使在加工聚(l-丙交酯)支架中断链和单体产生最小化的方法

使在加工聚(l-丙交酯)支架中断链和单体产生最小化的方法
【专利摘要】本发明公开了制作可植入式医学装置(例如由可生物降解的聚合物制成的支架)的方法，其降低或最小化了加工步骤中的断链和单体产生。所述方法包括在挤出机中于熔融状态下加工数均分子量为150至200kD的聚(L-丙交酯)树脂。由经加工的树脂形成聚(L-丙交酯)管并且由所述管制作支架。灭菌后支架的聚(L-丙交酯)的数均分子量为70至100kD。
【专利说明】使在加工聚（L-丙交酯）支架中断链和单体产生最小化的 方法
[0001] 本申请是申请日为2011年10月11日、申请号为"201180059932. 8"、发明名称为 "使在加工聚（L-丙交酯）支架中断链和单体产生最小化的方法"的中国专利申请的分案申 请，原申请是国际申请PCT/US2011/055792的中国国家阶段申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及制作可植入式医学装置，例如由聚合物（如聚（L-丙交酯） (poly(L-Iactide)))制成的支架或支架骨架（stent scaffolding)。

【背景技术】
[0003] 本发明涉及多种包含由聚合物制成之结构的可植入式医学装置。这样的可植入 式医学装置包括但不限于：径向可扩张假体（prosthesis)(例如支架和支架移植物）、导管 (catheter)和起搏器导线（pacemaker lead) 〇
[0004] 径向可扩张假体适合于植入身体管腔（lumen)内。"内假体（endoprosthesis) " 是指放置在体内的人造装置。"管腔"是指管状器官（例如血管）的腔。支架一般为圆筒形 状的装置，其功能是保持一段血管或其他解剖学管腔（如泌尿道和胆管）打开并且有时使 它们扩张。支架经常被用于治疗血管中的动脉粥样硬化性狭窄。"狭窄"是指身体的通道或 孔口变窄或收缩。在这些治疗中，支架在血管系统中的血管成形术（angioplasty)后加固 血管并防止再狭窄。"再狭窄"是指经明显成功地治疗（例如通过气囊（balloon)血管成形 术、支架术或瓣膜成形术）后在血管或心脏瓣膜中再次发生的狭窄。
[0005] 使用支架治疗患病位置或病变部位包括递送和展开支架。"递送"是指通过身体管 腔将支架引入并且运输到需要治疗的血管区域（例如病变部位）。
[0006] "展开"相当于在治疗区域的管腔内扩张支架。递送和展开支架通过以下步骤完 成：将支架围绕着导管的一端定位，将导管的所述端穿过皮肤插入到身体管腔内，在身体管 腔内推进导管至期望的治疗部位，在所述治疗部位扩张支架，以及从管腔中移除导管。
[0007] 在气囊可扩张支架的情况下，围绕配置于导管上的气囊安装支架，安装支架通常 包括将支架压缩或卷绕（crimp)在气囊上。然后通过膨胀气囊来扩张支架。然后可将气囊 放气并撤回导管。在自扩张支架的情况下，可通过约束构件（constraining member)(如可 伸缩鞘（sheath)或护套（sock))将支架固定至导管。当支架处于期望的身体部位时，可撤 回所述鞘以使支架自扩张。
[0008] 支架必须能够满足多个要求，例如径向强度必须承受结构负荷，即在支架支撑血 管壁时施加在支架上的径向压缩力。一旦扩张，支架必须在整个服务寿命中适当地保持其 大小和形状，尽管多种力可能施加于其上（包括心脏跳动引起的循环负荷）。例如，径向力 可趋向于引起支架向内弹回。此外，支架必须拥有足够柔韧性以允许卷绕、扩张和循环负 荷。最后，支架必须是生物相容的，从而不引发任何不良的血管响应。
[0009] 支架的结构通常由骨架构成，所述骨架包含相互连接的结构部件（在本领域中通 常称作撑杆（strut)或棒臂（bar arm))的图案或网。骨架可由材料的线、管或片卷曲成圆 筒形状而形成。骨架设计成使得支架可以径向压缩（允许卷绕）和径向扩张（允许展开）。
[0010] 此外，含有药物的支架可以通过用包含有活性或生物活性之药剂或药物的聚合物 载体涂布金属或聚合物骨架的表面来制作。聚合物骨架也可以作为活性剂或药物的载体。
