用于液体药物递送背景的雾化引擎的制作方法

背景技术：

气溶胶是将药物成分递送至肺、鼻子和眼睛的高效及用户友好的方法。通过定向递送，可以实现快速吸收。使用者还可以简单应用气溶胶，使用者不直接接触组织，从而避免应用诸如滴眼液等局部药物的许多并发症。

气溶胶性能的关键特征是液滴尺寸分布、羽流速度、羽流持续时间以及羽流角度。这些特征的精确组合取决于递送目标以及药物的活性成分。在吸入剂中，大于5.8um的液滴无法有效地到达肺部深处，而是沉积在上方支气管和喉部。典型用于加压定量剂吸入器的速度大于10m/s的羽流，与羽流速度约为1m/s的“软雾”吸入器相比，将基本上会在喉部沉积更多的药物。软雾吸入剂的长羽流持续时间还可有助于正确的使用手法及配合，从而使使用者缓慢呼吸，而不是短而急促的呼吸。

在鼻部递送时，并不打算吸入液滴，液滴应当大于10um。然而，远大于30um的液滴通常将结块并滴出鼻部。宽范围喷雾角的鼻部喷雾更有可能沉积在鼻子的前部区域，而不是鼻骨区域。此外，与吸入剂不同，液滴必须具有足够的前向动力，以前进到鼻子的鼻骨区域，而不会被使用者吸入。

产生小液滴气溶胶的方法很多。然而，通常很难将影响液滴直径的参数与确定羽流速度、持续时间和几何结构的参数割裂开。规则尺寸的液滴可以通过流体流穿过小型喷嘴形成。由于用于降低流表面能的不稳定环境扰动的增长(Plateau-Rayleigh不稳定)，流将自然分裂。液滴倾向于具有与最不稳定波长相关的直径，最不稳定波长本身是流体流半径的函数。但是，流体流必须具有足够的速度，从而使流以持续喷射离开喷嘴，而不会弄湿前表面，否则将会产生更大的液滴。因此，只有以较高的速度并采用较长的分裂长度才会产生小液滴。

US5472143公开了通过一起撞击高速射流生成细小液滴羽流的方法。结果射流具有较低的前向动力，其可由撞击射流的角度所修整。但是，为了以小药量获得较长的羽流持续时间，穿过喷嘴的流的流率必须非常小(10ul/s)。结果，喷嘴的直径也必须小(<10um)。为此目的生产喷嘴的成本很高，由于喷嘴必须很好的对正以确保射流相撞。一种典型的微硅流体片可用于该目的，花费大约为0.5英镑。

因此，有必要提供一种采用手持便携装置产生低速气溶胶雾的低成本方法，其中，液滴尺寸从2.5um-30um，并近乎独立控制液滴尺寸、羽流速度、羽流持续时间以及几何结构。

许多鼓风喷雾器和类似的便携设备，例如JP 02-116379及US20130228176所公开的装置，通过将较粗的液滴与挡板相撞以使液滴二次分裂而获得细雾。由于在碰撞过程中的减速，向外的羽流速度相对独立于初始射流速度。然而，由于较粗的液滴分布，这些装置具有相对较宽的液滴分布，其中，较粗的液滴自身是通过随机鼓风喷雾、低速液滴撞击或其他方法制备[Finlay,W.H.,Mechanics of Inhaled Pharmaceulical Aerosols,An introduction.Academic Press,London,2001]。在喷雾器中，可以进一步使用挡板，以过滤出液滴，并随后重复利用流体。对于非连续性便携装置，例如吸入器，这种方法不实用。在碰撞前，控制流体的控制参数是有益的，从而严格控制影响最终液滴分布的参数。这可以通过使液体在高压下通过精密喷嘴来实现，以便射流直径由喷嘴孔径决定且射流速度由压力决定。

如US5762005所公开的溅板式喷嘴是使工业流体雾化成较粗的液滴(由美国农业与生物工程学会在分类系统ASABE S-572.1中限定的在400um范围的液滴)喷雾的著名方法，借此，在射流分裂前，使液体在高压下穿过喷嘴并碰撞溅板。其通常用于要求大流率(灭火器)或采用粘性流体(回收炉中的黑液喷嘴)[Sarchami,A and Ashgriz N,“Splash Plate Atomizer”in N.Ashgriz(ed.)Handbook of Atomization and Sprays,Springer,New York,2011]的应用。为了实现大流率和/或粘性流体的喷射，需要使流体穿过更宽的喷嘴(大约1mm的直径)。流体与平溅板相撞，其中，平溅板与射流呈35-55°角。在碰撞后，射流在板上形成薄膜，随后分裂成规则尺寸的液滴。相似地，针压喷嘴通常用于生成水雾液滴，特别用于工业燃气涡轮的润湿。在这种结构中，水在25巴以上气压下穿过直径为125-400um的孔口，以撞击与和孔口尺寸基本相同的针。

