一种头孢克肟纳米分散体及其制备方法与流程

本发明涉及一种头孢克肟纳米分散体及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

头孢克肟，其化学名称为：（6R,7R）-7-（(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰胺基）-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式为C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量为507.50，结构式如下：

头孢克肟为第三代口服头孢菌素，最先由日本藤泽药品工业株式会社在上世纪80年代初研发，于1985年在日本完成Ⅲ期临床试验后投放市场。头孢克肟对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有显著的抗菌作用，临床上主要用于治疗由敏感菌株引起的支气管炎、呼吸道疾病、膀胱炎、尿道炎、猩红热、中耳炎等，其临床疗效高、用药量小、药物不良反应少，因此被广泛应用。

头孢克肟属于水难溶性的药物，在水中的溶解度极低，严重影响了药物的溶出和吸收，口服生物利用度差。

目前上市的头孢克肟制剂有胶囊剂、片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂，均为传统的口服给药剂型，由于头孢克肟在水中溶解度极低，药物在体内的崩解和溶出速度慢，影响药物在体内的吸收和分布，导致药物的生物利用度差，影响药物疗效。

现有技术中利用微粉化技术减小头孢克肟药物粒径，试图提高头孢克肟的溶出。例如，专利CN101889987B公开了一种头孢克肟及胶囊的制备方法，该方法将头孢克肟与增溶剂、水溶性辅料进行气流粉碎，再与其余辅料混合进行干法制粒。专利CN102670536A公开了一种头孢克肟分散片的制备方法，该方法将头孢克肟微粉化减小粒径至20-120μm，再与其他辅料如增溶剂、填充剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂混合进行制粒。上述方法通过物理方法的作用，虽然能使头孢克肟粒径实现一定程度的减小，但其粒径不可控且分布不均匀，提高头孢克肟溶出的效果并不显著。

为了提高头孢克肟的生物利用度，微乳、微球、脂质体等亚微粒技术被应用到头孢克肟制剂中。

专利CN101711741B公开一种头孢克肟亚微乳固体制剂，由头孢克肟亚微乳颗粒和其他辅料组成，亚微乳由头孢克肟1份，乳化剂2.5-10份，助乳化剂0.8-5份组成。该专利利用了微乳技术提高头孢克肟的溶出度，但微乳的形成中助乳化剂为必不可少的成分，而助乳化剂往往存在具有较大毒副作用的缺点。

专利CN102327235B公开一种头孢克肟固体脂质纳米粒，由头孢克肟、硬脂酸、月桂酸、吐温80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚组成。其制备方法为：将硬脂酸和月桂酸加入有机溶剂中，搅拌溶解，加入头孢克肟搅拌构成有机相；再将吐温80和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于水中，搅拌构成水相；有机相加入搅拌中的水相，除掉有机溶剂得初乳；初乳在搅拌条件下快速加入到冷水中，高压匀质乳化得纳米混悬液，最后经干燥得固体脂质纳米粒。脂质体技术的制备工艺复杂，制备条件苛刻，对设备的要求较高，生产成本高，此外脂质体还会受到电解质、极性化合物的影响，具有在体内外不稳定，药物易渗漏等缺点。

综上，如何提供一种溶出效果好、生物利用度高的头孢克肟制剂仍是非常必要的。

技术实现要素：

本发明提供一种粒径小且分布窄、颗粒形貌可控的头孢克肟纳米分散体，该纳米分散体中头孢克肟纳米颗粒的平均粒径在50-900nm，且其颗粒形貌规整，能够有效增大药物的比表面积和药物在水中的溶解度，提高药物的生物利用度和疗效。同时本发明还提供一种制备头孢克肟纳米分散体的方法，该方法简单易操作，成本低，易于放大和工业化生产，具有良好的产业化前景。

本发明的头孢克肟纳米分散体包括头孢克肟纳米颗粒和药物辅料，其中药物辅料包括表面活性剂，填充剂，聚合物，纤维素及其衍生物中的一种或几种；头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为50-900nm，优选平均粒径为50-260nm。