[0011] 此外，对于可植入式医学装置（例如支架），理想的是其可生物降解。在许多治疗 应用中，支架可能必须在身体内存在一段限定的时间才实现其预期功能（例如，保持血管 通畅和/或药物递送）。因此，由可生物降解的、可生物吸收的和/或可生物腐蚀的可生物 吸收的聚合物制作的支架可配置成在其临床需要结束后部分地或全部地被腐蚀掉。


【发明内容】

[0012] 本发明的多个实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供具有150至200kD的 Mn的PLLA树脂；将PLLA树脂在熔融状态下在挤出机中加工；由所述经加工的PLLA树脂形 成PLLA管；以及由所述PLLA管制作支架。
[0013] 制造支架的方法的另一些实施方案包括：提供PLLA树脂；将PLLA树脂在熔融状 态下在挤出机中加工，挤出机中的温度为195°C至210°C ;由经加工的PLLA树脂形成PLLA 管；由PLLA管制作支架骨架；以及通过暴露于20-35千戈瑞剂量的电子束辐射来对支架进 行灭菌，其中经灭菌的支架骨架的Mn为至少70kD。
[0014] 本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供具有150至200kD的 Mn的PLLA树脂；将PLLA树脂在熔融状态下在挤出机中加工；由经加工的PLLA树脂形成 PLLA管；由PLLA管制作支架骨架，以及通过暴露于20-35千戈瑞剂量的电子束辐射来对支 架进行灭菌，其中在灭菌之前骨架的Mn为100至150kD，并且其中经灭菌的支架骨架的Mn 为至少70kD。
[0015] 本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供PLLA树脂；将PLLA 树脂在熔融状态下在挤出机中加工；由经加工的PLLA树脂形成PLLA管；由PLLA管制作支 架；以及通过暴露于22-27千戈瑞剂量的电子束辐射来对支架进行灭菌，其中在挤出机中 加工之前至灭菌后PLLA树脂的Mn的改变％小于70 %，其中改变％定义为：Mn (在挤出机 中加工之前的PLLA树脂）-Mn (灭菌后的PLLA骨架）]/Mn (在挤出机中加工之前的PLLA树 脂）。

【专利附图】

【附图说明】
[0016] 图1描述了支架。
[0017] 图2显示了对于具有不同初始数均分子量的聚（L-丙交酯）树脂之样品作为电子 束剂量之函数的数均分子量。 具体实施方案
[0018] 本发明的实施方案涉及制作由可生物降解之聚合物制成的可植入式医学装置 (例如，支架）的方法。在这样的实施方案中，方法涉及在加工步骤期间降低断链（chain scission)和单体产生或使其最小化。实施方案还涉及由这些方法制作的支架。支架具有 降低浓度的小分子量物类和单体，其为热和辐射处理步骤的副产物。本文中描述的方法和 设备一般适用于任何可植入式医学装置。特别地，方法可应用于管状可植入式医学装置，例 如自扩张支架、气球可扩张支架、支架移植物和起搏器导线。
[0019] 出于下文讨论的原因，实施方案特别地涉及可植入式医学装置（例如支架），其具 有聚合物基底或骨架、基于聚合物的涂层、药物递送涂层或其组合。制作方法还涉及支架骨 架的部分支架结构的制作，当骨架在血管内扩张时，所述部分支架结构自身使得管腔开放。
[0020] 图1描述了示例性支架100的图示。在一些实施方案中，支架可包括具有相互连 接之结构部件105的图案或网的本体、支柱（backbone)或骨架。支架100可以由管（未示 出）形成。图1举例说明了对于许多支架图案的典型特征，其包括由连接部件110连接的 圆筒形环107。如上所述，圆筒形环是承重的，其中圆筒形环提供径向力以支撑血管壁。连 接部件一般功能是将圆筒形环保持在一起。可通过例如激光切割或化学蚀刻技术在管上形 成图案来由管制作支架骨架（例如支架100)。
