用于评估血管健康的方法和装置与流程

本发明总体上涉及评估患者血管健康的领域。

背景技术：

已经研究了因暂时血管刺激如暂时闭塞肢体中的动脉导致的皮肤温度变化。经确认，当在其他变量的情境下适当进行时，此研究可通过提供对受试者血管功能的定量测量来提供关于受试者心血管健康的珍贵证据。先前建立的基于在施加暂时血管刺激之前、期间和之后对指尖(数字)皮肤温度的监测来评估血管功能的方法已被称为手指热监测(DigitalThermalMonitoring)或DTM。本发明人已自动化DTM测试程序，并且此自动化已消除当DTM测试和任何其他袖带反应性充血测试由不同的操作者手动执行时通常所观测到的操作者间可变性。然而，人们认识到由于环境条件和受试者准备，仍然可存在测试结果的可变性。所需要的是改善DTM测试的可重复性和技术品质的另外方式，以及识别可能影响DTM测试结果的特定受试者和测试条件的存在的方式。

技术实现要素：

本公开涉及改善用于评估个体血管功能的手指热监测或DTM方法。所述DTM方法涉及在受试者肢体中形成血管刺激，同时监测受试者肢体的指尖附近处的皮肤表面温度。一种血管刺激形式是暂时闭塞至受试者肢体的血液供应。本公开将具体地提及利用可充气袖带使血液供应闭塞。此袖带可类似于血压袖带或者血压计。应理解的是可使用其他设备。关键因素是以最小的不适感可控制地实现和维持受试者肢体中的收缩压的能力。虽然袖带设备可用于受试者的腿上，但是本公开将主要阐述使用袖带来实现受试者上臂的暂时缺血状态。因此本公开将提及监测处于暂时缺血状态下的手臂指尖附近的皮肤温度。此外，本公开将提及处于暂时缺血状态下的右臂。左臂将被称为对侧臂或对侧肢。

如先前已描述，DTM方法涉及在用袖带暂时(5分钟)闭塞右臂之前、期间和之后，监测和存储右手和左手的指尖皮肤温度测量值。在用袖带闭塞右臂期间，右手手指的温度将降低。袖带被放气后，右手手指的温度通常将升高，或“反弹”。在闭塞后时期期间上升的右手手指温度测量值被用来计算血管反应指数，血管反应性指数是量化血管反应性响应大小的数字评分。血管反应性指数越高，则血管反应性响应越大并且因此血管功能越好。

本公开教导了对基于DTM的血管功能评估的改善，一种改善是计算零反应性曲线(ZeroReactivityCurve)。将实际的皮肤温度测量值与计算出的零反应性曲线作比较。基于零反应性曲线调整血管反应性指数将有助于针对变化的室温、起始手指温度和受试者手指大小进行控制。

本公开还教导了检测可能影响DTM测试的技术品质或DTM测试结果的计算值的受试者或环境条件的方法。这些条件将被称为标记条件(FlaggedConditions)。标记条件的例子包括冷指(ColdFinger)、交感反应(SympatheticResponse)、稳定化(Stabilization)、指室增量(FingerRoomDelta)、冷室(ColdRoom)、波动室温(FluctuatingRoomTemperature)、右手对照左手(RightversusLeft)，以及左手指温下降(LeftFingerDrop)。

进行数学计算并且按照算法来确定每一标记条件标记何时被触发。“触发标记”是指已满足标记条件所呈现的需要满足的所有条件。

充气时间＝袖带充气时的时间(单位为秒)

放气时间＝袖带放气时的时间(单位为秒)

结束时间＝测试结束时的时间(单位为秒)

起始温度＝充气时间处右手手指的温度

R＝右手手指(暂时闭塞臂的手指)的温度

L＝左手手指(对侧臂的手指)的温度

Rm＝室温

maxR[t1：t2]＝从时间点#1至时间点#2(包括时间点)右手手指的最高温度

AVG(R[t1：t2])＝从时间点#1至时间点#2(包括时间点)右手手指温度的平均值

R(充气时间)＝充气时间处右手手指的温度

Rm(充气时间)＝充气时间处的室温

冷指标记。如果在温度稳定化期间闭塞臂食指的温度下降到低于27℃，则这个标记被触发。公开文献和内部测试已表明，如果在开始袖带闭塞之前手指温度下降至低于27℃，则受试者可能处于血管收缩状态。血管收缩状态是其中向手指供血的动脉变窄，使得至手指皮肤表面的血流减少的状态。这将导致手指甚至在闭塞一段时期后仍保持为冷的，并且因为皮肤表面温度可能无法准确地表现皮下血流量而有可能不利地影响测试结果，。如果在DTM测试期间触发了冷指标记，则建议在袖带闭塞前停止测试并在再次尝试测试前采取步骤使受试者变暖。

交感反应标记。精神紧张、强光、其他人的移动和身体不适是可引发血管功能正被评估的受试者交感神经活动增强状态的因素的例子。交感反应标记旨在检测过度交感神经活动状态达到其可不利地影响计算出的DTM测试结果的技术品质的程度。交感反应将会影响右手手指温度曲线和左手手指温度曲线两者。在松脱袖口闭塞之后，右手手指温度曲线不会恢复到基线测量值并且在交感反应的存在下可能会表现出钝化或削弱的温度回弹；此外，左手手指温度曲线将表现为在闭塞后时期期间稳定下降。用于确定何时此标记应被触发的算法如下：在袖带放气后，右手手指的温度将开始恢复。如果右手手指的温度未充分恢复(相对于袖带充气时温度恢复1摄氏度以内)并且发现从放气时间至结束时间左手手指温度的线性斜率(单位为摄氏度/秒)急剧下降(小于-0.0067)，则应触发交感反应标记。如果已经触发了交感反应标记，则建议在努力使受试者放松并去除任何可能已经引发交感反应的可辨识应激物或者刺激物后重复DTM测试。