由于在流体与撞击后实现的空气之间的较大接触面积造成有效雾化，溅板式喷嘴和针压喷嘴均是有益的。此外，由此产生的液滴的速度和尺寸并不与喷嘴的尺寸直接相关；可以实现大的喷嘴尺寸与液滴尺寸之比。然而，有很多不同的装置可以有助于液滴分裂，取决于碰撞时射流的动能相对比、表面能以及粘度耗散[Ahmed,M.,Ashgriz,N.,and Tran,H.N.,“Influence of Breakup Regimes on the Droplet Size Produced by Splash-Plate Nozzles”,AIAA Journal,Vol.47,No.3,2009p516–522]。人们还不太了解穿过非常小的喷嘴的液体撞击尺寸比喷嘴尺寸大很多倍的溅板时将如何行为以及这是否会产生可吸入液滴的相对单一分布的细雾。

进一步，针对医学治疗所需的流率和剂量体积小于典型的采用溅板式喷嘴所实现的情况。因此，即使采用便携式装置，也可以获得比采用溅板式喷嘴(通常为30m/s或更低)更高的射流速度(>100m/s)。用于将典型的药物剂量体积(10-100ul)加速到10m/s所需的能量大约为0.5J，可以由低成本储能装置提供，例如弹簧。由于射流的动能与表面张力之比更大，更高的射流速度有利于在碰撞后液滴尺寸的更大减小。此外，高速射流对喷嘴附近表面张力的变化更不敏感，从而操作可以更加连续。

最后，溅板式喷嘴通常用于生成较粗的液滴喷雾，其并未强烈地受到羽流周边气流的影响。相比之下，具有30um或更小直径的细小或非常细小的液滴(如医疗治疗所需)的速度和方向强烈地受到羽流周边气流的影响。从喷嘴喷出100m/s的射流将加速其周边的空气。即使在射流撞击挡板后，射流周边的环形空气将会继续流经夹带由撞击产生的液滴的挡板。从而，当细小液滴产生时，就如同射流是有可能从直径小于100um的孔中产生的，可以使用喷口外的碰撞表面通过改变由射流产生的气流来控制和导向羽流的速度和方向。这与碰撞表面集成到喷嘴的方法，例如US5472143公开的方法，相反，后者控制气流的可能性很小或没有。工程羽流速度和形状是气溶胶药物递送的关键兴趣。

技术实现要素：

本发明提供一种喷射装置，用于生成例如液体药物、溶液、悬浮液或胶体的液体药剂的气溶胶，该装置包括：穿孔元件，包括一个或多个喷嘴，每个喷嘴具有进口和出口；驱动机构，用于在使用时使液体驱动穿过一个或多个喷嘴，从而形成具有一股或多股液流的喷液；以及至少一个碰撞表面，在使用中液体撞击碰撞表面，该碰撞表面位于喷嘴出口的下游。

本发明还提供一种用于生成气溶胶的喷射装置，该装置包括：穿孔元件，包括一个或多个喷嘴，每个喷嘴具有进口和出口；驱动机构，用于在使用时使液体驱动穿过一个或多个喷嘴，从而形成具有一股或多股液流的喷液；以及至少一个具有碰撞表面的挡板，在使用中液体撞击碰撞表面，该碰撞表面位于喷嘴出口的下游。

本发明还提供了一种生成例如液体药物、溶液、悬浮液或胶体的液体药剂的气溶胶的方法，该方法包括如下步骤：向具有一个或多个喷嘴的穿孔元件的进口侧提供液体，驱动液体穿过穿孔元件，以形成具有一股或多股液流的喷液，以及将喷液撞击到位于喷嘴出口下游的碰撞表面上，以形成气溶胶。

通常情况下，超过10巴(可能为100巴)的压力被施加到流体，从而促使流体以大于30m/s(通常为100m/s)的速度穿过排液喷嘴。高速射流或射流与碰撞表面相撞，分裂为平均粒径(DV50)可控的液滴，优选地，平均粒径可以低至2.5um或大到30um。结果羽流云的方向和速度强烈地受碰撞表面的形状、角度以及喷嘴外的空气速度的影响。

喷嘴孔的直径可以小于100um，通常情况下在2-70um的范围。孔越大，液体穿过精密网眼的流率越大。喷嘴可以通过激光打孔(优选)、电成型制备，或甚至对大孔以模压制备。可以在喷嘴网眼的上游直接设置第二精密网眼，其具有比喷孔直径稍小的多个孔(通常为1000)，以充当过滤器。除其他方法外，该过滤器可以采用以上同样的生产方法制备。