上述表面性剂选自泊洛沙姆，十二烷基硫酸钠，吐温，卵磷脂，油酸钠，司盘中的一种或几种；填充剂选自乳糖，淀粉，微晶纤维素，甘露醇，环糊精，壳聚糖中的一种或几种；聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇中的一种或几种；纤维素及其衍生物选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，乙基甲基纤维素中的一种或几种。

该头孢克肟纳米分散体的主药含量高，头孢克肟纳米颗粒的质量百分含量为70%-95%，药物辅料的质量百分含量为5-30%。

本发明还提供上述头孢克肟纳米分散体的制备方法：减小头孢克肟原料药本身粒径，制备成头孢克肟纳米颗粒，再与药物辅料混合，经喷雾干燥或冷冻干燥制备纳米分散体。其包括如下步骤：

（1）将头孢克肟溶于碱溶液中，得药物溶液；

（2）药物溶液与酸溶液充分混合得到头孢克肟纳米悬浮液；

（3）将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒；

（4）将头孢克肟纳米颗粒分散到含有药物辅料的水中，得混合物；

（5）步骤（4）的混合物经过喷雾干燥或冷冻干燥得头孢克肟纳米分散体。

市场上销售的原料药一般通过酸碱中和工艺将粗品进行纯化制得,如专利CN101544660A中公开将粗品加入碱溶液，或将粗品溶于有机溶剂后加入碱溶液，调节其pH至6-9,充分反应至澄清得头孢克肟盐溶液，过滤后的滤液中加入酸调节pH至2-5，析晶过滤干燥得到精制品。其制备的精制品流动性好，但颗粒大，平均粒径大于100μm。

根据Nernst-Noyes-Whitney方程，增大药物的比表面积，能够改善药物的溶出速度，从而提高药物的生物利用度。药物颗粒的比表面积又受到颗粒的粒径、粒子形态等因素的影响，粒径越小，其比表面积越大。

上述方法步骤（2）通过超重力旋转填充床或微通道反应器进行充分混合，通过对酸碱中和工艺进行改进，将酸碱中和工艺与超重力旋转填充床或微通道反应器结合，制备粒径小且分布窄，形貌可控的头孢克肟纳米颗粒，其平均粒径为50-900nm，优选50-260nm。

超重力旋转填充床是利用高速旋转产生的数百倍至数千倍重力的离心力场来代替常规的重力场。在超重力场下，液体高度剪切分散呈现非常细小的液滴或液丝状态，接触的比表面积增大，极大地强化了微观混合与微观传质，使分布更均匀，反应时间大大缩短。通过改变转速进而改变重力加速度可以控制颗粒的粒度，避免因混合不均匀、局部过饱和等问题而造成颗粒粒径大且不可控。

在利用超重力旋转填充床进行充分混合时，对超重力旋转填充床反应器的工艺操作参数，例如转速、混合温度、药物溶液浓度、酸溶液的流量、药物溶液的流量、酸溶液与药物溶液的流量比等进行摸索调节，确定其药物溶液浓度为1-200mg/ml，药物溶液的流量为1-20L/min，酸溶液的流量为1-20L/min，混合温度为0-50℃，转速为100-2800rpm。

酸溶液与药物溶液的流量比关系到体系的过饱和度的大小，对头孢克肟颗粒粒度有重要的影响。随着酸溶液与药物溶液流量比的增加，体系过饱和度增加，成核速率增快。为进一步得到粒径更小、分布更窄，形貌更可控的头孢克肟纳米颗粒，优选酸溶液与药物溶液的流量比为1:20-1。

微通道反应器是流体通道尺寸在微米级别的微型反应器。由于内部的微结构，使得其具有较大的比表面积，可达搅拌釜比表面积的几百倍甚至上千倍。流体在微通道中呈层流状态流动，混合靠扩散进行，分子扩散距离短，实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热与传质。

在利用微通道反应器进行充分混合时，通过对微通道反应器的工艺操作参数，例如反应器内径、混合温度、药物溶液的浓度、药物溶液的流量、酸溶液的流量、酸溶液与药物溶液的流量比等进行摸索调节，确定混合温度为0-50℃，反应器的内径为0.1-1mm，药物溶液浓度为1-200mg/ml，药物溶液的流量为0.01-0.5L/min，酸溶液的流量为0.01-0.5L/min。

