本发明涉及一种包含非那雄胺和盐酸坦洛新作为活性成分的胶囊形式的复方组合物，及其制备方法，以及该复方组合物在治疗良性前列腺增生症(BPH)中的用途。
背景技术：
：近年来，世界各地的良性前列腺增生症(BPH)的发病率呈增长趋势。在我国，BPH目前已成为男性最常见的疾病之一。我国各地对BPH进行了大量的流行病学调查和研究。于普林等对我国6个城市3361例≥60岁的老年人调查，发现BPH总发病率为43-68％，按年龄60～，65～，70～，75～，80～，85～岁分组的发病率分别为34.48％，40.27％，46.77％，51.44％，57.32％和60.19％。对上海市区1582名40岁以上男性居民所作调查表明，BPH总发病率为43.0％，40～，50～，60～，70～岁分组的发病率分别为15.3％，34.8％，45.6％和47.5％；BPH就医率亦随年龄增加。20世纪50年代BPH占泌尿外科疾病的7.6％，90年代上升到18.5％。1999年对国内187所医院泌尿外科住院病人进行调查，结果显示BPH占16.1％；1993年对尸检前列腺标本的分析发现，我国的BPH发病率和欧美国家相似。在北京、上海、广州、成都、西安、沈阳等地区的几种常见病流行病学调查中，BPH在老年人常见病中处于首位。对福州地区军队离休老年人慢性病进行调查，发现BPH发病率在10种常见病中居于首位。对上海市徐汇区1082位老年人作体检调查并连续3年随诊显示，在多种老年人常见病中，BPH处在第二位。施箴吾等对成都市3333位老年人进行调查，在前10位慢性疾病中，BPH处在第三位。由此可见，BPH发病情况呈上升趋势，并已成为一种老年人最常见的慢性疾病。非那雄胺属4-氮甾体激素类化合物，为特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢 睾酮水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相关临床症状。而其换代产品度他雄胺，则可以同时抑制5α还原酶I和II，同样剂量下疗效更强。坦洛新是一种高选择性α肾上腺素受体拮抗剂，可减少尿道的压力，增加尿流率。非那雄胺是一种合成4-氮载体激素化合物，为一类5α还原酶II特异抑制剂，它能不可逆地抵制睾酮代谢成更强盗的雄激素双氢睾酮，使增大的前列腺缩小以改善BPH带来的症状。治疗前列腺增生症时，坦洛新的目的在于改善症状，降低前列腺间质和包膜的张力，而非那雄胺可以限制BPH进程，减小前列腺的体积。因此，将两者联合用药制成复方制剂，预计具有良好的协同作用，可以增强药物疗效，降低副作用。具体地，本发明的申请者采用两种药物分别单独制粒、压片并包衣，然后装入胶囊中的工艺，从物理角度将两种药物完全隔离，这样就降低了分析的技术难度，也更方便在生产过程中以及稳定性考察期间对药品的检测和控制，降低了生产成本。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种包含非那雄胺和盐酸坦洛新作为活性成分的胶囊形式的复方组合物及其制备方法。具体地，本发明涉及一种非那雄胺制剂和盐酸坦洛新制剂装入胶囊中的复方组合物，其配方中包含：(1)非那雄胺制剂，其包括：0.8～8重量％的非那雄胺或其药学上可接受的盐；和选自下列的药用辅料：乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。(2)坦洛新制剂，其包括：0.08～0.8重量％的坦洛新或其药学上可接受的盐；和选自下列的药用辅料：乳糖、羟丙甲基纤维素类、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、乙醇(优选80％乙醇)。具体地，所述非那雄胺制剂为颗粒剂或包衣片剂。所述坦洛新制剂为颗 粒剂或包衣片剂。另一方面，在所述非那雄胺制剂中，包含0.8～8重量％的非那雄胺、24～56重量％的乳糖、8-24重量％的微晶纤维素、5～15重量％的预胶化淀粉、3.2～8重量％的羧甲基淀粉钠、0.4～0.8重量％的硬脂酸镁、0.8～4重量％的羟丙基纤维素。