发明领域
本申请涉及用大麻素(cannabinoids)改善放疗和化疗引起的认知和情感损伤。
背景信息
化疗相关的认知或情感损伤，通常称为化疗脑(chemo brain和chemo fog，chemo brain/fog)，已经成为科学上公认和确立的化疗后果，特别是在治疗头癌、颈癌和乳腺癌的过程中。例如，进行胶质母细胞瘤(glioblastoma)治疗的患者通常在放疗和化疗后表现出化疗脑的症状。
这种认知或情感损伤可能不利地影响记忆、任务处理和做决定的能力。化疗脑可以是短暂的或长期的，通常在治疗结束后数年间或几十年间损害患者的生活质量。
化疗脑的发展受化疗治疗的强度和严重性、具体的化疗剂、同时存在的射线治疗和肿瘤类型和部位的影响。包括紫杉烷(taxanes)，铂化合物，长春花生物碱(vinca alkaloids)，沙立度胺(thalidomide)，硼替佐米(bortezomib)，皮质类甾醇(corticosteroids)，和贝伐单抗(bevacizumab)在内的化疗剂都已经作为致病剂参与了化疗脑。
有证据表明，在化疗脑中，定义为在短暂的任务过程中保留和处理信息的能力的视觉空间工作记忆被损伤。已经主张，在化疗相关的认知损伤中，背外侧前额叶皮质的活化被削弱。背外侧前额叶皮质控制位于后顶叶皮层内的顶内沟，其是空间视觉工作记忆的主要存储部位。参见Raffa，J.Clin.Pharm.Ther.2013,38:265-268。尽管负责化疗脑的机制还是未知的，但是，认为由化疗剂诱导的促炎性细胞因子，尤其是TNF-α的过量释放在神经损伤中起重要作用。
已经证明认知行为治疗对治疗化疗脑有些效果。迄今为止，还没有药物被核准用于治疗该病症。
存在开发用于难治性癌症(诸如胶质母细胞瘤)和改善放疗和化疗对脑功能的副作用的有效疗法的需求。
概述
为了满足这一需求，提供了用于治疗放疗或化疗相关的认知或情感损伤的方法。所述方法包括向受试者局部施用有效量的包含大麻素的组合物。
还提供局部大麻素组合物用于治疗受试者中放疗或化疗相关的认知或情感损伤的用途。
在下述说明和实施例中描述一个或多个实施方案的详情。通过几个实施方案的详细描述，以及通过权利要求书，其他的特征、目标和优点将变得清楚。
详述
如上文提及的，用于治疗化疗或化疗相关的认知或情感损伤的方法包括局部施用有效量的包含大麻素的组合物的步骤。
大麻素可以是，但不限于，屈大麻酚(dronabinol)、大麻酚(cannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)、Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-tetrahydrocannabinol)、11-羟基-四氢大麻酚、11-羟基-Δ9-四氢大麻酚、左南曲朵(levonantradol)、Δ11-四氢大麻酚、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、virodhamine、noladin酯(noladin ester)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol)和大麻隆(nabilone)。
在优选的实施方案中，大麻素是Δ9-四氢大麻酚。在特别优选的实施方案中，大麻素是屈大麻酚。
用于本文时，屈大麻酚是指Δ9-四氢大麻酚的纯异构体，即，(–)-反式-Δ9-四氢大麻酚，还称为(6aR,10aR)-6a,7,8,10a-四氢-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]-吡喃-1-醇。
上述方法需要局部施用包含大麻素的组合物。局部施用可以是，例如，将所述组合物施用在皮肤或粘膜上。在优选的实施方案中，包含大麻素的组合物被局部施用在面部眼睛的眼睑部分以外的区域，或被施用在颈后。