稳定化标记。此标记指示左手和右手手指温度没有达到稳定值。稳定被定义为在稳定化阶段的最后3分钟内相对平坦的温度曲线。此标记可因波动的室温、过多的肢体移动或者温度探针从皮肤表面滑脱而造成。用于检测稳定性的算法由三项连续检查组成，这三项连续检查是对紧接在袖带闭塞之前的时期期间所监测的手指温度读数进行的：(1)右手手指温度曲线的斜率必须在-0.004与0.004之间(单位为摄氏度/秒)并且右手手指的平均温度必须高于27摄氏度。如果不满足这些条件中的任一条件，则运行下一项检查。(2)右手手指温度曲线应达到31.5摄氏度并且从右手手指温度曲线达到31.5℃的时间点和充气时间的斜率应当为正的(大于0℃/秒)。如果不满足这些条件中的任一条件，则运行最后一项检查。(3)右手手指温度曲线应达到31.5摄氏度并且从右手手指温度曲线达到31.5℃的时间点和充气时间的温度曲线凹曲度应当为正的(大于0℃/秒2)。

指室增量标记。此标记指示手指温度和室温之间的差异过小而无法评估血管功能。如果右手手指温度和室温之间的差异为3℃或更小，则在闭塞期间手指的温度不会充分降低。此在异常热的房间情况下或者在冷指情况下发生。

冷室标记。此标记指示在测试期间的一些时间点处室温下降到低于22℃。冷室可通过降低患者体温并且使患者进入血管收缩状态而不利地影响测试。并非每一患者都会以这种方式受到影响，许多患者将以有效的结果完成测试。然而，在无效测试的情况下，此标志用于评估测试环境的品质和辨识问题的根源。

波动室温标记。此标记指示在测试期间室温已经波动大于1℃。变化的温度可使患者不适并且不利地影响测试结果。

右手对照左手标记。此标记指示在稳定化期间左手手指和右手手指之间的温差超过3℃。此可指示探针已移动或者已脱离皮肤表面。此还可指示测试环境具有不均匀的温度分布。例如，如果患者的一只手暴露于阳光或者风扇而另一只手不暴露，则患者双手之间将存在巨大的温差。巨大的温差可指示存在关于测试环境的应辨识问题。

通过同时测量微血管和大血管反应性对血管功能进行综合评估。

本公开还教导了监测和测量大血管和微血管活性。在一个实施例中，本公开教导使用光电血管容积图来监测大血管反应性。此被认为是此设备的新颖应用。优选实践已经为使用外周动脉张力测定法(PeripheralArterialTonometry，PAT)来测量大血管反应性。PAT是可商购获得的技术，其主要反映使用压力信号测量充血反应测试前后指尖处血容量的净变化(通过将袖带放置在受试者上臂处存取的肱动脉处5分钟袖带闭塞前后的变化)，从而测量大血管反应性。本公开还教导使用手指热监测(DigitalThermalMonitoring，DTM)来同时测量微血管反应性。

手指热监测(VENDYS公司)是可商购获得的技术，其用于使用充血反应测试前后指尖处的温度信号(肱动脉处5分钟袖带闭塞前后的变化)测量微血管反应性。

PAT和DTM的组合是进行微血管测量和大血管测量两者所需的，但由于以下原因而不能组合。

PAT技术对运动高度敏感，因此难以进行测量。PAT技术还是非常成分高昂的，因此无法广泛应用。

本公开教导利用采用光电血管容积图(PPG)的脉搏血氧计。PPG测量可替代PAT测量并产生与PAT测试相同的结果。内部研究已经得出了基于PPG的血管反应性结果和基于PAT的血管反应性结果之间高达96％的相关性，暗示PPG是PAT的良好替代。

已经开发出了用于处理和分析PPG信号的新技术，该技术近似地模仿PAT信号并且可充当大血管反应性的测量方法。PPG技术不会干扰温度测量并且可与DTM轻易组合来产生能够同时测量微血管健康和大血管健康的单一测量装置。PPG和DTM组合的优点为提供了可以测量大血管健康和微血管健康两者的单一装置。所述两个指数的组合可导致对用于检测血管功能障碍以及从而检测有心血管疾病风险的个体的任一测试的个别预测值的改善。可使用来源于PPG信号分析的下列组分中的一个或多个来计算PPG血管反应性指数：峰间振幅、峰谷振幅、脉波形式分析、曲线下面积分析，或者反射波形分析。

具体地，本公开的一个方面是用于测定一种或多种健康状态的方法，所述方法包括：提供受试者；测量受试者手臂上手指的皮肤温度；检测受试者手指皮肤温度的平衡；向受试者自动提供袖带闭塞，以基本上阻断至手指的血流；在提供袖带闭塞后测量手指的皮肤温度变化；自动去除袖带闭塞以允许血液流至手指；在去除袖带闭塞后测量手指的皮肤温度变化；以及测量受试者的血管反应性。血管反应性是前臂和手内的血管对5分钟时期的袖带闭塞和组织缺血的血管舒张(扩大)响应。闭塞位置可为受试者的上臂。

在一个优选实施例中，基于在袖带闭塞时期期间观测到的受试者手臂手指的温度下降并且施加热传递的彭尼斯(Pennes)热模型的新颖变化，计算出零反应性曲线(ZRC)，并且如果测试的受试者具有零血管反应性则将该零反应性曲线绘制作为预期的温度回弹曲线。换句话说，如果受试者前臂和手(所述闭塞血压袖带远端的一切)内的血管表现得好像它们是无法增减直径的刚性管，则松脱袖带闭塞将导致与ZRC匹配的右手指尖内温度升高。在又一实施例中，血管反应性的主要指数，aTR(调整的温度回弹)，是作为观测到的温度回弹曲线和计算出的ZRC之间的最大(峰)差测定的。

计算出的ZRC和观测到的温度回弹曲线之间的最大差被认为是由于进入前臂/手的温血流量超过了袖带闭塞时期之前已经流入的血流量。用于描述此过量血流量的术语是反应性充血。反应性充血是在短期局部缺血后器官血流量瞬时增大。局部缺血后将存在缺氧和代谢废物积聚。

本公开通过比较观测到的指尖温度变化(微血管系统和微血管系统)与用零血管反应性响应模型预测的变化来改善现有技术。

本公开还教导监测受试者对侧臂上的指尖温度。如本文出于说明目的所使用的，使右臂和食指经受暂时性闭塞，并且左臂和食指是对侧肢体。

最终，本发明涉及用于以先前尚未实践的方式使用对血管反应性的数字(指尖)热监测的新方法和装置。

附图说明

包含在说明书中并构成说明书一部分的附图说明了本公开的优选实施例。这些图式与上文给出的对本发明的概述和下文给出的对优选实施例的详细描述一起用来解释本公开的原理。

图1描绘了容纳有一个温度传感器[1]和一个脉搏血氧传感器[2]的手指探针的一个实施例。脉搏血氧计可為基于透射或者基于反射的探针。此实施例示出并入透射探针的设计，其中照明源位于所述探针主体的一侧上，而接收器位于相对侧。