另一方面，所述坦洛新或其药学上可接受的盐为盐酸坦洛新。在所述坦洛新制剂中，包含0.08～0.8重量％的盐酸坦洛新、24～56重量％的乳糖、16-40重量％的羟丙甲基纤维素、8～16重量％的羧甲基纤维素钠、0.4～0.8重量％的硬脂酸镁。更具体地，本发明所述的非那雄胺和盐酸坦洛新的复方组合物，其中盐酸坦洛新是缓释制剂，非那雄胺是速释制剂。另一方面，本发明涉及上述复方组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将非那雄胺或其药学上可接受的盐与药用辅料混合，配制成颗粒剂或包衣片剂；(2)将坦洛新或其药学上可接受的盐与药用辅料混合，配制成颗粒剂或包衣片剂；和(3)将上述非那雄胺或其药学上可接受的盐的颗粒剂或包衣片剂与坦洛新或其药学上可接受的盐的颗粒剂或包衣片剂分别装入合适的胶囊壳中。具体地，上述方法可包括以下步骤：(1)将处方量的羟丙基纤维素溶于热水中，制备成5％的水溶液，作为粘合剂，放凉后备用；将非那雄胺或其药学上可接受的盐、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入上述的粘合剂水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，配制成包衣片剂；(2)将10％的HPMC溶于80％的乙醇中，分散均匀，配制成15％的HPMC的乙醇溶液；将坦洛新或其药学上可接受的盐溶于上述溶液中，作为粘合剂，备用；将乳糖(200目)、羧甲基纤维素钠SJJ-H混合均匀；将粘合剂一次性加入，制软材，并用80％乙醇调节湿度；30目，制粒3遍；干燥；整粒；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，配制成包衣片剂；(3)将上述非那雄胺或其药学上可接受的盐的包衣片剂与坦洛新或其药学上可接受的盐的包衣片剂分别装入合适的胶囊壳中。具体地，上述方法可包括以下步骤：(1)将处方量的羟丙基纤维素溶于热水中，制备成5％的水溶液，作为粘合剂，放凉后备用；将非那雄胺或其药学上可接受的盐、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入上述的粘合剂水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，配制成颗粒剂；(2)将10％的HPMC溶于80％的乙醇中，分散均匀，配制成15％的HPMC的乙醇溶液；将坦洛新或其药学上可接受的盐溶于上述溶液中，作为粘合剂，备用；将填充剂、缓释剂混合均匀；将粘合剂一次性加入，制软材，并用80％乙醇调节湿度；30目，制粒3遍；干燥；整粒；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，配制成颗粒剂；(3)将上述非那雄胺或其药学上可接受的盐的颗粒剂与坦洛新或其药学上可接受的盐的颗粒剂分别装入合适的胶囊壳中。另一方面，本发明还涉及上述复方组合物在治疗良性前列腺增生症(BPH)中的用途。本发明所述的非那雄胺和盐酸坦洛新的复方组合物，盐酸坦洛新缓释片通过使用特定的处方工艺，使得其活性成分盐酸坦洛新的含量均匀度RSD值在3％以内。并且复合物的溶出分别都能达到标准。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面，对本发明的具体实施方式进行详细描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。实施例1非那雄胺制剂盐酸坦洛新制剂原辅料作用每片(mg)重量百分比盐酸坦洛新主药0.20.16％乳糖(200目)填充剂53.843.04％羟丙甲基纤维素K15缓释骨架材料5040.00％羧甲基纤维素钠SJJ-H缓释剂2016.00％80％乙醇润湿剂适量*硬脂酸镁润滑剂10.80％总量125.00100％*：80％乙醇在工艺中使用并最终去除，所以不占用最终产品的比例。