局部配制品的制作方法
本申请依据35 U.S.C.119(e)要求2014年8月27日提交的美国临时申请号62/042,600的申请日权益，将该临时申请的全部内容通过引用结合在此。
发明背景
与其他递送方法和系统相比，透皮或局部药物递送系统呈现出很大优势，包括无侵袭性、在作用部位的浓度更高、治疗效果延长、全身性副作用减少、患者依从性更好以及终止药物治疗容易。
然而，在哺乳动物中通过局部途径成功递送化妆品或药物组合物依赖于该化妆品或药物组合物渗透被称为角质层(SC)的表皮外层的能力。角质层主要由约十到二十层的填充有角蛋白的扁平死细胞(角质细胞)构成。脂质(如游离脂肪酸、胆固醇和神经酰胺)连接角质化细胞之间的区域，从而形成砖砌样结构。扩散进入皮肤主要受角质层、毛囊、和导管的影响。角质层的下面是有活力的表皮层、真皮层，然后是皮下组织层，它们是血管化的，从而允许运送已经设法穿过角质层的物质(例如，活性药物成分或API)进入体循环。参见图8。在哺乳动物中，这种结构主要充当化学品和生物剂(包括细菌、真菌和病毒)的屏障。
化妆品或药物组合物渗透通过角质层主要通过被动转运机制而发生。被动递送或扩散依赖于皮肤的外表面与内表面之间的药物浓度密度梯度。扩散速率与该梯度成比例并且受分子大小、疏水性、亲水性和其他物理化学性质以及吸收表面的面积的调节。被动递送系统的实例包括用于例如硝酸甘油(心绞痛)、莨菪碱(运动病)、芬太尼(疼痛控制)、烟碱(戒烟)、雌激素(激素替代疗法)、睾酮(男性性腺功能减退症)、可乐定(高血压)、和利多卡因(局部麻醉)的受控递送的透皮贴剂。配制品可以直接施用至皮肤或者可以使用受控递送方法。这些药物的受控递送可以包括使用聚合物基质、具有控速膜的含药储器以及粘合剂包药物系统。
与局部配制品的制备相关联的一个问题是多数这样的配制品(如乳膏剂)在制备该配制品期间需要加热过程，因而潜在地限制了可以被配制在这样的配制品中的化妆品或药物活性成分的范围，特别是当活性成分在升高的温度下展示出化学敏感性的时候。因此，对于无需加热步骤进行制备的局部配制品存在需要。
发明概述
在第一实施例中，本发明提供了用于生产局部施用至皮肤或粘膜表面的配制品的方法，该方法包括：
(1)将油相与乳化剂混合以形成混合物，并且搅拌该混合物直到呈均质；
(2)添加水相并且继续搅拌以形成安慰剂配制品；
(3)向该安慰剂配制品中添加固体形式活性成分，并且混合直到呈均质；
其中该方法不包括使该固体形式活性成分经受高于35℃的温度的步骤。
在第二实施例中，本发明提供了根据本发明的第一实施例所述的方法，其中该固体形式活性成分不经受高于15℃-30℃的温度，或者经受15℃-30℃之间的温度。
在第三实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该乳化剂还是增稠剂、稳定剂、或两者。
在第四实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在步骤(1)和/或步骤(2)中独立地添加增稠剂、稳定剂，或增稠剂和稳定剂两者。可以在步骤(1)和/或步骤(2)中一起或分开添加增稠剂和稳定剂。
在第五实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该增稠剂无需加热，或无需高于35℃的加热，以用于在局部配制品中使用。
在第六实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该增稠剂包括以下项中的一种或多种：二氧化硅；黄原胶；高分子量交联的丙烯酸基聚合物；聚乙烯醇；琼脂糖；藻酸盐；角叉菜胶；瓜尔胶；纤维素衍生物；甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟乙基纤维素；以及聚维酮。
在第七实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该稳定剂包括：月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷椰油酰两性基乙酸钠、聚甘油基3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、菊粉月桂基氨基甲酸酯、卵磷脂及其衍生物、纯化的磷脂、聚山梨酯80、脱水山梨醇单油酸酯、或其混合物。
在第八实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该稳定剂包括：聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯；聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯；聚氧乙烯4脱水山梨醇单月桂酸酯；聚氧乙烯20脱水山梨醇单棕榈酸酯；聚氧乙烯5脱水山梨醇单油酸酯；聚氧乙烯20脱水山梨醇三油酸酯；脱水山梨醇单月桂酸酯；脱水山梨醇单油酸酯；脱水山梨醇三油酸酯；聚氧乙烯醚35蓖麻油；及其混合物。
在第九实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该稳定剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
在第十实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该稳定剂包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
在第十一实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该稳定剂包括可以在环境条件下(例如，15℃-30℃)处理的用于在局部配制品中使用的药学上可接受的液体稳定剂。
在第十二实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在步骤(1)之后添加防腐剂。例如，该防腐剂可以在步骤(1)之后，在步骤(2)中添加水相之前不久、在其之后、或与其同时地添加至均质混合物中。该防腐剂可以在步骤(2)之前添加至水相中(即步骤(2)中使用的水相包含防腐剂)。可替代地，该方法可以进一步包括向步骤(2)中使用的水相中添加防腐剂。
在第十三实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向步骤(1)、步骤(1)与(2)之间的混合物中，向步骤(2)、或步骤(2)与(3)之间的水相中添加渗透促进剂。可替代地，在步骤(2)中使用的水相包含渗透促进剂。