图2示出放置在手指上的探针。测量指腹处的温度，并且横跨指尖获得脉搏血氧饱和度读数。

图3描绘了含有一个温度传感器[1]、一个反射PPG传感器[2]以及一个单管线ECG传感器[3]的手指探针的一个实施例。此实施例可用于通过比较PPG信号和ECG信号中的脉冲情况来获得脉搏波传播速度测量值，以及ECG、SpO2和温度测量值。此特定设计还包括可拆卸和一次性的探针夹，所述探针夹不仅用于在探针的可重复使用部分和受试者手指之间形成物理势垒，而且还用于作为借助于粘合表面附着至手指的主要手段。

图4示出组装有一次性夹的图3所示手指探针。

图5示出放置在探针上的手指。

图6描绘手指探针的柔性实施例。

图7示出放置在受试者手指周围，与手指尺寸无关的柔性手指探针。此设计利用透射PPG传感器；然而也可使用反射PPG探针。

图8a描绘放置在两个手指上的双探针。

图8b描绘用于使用PPG传感器[2]和单管线ECG传感器[1]两者测量脉搏传导时间(PulseTransitTime，PTT)的方法。测量是通过比较ECG信号和PPG信号两者中相关脉搏情况的时间差来进行的。

图9a和图9b示出PPG传感器和单管线ECG传感器合并成一个传感器。

图10描绘通过DTM测量的右手手指温度曲线1001和根据温度数据计算出的相应零反应性曲线ZRC1002。

图11a描绘反应性曲线图。反应性曲线是通过从右手手指温度曲线中减去ZRC曲线构建的。

图11b描绘反应性曲线图。反应性曲线是通过从右手手指温度曲线中减去ZRC曲线构建的。使用所述反应性曲线，血管反应性指数可被测定为在界定时期期间反应性曲线下方的面积。

图11c描绘反应性曲线图。反应性曲线是通过从右手手指温度曲线中减去ZRC曲线构建的。使用所述反应性曲线，血管反应性指数可被测定为所述反应性曲线的最大正斜率。

图12a描绘在血管反应性测试期间测量的温度曲线。测量是用放置在被闭塞(右)臂的指尖附近的传感器进行的。还描绘了根据所述温度曲线计算出的零反应性曲线。

图12b利用图12a的数据描绘反应性曲线图。所述曲线图表示测得温度曲线和零反应性曲线之间的差异。

图12c描绘从开始时间经过充气时间和放气时间直到结束时间的右手手指温度曲线。还示出了根据所述温度曲线计算出的零反应性曲线。

图12d描绘通过从图12c所示的温度曲线减去零反应性曲线计算出的反应性曲线图。

图13A和图13B是对1分钟时期中原始PPG数据和原始PAT数据的比较。PPG由顶部曲线图(图13A)示出，而PAT在底部(图13B)中示出，PPG和PAT数据是从放置在两个相邻手指指头上的指尖传感器同时获得的。

图14A和图14B示出作為两种信号的峰数据的主要比较区域。使用峰数据，产生和比较所述信号的包络。PPG数据(图2)和EndoPAT(图1)数据是从放置在两个相邻手指指头上的指尖传感器同时获得的。

图15标绘从所述数据提取的峰的原始值曲线图。所述峰值示出所具有的R²值高达0.935的强相关性。

图16标绘在受试者手臂被暂时闭塞并且随后松脱期间受试者皮肤温度对照时间的曲线图。在闭塞时间期间皮肤温度下降，并且在去除所述闭塞后皮肤温度回弹。可利用DTM或者DTM与PPG的组合在闭塞臂的指尖处测量温度。

图17A是在闭塞开始(充气时间)前的开始180秒时间期间对照时间标绘的受试者皮肤温度曲线图。图17B是类似的曲线图，但是其中温度低于31.5℃。

图18A是另一皮肤温度曲线图，其中所关注的时期是闭塞开始前180秒直至充气发生(充气时间)。计算出温度变化的斜率。图18B示出另一皮肤温度曲线图，其中计算出的斜率是负的。

图19是受试者皮肤温度变化的另一曲线图。所关注的时期是充气时间前的90秒直至并且包括闭塞袖带开始充气的持续时间。

图20是从充气时间前的90秒并且包括闭塞袖带开始充气时受试者皮肤温度变化的另一曲线图。

图21是从充气时间前的90秒并且包括闭塞袖带开始充气时受试者皮肤温度变化的另一曲线图。

图22是闭塞臂中受试者皮肤温度变化的曲线图。所述温度曲线图从袖带充气(充气时间)之前的300秒延伸经过闭塞期间的皮肤温度下降以及最低点，在最低点中袖带放气。所述曲线图示出温度因血液再灌注而回弹至新的最高温度和温度稳定化。

图23示出左臂(未闭塞)中的皮肤温度曲线图。所关注的时期是从袖带(右臂)放气时间直至结束时间(放气时间后的300秒)左臂的皮肤温度。

图24是右臂(被闭塞)中皮肤温度曲线图的示意图，比较闭塞时间点(充气时间)直到皮肤温度下降最低点(放气时间)的温度与在袖带放气后的120秒期间的新回弹温度。将新的温度最大值(回弹最大值)与闭塞开始时的温度作比较。

图25A是袖带充气期间左臂神经血管反应性的示意图。所述图式还示出了袖带放气后左臂中继续温度升高。

图25B示出对血管反应性和神经血管反应性的DTM。闭塞期间右臂的皮肤温度下降，而与此同时此闭塞期间左臂中的温度升高。

图26是右臂中温度变化曲线图的示意图，其中计算从袖带放气时间(放气时间)至袖带放气后120秒的时间点处的温度变化斜率。

图27是左臂中温度变化的另一曲线图，其中计算从袖带放气时间(放气时间)至袖带放气后300秒的时间点(结束时间)处的温度变化斜率。

图28示出从袖带充气开始前的180秒时间点(充气时间-180)和袖带充气时间(充气时间)处右臂的温度变化斜率。

图29示出光电容积脉搏波(PPG)传感器。示出了温度传感器。当在使用中时，传感器压抵于指尖的指腹处。所述传感器可用于受试者右手和左手的指尖上。还示出了PPG的LED部件。还示出了吸收受试者的指尖组织反射掉的光的检测器。还示出了用于将手指粘附至PPG传感器的粘附垫。