[0021] 在一些实施方案中，在制作支架之前，聚合物管的直径可以为约0.2mm至约 5. 0mm，或更小范围地为约Imm至约4mm。激光切割以形成支架骨架的管的示例性管径为 3至4mm。通过挤出或注射模塑（injection molding)形成的管的壁厚可以为0.05-2mm、 0. 05-1. 05mm 或 0? 08-1. 02mm。
[0022] 此外，支架和其他可植入式医学装置已设计用于局部递送治疗剂。含有药物的支 架可通过用包含治疗剂的涂料涂布装置或基底来构建。在下面的装置的骨架或基底也可包 含治疗剂。
[0023] 在本发明的一些实施方案中，可植入式医学装置可部分地或全部由可生物降解、 可生物吸收、可生物再吸收或生物稳定的聚合物制成。用于制作可植入式医学装置的聚合 物可以是生物稳定的、可生物吸收的、可生物再吸收的、可生物降解的或可生物腐蚀的。生 物稳定是非可生物降解的聚合物。术语可生物降解、可生物吸收、可生物再吸收和可生物腐 蚀可以交换使用，是指当暴露于体液（例如血液）时能够被完全降解和/或腐蚀并且能够 逐渐被身体再吸收、吸收和/或除去的聚合物。聚合物的分解和吸收的过程可由例如水解 和代谢过程引起。在一些治疗状况下，少于2年的降解时间可能是期望的，例如，6至14个 月或更小范围地8至12个月。降解时间是指自植入部位或在体外的装置完全腐蚀的时间。
[0024] 本发明特别地适用于聚（L-丙交酯）（PLLA)和聚（DL-乳酸）（TOLA)。本发明 一般适用于可生物再吸收的脂肪族聚酯，例如聚乙交酯（polyglycolide，PGA)、聚己内 醋（polycaprolactone，PCL)、以及其共聚物及与PLLA和F 1DLA的共聚物，例如聚（乙交 酯-共-丙交酯）（PLGA)、聚（L-丙交酯-共-己内酯）和聚（L-丙交酯-共-DL-丙交 酯）。总之，本发明适用于任何通过开环聚合作用形成的可生物再吸收聚合物。支架骨架可 100 %由上述聚合物中的一种或组合制造。此外，支架还可以不含药物。
[0025] 最终或完成的支架产品的聚合物的分子量对于支架的正常作用或治疗非常重要。 最终或完成的产品可以指刚灭菌后、灭菌后任意时间或恰在人类患者中递送之前的支架或 支架骨架。分子量的重要性源于支架在体内的性质和行为对分子量的依赖性（最显著的是 机械性质和降解性质）。
[0026] 强度的大小以及聚合物的模量或刚度均取决于分子量，与分子量成反比。径向强 度的支架性质取决于这些材料的性质。支架的"径向强度"一般可以定义为在支架发生不 可恢复的形变时的向内径向压力。支架抵抗周期性向内压力（例如，由血管壁施加）的能 力与聚合物的模量直接相关。为了成功治疗，支架必须至少在最初时具有足够的径向强度 和刚性以便以增加的直径保持管腔通畅，即，以给定的直径支撑管腔。
[0027] 此外，机械性质和支架性质的时间依赖性也很显著，并且取决于分子量。支架必须 能够以增加的直径支撑管腔足够长的时间段，使得血管壁无支撑地以增加的直径重塑并保 持。随着聚合物的降解，分子量降低并且强度和模量连同支架的径向强度和刚性一起降低。 在临界时期后，支架的径向强度降低至其无法继续支撑管腔（由于分子量降低导致强度和 刚性降低）的程度。最终，在植入后的另一随后临界时期，支架失去结构完整性，即分裂开。 在植入后的甚至更晚的又一临界时期，支架完全再吸收，离开治疗部位。这些临界时期各自 与完成之支架产品的分子量成反比。因此，完成的产品的分子量必须足够高以使这些临界 时期对于成功治疗来说足够长。特别是，完成的产品必须具有足够高的分子量从而使支架 保持足够长的时间的径向强度，以实现充分以期望直径保持管腔壁的重塑。
[0028] 由具有以下所述参数的PLLA制成的冠状动脉支架的最小目标分子量（Mn)为： 60至110kD、60至100kD、60至90kD、70至80的Mn。示例性支架由支柱制成，所述支柱含 具有140-160微米或更小范围地150微米之厚度和宽度的横断面。PLLA支架的结晶度为 30-55%，或更窄范围地40-50%。
[0029] 聚合物可植入式医学装置（例如可生物再吸收的聚合物支架骨架）的制作可包括 若干加工步骤。这些步骤包括：通过熔融加工以形成聚合物的构成物（例如管）；通过在管 上激光加工支架图案来由管形成支架本体或骨架；以及对所述支架辐射灭菌。熔融加工可 包括挤出或注射模塑。另外的步骤可包括使由挤出形成的管径向变形以提高径向强度，在 支架本体上应用治疗涂层，以及在导管或递送气囊上卷绕支架。