在第十四实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在步骤(2)期间定期测量微滴粒径。
在第十五实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该配制品是水包油乳剂、或油包水乳剂。
在第十六实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该配制品是洗剂、乳膏剂、凝胶剂、或凝胶-乳膏剂。
在第十七实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该油相是该配制品的约1％-30％(w/w)、约10％-20％(w/w)、或约15％(w/w)。
在第十八实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该乳化剂是该配制品的约1％-5％(w/w)、或约3％。
在第十九实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该防腐剂是该配制品的约0.001％-2％(w/w)、约0.01％-1％(w/w)、约0.1％-0.5％(w/w)、或约0.2％。
在第二十实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该渗透促进剂是该配制品的小于15％(w/w)，或是该配制品的约1％-10％。
在第二十一实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该固体形式活性成分是该配制品的约0.01％-10％(w/w)、约0.05％-5％(w/w)、约0.1％-1％(w/w)、或约0.5％-1％(w/w)。
在第二十二实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该油相包括可以在环境条件下处理的用于在局部配制品中使用的药学上可接受的油。
在第二十三实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该油相包含：鳕鱼肝油、轻质矿物油、重质矿物油、鲨鱼肝油、辛酸/癸酸甘油三酯、植物油、或其混合物。
在第二十四实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该植物油包括：蓖麻油、玉米油、菜籽油、棉籽油、花生油、芝麻油、或大豆油。
在第二十五实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该乳化剂包括：月桂基硫酸钠、或非离子型乳化剂。
在第二十六实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该乳化剂包括反相乳剂中的SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴聚合物。
在第二十七实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该乳化剂是反相乳剂并且由丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物构成。
在第二十八实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该防腐剂包括：苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸、苄索氯铵、苯扎氯铵、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫柳汞、丙酸钠、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯酚、苯基汞盐、山梨酸钾、丙二醇、或其混合物。
在第二十九实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该防腐剂包括咪唑烷基脲。
在第三十实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该渗透促进剂包括：二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、二乙二醇单乙醚、乙醇、油酸乙酯、异硬脂醇、油醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、或碳酸丙烯酯。
在第三十一实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该水相是净化水。
在第三十二实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该固体形式活性成分是化妆品或药物活性成分。
在第三十三实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该固体形式活性成分可以是可局部施用的任何药剂。例如，该固体形式活性成分可以是莨菪碱(运动病)、芬太尼(疼痛控制)、烟碱(戒烟)、雌激素(激素替代疗法)、睾酮(男性性腺功能减退症)、可乐定(高血压)、和利多卡因(局部麻醉)，或者可以是化合物1(N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺)、化合物2((3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺)、环孢菌素A或二丙酸倍他米松；或者其中该固体形式活性成分有效于治疗银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙痒、或特应性皮炎。
在第三十四实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在步骤(1)或步骤(2)之后添加固体形式活性成分并且混合直到呈均质。
在第三十五实施例中，本发明提供了用于施用至皮肤或粘膜表面的化妆品或药物局部配制品，所述局部配制品包含：
(1)约1％-30％(w/w)(例如，约10％-20％、或约15％)的油(例如，矿物油)；
(2)约1％-5％(w/w)的乳化剂，其可以是SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴(HSD)聚合物；
(3)约1％-15％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.001％-2％(w/w)的防腐剂；
