丸放置于温度低于40°C的干燥箱中干燥22~26h得到目标物； 方法二： A、 溶融液制备： 1) 按配方配比称取2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐粉末，加入固液体积比1:1~2的无水 乙醇，于40°C以下溶解得到2- ( α -羟基戊基）苯甲酸盐溶解液； 2) 将配方配比的稳定剂加入到60~65°C水浴保温的脂溶性载体中，搅拌溶解均匀得到 稳定剂和载体的混合物溶液； 3) 将1)中得到的2- ( α -羟基戊基)苯甲酸盐溶解液匀速加入到2)中得到的稳定剂和 载体的混合物溶液中，搅拌20~40min混合均匀，继续静置于60~65°C水浴中保温20~40min 至乙醇挥尽，气泡除尽得到熔融液备用； B、 滴丸制备：将A步骤制备得到的熔融液转入滴丸机，在温度80~85°C、滴头内径 l~2mm、滴头距冷却液面高度6~7cm下以40~50滴/min的滴速滴入水溶性冷却液中，水溶 性冷却液温度控制在16~20°C，深度不小于100cm，待冷却完全，收集滴丸放置于温度低于 40°C的干燥箱中干燥22~26h得到目标物。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的脂溶性冷却液为二甲基硅油、 液体石蜡、植物油、煤油中的一种或几种。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的水溶性冷却液为水、乙醇或 水-乙醇混合溶液。
【文档编号】A61J3/06GK104510721SQ201410819269
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年12月25日 优先权日:2014年12月25日
【发明者】李彪, 王涌, 杨云 申请人:云南昊邦制药有限公司