碰撞表面位于喷嘴板的外部，但与喷嘴板足够近，以便射流在撞击到表面之前不会分裂成液滴。碰撞表面有四项功能：其应当提供供流体射流撞击并分裂成具有规则尺寸的液滴的表面；其应当使残留在表面的液体量最小；其应当能够降低射流的动能，并使其在所需方向分裂；最后，其应当能够对流体射流夹带的周边气流进行导向，影响羽流的结果方向及速度。

碰撞表面可以包括宽的平板，尽管这将使液滴速度停止，并阻止液滴云围绕挡板运动。成角度设置的挡板将使撞击后产生的液滴保留某一前向动力。具有最小横截面面积的薄板或叶片将充分减小液滴的前向动力，但将不会明显阻止绕挡板的气流。

碰撞表面可以设置在例如口部、鼻部或类似使用者界面的部件内。甚至可以是使用者界面的集成部分，例如为成角度的表面。空气进口可以设置在碰撞表面或类似部分的上游，以确保空气在碰撞表面之后吸入，从而携带由撞击产生的液滴。该部件的形状还可以被设计为具有收缩出口或扩张出口，以确保从空气进口到出口的气流在挡板之后运动，且影响羽流速度。

可以通过通常具有4mm或更小直径的活塞为装置提供压力，活塞可由螺旋弹簧驱动。可选地，可以通过压缩空气或气源施加压力。

所提出的发明可以显著控制由过程产生的羽流。所生成的液滴尺寸分布强烈依赖于对流体施加的压力，但仅与喷嘴直径弱相关。

流率以及羽流持续时间可随后通过选择合适的孔径和孔的数量进行独立调节。最后，通过挡板和使用者界面的恰当设计，可以控制羽流速度和形状。

附图说明

图1为根据本发明的装置的截面侧视图。

图2为碰撞表面上有设有进气口且碰撞表面附近渐缩的使用者界面的截面侧视图。

图3为具有平挡板的使用者界面的截面侧视图。

图4为具有横截界面最小的成角度挡板的使用者界面的截面侧视图。

图5为具有圆形挡板的使用者界面的截面侧视图。

图6示意了针对不同出口孔尺寸范围采用96巴压力利用该方法所生成的平均液滴尺寸的实验测量。

图7示意了穿过具有几种不同出口孔尺寸的喷嘴的流量的实验测量。

具体实施方式

图1示意了本发明的一个简单实施方式。计量室或压力容器(2)中包含少量(约50ul)液体药物或类似溶液(1)。采用活塞(3)迫使液体在大约100巴的压力下穿过包含一个或多个直径为100um或更小的孔(5)的网眼(4)。液体形成速度大约为100m/s的流体射流，其直径大致与网眼的孔的直径相关。碰撞表面或挡板(6)位于喷嘴下游大致10mm的位置。流体射流与碰撞表面撞击，并分裂为液滴，形成初始速度和射流与碰撞表面的碰撞角有关的液滴羽流。

碰撞表面可以设于喷嘴外的部件内，包括使用者界面，例如口部或鼻部(7)。碰撞表面可以通过成型作为使用者界面的一部分或其可以为独立部件。当流体射流进入使用者界面时，其赋予周围空气动力。使用者界面可以包括位于碰撞表面上游的空气进口(8)，以便在使用者界面内产生空气流。空气在流动时将携带液滴，并有助于羽流以前向力离开使用者界面。还可由来自使用者界面的使用者抽吸空气提供气流。

在本实施例中，网眼通过激光打孔形成，并包括简易直孔。也研究了具有锥形或带形截面的孔，其具有更小的进口压力损失。通过采用准分子激光进行激光打孔，可以以很低的成本大量生产孔径低至2um的金属或塑料多孔网眼。其他一些生产途径也是可行的，包括电成型和蚀刻。通过注塑成型，可以形成直径低至30um的孔。

通过这种方法，将产生液滴羽流，直到活塞到达其行程终点，流体射流停止。此后，可以退回活塞。活塞可以包含单向阀(9)，以便在活塞退回时，流体将从容器(未显示)进入计量室，进而再次填充计量室。

图2示意了另一种具有分散外形的可替代使用者界面设计。从空气进口到使用者界面出口的空气流聚集在碰撞表面的上游，携带了向外气流中的撞击所产生的许多液滴。此外，气流将在其到达使用者界面出口时分散，从而进一步减慢羽流速度。还可以采用具有会聚外形或者交叉流的使用者界面，以确保羽流中携带雾化的液滴，并进一步设计结果羽流的形状和速度。使用者界面内挡板的位置也至关重要。