(5)约65％-90％(w/w)的水相；以及
(6)约0.01％-10％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第三十六实施例中，本发明提供了用于施用至皮肤或粘膜表面的化妆品或药物局部配制品，所述局部配制品包含：
(1)约10％-20％(w/w)的油；
(2)约1％-5％(w/w)的乳化剂，其可以是SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴(HSD)聚合物(如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物)；
(3)约1％-15％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.001％-2％(w/w)的防腐剂；
(5)约65％-90％(w/w)的水相；以及
(6)约0.01％-10％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第三十七实施例中，本发明提供了用于施用至皮肤或粘膜表面的化妆品或药物局部配制品，所述局部配制品包含：
(1)约10％-20％(w/w)的矿物油；
(2)约1％-5％(w/w)的SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴(HSD)聚合物(如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物)；
(3)约1％-15％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.001％-2％(w/w)的防腐剂；
(5)约65％-90％(w/w)的水相；以及
(6)约0.01％-10％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第三十八实施例中，本发明提供了用于施用至皮肤或粘膜表面的化妆品或药物局部配制品，所述局部配制品包含：
(1)约10％-20％(w/w)的矿物油；
(2)约3％(w/w)的SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴(HSD)聚合物(如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物)；
(3)约1％-15％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.001％-2％(w/w)的防腐剂；
(5)约65％-90％(w/w)的水相；以及
(6)约0.01％-10％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第三十九实施例中，本发明提供了化妆品或药物局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约10％-20％(w/w)的油；
(2)约3％(w/w)的乳化剂；
(3)约10％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.01％-1％(w/w)(例如，约0.01％-1％、约0.1％-0.5％、或约0.2％)的防腐剂；
(5)约82％(w/w)的水相；以及
(6)约0.05％-5％(w/w)(例如，约0.05％-5％、约0.1％-1％、或约0.5％-1％)的化妆品或药物活性成分。
在第四十实施例中，本发明提供了根据本发明的第三十九实施例所述的化妆品或药物局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约15％(w/w)的油；
(2)约3％(w/w)的乳化剂；
(3)约10％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.1％-0.5％(w/w)的防腐剂；
(5)约82％(w/w)的水相；以及
(6)约0.1％-1％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第四十一实施例中，本发明提供了根据本发明的第三十五实施例所述的化妆品或药物局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约15％(w/w)的油；
(2)约3％(w/w)的乳化剂；
(3)约10％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.01％-1％(w/w)的防腐剂；
(5)约82％(w/w)的水相；以及
(6)约0.5％-1％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第四十二实施例中，本发明提供了根据本发明的第三十五实施例所述的化妆品或药物局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约15％(w/w)的油；
(2)约3％(w/w)的乳化剂；
(3)约10％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.1％-0.5％(w/w)的防腐剂；
(5)约82％(w/w)的水相；以及
(6)约0.5％-1％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第四十三实施例中，本发明提供了根据本发明的第三十五实施例所述的化妆品或药物局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约15％(w/w)的油；
(2)约3％(w/w)的乳化剂；
(3)约10％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.2％(w/w)的防腐剂；
(5)约82％(w/w)的水相；以及
(6)约0.1％-1％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第四十四实施例中，本发明提供了根据本发明的第三十五实施例所述的化妆品或药物局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约15％(w/w)的油；
(2)约3％(w/w)的乳化剂；
(3)约10％(w/w)的渗透促进剂；
(4)约0.2％(w/w)的防腐剂；
(5)约82％(w/w)的水相；以及