为进一步得到粒径更小、分布更窄，形貌更可控的头孢克肟纳米颗粒，优选酸溶液与药物溶液的流量比为1:50-1。

头孢克肟纳米颗粒的制备过程中所用的酸和碱为实验室常用的酸和碱。优选碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，乙酸钠，乙酸钾中的一种或几种；酸为盐酸，乙酸，乙二酸，硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸，柠檬酸中的一种或几种。

上述方法步骤（2）中酸与药物溶液混合时，优选悬浮液的pH为1-4，更优选pH为1-1.9。

上述方法步骤（3）制备的头孢克肟纳米颗粒，其平均粒径为50-900nm，优选50-260nm。

上述制备的头孢克肟纳米颗粒，由于其比表面积和表面能大，长时间放置容易发生团聚，形成微米颗粒，影响药物制剂的生物利用度。为避免头孢克肟纳米颗粒的团聚，将头孢克肟纳米颗粒分散到含有药物辅料的水中，经过喷雾干燥或冷冻干燥得到头孢克肟纳米分散体。喷雾干燥或冷冻干燥能有效减少纳米分散体之间相互粘附、团聚的现象。

上述步骤（5）中喷雾干燥优选进口温度为100-140℃，出口温度为45-75℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa。冷冻干燥优选预冻温度为-45℃，预冻时间为2-3h，真空度为0.1mbar，干燥时间为12-48h。

本发明制备的头孢克肟纳米分散体具有较高的稳定性和溶解度，可广泛应用于注射剂、片剂、胶囊、软胶囊、乳剂、口服溶液剂或混悬剂中。

附图说明

图1为实施例3的头孢克肟纳米颗粒的扫描电镜图；

图2为实施例5的头孢克肟纳米颗粒的扫描电镜图；

图3为实施例7的头孢克肟纳米颗粒的扫描电镜图；

图4为实施例11的头孢克肟纳米颗粒的扫描电镜图；

图5为对比实施例头孢克肟精制品的扫描电镜图。

由以上扫描电镜图可知，图1头孢克肟纳米颗粒的粒径小于500nm，平均粒径为260nm；图2头孢克肟纳米颗粒的粒径小于100nm，平均粒径为50nm；图3头孢克肟纳米颗粒的粒径小于1μm，平均粒径为640nm；图4头孢克肟纳米颗粒的粒径小于100nm,平均粒径为54nm；图5头孢克肟精制品的粒径大于100μm，其平均粒径为125μm。图3的颗粒分布均匀，形貌可控，粒径分布窄；图1、图2和图4的颗粒分布更均匀，形貌规整均一，粒径分布更窄。

具体实施方式

实施例1

将20.0g头孢克肟原料药溶于500ml的0.5mol/L的氢氧化钠溶液中，配成浓度为40mg/mL的药物溶液。将酸和药物溶液分别加入超重力旋转填充床反应器中，其中酸为硫酸和磷酸，调节酸溶液的流量为20.0L/min，药物溶液的流量为1.0L/min，转速为100rpm，温度为30℃，混合得到pH为1.9的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒19.8g，收率为99.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为900nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有1.1g十二烷基硫酸钠和1.1g卵磷脂的300ml水中，控制喷雾干燥器进口温度为100℃，出口温度为45℃，进料速度为5mL/min，压缩空气压力为0.4MPa，经喷雾干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例2

将50.0g头孢克肟原料药溶于200ml的1mol/L的乙酸钠溶液和300ml的1mol/L的氢氧化钠溶液的混合溶液中，配成浓度为100mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入超重力旋转填充床反应器中，其中酸为乙二酸，调节酸溶液的流量为18.0L/min，药物溶液的流量为9.0L/min，转速为1000rpm，温度为25℃，混合得到pH为1.5的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒49.4g，收率为98.8%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为520nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有1.3g壳聚糖和1.3g乙基纤维素的300ml水中，将其分装到冻干瓶中，控制冷冻干燥机预冻温度-45℃，预冻时间2.5h，真空度0.1mbar，干燥时间24h，经冷冻干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例3

