本发明涉及医药领域，具体涉及一种齐多夫定片剂组合物及其制备方法。
背景技术：
齐多夫定 (Lamivudine) 是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，化学名称为1-(3-叠氮-2，3-二脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-甲基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，是一个全球性的公共卫生问题。我国每年有30万人以上死于乙肝相关并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%-2%、14%-20%和70%-86%。中国每年用于乙肝治疗的总费用超过1000亿，慢性乙肝及其并发症在给患者带来极大疾病负担的同时，也为社会及个人带来了沉重的经济负担。
齐多夫定为抗病毒药，用于艾滋病或与艾滋病有关的综合症患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。当前，齐多夫定实际上成了一个标准药物，任何同类新品的开发是否被学术界和临床认可都将以它为参照。东北制药总厂最初是与国外合作开发这一产品，全部出口。经过几年的努力，技术日臻成熟，并形成原料药、片剂、胶囊剂多种剂型和规格。
齐多夫定口服吸收迅速。服用胶囊，经过首过代谢，生物利用度为52％～75％。应用2.5mg／kg静滴1小时或口服5mg／kg后，血药浓度可达4～6μmol／（1.1～1.6mg／L）；给药后4小时，脑脊液浓度可达血浆浓度的50～60％；VD＝1.6L／kg；蛋白结合率约34～38％；本品主要在肝脏内葡萄糖醛酸化为非活性物GAZT；口服t1/2为1小时；静滴t1/2为1.1小时。约有14％药物通过肾小球滤过和肾小管主动渗透排泄入尿；代谢物有74％也由尿排出。用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。病人有合并症（卡氏肺囊虫病或其他感染）时尚需应用对症的其他药物联合治疗。
然而在实践中发现，齐多夫定片剂崩解效果并不理想。为了寻找一种崩解更为迅速有效的齐多夫定制剂，特提出本发明。
技术实现要素：
齐多夫定为普通片剂，溶出度检查为制剂研究的重点，以药物的溶出度为处方开发的主要指标，通过处方筛选试验发现，以微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅作为主要辅料与齐多夫定混合制成制剂具有较好的崩解性及溶出度。
实现上述目的的技术解决方案如下：
一种齐多夫定片剂组合物，所述齐多夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成 ：齐多夫定90～110份、微晶纤维素90～160份、羧甲淀粉钠5～25份、二氧化硅2～6份、硬脂酸镁0.5～5份。
根据前面所述的齐多夫定片剂组合物，所述齐多夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成 ：齐多夫定90～110份、微晶纤维素110～130份、羧甲淀粉钠8～18份、二氧化硅2～4份、硬脂酸镁1～3份。
根据前面所述的齐多夫定片剂组合物，所述齐多夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：齐多夫定100份、微晶纤维素120份、羧甲淀粉钠10份、二氧化硅3份、硬脂酸镁2份。
根据前面任意一项所述的齐多夫定片剂组合物，所述片剂组合物片芯外还具有包衣层，所述包衣层为羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液制成，所述包衣层重量为片芯重量的1％～6％，优选为2％～4％。
前面任意一项所述齐多夫定片剂组合物的制备方法，所述片剂组合物制备方法为：
（1）过筛：将齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过筛；
（2）混合：称取处方量齐多夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅及硬脂酸镁，混合均匀；
（3）测定混合中间体含量，合格后计算应压片重；
（4）压片：选取合适的椭圆型冲模直接压片，即得片芯。
（5）包衣液：羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液；
（6）包衣操作：取齐多夫定片芯，置包衣锅中，进行包衣，包衣片经干燥固化后，即得齐多夫定片成品。
（7）全检、包装后即得。
根据前面所述的制备方法，步骤 (1) 所述过筛为过60～100目筛，优选为80目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤（4）所述压片方法为直接压片。
根据前面所述的制备方法，步骤（5）所述包衣液配制方法为取处方量羟丙甲纤维素，分散于700ml乙醇溶液中，溶胀后，加水至1000ml溶解完全，加入处方量聚山梨酯80及聚乙二醇4000，搅拌溶解完全，包衣前加入处方量二氧化钛搅拌分散均匀，即得包衣液。
下面对本发明技术方案详细阐述：
本发明的齐多夫定片剂组合物的主要部分为一片芯部分，所述齐多夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成 ：齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅。其中微 晶纤维素为填充崩解作用，羧甲淀粉钠也起到崩解剂的作用，而硬脂酸镁为润滑剂，二氧化硅为助流剂。本发明通过对崩解剂和助流剂种类和用量的优化选择，使得制备的齐多夫定片崩解速度大为提高。