(6)约0.05％-5％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第四十五实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中所述局部配制品包含：
(1)约0.1％-0.5％(w/w)的防腐剂；和
(2)约0.1％-1％(w/w)的化妆品或药物活性成分。
在第四十六实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中所述局部配制品是水包油配制品。
在第四十七实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中所述局部配制品是乳膏剂、洗剂、凝胶剂、或凝胶-乳膏剂。
在第四十八实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中该粘膜表面是口腔中的粘膜、阴道粘膜表面、眼睛的粘膜。
在第四十九实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中该活性成分是化合物1，化合物2；或者其中该活性成分有效于治疗银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特应性皮炎。
在第五十实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中该活性成分是化合物1。
在第五十一实施例中，本发明提供了根据本发明的上述实施例中任一项所述的局部配制品，其中该活性成分是化合物2。
在第五十二实施例中，本发明提供了使用本发明的方法制备的化妆品或药物局部配制品。
在第五十三实施例中，本发明提供了用于治疗皮肤或粘膜表面病变的方法，该方法包括向该病变施用本发明的局部配制品。
在第五十四实施例中，本发明提供了根据本发明的第五十实施例所述的方法，其中该病变由银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙痒、或特应性皮炎引起。
在第五十五实施例中，本发明提供了根据上述实施例中任一项所述的局部配制品在制备用于治疗皮肤或粘膜表面病变的药剂中的用途。在具体实施例中，该病变由银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特应性皮炎引起。
附图简要说明
图1示出代表性API(即化合物1)于不同渗透促进剂(PE)、水、和接受介质(PBS，pH 7.4，具有2％BSA)中的溶解度。DMI：二甲基异山梨醇；IPM：肉豆蔻酸异丙酯；TC HP：TRANSCUTOLTM HP。
图2A示出在水中10％的不同渗透促进剂的存在下，1％(w/w)化合物1转运跨过弗朗茨池(Franz Cell)中的膜。DMI：二甲基异山梨醇；IPM：肉豆蔻酸异丙酯；TC：TRANSCUTOLTM。
图2B示出在水中10％的不同渗透促进剂的存在下，0.1％(w/w)化合物1转运跨过弗朗茨池中的膜。DMI：二甲基异山梨醇；IPM：肉豆蔻酸异丙酯；TC：TRANSCUTOLTM。
图3A示出在不存在渗透促进剂的情况下，1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点：聚碳酸酯膜；三角形数据点：聚脂膜；菱形数据点：弗朗茨池膜。
图3B示出在不存在渗透促进剂的情况下，0.1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点：聚碳酸酯膜；三角形数据点：聚脂膜；菱形数据点：弗朗茨池膜。
图4示出在不存在渗透促进剂的情况下，通过各种合成膜的化合物1通量。
图5A示出在渗透促进剂-10％(w/w)TRANSCUTOLTM HP的存在下，1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点代表聚碳酸酯膜；三角形数据点代表聚脂膜；菱形数据点代表弗朗茨池膜。
图5B示出在渗透促进剂-10％(w/w)TRANSCUTOLTM HP的存在下，0.1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点代表聚碳酸酯膜；三角形数据点代表聚脂膜；菱形数据点代表弗朗茨池膜。
图5C示出在渗透促进剂-10％(w/w)TRANSCUTOLTM HP的存在下，通过各种合成膜的化合物1通量。
图6A示出在渗透促进剂-在水中10％(w/w)DMI的存在下，1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点代表聚碳酸酯膜；三角形数据点代表聚脂膜；菱形数据点代表弗朗茨池膜。
图6B示出在渗透促进剂-在水中10％(w/w)DMI的存在下，0.1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点代表聚碳酸酯膜；三角形数据点代表聚脂膜；菱形数据点代表弗朗茨池膜。
图6C示出在渗透促进剂-在水中10％(w/w)DMI的存在下，通过各种合成膜的化合物1通量。
图7A示出在渗透促进剂-在水中10％(w/w)IPM的存在下，1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点代表聚碳酸酯膜；三角形数据点代表聚脂膜；菱形数据点代表弗朗茨池膜。
图7B示出在渗透促进剂-10％(w/w)IPM的存在下，0.1％(w/w)化合物1转运跨过各种合成膜。方形数据点代表聚碳酸酯膜；三角形数据点代表聚脂膜；菱形数据点代表弗朗茨池膜。
图7C示出在渗透促进剂-在水中10％(w/w)IPM的存在下，通过各种合成膜的化合物1通量。
图8示出皮肤结构的示意图，显示包括表皮、真皮、和皮下组织的不同的层。
图9A示出在以177.8mg局部剂量将化合物1向大鼠给予之后的血浆PK数据。
图9B示出在以177.8mg局部剂量将化合物2向大鼠给予之后的血浆PK数据。配制品B具有(而配制品A不具有)作为渗透促进剂的10％(w/w)TRANSCUTOLTM HP。
图10示出在FITC激发之前1小时施用环孢菌素A(CsA 0.01％、0.1％和1％)局部配制品的情况下，耳皮肤厚度减少的效应。
图11A示出在耳皮肤厚度模型中的药物代谢动力学(PK)数据，包括全身总血液CsA浓度和局部耳皮肤浓度。图11B示出观察到的效应是剂量依赖性的。
图12示出在FITC激发后1小时施用CsA(1％)局部配制品的情况下，耳皮肤厚度减少的效应％。
图13示出在FITC激发之后6小时施用CsA(0.1％和1％)局部配制品的情况下，耳皮肤厚度减少的效应％。