图30示出指尖温度传感器。还示出了PPG的LED和检测器。

图31示出温度传感器的另一个实施例。此传感器还利用光电容积脉搏波传感器。示出了光发射器和检测器。还示出了允许传感器的上部旋转以适应受试者手指的铰链部件。

具体实施方式

本公开涉及改善用于评估个体血管功能的手指热监测或DTM方法。

手指热监测(DTM)：确信本发明人已经开发出了基于利用对闭塞的动脉血流远端(下游)的指头上的固有温度的连续皮肤监测测得的血管系统对反应性充血的响应来测定血管反应性的新颖方法和装置。固有温度是指不变的皮肤温度，与诱导温度的耗散测量相反。此原理和技术已被称为手指热监测(DTM)。参见共同受让的WO05/18516和美国专利No.8,551,008，所述专利的公开内容以引用方式全文并入本文。

众所周知，组织温度是血液灌注的直接结果，但其他参数也影响组织温度。这些参数可被分类为：

·人体测量学因素，诸如组织成分、皮肤厚度、脂肪含量、表面积、组织体积、体重指数、年龄和性别等等。

·环境因素、环境温度、气流的存在、不均匀的辐射、空气湿度和姿势。

·血液动力学因素，这是由于存在大近端导动脉和小血管以及毛细管，大近端管动脉和小血管以及毛细管对闭塞和再灌注不同地响应并且对组织温度具有不同的影响。

·生理学因素，即体温、皮肤温度、组织代谢、导血管(conduitvessel)直径对缺氧和局部缺血的响应、微血管系统响应以及动静脉吻合的激活。

通常通过测量由瞬时手臂袖带闭塞和后续松脱诱导的反应性充血期间指尖处的温度变化来实施DTM。DTM探针不传送热量至指尖的皮肤或组织。其还不施加压力到指尖上。粘附设备用于将DTM探针固持至指尖。

正常的反应性充血响应，即闭塞后增大的血流量，是由升高的皮肤温度超过闭塞前建立的基线温度表明的。参见图10。

DTM测量设备优选地被放置在受试者右臂上的指尖附近。温度监测器不会施加或者使受试者的皮肤经受压力。温度监测器不会供应热能或者热量至皮肤。

DTM测试具有三个阶段：温度稳定化，袖带闭塞时期，以及袖带放气后阶段。测试的目标是测量受试者的血管反应性，所述血管反应性是前臂和手内的血管对5分钟时期的袖带闭塞和组织缺血的血管舒张(扩大)响应。

本公开教导形成血管刺激。在一个实施例中，血管刺激可為放置在受试者右上臂上的可充气袖带的闭塞充气。应理解的是，这与含有手指热监测设备的手臂为相同的手臂。可控制袖带的充气。充气的袖带可实现超过右臂内肱动脉收缩压的压力。可测量袖带充气(充气时间)的开始时间。可以秒为单位来测量时间。

应理解的是，可用可编程的CPU或者微处理器来控制开始时间和放气时间(袖带放气时的时间)。可以秒为单位来测量放气的时间(放气时间)。可记录开始时间和放气时间的持续期。继续测试，直至由手指热监测设备记录到新的平衡温度。在结束的时间(结束时间)可计算零反应性曲线。还可以将所记录的充气时间处的温度绘制成曲线图，并且可将所记录的温度变化(通过手指热监测记录的指尖处温度变化)绘制成曲线图。应理解的是，在袖带充气(血管刺激)持续期间继续此测量，并且在袖带松脱后继续此测量直至记录到新的温度平衡。将测量值绘制成曲线图。将所述曲线图与零反应性曲线作比较。(在测得平衡后)所记录的手指处的温度被称为开始温度(起始温度)。应理解的是，起始温度是与充气时间同时发生的。

图16中示出了由手指热监测设备测量的典型测得DTM温度曲线的曲线图，所述DTM温度曲线併入了血管刺激。出于不同目的而对曲线的不同方面或区域进行研究和评估。还可监测并记录在此时间期间左臂或对侧臂的温度数据。对侧臂的温度可用于验证测试数据。所述曲线是用测得温度对照时间绘制而成。曲线1601示出充气时间1603处的初始温度稳定化1602，接着是袖带闭塞时期期间的温度下降(1604)，结束于放气时间1605处的低温点或最低点1609处。所记录的温度在放气时间1605之后升高。此为袖带闭塞后的时期。所谓放气时间是袖带充气压力被释放并且血流通过手臂的肱动脉和组织再灌注的时候。温度回弹至新的峰值点1610。继续将温度绘制成曲线，直至建立新的稳定化温度1608时的结束时间1607。

起始时间开始并且监测皮肤温度。起始时间时期的持续期为大约5分钟(300秒)，在此时皮肤温度已经稳定化。血管刺激开始，例如使受试者上臂上的可充气袖带充气至高于收缩压。充气时间持续大约5分钟。在此时间期间使用DTM连续监测指尖处的温度。在5分钟结束时使袖带放气(放气时间)1605。血液通过用DTM监测的手臂(包括指尖)的组织再灌注。闭塞时期后的温度持续5分钟直至端点1608。可将因再灌注导致的所监测手臂内的温度变化与零反应性曲线作比较。使用变量如观测到的基线温度、闭塞阶段开始时的指尖皮肤温度和室温来计算零反应性曲线。下文详细论述公式。

本公开还教导在闭塞开始之前的验证步骤或“标记”。这些验证步骤可利用来自对侧臂的监测温度数据，所述对侧臂对于本公开而言假设为左臂。图17示出右臂中温度变化的曲线图(又被理解为经受血管刺激(例如用可充气袖带闭塞)的手臂)。温度曲线图的此区域被用来检查温度稳定化。所述曲线图绘制了从充气时间(可充气袖带的充气)前的180秒1704至充气时间1703的温度变化斜率(斜率R)。绘制了所述180秒开始时的温度1705。还绘制了充气时间开始时的温度1702并且计算了斜率。确定斜率R是否是正的。评估充气时间处的温度1702。如果斜率是正的并且温度超过31.5℃，则认为通过基线温度稳定化标记。