[0030] 在熔融加工（例如，挤出）期间，聚合物不含或基本不含溶剂（例如有机溶剂）。 基本不含是指溶剂相比于聚合物低于0. 1 %、〇. 01 %或低于0. 001 %。因此，本文使用的挤 出区别于聚合物加工领域普通技术人员已知的技术，例如凝胶挤出或溶剂挤出。在这些方 法中，聚合物和溶剂的混合物通过挤出机运送并且从中形成构成物，之后除去全部或大部 分溶剂。
[0031] 一般而言，在加工期间聚合物（如可生物降解和脂肪族聚酯）受到化学降解。由 于聚合物链或其他物类与聚合物链之间的反应，化学降解导致聚合物的分子量降低。因此， 化学反应可导致聚合物分子量的减小或降低。化学降解可因为暴露于高温、高力（例如，剪 切力）或因为暴露于辐射。特别地，在支架制作期间，熔融加工和辐射灭菌引起聚合物分子 量的显著下降。分子量的降低可不利地影响聚合物的机械性质和其他性质，例如降解行为 和药物释放性质。
[0032] 聚合物的化学降解可起因于若干种不同的化学反应机理。例如，加热和辐射通过 自由基反应和非自由基反应引起断链。氧可促进自由基反应。自由基形成导致断链，导致 形成一系列副产物，例如单体（来源于PLLA的丙交酯单体）、环状低聚物和更短的聚合物 链。基本上，断链产生具有未知端基（endgroup)或未表征端基的新物类（副产物）。恪融 加工和辐射灭菌两者均导致形成存在于最终产品中的低分子量物类。
[0033] 例如，聚（L-丙交酯）具有羟基端基并且具有通式：H-[0CH(CH3)C0]n-0H，其将简 写为PLLA-0H。聚（L-丙交酯）在提高的温度下受到热降解，显著降解（测量为重量损失） 开始于约200°C并且在更高温度增加。聚合物受到自由基和非自由基机理两者的化学降解， 其导致随机断链，产生副产物例如低聚物和丙交酯单体。为了解释更高温度下丙交酯的存 在，已经假设在丙交酯单体与聚合物链之间存在平衡。除了丙交酯之外，降解产物还包括醛 和其他环状低聚物。
[0034] 已观察了支架加工（挤出、激光加工和辐射灭菌）对于PLLA的性质的影响。支 架的再吸收时间比供应给挤出加工的树脂材料短。例如，未受到熔融加工的PLLA通常具 有 2 年（Medical Device Manufacturing&Technology 2005)和 3 年（The Biomedical Engineering Handbook，Joseph D. Bronzino, Ed. CRC Press in Cooperation with IEEE Press，Boca Raton，FL，1995)的经报道的再吸收时间。经电子束灭菌的PLLA支架可具有 18个月至2年的再吸收时间。Lancet. comVol.373March 14,2009,其通过引用并入本文。
[0035] 在熔融加工（例如挤出）中，化学降解的程度以及因此的分子量的损失与挤出温 度成反比。聚合物管可通过熔融加工方法（例如，挤出或注射模塑）形成。在挤出中，聚合 物熔融物通过挤出机筒体运送到出口。聚合物树脂以熔融物或固体形式（例如，作为丸粒） 从料斗供应至挤出机筒体（接近挤出机筒体近端）。挤出机筒体中的聚合物被加热至接近 或高于聚合物的熔化温度（Tm)的温度，并且通过旋转挤出机螺杆暴露于通常远高于环境 的剪切力和压力。表1提供了对数种聚合物的报道的熔化温度。聚合物熔融物离开挤出机 筒体的远端进入模具（die)。模具给予离开模具的聚合物熔融物圆筒形状，将其冷却以形成 管。用于本发明的挤出机的典型实例可包括单螺杆挤出机、啮合同向旋转和异向旋转双螺 杆挤出机以及其他多螺杆粉碎挤出机。
[0036] 除非粘度足够低，否则聚合物无法传送通过挤出机筒体。已知聚合物的粘度与分 子量成反比。因此，树脂的起始分子量越大，提供用于加工的足够低的粘度所需要的挤出温 度就越高。
