本发明涉及一种预防和治疗老年痴呆症的药物及其制备方法，具体涉及中药材杜仲提取物及其药物制剂的制备方法，其在制备预防和治疗老年痴呆症的药物、保健品中的应用。
背景技术：
：老年痴呆是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，起病缓慢，病程为慢性进行，平均5～10年，以全面进行性痴呆为特征。其主要临床相为痴呆综合征，主要表现为记忆、语言、判断、认识、思维、行为、性格，和情感等高级神经活动障碍，伴失语、失用、失认、失写和失读等。老年痴呆症主要可分为阿尔茨海默型痴呆、脑血管性老年痴呆、混合型和其它型。其中以阿尔茨海默（AD）和血管性痴呆（VD）最为多见。阿尔茨海默老年痴呆症（AD）是一种慢性的大脑退行性变性疾病，其病因至今不明，具有特征性神经病理和神经化学改变。由于脑血管障碍所引起的以痴呆为主要临床症状的疾病，就称之为血管性痴呆（Vascluardementia，VD）。从神经病理学的角度来看，VD包括缺血和出血性脑血管病以及心脏停搏引起脑缺血缺氧性损害而导致的痴呆。我国对血管性痴呆的研究较多，认为多发梗塞性痴呆（MID）最为常见，是脑血管病所引起脑内多数散在梗塞或腔隙梗塞灶造成的。除了脑血管梗塞可以发生痴呆外，脑出血同样可以引起痴呆，包括慢性硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血后遗症和脑血肿，都会引起血管性痴呆的发生。混合型老年痴呆是指同时存在有老年痴呆和血管性痴呆的症状，有时鉴别很困难。老年性痴呆症的治疗药物，西药主要有胆碱能前体负荷及促释放剂、胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂类、抗氧化剂和神经保护剂、激素替代疗法、抗炎药，另外对于老年痴呆的治疗还可以应用神经营养因子、抗神经细胞凋亡剂及促神经细胞代谢药，钙通道阻滞剂、纠正钙稳态失调药物，抗淀粉样肽形成药，代谢增强剂，细胞膜调节剂，脑活素，谷氨酸盐受体拮抗剂等药物。目前主要的临床用药有毒扁豆碱、重酒石酸卡拉巴汀、加兰他敏、多奈哌齐、他克林、石杉碱甲、司来吉兰、尼莫地平等。这些药物虽然对老年痴呆有一定的治疗作用，但是由于存在一定的毒副作用以及治标不治本的治疗模式产生不稳定的疗效，使其使用受到争议。例如毒扁豆碱很多病人难以承受它的胃肠道副作用，如恶心、呕吐、出血等；他克林作用持续时间较毒扁豆碱长，本药的主要不良反应是肝毒性和胃肠道症状，尤其是引起转氨酶水平升高，消化系统症状包括恶心、呕吐、腹泻、消化不良、厌食和体重下降，其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等，由于本品毒副作用较大，目前国内临床已停止使用；服用重酒石酸卡拉巴汀常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、眩晕和头痛等，加兰他敏也有恶心、呕吐及腹泻等消化道不良反应；多奈哌齐和石杉碱甲等，此类药物对痴呆症早期以及改善认知功能障碍有效，但也有一定的不良反应及作用短暂等缺点。随着社会的发展，人口老龄化速度的加快，老年性痴呆症将越来越引起人们重视。据预测，到2020年全世界的老年性痴呆症病人数将增加50%。对此，目前尚无更有效的治疗方法。但是，这一现象已经引起了世界各国医药行业的关注，并正在大力研究开发治疗药物，其开发新产品的数量超过了任何其他治疗类药物开发的数量。然而，尽管世界各国对治疗老年痴呆症的药物的研发投入了大量的资金，但是效果并不是很令人满意。大部分品种有一定的治疗作用，短期能够改善患者的认知功能，但是长期疗效以及毒副作用却不容乐观古代中医学中无“老年性痴呆”的病名，但类似痴呆症状的描述可散见于呆证、文痴、武痴、善忘、语言颠倒、痴呆、癫证、狂证等病证中。现代中医学家对痴呆病因病机的认识不离虚实两端，本虚标实兼挟多见。虚主要包括气血衰少和肾精亏虚；实则包括痰湿蒙蔽、瘀血痹阻。鉴于上述祖国传统医学对痴呆症的治疗理论的经典阐释，我们对部分中草药进行了详尽的研究，发现中药材杜仲提取物能明显改善模型动物记忆障碍、提高学习能力，可以有效改善、调节中枢胆碱能神经，调节自由基代谢等多种作用，对包括阿尔茨海默症、血管性痴呆等各种老年痴呆症均有确切的疗效。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种从传统单味中药材杜仲中提取的有效成分、有效部位用于制备预防和治疗老年痴呆症的药物及保健品。杜仲，为杜仲科植物杜仲的干燥树皮，其味甘，性温。有补益肝肾、强筋壮骨、调理冲任、固经安胎的功效。