图14示出在FITC激发之前1小时施用BMS DPP(0.005％、0.01％、0.1％和1％)局部配制品的情况下，耳皮肤厚度的效应％。
图15示出在耳皮肤厚度模型中的药物代谢动力学(PK)数据，包括BMS DPP的局部耳皮肤浓度。
图16示出在FITC激发后4小时施用BMS DPP(0.01％、0.1％和1％)局部配制品的情况下，耳皮肤厚度减少的效应％。
发明详细说明
1.概述
包括乳膏剂、凝胶剂、和软膏的剂局部配制品，可以是对患有各种皮肤疾病或病症例如银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、秃头症、或白癜风的患者任选的治疗。为了实现所需要的治疗效果，有必要开发使得API能够渗透进入皮肤导致作用部位处局部高难度的适当的局部配制品。一些参数可以影响API从其配制品中的释放，这些参数包括API结晶度、粒度、溶解度、以及配制品组成。为了确保最大范围的活性成分可以被配制到局部配制品中，有必要开发用于配制局部配制品的不需要加热步骤例如任何使活性成分经受高于35℃的温度的加热步骤的方法。
因此，本发明的一方面提供了产生用于局部施用至皮肤或粘膜表面的配制品的方法，该方法包括：(1)将油相与乳化剂混合以形成混合物，并且搅拌该混合物直到呈均质；(2)添加水相并且继续搅拌以形成安慰剂配制品；(3)向该安慰剂配制品中添加固体形式活性成分(sAI)，并且混合直到呈均质；其中该方法不包括使sAI经受高于35℃的温度的步骤，例如使sAI经受约15℃-30℃之间的温度，或使sAI经受约25℃的温度。在某些实施例中，该水相是净化水。
该乳化剂是药学上可接受的表面活性剂，其可以是小分子、寡聚物或聚合物。它可以是非离子、阳离子或阴离子型。它可以具有天然来源或合成来源。
众多的乳化剂可以用于本发明。在某些实施例中，乳化剂可以包括：月桂基硫酸钠、非离子型乳化剂(例如硬脂酸甘油酯和/或PEG 100硬脂酸酯)。
其他代表性乳化剂包括但不限于明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如西土马哥(cetomacrogol)1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如可商购的吐温(Tweens))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羰甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、以及硅酸镁铝。这些表面改性剂中的大多数是己知的药物赋形剂，并且详细描述于由美国制药协会(American Pharmaceutical Association)和英国药物学会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)联合出版(制药出版社(Pharmaceutical Press)，1986)药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中。
表面活性剂的其他实例包括泰洛沙泊，泊咯沙姆例如普朗尼克F68、F77和F108(它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)以及polyxamine例如特求尼克908(还称为泊洛沙姆908，它是通过向乙二胺顺序添加环氧丙烷和环氧乙烷而衍生的四官能团嵌段共聚物，可商购于BASF)，卵磷脂，磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如气溶胶OT，它是磺基琥珀酸钠的二辛基酯，可商购于美国氰胺公司(American Cyanamid))，杜波诺耳(Duponol)P(它是月桂基硫酸钠，可商购于杜邦公司(DuPont)，Triton X-200(它是烷基芳基聚醚磺酸盐，可商购于罗门哈斯公司(Rohm and Haas))，20和80(它们是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，可商购于禾大公司(Croda，Inc.))；Crodesta F-110(它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，可商购于禾大公司)，Crodesta SL-40(它可商购于禾大公司)，以及SA9OHCO(它是C18H37-CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2)，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基-β-D-吡喃葡糖苷；正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基-β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基-β-D-硫代葡糖苷；正己基-β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正壬基-β-D-吡喃葡糖苷(n-noyl-β-D-glucopyranoside)；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡糖苷；等等。
在某些实施例中，乳化剂还可以是增稠剂、稳定剂，或增稠剂和稳定剂两者。因此在一个实施例中，乳化剂可以包括在反相乳液中的SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴(HSD)聚合物(例如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物)。
在其他实施例中，该方法可以进一步包括在步骤(1)或步骤(2)中添加增稠剂和/或稳定剂。这取决于所选择的增稠剂/稳定剂的类型，可以将增稠剂/稳定剂添加至油相或水相中。
在具体实施例中，增稠剂不需要加热，或至少不需要高于35℃的加热(例如在约15℃-30℃之间的温度，或约25℃的温度)，以用于在局部配制品中使用。
在另一具体实施例中，增稠剂包括以下各项中的一种或多种：二氧化硅(例如牌二氧化硅)；黄原胶；高分子量交联的丙烯酸基聚合物；聚乙烯醇；琼脂糖；藻酸盐；角叉菜胶；瓜尔胶；纤维素衍生物；甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟乙基纤维素；共聚维酮；以及聚维酮。