如果所记录的温度和时间数据不反映正斜率或者所记录的温度低于31.5℃，则进行对数据的第二次评估。此外，研究温度时间曲线的相同部分，即充气时间前的180秒直至充气时间之间的时期。图18说明了此评估的例子(被称为S.2)。充气时间前的180秒的时间点1804处的温度1805和充气时间1803处的温度1802被用来计算斜率(斜率R)。评估斜率是水平的还是趋近于零。评估确定斜率是否满足表达式0.004＜斜率R＜-0.004。如果斜率满足此表达式并且所记录的充气时间处的温度1802超过27℃，则认为通过基线温度稳定化标记。

图28示出未通过评估S.2的例子。充气时间2803处的温度2802大于31.5℃。然而由时间2804(充气时间-180秒)处的温度2805和时间2803(充气时间)处的温度2802界定的线斜率形成斜率R，其中斜率R是负的。因此未通过基线温度稳定化标记S.2。

如果未满足用于斜率的表达式或者充气时间点处的温度不大于27℃，则进行第三次评估(表示为S.3)。图19示出此评估并且回顾充气时间1902之前90秒的时间1905处的记录资料。如果在这两个时间点之间记录的温度形成面朝上的凹形(如向量箭头1975所表示的)并且所记录的充气时间1903处的温度超过31.5℃，则认为通过基线温度稳定化标记。如果未通过第三次评估，则认为测试失败并且必须重新开始测试。这可由CPU或者微处理器确定。图20示出未通过S.3标准的测试，即充气时间点处的温度2002低于31.5℃。还示出了开始时间点2006处、充气时间减去90秒的时间点2004处和充气时间2003处的温度。

图21示出了未通过S.3基线温度稳定化标记的第二例子。应注意向量箭头2175的形状，所述向量箭头2175的形状示出了时间2104处的温度2105和充气时间2103处的温度2102之间的曲线图。向量箭头2175形成了面朝下的凹形。虽然充气时间2103处的温度超过31.5℃，但是认为测试失败。

图22说明用DTM在右手指尖附近测量的右臂温度曲线2201。标注了充气时间2203处的皮肤温度2202，并且将所述皮肤温度2202与放气时间2205处的最低温度2209后的温度最大值2210作比较。如果所监测的右手手指的温度未恢复至与充气时温度相差1摄氏度以内，则在大于1℃时必须计算左手手指的斜率。这被表示为SR.1。其是交感神经系统响应的量度。图22示出回弹或者恢复温度2210超过充气时间处的温度2202。恢复温度已经明显地回弹1℃以内。参见图24。

此情况示出于图24中，其中时间2403(充气时间)处的温度2402与放气时间2405后的最高恢复温度2410之间的温差大于1℃。最高温度2402-最高恢复温度2410＞1℃。在这种情况中，必须如图25所示地评估所记录的左手温度斜率。评估从放气时间2505至结束时间2508用DTM在左手指尖附近监测到的记录温度。所谓结束时间是放气时间之后的300秒。计算包括温度点2552和2553的线的斜率。如果斜率小于-0.00167，则认为测试(表示为SR.2)失败。在图26中，斜率大于-0.00167，认为通过测试。

图23示出在测试验证中使用对侧臂的测量值的例子。在此例子中，计算放气时间和结束时间之间的温度斜率。在本文的此例子中，所记录的左手温度的斜率未通过测试，即斜率L小于-0.00167。斜率L是由在放气时间2305处记录的温度2352和在结束时间2308处记录的温度2353形成的。还示出了充气时间2303处的左手温度2351。

此关系还示出于图27和图28中。图27说明所记录的右手温度曲线2601(用DTM在右手指尖附近监测的)。示出了温度2602和充气时间2603。还示出了最高恢复温度2610。应理解的是，此最高恢复时期发生在放气时间2605之后的前120秒内。此时示出为大于1。换句话说，恢复温度尚未达到与温度2605相差1℃以内。此结果需要评估左(未闭塞)臂的斜率。此评估公开于图28中。评估从放气时间2705处的左臂温度2752至结束时间处的温度2753的斜率。所述斜率表现为小于-0.0067。(斜率L＞-0.00167)。认为测试失败。必须重新进行测试。

本公开还教导了左臂(对侧臂)响应于由袖带充气导致的右臂中动脉闭塞而经历增大的血流量和所产生的升高温度的现象。参见图25。闭塞臂的右手手指温度被示出为在袖带充气(在右臂上)之后下降。左(对侧)臂经历袖带充气时间期间的血流量增大和在袖带放气时间期间的血流量继续增大。不受理论束缚，此反应被视为强神经血管反应性的标志。应理解的是，一些受试者经历了明显的交感神经反应性，其中在右臂中血流闭塞的同时，左臂中的血流量减少。

本公开还教导了用于基于预测的血管反应性曲线个体化和比较性地分析心血管健康的新颖指数化方法。此预测的血管反应性曲线被称为零反应性曲线或ZRC。

在一个优选实施例中，使用多变量模型，基于测量位点的物理和生理特征以及环境条件来定义针对热信号的零血管反应性响应(ZVR，也称为零反应性曲线或者ZRC)。图10示出附加于所记录的受试者温度曲线(如上所述利用DTM记录)的此计算出的曲线，零反应性曲线(ZRC)1002。所记录的温度曲线1001示出温度基线1004和回弹温度1003。

在一个优选实施例中，基于在袖带闭塞时期期间观测到的右手食指温度下降(示出于图16中)和根据对热传递的彭尼斯(Pennes)热模型修改获得的公式，计算出ZRC，并且如果测试的受试者具有零血管反应性则将该ZRC绘制作为预期的温度回弹曲线。换句话说，如果受试者前臂和手(所述闭塞血压袖带远端的一切)内的血管表现得好像它们是刚性管，则松脱袖带闭塞将导致与ZRC匹配的右手指尖内温度升高。

ZRC公式的一个实施例如下：

界定ZVR所需的是，在某些信号域如温度域中，零反应性信号曲线(在施加血管反应性刺激物如袖带闭塞局部缺血后)往往不同于基线信号。例如，在血管反应性的手指热监测期间，指尖温度一般在手臂袖带闭塞期间下降并且将在松脱所述袖带后回弹。零反应性回弹曲线的特征显著不同于温度下降曲线，并且受许多变量影响，包括室温、袖带闭塞之前的基线指尖温度、手指大小以及测量位点周围的气流。