将20.0g头孢克肟原料药溶于100ml的2.0mol/L的碳酸钠液中，配成浓度为200mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入超重力旋转填充床反应器中，其中酸为甲酸，调节酸溶液的流量为10.0L/min，药物溶液的流量为10.0L/min，转速为500rpm，温度为0℃，混合得到pH为4.0的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒19.2g，收率为96.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为260nm，扫描电镜图如图1所示。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有1.6g淀粉、1.6g油酸钠和1.6g聚乙烯吡咯烷酮的300ml水中，将其分装到冻干瓶中，控制冷冻干燥机预冻温度-45℃，预冻时间2h，真空度0.1mbar，干燥时间12h，经冷冻干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例4

将16.0g头孢克肟原料药溶于20ml的1mol/L的乙酸钾溶液、30ml的1ol/L的氢氧化钾溶液和50ml的1mol/L的碳酸钠溶液的混合溶液中，配成浓度为160mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入超重力旋转填充床反应器中，其中酸为盐酸和柠檬酸，调节酸溶液的流量为2.0L/min，药物溶液的流量为12.0L/min，转速为1500rpm，温度为10℃，混合得到pH为3.0的头孢克肟纳米悬浮液；加入上述药物溶液中，高速搅拌得到头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒15.3g，收率为95.6%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为150nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有1.4g聚乙烯吡咯烷酮和1.3g聚乙烯醇的300ml水中，将其分装到冻干瓶中，控制冷冻干燥机预冻温度-45℃，预冻时间3h，真空度0.1mbar，干燥时间48h，经冷冻干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例5

将1.0g头孢克肟原料药溶于1000ml的0.5mol/L的碳酸氢钠溶液中，配成浓度为1mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入超重力旋转填充床反应器中，其中酸为盐酸，调节酸溶液的流量为1.0L/min，药物溶液的流量为20.0L/min，转速为2800rpm，温度为20℃，混合得到pH为1的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤，得到头孢克肟纳米颗粒0.98g，收率为98.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为50nm，扫描电镜图如图2所示。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有0.42g泊洛沙姆的200ml水中，控制喷雾干燥器进口温度为120℃，出口温度为50℃，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0.6MPa，经喷雾干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例6

将15.0g头孢克肟原料药溶于100ml的2mol/L的碳酸钠溶液中，配成浓度为150mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入超重力旋转填充床反应器中，其中酸为乙酸，调节酸溶液的流量为1.5L/min，药物溶液的流量为15.0L/min，转速为2000rpm，温度为50℃，混合得到pH为1.6的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒14.25g，收率为95.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为54nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有2.75g乳糖和2g环糊精的200ml水中，控制喷雾干燥器进口温度为140℃，出口温度为75℃，进料速度为40mL/min，压缩空气压力为0.8MPa，经喷雾干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例7

将12.0g头孢克肟原料药溶于100ml的1mol/L的氢氧化钠溶液中，配成浓度为120mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入内径为0.5mm的微通道反应器中，其中酸为乙酸和硫酸，调节酸溶液的流量为0.5L/min，药物溶液的流量为0.01L/min,温度为10℃，混合得到pH为1.9的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒11.6g，收率为96.7%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为640nm，扫描电镜图如图3所示。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有1.4g甲基纤维素和1.5g羧甲基纤维素钠的200ml水中，将其分装到冻干瓶中，控制冷冻干燥机预冻温度-45℃，预冻时间2.5h，真空度0.1mbar，干燥时间24h，经冷冻干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例8

将18.0g头孢克肟原料药溶于50ml的1mol/L的碳酸氢钾溶液和50ml的1mol/L的氢氧化钾溶液的混合溶液中，配成浓度为180mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入内径为0.8mm的微通道反应器中，其中酸为甲酸和磷酸，调节酸溶液的流量为0.2L/min，药物溶液的流量为0.05L/min,温度为0℃，混合得到pH为1.2的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒17.5g，收率为97.2%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为500nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有3.6g聚乙二醇和3.9g羟丙基纤维素的300ml水中,控制喷雾干燥器进口温度为120℃，出口温度为55℃，进料速度为15mL/min，压缩空气压力为0.6MPa，经喷雾干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例9