我们对中药材杜仲的化学成分、药理作用、作用机制等方面进行了深入细致的研究，发现杜仲提取物可以显著改善痴呆模型动物的学习记忆能力障碍，还具有提高脑内氧自由基代谢，调节单胺类神经递质代谢的作用，对阿尔茨海默症、血管性痴呆症、混合型痴呆等老年痴呆症都具有明显的预防和治疗作用。本发明使用中药材杜仲，对其进行提取加工，以杜仲提取物为主要的药用组份，加入适宜的用于辅料，制备成适宜的制剂用于血管性痴呆、阿尔茨海默症等各种老年痴呆症的预防和治疗。本发明所述的从中药材杜仲中提取的杜仲提取物是按照以下的制备工艺制备而成，其工艺步骤是：（1）将中药材杜仲清洗，干燥，粉碎成粗粉；（2）用50%乙醇溶液热回流提取1～3次，每次溶剂体积用量为药材重量的5～12倍，合并提取液，减压浓缩；（3）浓缩液加水稀释，加到已处理好的大孔吸附树脂上，先后以水、有机溶剂洗脱，收集有机溶剂洗脱液浓缩，减压浓缩,干燥，粉碎即得杜仲提取物。步骤（3）所用的有机溶剂通常为乙醇、甲醇、丙酮等，优选乙醇；有机溶剂浓度为45～95%（v/v）的水溶液；大孔吸附树脂优选HPD100型或D101型。干燥方法，优选真空干燥法或喷雾干燥法。本发明的制剂每一单位所含药用组份为1mg～1000mg。可以按需给药。医生可以根据临床需要、接受治疗的患者的体重、给要频率、给要途径以及疗程和患者的个体差异性调整剂量，灵活改变。本发明所用的药物制剂可以按照已知的方法、与一种或多种可药用的载体或稀释剂等一起配制。该制剂可以是口服、非肠道、直肠、鼻内给药的形式，也可以制成气雾剂、吸入剂等给药的形式。口服给药的固体药物制剂可以是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、散剂、丸剂等。可以按照它们的常规制备方法制备而成，在制备的过程中使用可以药用的辅料。例如，在片剂或胶囊剂的制备过程中可以使用填充剂（例如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、碳酸钙、微精纤维素等）、黏合剂（如甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、明胶、玉米淀粉等）、崩解剂（如干燥淀粉、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等）、润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉等）。片剂还可以按照目前已知的方法包衣。颗粒剂还需要选用相应的矫味剂（如蔗糖、枸橼糖浆等）。软胶囊剂的制备中所用的稀释剂包括但不限于植物油、矿物油、丙二醇、吐温、聚乙二醇（PEG）（200～8000）中的一种或几种。助悬剂包括但不限于纤维素类如羟甲基纤维素钠、羟乙纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；胶树类如阿拉伯胶等；其他如卡波姆、聚乙烯醇类等中的一种或几种。乳化剂包括但不限于硬脂酸钠、油酸钠、司盘类（20～80）、吐温类（20～80）、单硬脂酸甘油酯、羟化卵磷脂、二乙酰单甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羟基甲烷、乙二醇单硬脂酸酯、蜂蜡中的一种或几种。所用防腐剂包括但不限于山梨酸甲酯、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊尔金甲酯、尼泊尔金乙酯、苯甲醇中的一种或几种。滴丸剂的制备中，基质包括但不限于聚乙二醇（PEG）6000、聚乙二醇（PEG）4000、聚乙二醇（PEG）1000、聚乙二醇（PEG）1500、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、泊洛沙姆等；冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。口服液体制剂可以是合剂（口服液）、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酏剂或悬浮液，还可以是在其使用前用水或者其他合适的载体冲调服用的干燥产品。这些液体制剂可以按照本身已知的方法制备，在制备的过程中可以使用药用添加剂，如悬浮剂（如纤维素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖浆、山梨醇糖浆等）、乳化剂（如阿拉伯胶、大豆磷脂、卵磷脂、明胶、吐温类等）、助悬剂（如甘油、单糖浆、单硬脂酸铝植物油、胶体硫酸镁铝等）、防腐剂（如苯甲酸、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、山梨酸等）。