眼睛的眼睑部分是指与眼轮匝肌群的眼睑组件相关联的眼睛区域和周围区域。眼睑的肌肉组件始于眼睑韧带，并且在眼睛上方和下方经过至眼睛的侧角，形成围绕着眼睛的同心圆。眼睛的眼睑部分因此指眼睛四周的面部表面，其对应于位于面部皮肤下面的眼轮匝肌的眼睑组件的位置。这些区域的非限制性实例包括，例如，眉毛以上的前额；包括太阳穴区在内的眉毛末端与发际线之间的太阳穴区域，上部面颊或鼻侧或鼻梁。
在一个优选的实施方案中，将所述包含大麻素的组合物施用在前额上。在另一个实施方案中，将组合物施用于一个或两个太阳穴区。在另一个实施方案中，将组合物施用于上部面颊。另外，可以将所述组合物施用于鼻子的一侧或两侧或鼻梁。在一个具体的实施方案中，将组合物同时或顺序地、并且在时间上邻近地或间隔长地施用在面部的两个以上的区域。例如，可以将组合物施用在前额，并且进一步同时或在下一个指示的时间施用在太阳穴区，所述下一个指示的时间可以是同一天也可以是不同的日子。在一个实施方案中，在每次被施用时，所述组合物被施用到面部上的相同区域。在另一个实施方案中，将所述组合物施用到脑壳的任何区域，除了眼睛的眼睑部分。在另一个实施方案中，可以将所述组合物鼻内施用到鼻子内部的粘膜上。在一个具体的实施方案中，将所述组合物施用到颈后。
如上文提及的，用于治疗放疗或化疗相关的认知或情感损伤的方法需要局部施用有效量的包含大麻素的组合物。
通过该方法施用的大麻素的有效量可以在0.1-30mg/天的范围内。例如，局部施用的大麻素的剂量可以为0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、7.5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天和30mg/天。
所述组合物可以包含浓度为约0.01重量％至约80重量％的大麻素。例如，大麻素的浓度可以为0.01％、0.05％、0.1％、0.25％、0.5％、1％、2.5％、5％、10％、20％、25％、50％、75％和80％。
前面所述的任意的大麻素可以用本领域已知的适当的赋形剂配制。所述制剂可以是，例如，液体或半固体，溶液，混悬剂，乳剂，凝胶，乳霜，洗剂，软膏或贴片。递送可为简单的，或由电流或其它电物理装置积极辅助的。例如，包含大麻素的组合物可以通过将其涂覆于前额而施用。在备选的实施方案中，可以将所述组合物通过电离子透入法或经皮下或皮内注射至前额施用。
可以通过上述方法治疗的认知或情感损伤由放疗、化疗或它们的组合引起。在一个实施方案中，所述认知或情感损伤由化疗剂引起，例如，由紫杉烷、铂化合物、长春花生物碱、沙立度胺、硼替佐米、贝伐单抗、皮质类甾醇或它们的组合引起。
如前文提及的，提供局部大麻素组合物用于治疗受试者放疗或化疗相关的认知或情感损伤的用途。
所述局部组合物包含选自下述的大麻素：屈大麻酚，大麻酚，大麻二酚，Δ9-四氢大麻酚，Δ8-四氢大麻酚，11-羟基-四氢大麻酚，11-羟基-Δ9-四氢大麻酚，左南曲朵，Δ11-四氢大麻酚，四氢次大麻酚，花生四烯酸乙醇胺，virodhamine，noladin酯，2-花生四烯酰甘油和大麻隆。
在一个优选的实施方案中，用于治疗放疗或化疗相关的认知或情感损伤的局部组合物包含屈大麻酚或Δ9-四氢大麻酚。在一个具体的实施方案中，所述组合物包含屈大麻酚。
所述局部组合物通过将其局部施用到受试者面部不包括眼睛的眼睑部分的区域而用于治疗放疗或化疗相关的认知或情感损伤。受试者面部不包括眼睛的眼睑部分的区域可以是眉毛以上的前额、包括太阳穴区在内的眉毛末端与发际线之间的太阳穴区域，上部面颊或鼻侧或鼻梁。
备选地，所述局部组合物可以通过将其施用到受试者颈后而用于治疗放疗或化疗相关的认知或情感损伤。