图3、图4和图5示意了一系列由与页面平面垂直的杆悬挂的横跨使用者界面的碰撞表面。通过限定射流相对于碰撞表面的撞击角以及通过对围绕挡板穿行的空气流施加阻力，碰撞表面的设计会影响羽流的结果速度和形状。出口面积的减小也可能会增加向外羽流的速度。

图3示出了第一碰撞表面，其为平挡板。由于表面与射流垂直，可以吸收碰撞时流体射流的大部分动能。此外，挡板对围绕射流的气流提供显著的阻力。平挡板的阻力系数通常为大约1，表明大多数空气流被滞止。结果液滴羽流离开使用者界面时具有很小的速度(大约为0.3m/s)，将初始射流速度减小了99.5％以上。通过使平挡板的横截面面积相对于使用者界面的尺寸最小化(即，如果挡板宽度小于使用者界面直径的1％)，可以潜在地降低平挡板施加的气流阻力。但是，碰撞表面必须依然要足够大，以确保小的流体射流即使在具有生产公差的情况下也可与之碰撞，因此，其应当至少是射流直径的2-3倍。

图4和图5示意了有角型挡板和圆形挡板。当速度为100m/s的流体射流撞击有角型挡板时，由于倾斜的撞击角，结果液滴离开使用者界面时保留了一定的前向速度(>2m/s)。相反，在撞击圆形挡板后的液滴速度更小。在撞击点，圆形挡板的表面几乎垂直于射流。无论如何，两种挡板对围绕气流造成的阻力显著小于平挡板(阻力系数约为0.5)，并且结果液滴羽流的速度大于平挡板的速度。

碰撞表面的形状也能够影响沉积在表面上的液体量。如果挡板相对于射流直径很大，没有雾化的流体可以在挡板上积累。如果表面具有尖锐的拐角，例如有角型挡板(图4)，则没有雾化的流体可以从表面流走。碰撞表面可以以非湿润的材料制备或者涂有非湿润材料，例如疏水或超疏水材料，以进一步辅助流体流出。可以在具有所需形状的成型塑料挡板上涂敷超疏水材料涂层。碰撞后，没有雾化的残留溶液将随后在这些表面形成珠状并流走，而不会散开。另一种可能的方式是碰撞表面可以为多孔状或包含毛细管或由毛细管组成，以从撞击位置将流体抽走。

图6和图7呈现了来自本发明一个实施例的实验数据。结果作为例子被包含，并且不应被解释为对本发明能力的限制。图6示意了利用本实施例在恒定压力(96巴)下产生的平均液滴尺寸(DV₅₀)。所生成羽流的平均液滴尺寸看起来在很大程度上独立于网孔尺寸，相反，其主要取决于所施加的压力。进一步的实验(未示出)表明在更低的压力及采用更多孔时可以产生更大的液滴(DV₅₀：15-20um)。图7示意了穿过具有不同孔尺寸的喷嘴的液体流率。这些初始实验表明，通过适当选择所施加的压力、孔的尺寸及孔的数量，可以独立的调节羽流液滴尺寸和流率。

在本实施例中，可能是射流速度的结果几乎完全取决于所施加的流体压力，而不取决于孔的尺寸。尽管孔非常小，流体速度非常高—与加速流体的压力相比，由于粘性效应的压力损失不明显(<10％)。流体速度几乎完全单纯是施加于流体的压力及流体密度的函数液体穿过孔的流量是孔面积乘以射流速度的函数。由撞击产生的液滴尺寸可能是射流速度的强函数，而只是射流直径的弱函数。

由于排出的流体量少，有多种低成本便携驱动机构可以在所需压力为本发明提供动力。排出流体所需能量适中，在100巴的压力下，仅需要500mJ即可排出50ul的剂量。使用者可以准备好能量存储机构，例如线圈弹簧或空气弹簧，随后将其触发，以排出剂量。弹簧仅需要用30N的力进行压缩，以使其可以对2mm直径的活塞施加100巴的压力。如果弹簧的自由长度远远大于16mm活塞的行程，即，自由长度为150mm，弹簧率较小(0.3N/mm)，则施加的力对于点火持续时间而言几乎是恒定的。可对弹簧进行预压缩，以便使用者仅仅需要在16mm的行程距离上施加30N的力。即使没有机械专长，一般的使用者能够用其双手施加这一力。也有很多其他替代的驱动源，包括压缩气体源，例如CO₂储气筒。室温下，液态CO₂的蒸气压为65巴，可以采用阀门从储气筒放出CO₂，作用于活塞上，或者直接作用到药剂上。