为了完成本发明中所描述的多变量模型，测量彭尼斯热模型参数中的一些参数，然后并且将其他参数假定为常数。例如，被假定为常数的参数包括气流、湿度和热辐射。

原始方法

Min_温度＝min_t＞_t2F(t) (5)

t_最小温度＝当(Min_温度)发生时的时间点 (6)

t_延迟＝t_最小温度-600 (6a)

aRC(x)＝F{(t₂+2×t_延迟)→结束}-ZRC(x) (8)

aTR＝max(aRC) (9)

方法2：为了通过调整t延迟进一步降低变化性，当计算ZRC时t_延迟不再变化。

Min_温度＝min_t＞_t2F(t) (5)

t_最小温度＝当(Min_温度)发生时的时间点 (6)

t_延迟＝0 (6a)

aRC(x)＝F{(t₂+2×t_延迟)→结束}-ZRC(x) (8)

aTR＝max(aRC) (9)

方法3：为了进一步降低变化性，调整‘c’项以计算.袖带放气后所观测到的(实际)基线温度，而不是使用闭塞前的温度值来计算ZRC。起始温度被定义为当闭塞血压袖带被充气时(其在稳定化阶段结束时)，在闭塞阶段开始时指尖处的皮肤温度。起始温度具有可能值范围——从约22℃的低室(环境)温度至通常为约37℃的最大个体中心体温。一个测试与另一个测试的起始温度可不同，甚至当测试相同个体时也如此。通过计算考虑了闭塞阶段所观测到的温度下降斜率和室温的‘c’项，此方法有助于调整患者特异的和室条件特异的变量的血管反应性测量值并且将改善血管反应性测量值的再现性。

通过在上述公式中输入‘t₁’时的各种温度值(起始温度)来使用于计算‘c’项的′斜率′值变化。

充气时提取的正常起始温度的斜率(原始途径)

斜率(1)＝((N*n1-(n2a*n2b))/(N*d1-(n2b*n2b)；

t₁＝F(300)

使用mean(680：740)的‘起始温度’

斜率(2)＝(右手_T放气-mean(Ch1(放气时间+80：放气时间+140)))/(放气时间-充气时间)；

t₁＝F(mean(680：740))

使用mean(720：820)的‘起始温度’

斜率(3)＝(右手_T放气-mean(Ch1(放气时间+120：放气时间+220)))/(放气时间-充气时间)；

t₁＝F(mean(720：820))

使用mean(峰值+100)的‘起始温度’

斜率(4)＝dfdt(1)；％右手_T放气-mean(峰值：峰值+60)；

t₁＝F(mean(峰值+100))

使用(峰值+30：峰值+60)的‘起始温度’

斜率(5)＝dfdt(1)；％(右手_T放气-mean(峰值+30：峰值+60)；

t1＝F(mean(峰值+30：峰值+60))

使用(800：900)的‘起始温度’

斜率(6)＝(右手_T放气-mean(Ch1(表格中的行数-100：表格中的行数)))/(放气时间-充气时间)；

t1＝F(mean(800：900))

最终发现仅斜率(3)和斜率(6)比斜率(1)更可再现。

用多次测试对一组8名受试者进行再现性研究，每一测试允许通过找到相同患者的最小可变aTR值来确定‘起始温度’的最佳值。

在又一实施例中，血管反应性的主要指数，aTR(调整的温度回弹)，是作为观测到的温度回弹曲线和计算出的ZRC之间的最大(峰)差测定的。此差异被认为是由于进入前臂/手的温血流量超过了袖带闭塞时期之前已经流入的血流量。用于描述此过量血流量的术语是反应性充血。

图10描绘通过DTM测量的右手手指温度曲线1001和根据温度数据以及上文段落中论述的公式计算出的相应零反应性曲线ZRC1002。温度回弹峰示出为1003。将回弹曲线下的面积与零反应性曲线1002作比较。

图11a描绘反应性曲线图。反应性曲线1101是通过从闭塞后时期期间的右手手指温度曲线中减去ZRC曲线构建的。使用反应性曲线1101，第一类型的血管反应性指数可被测定为反应性曲线的峰值或者最大值1102。此第一类型的血管反应性指数还被称为调整的温度回弹，或者aTR。

图11b描绘反应性曲线图。反应性曲线1103是通过从右手手指温度曲线中减去ZRC曲线构建的。使用所述反应性曲线1103，第二类型的血管反应性指数可被测定为在界定时期期间反应性曲线1104下方的面积。

图11c描绘反应性曲线图。反应性曲线1105是通过从右手手指温度曲线中减去ZRC曲线构建的。使用所述反应性曲线1105，第三类型的血管反应性指数可被测定为所述反应性曲线的最大正斜率1106。

图12a和图12b描绘在施行DTM测试期间所测量或计算出的各种温度曲线的例子，其中血管反应性指数结果被视为指示″良好的″血管反应性的，图12a描绘在血管反应性测试施行期间所测量的各种温度曲线的图示。在基线稳定期1207期间，受试者的右手指尖温度已经达到稳定并且保持为非常稳定的。在时间300秒处开始的右臂袖带闭塞程序1208期间，由于血流量损耗，右手手指温度朝室温下降1201。在时间600秒处松脱袖带不久之后，右手手指温度开始上升1209并且快速朝基线温度回弹1210，上升至远超过零反应性曲线(ZRC)1202。

图12b示出计算出的血管反应性曲线1203。此曲线是根据图12a中示出的信息计算的。从来源于放气时间1209的温度曲线测量值中减去图12a中的零反应性曲线1202。因为通过采用反应性曲线的最大值测定的血管反应性指数大于2.0，所以血管反应性指数被认为是“良好的”。

图12c和图12d描绘在施行DTM测试期间所测量或计算出的各种温度曲线的例子，其中血管反应性指数结果被视为指示“不良的”血管反应性。图12c描绘不良血管反应性测试的一组温度曲线。应注意的是，右手手指温度回弹不超过原始稳定化值。

图12d示出根据图12c的温度曲线1210和零反应性曲线1205计算出的反应性曲线图。使用反应性曲线的峰值1206，计算出的aTR小于1.0，这被视为“不良的”血管反应性。

标记条件本公开并入了若干品质控制协定来促进测试的再现性和有效性。

要求文件：稳定性算法：此文件含有的计算要求为所述设备必须针对稳定化品质标记和交感反应品质标记执行。所述算法并入了以下定义。

充气时间＝袖带充气时的时间(单位为秒)