根据需要还可以加入矫味物质、芬香成分、甜味剂等。非肠道给药制剂可以制备成注射液、优选静脉内、皮下、肌内注射液。可以是以安瓿形式，也可以加入防腐剂制备成输液形式。该制剂可以是水性或油性载体中的溶液、悬浮液或者是乳液形式，还可以加入适宜的悬浮剂、稳定剂、分散剂或者是调节渗透压的试剂等。另外，活性成分可以制成固体无菌粉末，在使用之前用适宜的载体配制溶解。本发明提供的单味中药材杜仲中提取的杜仲提取物还可以用于制备保健食品添加剂和/或保健食品，可以制备成保健食品的各种剂型，例如片剂、胶囊剂、口服液、保健饮料、保健茶等；也可以作为食品添加剂，应用于食物（如面包、面条等）、保健茶、保健饮料等。为了更进一步了解本发明，下面以实施例对本发明作进一步的说明和阐释，但是本发明并不仅限于所列举的实施例。具体实施例：实施例1杜仲提取物的制备工艺将中药材杜仲清洗，干燥，粗粉后，用50%乙醇溶液热回流提取2次，每次溶剂体积用量为药材重量的10倍，合并提取液，减压浓缩，浓缩液加水稀释，加到已处理好的HPD100型大孔吸附树脂上，用蒸馏水冲洗树脂柱至流出液近无色，改用5倍量70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩,真空干燥，粉碎即得杜仲提取物。实施例2口服片剂杜仲提取物0.05～0.2克/片羧甲基淀粉钠0.01～0.02克/片微晶纤维素0.1～0.2克/片硬脂酸镁0.001～0.003克/片将杜仲提取物与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合，过筛，使其混匀，加入适量50%乙醇制粒，干燥后，整粒，加入适量的硬脂酸镁，然后用适当直径的冲压装置将颗粒压片。实施例3硬胶囊剂杜仲提取物0.05～0.2克/片微晶纤维素0.1～0.2克/片硬脂酸镁0.001～0.003克/片将杜仲提取物与微晶纤维素混合，过筛，使其混匀，加入适量50%乙醇制粒，干燥后，整粒，加入适量的硬脂酸镁，用合适的装置将该混合物装入硬明胶胶囊中。实施例4杜仲提取物对小鼠学习记忆的影响小鼠连续灌胃杜仲提取物15天后，对东莨菪碱造成学习记忆障碍小鼠进行“Y”型电迷宫行为学检测。结果：在“Y”型电迷宫行为学检测中，杜仲提取物用药组小鼠学习记忆成绩较模型组有显著提高(P<0．05)。结论：杜仲提取物对东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠的学习记忆能力均有明显的改善作用。表1对东莨菪碱致记忆获得障碍小鼠“Y”型电迷宫行为学的影响组别连续2次正确所需点击次数15次训练正确的次数记忆成绩正确次数正常对照组3.58±2.1710.92±2.089.53±2.13模型组4.55±2.348.75±2.518.44±2.25杜仲提取物高剂量组3.88±2.25*11.21±2.58*9.97±2.46*杜仲提取物低剂量组4.06±1.74*10.06±2.15*9.19±1.41*与模型组比较*p＜0.05实施例5杜仲提取物对血管性痴呆模型小鼠脑组织SOD活性、MDA含量、乙酰胆碱酯酶活性的影响采用大鼠双侧颈总动脉结扎法制作VD模型，应用Morris水迷宫进行模型大鼠学习记忆的检测，利用黄嘌呤氧化法与硫代巴比妥酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量，采用碱性羟胺法测定乙酰胆碱(Ach)含量。结果：模型组小鼠脑组织中SOD活性下降,MDA升高，表明自由基增多,抗氧化作用减弱。与假手术对照组相比，模型组SOD活性和MDA含量的比较均有明显差异，与模型组相比各用药组SOD活性和MDA含量差异有显著性意义。表明本品有升高痴呆小鼠的抗氧化能力，降低氧自由基对机体的损害。与假手术对照组相比，模型组乙酰胆碱的比较均有明显差异，各用药组小鼠脑组织中乙酰胆碱含量与模型组比较，含量显著升高。表明本品能有效升高乙酰胆碱的作用。表2本品对VD模型大鼠SOD活性MDA及Ach含量的影响组别SODAch（µg/g）MDA（µg/g）假手术组93.45±3.274.09±0.127.29±0.23模型组74.29±2.56*1.63±0.24*8.94±0.55*杜仲低剂量组85.26±3.08#3.16±0.14#7.86±0.21#杜仲中剂量组90.24±2.56#4.05±0.19#7.23±0.17#杜仲高剂量组94.84±2.16#4.01±0.11#7.14±0.09#与假手术组对比，*P<0.05；与模型组对比：#P<0.01。当前第1页1 2 3