受试者可以患有由紫杉烷、铂化合物、长春花生物碱、沙立度胺、硼替佐米、贝伐单抗、皮质类甾醇或它们的组合引起的认知或情感损伤。
可以将提及的用于治疗放疗或化疗相关的认知或情感损伤的局部组合物配制成可以向受试者局部施用0.1-30mg/天的大麻素剂量。
无需进一步的详细说明，相信本领域技术人员基于本文的公开内容能够以其最充分的程度利用本公开内容。因此，下述具体的实施例应该解释为仅是说明性的，不以任何方式限制本公开内容的其余部分。本文中引用的所有公布和专利文件通过引用以其整体结合。
实施例
实施例1：通过每日低剂量的屈大麻酚局部施用改善长期的化疗和辐照治疗引起的化疗脑(chemo brain和brain fog)
一名44岁的男子在2010年2月被诊断患有胶质母细胞瘤，并且立即进行手术切除肿瘤。在手术的6周内，他开始放疗和使用替莫唑胺(temozolamide)、托泊替康(topotecan)和贝伐单抗的组合的化疗。化疗持续到2012年12月，在那时，由于患者发展了由化疗剂引起的高血压和蛋白尿，而中断化疗。
在从2011年到2012年底的化疗治疗过程中，患者(其为一名执业律师)在智力上倒退，使得其需要专职的辅助看护。他表现出情感和社会活动退缩，认知损伤，例如，知道他想用的词汇却不能将其使用出来，辨识力下降，并且在认知和情感之间联系较少。因为患者已经在2010年手术后返回到他的法律执业，因此，这些智力缺陷不是突然发生的。认知的下降不是由于肿瘤的复发，原因在于，在该时间期间没有观察到复发。评价医生推测关于其智力状态，他已经达到了一个停滞期。
在2012年12月开始，并且持续到2014年3月，该患者(在这一时间，他没有进行任何化疗)每天用施用到其前额的2.5mg屈大麻酚进行治疗。在该治疗期间过程中，记录其看护的每天评价和医疗机构的季度评价。重要的是，在屈大麻酚治疗期间没有观察到幻觉或不利的认知作用。
在开始屈大麻酚治疗后1-2天内，患者表现出改善的辨识力、记忆、和社会互动(social interaction)的迹象。宽范围的认知功能、情感技巧、和社会互动技巧表现出每天和长期的改善。他的回忆和记忆得到改善，以及其词汇、注意力持续时间、互动性、运动性、幽默感和情感联系整体上表现出改善，包括恐惧和谨慎(例如，跌倒的恐惧)的表达减少。
在2013年9月，他的医生对他的改善感到惊讶并且对其病症感到乐观。医生修改了他们之前关于该患者的智力状态已经达到停滞期的结论，并且建议物理和言语治疗。
实施例2：使用低剂量的局部屈大麻酚治疗短期化疗引起的化疗脑(chemo brain和brain fog)
在2014年3月，实施例1中所述的患者患有胶质母细胞瘤的复发。更具体地，观察到在2010年切除的原发肿瘤的高尔夫球尺寸的复发。在检测到肿瘤复发时，与在屈大麻酚治疗之前相比，患者的认知、社会、和情感能力处于改善的和高功能性状态。
该患者再次用替莫唑胺和贝伐单抗进行治疗。在化疗的前两周内，他患有非常明显的但是以特定模式存在的化疗脑(brain fog)。更准确的说，患者在每天早上醒来时具有认知和情感功能倒退。
每个早上，如前述实施例1所述，对患者用屈大麻酚进行治疗。在每次剂量的45分钟内，发生化疗脑的显著减轻，这得到智力功能恢复的证实。屈大麻酚施用的效果持续到第二天早上，在六周的期间观察到日常改善。
同样地，如上述实施例1中提及的，没有观察到由于施用屈大麻酚导致的幻觉或不利的认知作用。
其他实施方案
在本说明书中公开的所有特征可以以任意组合进行组合。在本说明书中公开的内阁特征可以用其相同的、等价的或相似的目的的替代特征代替。因此，除非另外明确指明，公开的每个特征仅是一般系列的等价或相似特征的实例。
从以上的说明书，本领域技术人员可容易地探知本公开内容的基本特征，且可在不背离其精神和范围的情况下，针对本公开内容做出各种改变以及改进，以便使其适应各种用途以及情况。因此，其他实施方案也落在本申请权利要求的范围内。