放气时间＝袖带放气时的时间(单位为秒)

结束时间＝测试结束时的时间(单位为秒)

起始温度＝充气时间处右手手指的温度

R＝右手手指的温度

L＝左手手指的温度

Rm＝室温

maxR[t1：t2]＝从时间点#1至时间点#2(包括时间点)右手手指的最高温度

AVG(R[t1：t2])＝从时间点#1至时间点#2(包括时间点)右手手指温度的平均值

R(充气时间)＝充气时间处右手手指的温度

Rm(充气时间)＝充气时间处的室温。

稳定化品质标记

未表现出稳定温度的任何测试显示‘基线稳定化’标记。关于此标记的全部计算发生在充气时间处。

计算充气时间-180至充气时间期间R的线性回归。R的斜率必须是正的并且斜率和充气时间处右手手指的温度必须大于27。如果此不为真，则计算斜率R的绝对值。|斜率R|必须小于0.004并且充气时间处右手手指的温度必须大于27。如果此不为真，则计算从充气时间-90至充气时间的R凹曲度(inflection)。所述凹曲度必须是正的并且右手手指的温度必须大于31.5。否则，标记为‘基线稳定化’。

交感反应

计算起始温度-maxR(充气时间：充气时间+120)。此值必须小于或等于一。如果温差大于1，则必须参考来源于左手手指的数据。计算从放气时间至结束时间左手手指的线性回归斜率。此值必须大于-0.00167，否则所述测试是交感反应。

如果起始温度-maxR(放气时间：放气时间+120)＞1并且斜率L(放气时间：结束时间)＜-.00167℃/s，则为交感反应。

组合的DTM和PPG测量本公开还教导了通过同时监测施加手臂袖带闭塞局部缺血刺激物之前、期间和之后大血管和微血管的指尖温度变化来评估作為血管健康指数的血管反应性的新颖和改善的方法和设备。此方法使用手指热监测或DTM与光电血管容积图或PPG两者。本公开还教导了用于基于预测的血管反应性曲线个体化和比较性地分析心血管健康的新颖指数化方法。此预测的血管反应性曲线被称为零反应性曲线或ZRC。

光电血管容积图(PPG)是光学上获得的体积描记图，是器官的容积测量法。PPG往往是通过使用脉搏血氧计获得的，脉搏血氧计照射皮肤并测量光吸收变化。常规脉搏血氧计监测血液至皮肤真皮和皮下组织的灌注。如果在不挤压皮肤的情况下附接脉搏血氧计，则还可根据静脉丛了解压力脉冲以作为小型次峰。压力脉冲信息包含在所述次峰中。

通过用来自发光二极管(LED)的光照射皮肤，然后测量透射或者反射至光电二极管的光量来检测因压力脉冲造成的容积变化。每一心搏周期作为峰值出现，如图所示。因为可由多个其他生理学系统调控至皮肤的血流量，所以也可使用PPG来测量暂时局部缺血时的血管反应性。

已经开发出了用于处理和分析PPG信号的新技术，该技术近似地模仿PAT信号并且可充当大血管反应性的测量方法。PPG技术不会干扰温度测量并且可与DTM轻易组合来产生能够同时测量微血管健康和大血管健康的单一测量装置。PPG和DTM组合的优点为提供了可以测量大血管健康和微血管健康两者的单一装置。所述两个指数的组合可导致对用于检测血管功能障碍以及从而检测有心血管疾病风险的个体的任一测试的个别预测值的改善。

与前段一致，PAT技术需要完全包裹指尖并且将改变皮肤层级的指尖温度。由于测量方法的本性，在单一测试中组合两种技术是不可行的。如图13、图14和图15所示，光电容积脉搏波PPG提供了PAT的良好替代。当与DTM组合时，系统可用于测量大血管反应性和微血管反应性。

图13是对1分钟时期中原始PPG数据和原始PAT数据的比较。PPG由顶部曲线图1301示出并且PAT在底部曲线图1302中示出。PPG和PAT均以128Hz的频率测量数据。此测量频率的相似性允许以逐点基础对准和比较信号。在这些曲线图中，两种信号在相同时间帧中非常接近地对准并且具有相等数目的数据点。

主要比较区域是两种信号1401、1402的峰数据。使用峰数据，产生和比较所述信号的包络，如图14所示。PPG和EndoPAT信号的包络表现出在其性质方面的显著相似性。从所述数据提取的峰原始值被绘制成曲线图，如图15所示。所述峰值示出所具有的R2值高达0.935的强相关性。

基于这些发现，光电容积脉搏波或PPG还可用作大血管反应性的量度。因为血管反应性取决于大血管效应和微血管效应两者，所以使用并入这两种要素的技术赋予对临床水平的早期疾病检测和风险评估的更强洞察力。

因为内皮功能是全身性特性，所以对人体易接触位置(诸如指头)局部化测量可提供对生理学关键位置如冠状动脉中的血管健康的准确评估。作為本公开主题的DTM/PPG是内皮功能监测的新替代，所述DTM/PPG是非侵入的，不依赖操作者的(不依赖观测者的)并且可十分直接轻易地跨群体实施用于评估个体血管功能。研究已经显示，指头温度与肱动脉反应性显著相关并且由此提供用于评估内皮功能的新颖和简单方法。

在所述方法中，使用类似于图3和图4所描绘的灵敏手指热监测(DTM)1和光(PPG)设备2来测量使用血压袖带进行肱动脉闭塞(200mmHg，2～5分钟)之前、期间和之后手臂食指指尖处的温度变化。所述设备还可装备有ECG传感器3。

可使用如本文所描述的适用于本发明的任何皮肤温度传感器设计。例如，图8a和图8b以及图9a和图9b描绘用于皮肤传感器的合适设计等。

图1描绘了容纳有温度传感器12和脉搏血氧传感器22的手指探针的一个实施例。脉搏血氧计可為基于透射或者基于反射的探针。此实施例示出并入了透射探针的设计，其中照明源位于所述探针主体的一侧上，而接收器位于相对侧。