[0037] PLLA树脂的示例性加工可用3/4"单螺杆挤出机进行。对于含约200kD的Mn的树 月旨，加工温度为200-2KTC，滞留时间（residence time)为8-10分钟。当管离开模具时，将 管在室温水浴中淬灭。挤出机筒体压力为约2000psi，挤出后结晶度为约10% -15%。
[0038] 表1.示例性聚合物的熔化温度和玻璃化转变温度
[0039]

【权利要求】
1. 制造支架的方法，其包括： 提供具有150至200kD之Mn的PLLA树脂； 将所述PLLA树脂于熔融状态下在挤出机中加工； 由经加工的PLLA树脂形成PLLA管；以及 由所述PLLA管制作支架。
2. 根据权利要求1所述的方法，其还包括用电子束暴露对所述支架进行灭菌，其中电 子束暴露的剂量为20至35千戈瑞。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述电子束暴露为22至27千戈瑞。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中灭菌后所述支架的所述PLLA的Mn为70至100kD。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中挤出机中的加工温度为195°C至210°C。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中PLLA不含或基本上不含有机溶剂。
7. 制造支架的方法，其包括： 提供PLLA树脂； 将所述PLLA树脂于熔融状态下在挤出机中加工，所述挤出机中的温度为195°C至 210°C ； 由经加工的PLLA树脂形成PLLA管； 由所述PLLA管制作支架骨架；以及 通过暴露于25至30千戈瑞剂量的电子束辐射对所述支架骨架进行灭菌，其中所述经 灭菌的支架骨架的Mn为至少70kD。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中在挤出步骤之前所述PLLA树脂具有150至200kD 的Mn。
9. 制造支架的方法，其包括： 提供具有150至200kD之Mn的PLLA树脂； 将所述PLLA树脂于熔融状态下在挤出机中加工； 由经加工的PLLA树脂形成PLLA管； 由所述PLLA管制作支架骨架；以及 通过暴露于20至35千戈瑞剂量的电子束辐射对所述支架骨架进行灭菌， 其中在灭菌之前所述骨架的Mn为100至150kD，并且 其中所述经灭菌的支架骨架的Mn为至少70kD。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中挤出机中的加工温度为195°C至210°C。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述电子束辐射的剂量为22至27千戈瑞。
12. 制造支架的方法，其包括： 提供PLLA树脂； 将所述PLLA树脂于熔融状态下在挤出机中加工； 由经加工的PLLA树脂形成PLLA管； 由所述PLLA管制作支架骨架；以及 通过暴露于22至27千戈瑞剂量的电子束辐射对所述支架骨架进行灭菌， 其中在挤出机中加工之前至灭菌之后，所述PLLA树脂的Mn的改变％小于70 %，其中 所述改变％定义为：Mn (在挤出机中加工之前的PLLA树脂）-Mn (灭菌之后的PLLA骨架）]/ Mn (在挤出机中加工之前的PLLA树脂）。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中在挤出机中加工之前至灭菌之后，PLLA树脂的 Mn的改变％小于100%。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中在挤出机中熔融状态的所述PLLA树脂的温度低 于 2KTC。
【文档编号】A61F2/82GK104474593SQ201410820411
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2011年10月11日 优先权日:2010年10月15日
【发明者】王云兵, 詹姆斯·奥伯豪泽尔 申请人:艾博特心血管系统公司