在某些具体实施例中，该增稠剂包括高分子量交联的丙烯酸基聚合物；和/或纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及羟乙基纤维素。代表性高分子量交联的丙烯酸基聚合物包括卡波姆或聚丙烯酸酯(例如卡波普牌聚丙烯酸酯)。
关于稳定剂，在某些实施例中，该稳定剂可以包括：Plantacare 1200 UP(月桂基葡糖苷，例如BASF)、Plantacare 2000 UP(癸基葡糖苷，例如BASF)、Miranol Ultra 32(椰油酰两性基乙酸钠，例如拜尔斯多夫(Beiersdorf)AG)、Tego Care 450(聚甘油基3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯，例如戈尔德施米特(Goldschmidt)AG)、Tego Care CG 90(鲸蜡硬脂基葡糖苷，例如戈尔德施米特AG)、Inutec SP1(菊粉月桂基氨基甲酸酯，例如Orafti)、卵磷脂及其衍生物、纯化的磷脂、80(聚山梨酯80或聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯)、或其混合物。
在某些实施例中，该稳定剂可以是化妆品级赋形剂。在其他实施例中，该稳定剂可以药物级赋形剂。
在某些实施例中，该稳定剂包括：聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯(例如80牌的或等效物)；聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯(例如20牌的或等效物)；聚氧乙烯4脱水山梨醇单月桂酸酯(例如21牌的或等效物)；聚氧乙烯20脱水山梨醇单棕榈酸酯(例如40牌的或等效物)；聚氧乙烯5脱水山梨醇单油酸酯(例如81牌的或等效物)；聚氧乙烯20脱水山梨醇三油酸酯(例如85牌的或等效物)；脱水山梨醇单月桂酸酯(例如20牌的或等效物)；脱水山梨醇单油酸酯(例如80牌的或等效物)；脱水山梨醇三油酸酯(例如85牌的或等效物)；聚氧乙烯醚35蓖麻油(例如EL牌的或等效物)；及其混合物。
在某些实施例中，该稳定剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
在某些实施例中，该稳定剂包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
在某些实施例中，该稳定剂包括可以在不高于35℃的温度或环境条件(例如在约15℃-30℃之间的温度或约25℃的温度)下处理的药学上可接受的液体或固体稳定剂，以用于在局部配制品中使用。
在某些实施例中，该方法进一步包括在步骤(2)之前向水相中添加防腐剂。可以用于本发明的众多防腐剂可以包括(但不限于)：苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸、苄索氯铵、苯扎氯铵、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫柳汞、丙酸钠、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯酚、苯基汞盐、山梨酸钾、丙二醇、或其混合物。在具体实施例中，该防腐剂包括咪唑烷基脲。
在某些实施例中，该方法进一步包括向步骤(1)、步骤(1)与(2)之间的该混合物中，向步骤(2)、或步骤(2)与(3)之间的该水相中添加渗透促进剂，部分取决于药物溶解度和/或所选的渗透促进剂。例如，该渗透促进剂可以包括：二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、二乙二醇单乙醚(例如HP牌二乙二醇单乙醚)、乙醇、油酸乙酯、异硬脂醇、油醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、或碳酸丙烯酯。
在某些实施例中，该方法进一步包括在步骤(2)期间定期测量微滴粒度。在步骤(2)中的搅拌可以部分取决于平均微滴粒度和/或粒度分布，并且可以基于预先确定的微滴粒度或分布终止或延长。微滴粒度可以使用任何本领域认可的方法和仪器(例如光学显微镜)测量。在某些实施例中，微滴粒度可以每分钟、每2分钟、每3分钟、每4分钟、每5分钟、每6分钟、每7分钟、每8分钟、每9分钟、每10分钟、每12分钟、每13分钟、每14分钟、每15分钟、每16分钟、每17分钟、每18分钟、每19分钟、每20分钟、每25分钟、每30分钟等测量一次。
在某些实施例中，该配制品是水包油乳剂、或油包水乳剂。例如，SEPINEOTM P 600-基凝胶-乳膏剂通常产生水包油体系。然而，不同的乳化剂/和乳化剂共混物(稳定剂)可以产生水包油或油包水体系。
在某些实施例中，该配制品是洗剂、乳膏剂、凝胶剂、或凝胶-乳膏剂。在其他实施例中，该配制品处于软膏剂的形式；乳剂，优选处于乳膏剂、乳或膏蜡的形式；粉末、浸渍垫或粘附施用剂(例如贴剂、溶液、凝胶剂、喷雾剂、洗剂、悬浮液、肥皂、和香波)。它们还可以处于允许控制释放的微球体或纳米球体的悬浮液的形式、或脂质或聚合物囊泡的形式、或聚合物贴剂的形式和/或水凝胶的形式。这些组合物可以处于无水形式、水性形式或乳剂形式。
在某些实施例中，该油相是配制品的约1％-30％(w/w)、约10％-20％(w/w)、或约15％(w/w)。
在某些实施例中，该乳化剂是配制品的约1％-5％(w/w)、或约3％。
在某些实施例中，当存在时，防腐剂是配制品的约0.001％-2％(w/w)。
在某些实施例中，当存在时，防腐剂是配制品的约0.01％-1％(w/w)。
在某些实施例中，当存在时，防腐剂是配制品的约0.1％-0.5％(w/w)。
在某些实施例中，当存在时，防腐剂是配制品的约0.2％。
在某些实施例中，当存在时，渗透促进剂是配制品的小于15％(w/w)。
在某些实施例中，当存在时，渗透促进剂是配制品的约1％-10％。
在某些实施例中，sAI是配制品的约0.01％-10％(w/w)、约0.05％-5％(w/w)、约0.1％-1％(w/w)、或约0.5％-1％(w/w)。在具体实施例中，sAI是配制品的约0.5％-1％(w/w)。
在某些实施例中，油相包括可以在不高于35℃的温度或环境条件(例如在约15℃-30℃之间的温度或约25℃的温度)下处理的药学上可接受的油，以用于在局部配制品中使用。油相可以包括：鳕鱼肝油、轻质矿物油、重质矿物油、鲨鱼肝油、辛酸/癸酸甘油三酯、植物油、或其混合物。该植物油例如可以包括：蓖麻油、玉米油、菜籽油、棉籽油、花生油、芝麻油、或大豆油。