图2示出放置在手指上的探针。测量指腹处的温度12，并且横跨指尖获得脉搏血氧饱和度22、23的读数。

图3描绘了含有温度传感器1、反射PPG传感器2以及单管线ECG传感器3的手指探针的一个实施例。此实施例可用于通过比较PPG信号和ECG信号中的脉冲情况来获得脉搏波传播速度测量值，以及ECG、SpO2和温度测量值。此特定设计还包括可拆卸和一次性的探针夹，所述探针夹不仅用于在探针的可重复使用部分和受试者手指之间形成物理势垒，而且还用于作为借助于粘合表面附着至手指的主要手段。

心率变异(Heartratevariability，HRV)是心跳之间的时间间隔变化的生理现象。其是通过心跳间时间间隔的变化测量的。心率变异(Heartratevariability，HRV)是各次心跳之间的时间间隔变化的生理现象。其是通过心跳间时间间隔的变化测量的。降低的HRV已被证明是心肌梗死后死亡的预测因子，但是其他情况已证明与急性心肌梗塞存活相关的HRV中的信息完全包含在平均心率中。其他结果/条件的范围还可与改变的(通常较低的)HRV相关，包括充血性心力衰竭、糖尿病性神经病变、抑郁症、心脏移植后、SIDS易感性和早产婴儿的不良存活率。

图4示出组装有一次性夹的图3所示手指探针。

图5示出放置在探针上的手指。

图6描绘手指探针的柔性实施例。

图7示出放置在受试者手指周围，与手指尺寸无关的柔性手指探针。此设计利用透射PPG传感器；然而也可使用反射PPG探针。

图8a描绘放置在两个手指上的双探针。

图8b描绘用于使用PPG传感器23和单管线ECG传感器24两者测量脉搏传导时间(PTT)的方法。测量是通过比较ECG信号和PPG信号两者中相关脉搏情况的时间差来进行的。

图9a和图9b示出PPG传感器和单管线ECG传感器合并成一个传感器。

还示出了光电容积脉搏波(PPG)传感器。图30中示出了温度传感器2901。还示出了PPGLED2902，所述PPGLED2902发射的光从受试者组织上透射掉并且用PPG检测器2903检测。还示出了用于将传感器附接至受试者指尖的粘附垫2904。

图31说明包封的传感器。所述传感器包括DTM温度传感器3005，和LED部件3006以及两个光检测器；其中光检测器3007用于反射光而光检测器3008用于透射光。还示出了粘附垫3009、3010。包封传感器包括盖子和位于传感器3011末端处的铰链。所述铰链允许上部沿着铰链上旋转以适应手指。嵌入于铰链中的弹簧在探针的上部上形成小的向下力以防止过度移动并对插入探针中的手指产生少量压力。

图32示出部分包封的传感器。示出了DTM温度传感器3112。还示出了两个粘附垫3117。示出了PPGLED3113。用于反射光的PPG检测器示出为3114并且用于透射光的PPG检测器示出为3115。铰链设备3116包裹指尖末端。嵌入于铰链中的弹簧在PPGLED探针的上部上形成小的向下力以防止过度移动并对插入探针中的手指产生少量压力。应理解的是，PPG数据被传输到数据采集模块(未示出)以存储PPG数据。还记录和存储DTM温度数据。应理解的是，DTM温度传感器不对皮肤施加压力。其也不加热皮肤。

对侧血管响应(ContralateralVascularResponse，CLVR)：重要地，本发明人已经发现，在一些个体中发现了对照臂中显著的温度变化，所述显著的温度变化被认为反映了对袖带充气和放气的神经调节反应。因此，在一个实施例中，关于接受血管刺激的手的对侧手的测量值被用来建立患者的血管、代谢和神经调控曲线。本发明人已经意外地发现，对侧手皮肤温度的测量值并非被视为不被重视或被控制的“噪音”，在本发明的某些实施例中对侧手皮肤温度的测量值被用来提供对个体血管反应性曲线的重要洞察。

与血管刺激所施加至的测试手相反，例如通过闭塞向测试手供血的肱动脉，也可诸如通过对侧手相应指头的指尖温度测量来监测对侧手的血流量变化，而无需对向对侧手供血的血管系统进行血管刺激。因为85％的皮肤循环是体温调节的并且由交感神经系统严格控制，所以对侧手指温度的变化可为非常具有诊断意义的。在一些患者中，对侧手指温度在充气阶段中上升并且在放气阶段中下降。对侧手指响应反映了交感神经系统的活性以及神经系统和血管系统两者协作以适当响应血管刺激的能力。

据信对侧血管舒缩显示了基于手臂袖带的血管反应性测试中所涉及的神经性因素并且首次提供了鉴定此对不同个体的影响的能力。

已知生理刺激如局部疼痛、压迫和局部缺血用于形成大部分由自主(交感和副交感)神经系统介导的全身效应。DTM提供机制以将由心率变异表现的原发性和继发性自主病症，以及冠心病和大量其他病症中的体位性低血压和高血压与对侧手指的热性能相关联。

在一个实施例中，身体部分是受试者的第一只手，并且对侧身体部分是受试者的第二只手。在其他实施例中，身体部分是受试者的第一足，并且对侧身体部分是受试者的第二足。在一个示例性实施例中，身体部分是受试者的手指，并且对侧身体部分是受试者的脚趾。

可用温度传感工具检测由于对相应测试身体部分进行血管刺导致的对侧身体部分中的血流量变化，所述温度传感工具包括例如热电偶、热敏电阻、电阻式温度检测器、热通量检测器、液晶传感器、热电堆或者红外传感器。然而，由于对相应测试身体部分进行血管刺激导致的对侧身体部分中的血流量变化不限于温度检测，而是还可通过肤色、指甲毛细血管镜检、指尖体积描记法、氧饱和度变化、激光多普勒效应、近红外光谱学测量、诱导皮肤温度的清除(wash-out)以及外周动脉张力测定法来检测。

本说明书应解释为仅说明性的并且是出于教导本领域中的技术人员实现本发明的方式的目的。应理解的是，本文中所示出和描述的本发明形式应被视为目前优选的实施例。如前所述，可在不脱离本发明范围的情况下，对部件的形状、大小和布置进行各种变化或者对所述方法的步骤进行调整。例如，等价元素可替代本文示出和描述的那些，并且本发明的某些特征可与其他特征的使用独立地利用，所有这些对于本领域中的技术人员来说在获益于此对本发明的描述后将为显而易见的。

虽然已经说明和描述了具体实施例，但是在不脱离本发明的精神的情况下许多修改是可能的，并且保护范围仅受限于随附权利要求书的范围。