非那雄胺片剂的制备：称取处方量的羟丙基纤维素溶于热水中，制备成5％的水溶液，作为粘合剂，放凉后备用；称取上述量的非那雄胺、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入上述的粘合剂水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。盐酸坦洛新片剂的制备：称取上述量的10％的HPMC溶于80％的乙醇中，分散均匀，配制成15％的HPMC的乙醇溶液；将上述量的盐酸坦洛新溶于上述溶液中，作为粘合剂，备用；将上述量的乳糖(200目)、羧甲基纤维素钠SJJ-H混合均匀；将粘合剂一次性加入，制软材，并用80％乙醇调节湿度；30目，制粒3遍；干燥；整粒；然后加入上述量的硬脂酸镁，混合均匀。压片。包衣。复方组合物的制备：将上述两个包衣片分别装入合适的胶囊壳中，各1 片。实施例2：非那雄胺制剂盐酸坦洛新制剂原辅料作用每片(mg)重量百分比盐酸坦洛新主药0.20.16％乳糖(200目)填充剂53.843.04％羟丙甲基纤维素K15缓释骨架材料5040.00％羧甲基纤维素钠SJJ-H缓释剂2016.00％80％乙醇润湿剂适量*硬脂酸镁润滑剂10.80％总量125.00100％*：80％乙醇在工艺中使用并最终去除，所以不占用最终产品的比例。非那雄胺颗粒的制备：称取处方量的羟丙基纤维素溶于热水中，制备成5％的水溶液，作为粘合剂，放凉后备用；称取上述量的非那雄胺、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入上述的粘合剂水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀。盐酸坦洛新颗粒的制备：称取上述量的10％的HPMC溶于80％的乙醇中，分散均匀，配制成15％的HPMC的乙醇溶液；将上述量的盐酸坦洛新溶于上述溶液中，作为粘合剂，备用；将上述量的乳糖(200目)、羧甲基纤维素钠SJJ-H混合均匀；将粘合剂一次性加入，制软材，并用80％乙醇调节湿度； 30目，制粒3遍；干燥；整粒；然后加入上述量的硬脂酸镁，混合均匀。复方组合物的制备：将上述两个成分的颗粒，各125mg分别装入合适的胶囊壳中。实施例3：备注：表中含量是指盐酸坦洛新的标示量，为按照每片含0.2mg盐酸坦洛新计算所得百分值溶出信息：对实施例2的复方组合物进行溶出试验测定，结果如下。复方组合物中的非那雄胺的溶出备注：原研片指原研厂家的市售产品，为非那雄胺单方片剂。复方组合物中盐酸坦洛新的溶出：释放标准：本品每片在2小时、4小时与12小时的溶出量应分别相应为15～40％、30～60％和70％以上，均应符合规定。时间(小时)溶出百分率％RSD234.084.16455.034.86881.955.251099.395.03由此可知，本发明的复方组合物中的非那雄胺的溶出和原研单方片的溶出15分钟都达到85％以上，可以认为是一致的。复方组合物中的盐酸坦洛新缓释片的溶出都能达到标准的要求，而且RSD值为2％以下。而且，该复方组合物的工艺良好，操作简单，便于进行工业化生产。该复方组合物中的药物活性成分彼此隔离开，从而提高药物的储存稳定性。以上所述的具体实施方式仅用于具体说明本发明的精神，本发明的保护范围并不局限于此，对于本
技术领域：
的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过变更、置换或变型的方式轻易做出其它的实施方式，这些其它的实施方式都应涵盖在本发明的保护范围之内。综上所述，药品的工业化生产一方面要求操作简单方便，易于工业化，生产能力高，另一方面要求开发出有效准确的分析方法对产品质量进行控制，保证产品质量安全有效。本发明的盐酸坦洛新和非那雄胺的复方制剂在便于操作适合工业化的同时也可以保证产品的质量。当前第1页1 2 3