在某些实施例中，油相包括生物相容性油，例如三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、生育酚、或矿物油。其他可以使用的生物相容性油包括列于美国专利号5,633,226(将其通过引用以其全文结合在此)中的此类油，并且包括CAPTEXTM200、WHITEPSOLTMH-15和MYVACETTM9-45K、氢化可可油、椰子油、榆树籽油、棕榈油、棉籽油、大豆油、欧芹籽油、芥籽油、亚麻籽油、桐油、石榴籽油、月桂油、菜籽油、玉米油、月见草油、玉米油、橄榄油、桃仁油、罂粟籽、红花油、芝麻油、豆油、葵花油、油酸乙酯油、日本茴香油、桉树油、玫瑰油、杏仁油、落花生油、蓖麻油、矿物油、花生油、植物油及衍生物、蔗糖聚酯、硅酮油、以及石蜡油。
在某些实施例中，sAI是化妆品或药物活性成分。示例性sAI可以包括化合物例如化合物1、化合物2、以及如在WO 2009/152133和WO 2011/068881(将其通过引用结合在此)中所披露的任何其他JAK家族激酶的小分子抑制剂(它们中的任一个可以用作本发明局部配制品的API)、环孢菌素A或二丙酸倍他米松。
在某些实施例中，sAI有效于治疗皮肤或粘膜疾病或病症，包括但不限于银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、和特应性皮炎。
在某些实施例中，sAI是硝酸甘油(心绞痛)、莨菪碱(运动病)、芬太尼(疼痛控制)、烟碱(戒烟)、雌激素(激素替代疗法)、睾酮(男性性腺功能减退症)、可乐定(高血压)、和利多卡因(局部麻醉)。
在某些实施例中，sAI是局部痤疮药剂(例如水杨酸、维甲酸、过氧化苯甲酰、红霉素、过氧化苯甲酰/硫磺、过氧化苯甲酰/氢化可的松、克林霉素、过氧化苯甲酰/克林霉素、壬二酸、过氧化苯甲酰/红霉素、阿达帕林、克林霉素/维甲酸、氨苯砜、过氧化苯甲酰/水杨酸、阿达帕林/过氧化苯甲酰、克林霉素/维甲酸、间苯二酚/硫磺、磺基水杨酸甲氯环素、过氧化苯甲酰/透明质酸钠、或其组合)、局部麻醉剂(例如苯扎氯铵/利多卡因、利多卡因、利多卡因/丙胺卡因、苯佐卡因、普莫卡因、丁卡因、利多卡因/丙胺卡因、二丁卡因、氢化可的松/利多卡因、苯酚、炉甘石/普莫卡因、苯扎氯铵/利多卡因、五氟丙烷/四氟乙烷、利多卡因/薄荷醇、利多卡因/丁卡因、库拉索芦荟/胶原/利多卡因、辣椒素/利多卡因/薄荷醇、氢化可的松/利多卡因/洋车前草、或其组合物)、局部抗感染药(例如马拉硫磷、伊维菌素、多杀菌素、银、赛儿茶素(sinecatechins)、二十二醇、乙酸、咪喹莫特、扑灭司林、胡椒基丁醚/除虫菊素、芦荟多糖/双碘喹啉、氯喔星、克罗米通、硝基糠腙、卡地姆碘、苄基醇/乙酸锌、苄基醇、或其组合)、局部抗红斑痤疮药剂(例如甲硝唑、壬二酸、溴莫尼定、或其组合)、局部抗生素(例如磺胺乙酰钠/硫磺、杆菌肽/多粘菌素b、红霉素、磺胺乙酰钠、磺胺嘧啶银、瑞他帕林、莫匹罗星、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、杆菌肽/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/普莫卡因、杆菌肽、磺胺乙酰钠/尿素、新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠/硫磺/尿素、磺胺乙酰钠/尿素、磺胺米隆、四环素、或其组合)、局部抗真菌剂(例如托萘酯、苯甲酸/水杨酸、十一碳烯酸、酮康唑、萘替芬、制霉菌素、咪康唑、咪康唑/氧化锌、益康唑、环吡酮、奥昔康唑、舍他康唑、艾氟康唑、特比萘芬、tavaborole、克霉唑、硫康唑、水杨酸/硫代硫酸钠、两性霉素b、对氯间二甲苯酚/十一碳烯酸、卤普罗近、克清诺、卢立康唑、布替萘芬、酮康唑/吡硫翁锌、或其组合)、局部抗组胺(例如炉甘石/苯海拉明、苯海拉明、多塞平、或其组合)、局部抗瘤剂(例如氟尿嘧啶、巨大戟萜醇、咪喹莫特、氮芥、或其组合)、局部抗银屑病药剂(例如他扎罗汀、倍他米松/卡泊三醇、卡泊三醇、骨化三醇、蒽林、甲氧沙林、间苯二酚、或其组合)、局部抗病毒剂(例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、或其组合)、局部收敛剂(例如通过使来自皮肤细胞或粘膜的表面的蛋白沉淀而引起皮肤细胞或粘膜收缩或缩紧的药剂)、局部清创剂(例如木瓜蛋白酶/尿素、秘鲁香脂/蓖麻油/胰蛋白酶、叶绿素铜复合物/木瓜蛋白酶/尿素、胶原酶、或其组合)、局部脱色剂(例如氟轻松/氢醌/维甲酸、氢醌、莫诺苯宗、或其组合)、局部润肤剂(例如润肤剂，尿素，乳酸铵，水杨酸/尿素，维生素a、d、和e，乳酸铵/普莫卡因，维生素a和d，乳酸铵/尿素，水杨酸/尿素，库拉索芦荟，羊毛脂，或其组合)、局部角质软化剂(例如水杨酸、普达非洛、鬼臼树脂、三氯乙酸、或其组合)、局部非甾体类抗炎剂(例如双氯芬酸)、局部光化学治疗剂(例如氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、甲氧沙林、或其组合)、局部发红剂(例如水杨酸甲酯、水杨酸三乙醇胺、薄荷醇、莰酮/薄荷醇、辣椒素/薄荷醇/水杨酸甲酯、薄荷醇/水杨酸甲酯、莰酮、或其组合)、局部类固醇(例如曲安奈德、氟轻松、地奈德、倍他米松、哈西奈德、氢化可的松、二氟拉松、氯倍他索、去羟米松、莫美他松、氯倍他索、氟替卡松、氟轻松醋酸酯、氯可托龙、氟氢缩松、卤贝他索、阿氯米松、二氟拉松、氢化可的松/水杨酸/硫磺、安西奈德、甲基强的松龙、乳酸铵/莫美他松、乳酸铵/卤贝他索、或其组合)、抗感染局部类固醇(例如制霉菌素/曲安奈德、倍他米松/克霉唑、克清诺/氢化可的松、库拉索芦荟/氢化可的松/双碘喹啉、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/双碘喹啉、阿昔洛韦/氢化可的松、氟轻松/新霉素、氢化可的松/酮康唑、或其组合)、或混杂型局部药剂(例如薄荷醇/氧化锌、六水氯化铝、吡啶硫酮锌、氧化锌、苯海拉明/氢化可的松、透明质酸钠、比马前列素、水杨酸/硫磺、煤焦油、依氟鸟氨酸、六水氯化铝、辣椒素、硫化硒、吡美莫司、米诺地尔、他克莫司、本托奎坦、尿囊素/莰酮/苯酚、煤焦油/水杨酸/硫磺、炉甘石、甲醛、水杨酸/硫磺、硫磺、乳酸、阿利维A酸、右泛醇、贝卡普勒明、对甲氧酚/维甲酸、贝沙罗汀才、秘鲁香脂/蓖麻油、煤焦油/水杨酸、或其组合)。
在某些实施例中，渗透促进剂包括：二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、二乙二醇单乙醚(例如HP牌二乙二醇单乙醚)、乙醇、油酸乙酯、异硬脂醇、油醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、或碳酸丙烯酯。