将50.0g头孢克肟原料药溶于200ml的1mol/L的氢氧化钠溶液、150ml的1mol/L的碳酸氢钠溶液和150ml的1mol/L的氢氧化钾溶液的混合溶液中，配成浓度为100mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入内径为0.6mm的微通道反应器中，其中酸为乙酸、亚磷酸和磷酸，调节酸溶液的流量为0.03L/min，药物溶液的流量为0.3L/min,温度为15℃，混合得到pH为3.5的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒47.5g，收率为95.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为250nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有0.5g羟丙基甲基纤维素、1.0g微晶纤维素和1.0g吐温80的300ml水中,控制喷雾干燥器进口温度为140℃，出口温度为75℃，进料速度为40mL/min，压缩空气压力为0.8MPa，经喷雾干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例10

将1.0g头孢克肟原料药溶于1000ml的0.1mol/L的氢氧化钠溶液中，配成浓度为1mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入内径为1mm的微通道反应器中，其中酸为盐酸，调节酸溶液的流量为0.1L/min，药物溶液的流量为0.1L/min,温度为25℃，混合得到pH为4的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒0.96g，收率为96.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为210nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有0.24g甘露醇的200ml水中,将其分装到冻干瓶中，控制冷冻干燥机预冻温度-45℃，预冻时间3h，真空度0.1mbar，干燥时间48h，经冷冻干燥，得到纳米头孢克肟分散体。

实施例11

将20.0g头孢克肟原料药溶于100ml的1mol/L的氢氧化钾溶液中，配成浓度为200mg/mL的药物溶液。将酸溶液和药物溶液分别加入内径为0.1mm的微通道反应器中，其中酸为盐酸，调节酸溶液的流量为0.01L/min，药物溶液的流量为0.5L/min,温度为0℃，混合得到pH为1.0的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒19.8g，收率为99.0%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为54nm，扫描电镜图如图4所示。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有2.2g聚乙二醇的200ml水中，将其分装到冻干瓶中，控制冷冻干燥机预冻温度-45℃，预冻时间2h，真空度0.1mbar，干燥时间12h，经冷冻干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

实施例12

将16.0g头孢克肟原料药溶于100ml的1mol/L的乙酸钠溶液和100ml的1mol/L的碳酸氢钠溶液的混合溶液中，配成浓度为80mg/mL的药物溶液。将酸混合溶液和药物溶液分别加入内径为0.3mm的微通道反应器中，其中酸为乙酸和乙二酸，调节酸溶液的流量为0.02L/min，药物溶液的流量为0.4L/min,温度为50℃，混合得到pH为1.7的头孢克肟纳米悬浮液；将纳米悬浮液过滤、洗涤得到头孢克肟纳米颗粒15.77g，收率为98.6%。其头孢克肟纳米颗粒的平均粒径为60nm。

将上述得到的头孢克肟纳米颗粒分散到含有0.83g羟丙基甲基纤维素的200ml水中, 控制喷雾干燥器进口温度为100℃，出口温度为45℃，进料速度为5mL/min，压缩空气压力为0.4MPa，经喷雾干燥，得到头孢克肟纳米分散体。

对比实施例（参考CN101544660A的制备方法）

将1.0g头孢克肟原料药溶于10%的碳酸氢钠溶液中，调节pH值至7.8，充分反应至澄清，得到头孢克肟钠盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入1.0mol/L盐酸溶液，调节pH值至3.6，析出晶体，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得到头孢克肟精制品0.92g，收率92.0%。其头孢克肟精制品的扫描电镜图如图5所示。

溶解度对比考察

取过量的实施例1-12头孢克肟纳米分散体和对比实施例的头孢克肟精制品，置于水中，恒温37℃条件下振荡至平衡，离心后上层液体经0.1μm滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度，计算饱和溶解度，具体数据如下：

由以上溶解度数据可知，本发明制备的头孢克肟纳米分散体，其溶解度较头孢克肟精制品有显著的提高，是头孢克肟精制品的19倍以上。