一种用于制备肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重抑制剂的化合物的中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统双重抑制剂的化合物的中间体化合物，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于治疗与RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。
【专利说明】-种用于制备肾轰-血管紧张轰-醇固鋼系统双重抑制剂 的化合物的中间体
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于制备肾素-血管紧张素-酵固丽（RAA巧系统双重抑制剂的 化合物的中间体化合物，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于治疗与RAS系统相关的疾 病，包括局血压、也脏病等。
【背景技术】
[0002] 肾素-血管紧张素-酵固丽系统（RAA巧是一种复杂、高效调节血流量，电解质平 衡W及动脉血压所必需的高效系统。该个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移 酶。肾素是一种天冬氨醜蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素I，血管 紧张素I在血管紧张素I转化酶（Angiotensin Convening Enzyme，ACE)的作用下生成血 管紧张素II，最后转化为能促进酵固丽分泌的血管紧张素III并灭活。血管紧张素II是一种 作用极强的肤类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基 因C-化n、c-化s、c-myc、egr-l等表达促进血管平滑肌生长和也脏结构重构，在高血压病中 产生重要的作用。
[0003] 血管紧张素II是一种作用很强的血管收缩物质，其升血压的效力相当于去甲肾上 腺素的50倍。血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI)和血管紧张素II受体枯抗剂（ARB)都 可W抑制血管紧张素II的生成，从而有效地舒张血管，降低血压，已广泛应用于治疗高血 压及相关疾病。
[0004] ACEI和ARB均作用于RAAS，理论上不能联合使用。但已有临床观察发现ACEI与 ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，随机对照试验也得出相同的结果。Val-Heft研究中 93%患者合用ACEI，结果显示：额沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减 低，也衰症状与LV邸改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI (和目 受体阻滞剂）的慢性也衰患者，加用坎地沙坦可W进一步减少也血管死亡和住院治疗的危 险15%。ARB和ACEI均能阻断RAAS的不利影响，治疗机制不尽相同，ACEI与ARB联合应 用可能产生协同作用，但是否具有普遍意义依然存疑。本发明人令人惊奇地发现了一种可 W作用于RAAS系统的双重抑制剂，并未出现ACEI与ARB联合应用的风险。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种用于制备具有血管紧张素I转换酶抑制作用和血管紧张素II受 体枯抗作用的RAAS系统双重抑制剂的中间体化合物，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可 用于预防或治疗与RAAS系统相关的疾病，包括高血压、充血性也脏衰竭、肺动脉高压、肾功 能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、也脏机能不全、也脏服大、也脏纤维化、也肌缺血、 也肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变W及神经病变、青 光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者也脏外科手术后的并 发症、勃起功能障碍、酵固丽增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的 治疗所引起的并发症、w及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。
[0006] 本发明的目的之一是提供如下式（III)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐：
[0007]
【权利要求】
1. 如式（III)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐： 其中，
X代表-NH-、-S-或-O-;η为0或1 ; R1代表氧或CV6烧基，所述的Cp6烧基可以被选自轻基、疏基、氣基、Cp6烧基氧基、Cp6 烧基硫基、氣基撰基、狐基、Π引噪基和味卩坐基的基团取代； R2代表氡,、Cu烷某、Cu环烷某、Cu烯某或Cl炔某： R3代彳_其中m代表1、2或3， >
9 R31代表氢或Cp6烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表NH，且η为0。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表S或0,且η为1。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R1代表甲基。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R2代表氢。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R3代表
7. 据权利要求1所述的化合物，选自：
O
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物在制备抗高血压药物中的应用，其特征在于 包括以下步骤： 使式（II)化合物与式（III)化合物接触以获得式（I)所示的化合物；
其中， X代表-NH-、-S-或-O-; Y代表化学键或-CH2O-; Z代表 η为0或1 ;
R1代表氧或CV6烧基，所述的Cp6烧基可以被选自轻基、疏基、氣基、Cp6烧基氧基、Cp6 烧基硫基、氣基撰基、狐基、Π引噪基和味卩坐基的基团取代； R2代表氢、CV6烷基、C3_6环烷基、C2_6烯基或C2_6炔基； R3代表氢、Cp6烷基、其中m ?
7 代表1、2或3,R31代表氢或CV6烷基； R4代表酸性基团，优选为羧基，磷酸基，磺酸基或者四唑基； R5代表CV6烷基-酰基； R6代表氧或CV6烧基，所述的Cp6烧基可以被选自轻基、疏基、氣基、Cp6烧基氧基、Cp6 烧基硫基、氣基撰基、狐基、Π引噪基和味卩坐基的基团取代； R7代表相同或不同的1-2个选自氢、卤素、氰基、羧基、CV6烷基或CV6烷氧基的基团。
【文档编号】A61P9/04GK104447899SQ201410833796
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月26日 优先权日:2014年12月26日
【发明者】林娇华, 何人宝 申请人:浙江永太科技股份有限公司