本发明所优选的制备片剂片芯处方配比为：齐多夫定90～110份、微晶纤维素90～160份、羧甲淀粉钠5～25份、二氧化硅2～6份、硬脂酸镁0.5～5份。
其中可以更进一步优选为：齐多夫定90～110份、微晶纤维素110～130份、羧甲淀粉钠 8～15份、二氧化硅2～5份、硬脂酸镁1～4份。
然而还可以再进一步优选为：齐多夫定90～110份、微晶纤维素110～130份、羧甲淀粉钠8～18份、二氧化硅2～4份、硬脂酸镁1～3份。
所述的片芯为发挥药效的主要部分，然而本领域技术人员均知晓，通常还可在片剂的片芯部分外涂覆一层包衣层，以改善口感。这种包衣层的种类和制备通常为本领域技术人员所公知，也就是说，本发明第一发明目的的实现，并不为包衣层的种类和制备所限。
然而，本发明可以优选采用包衣层为羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇 4000、二氧化钛的70％乙醇溶液制成，所述包衣层重量优选为片芯重量的1％～6％，更优选为2％～4％。
本发明采用特定浓度的羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇 4000、二氧化钛乙醇溶液制备包衣层，制备的片剂外观细腻、光滑，口感良好。此外，通过控制包衣层的重量来实现对包衣层厚度的调整，使得制备的片剂不易吸湿，而且具有一定的遮光作用，对于药物的稳定性提高具有益处。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
取原辅料齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，过80目筛。分别称取齐多夫定100g、微晶纤维素130g、羧甲淀粉钠 10g、二氧化硅2g，硬脂酸镁2g，混合均匀，测定混合中间体的含量，合格后计算应压片重，直接压片。取齐多夫定片芯，置包衣锅中，用包衣液（羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液）进行包衣，至增重2%，包衣片经干燥固化后，即得齐多夫定片成品，全检、包装后即得。
实施例2
取原辅料齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，过90目筛。分别称取齐多夫定100g、微晶纤维素130g、羧甲淀粉钠 10g、二氧化硅2g，硬脂酸镁2g，混合均匀，测定混合中间体的含量，合格后计算应压片重，直接压片。取齐多夫定片芯，置包衣锅中，用包衣液（羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液）进行包衣，至增重3%，包衣片经干燥固化后，即得齐多夫定片成品，全检、包装后即得。
实施例3
取原辅料齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，过100目筛。分别称取齐多夫定100g、微晶纤维素130g、羧甲淀粉钠 10g、二氧化硅2g，硬脂酸镁2g，混合均匀，测定混合中间体的含量，合格后计算应压片重，直接压片。取齐多夫定片芯，置包衣锅中，用包衣液（羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液）进行包衣，至增重4%，包衣片经干燥固化后，即得齐多夫定片成品，全检、包装后即得。
实施例4
取原辅料齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，过80目筛。分别称取齐多夫定100g、微晶纤维素120g、羧甲淀粉钠 10g、二氧化硅3g，硬脂酸镁2g，混合均匀，测定混合中间体的含量，合格后计算应压片重，直接压片。取齐多夫定片芯，置包衣锅中，用包衣液（羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液）进行包衣，至增重3%，包衣片经干燥固化后，即得齐多夫定片成品，全检、包装后即得。
实施例5
取原辅料齐多夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，过80目筛。分别称取齐多夫定100g、微晶纤维素120g、羧甲淀粉钠 10g、二氧化硅4g，硬脂酸镁2g，混合均匀，测定混合中间体的含量，合格后计算应压片重，直接压片。取齐多夫定片芯，置包衣锅中，用包衣液（羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化钛的70％乙醇溶液）进行包衣，至增重4%，包衣片经干燥固化后，即得齐多夫定片成品，全检、包装后即得。
本发明还提供如下试验例，以对本发明进一步说明：
试验例 1
本试验例检测了本发明提供的溶出效果，检测方法参照《中国药典》2010版第2部附录XC溶出度测定法第二法进行。
以蒸馏水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15min时，取溶液适量，滤过，取续滤液1ml，用水稀释至10ml作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A )，在272nm的波长处测定吸光度；另取齐多夫定对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。计算每片的溶出量。每个批次共测定12片。
表 1 不同样品溶出度
其中试样1为本发明实施例1产品，2为实施例2产品，3为实施例3产品。4为实施例4产品，5为实施例5产品。
通过表1数据，可以发现本发明方法的溶出度在15分钟时均大于85%。远远高于采用普通现有技术方法制备的齐多夫定片。
而根据齐多夫定片剂采取口服的给药形式，本发明所提供的这种齐多夫定片更加利于本药物药效的发挥，大大增强了其生物利用度。