在某些实施例中，该方法进一步包括在步骤(1)或步骤(2)之后，添加sAI并进行混合，直至呈均质。
在某些实施例中，该方法进一步包括添加一种或多种惰性添加剂或其组合，包括但不限于：润湿剂；纹理增强剂；湿度调节剂；pH调节剂；渗透压修饰剂；UV-A和UV-B遮蔽剂；以及抗氧化剂。例如，抗氧化剂可以是α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇、或某些金属螯合剂。本领域技术人员将能够选择任选的一种或多种化合物以添加至这些组合物中，使得与本发明内在相关联的有利特性不会或基本上不会受到设想添加的不利影响。
在具体实施例中，该方法包括(1)将包含约15％(w/w)轻质矿物油的油相与包含约3％(w/w)SEPINIO P 600(HSD聚合物)的乳化剂混合，以在第一反应器中形成混合物，并且搅拌混合物直至呈均质；(2)添加水相并且继续搅拌以形成安慰剂配制品，其中水相是通过在第二反应器中将约0.2％(w/w)防腐剂(包含咪唑烷基脲)、约10％(w/w)渗透促进剂(包含HP)、以及约71.8％(w/w)净化水进行混合来制备；并且(3)向该安慰剂配制品中添加固体形式活性成分(sAI)，例如约1％(w/w)，并且混合直至呈均质；其中该方法不包括使sAI经受高于35℃的温度的步骤，例如整个操作是在室温左右进行。
在某些实施例中，步骤(2)中的水相与步骤(1)的均质混合物的混合是在10L反应器中在250rpm下进行的。任选地，定期对所得水包油乳剂进行取样，例如每12分钟一次等等，以通过光学显微镜检查微滴粒度。
本发明的相关方面提供了产生安慰剂配制品的方法，该方法可以用于进一步制备能用于局部施用至皮肤或粘膜表面的主题局部配制品，该方法包括(1)将油相与乳化剂混合以形成混合物，并且搅拌该混合物直到呈均质；并且(2)添加水相并且继续搅拌以形成安慰剂配制品。该安慰剂配制品可以与固体形式活性成分混合，以形成主题局部配制品，其中不用将固体形式活性成分暴露于高于35℃的温度下。
本发明的另一方面提供了用于施用至皮肤或粘膜表面的化妆品或药物局部配制品，其中该局部配制品包括：(1)约1％-30％(w/w)(例如约10％-20％、或约15％)油(例如矿物油)；(2)约1％-5％(w/w)(例如3％)乳化剂(例如在反相乳剂中的SEPINEOTM P 600型水溶胀微滴(HSD)聚合物(例如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物))；(3)约1％-15％(w/w)(例如10％)渗透促进剂(例如二乙二醇单乙醚或HP)；(4)约0.001％-2％(w/w)(例如约0.01％-1％、约0.1％-0.5％、或约0.2％)防腐剂(例如咪唑烷基脲)；(5)约65％-90％(w/w)(例如82％)水相(例如净化水)；(6)约0.01％-10％(w/w)(例如，约0.05％-5％、约0.1％-1％、或约0.5％-1％)化妆品或药物活性成分。
在某些实施例中，该局部配制品是水包油配制品。
在某些实施例中，该局部配制品是乳膏剂、洗剂、凝胶剂、或凝胶-乳膏剂。
在某些实施例中，粘膜表面是在口中的粘膜、阴道粘膜表面、眼睛粘膜或鼻粘膜。
在某些实施例中，该局部配制品包括(1)约15％(w/w)油(例如，矿物油)；(2)约3％(w/w)乳化剂(例如SEPINEOTM P 600)；(3)约10％(w/w)渗透促进剂(例如二乙二醇单乙醚或P(＞99.7％纯度)或HP(＞99.9％纯度))；(4)约0.2％(w/w)防腐剂(例如咪唑烷基脲)；(5)约82％(w/w)净化水；和(6)约0.5％-1％(w/w)化妆品或药物活性成分。具体实施例还包括在实例中披露的那些或可以基于实例(例如实例1-4)获得(例如通过向实例中的安慰剂配制品添加一种或多种API)。
在某些实施例中，局部配制品的活性成分是：化合物1、化合物2、以及如在WO 2009/152133和WO 2011/068881中所披露的任何其他JAK家族激酶的小分子抑制剂、环孢菌素A或二丙酸倍他米松，它们中的任一个可以用作本发明局部配制品中的API，或其中活性成分有效于治疗皮肤或粘膜疾病或病症，例如(而不限于)：银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特应性皮炎。
在某些实施例中，化妆品或药物局部配制品进一步包括一种或多种惰性添加剂或其组合，包括但不限于：润湿剂；纹理增强剂；湿度调节剂；pH调节剂；渗透压修饰剂；UV-A和UV-B遮蔽剂；以及抗氧化剂。例如，抗氧化剂可以是α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇、或某些金属螯合剂。
在相关方面中，本发明提供了使用如在此所述的本发明方法中的任一个制备的化妆品或药物局部配制品。
在另一个相关方面，本发明提供了可用于根据本发明的方法制造主题化妆品或药物局部配制品的安慰剂配制品，其中该安慰剂配制品基本上与主题化妆品或药物局部配制品相同，除了缺乏药物活性成分或化妆品活性成分之外。将在此上文和下文所述的无活性成分的化妆品或药物局部配制品的不同实施例结合在此。
本发明的另一方面提供了用于治疗与疾病或病症相关联的皮肤或粘膜表面病变的方法，该方法包括将本发明的局部配制品中的任一个施用至病变。
在某些实施例中，该病变由银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙痒、或特应性皮炎引起，或与其相关联。
在如上所述的本发明的情况下，本发明的具体方面和实施例在下文以进一步的细节描述，应理解本发明的任何具体方面和实施例可以与本发明的任何其他具体方面和实施例组合，除非另外禁止或未要求保护。
2.HSD聚合物
SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物适合用于局部药物配制品，因其是多功能剂，其同时是乳化剂、增稠剂、和稳定剂。根据制造商，它是反相乳剂中的水溶胀微滴(HSD)聚合物，其中非连续的预中和聚合物相均匀分布于连续的外部油相中。反相表面活性剂位于水-油界面处，并且延伸进入油相。在水的存在下，SEPINEOTM P 600型HSD聚合物呈反相，并且聚合物网络立即展开，在几秒后形成稳定的凝胶。因此，它能够在不添加常规乳化剂的情况下乳化并且稳定化许多油相，而不论油相的性质(例如极性和非极性油、植物油、硅酮油、酯)如何。
在某些实施例中，获得的凝胶-乳膏剂是稳定的，并且具有均匀的外观，非常适于接触皮肤和在皮肤上扩展。
除了其增稠/乳化特性外，SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物还使得常规乳剂稳定。在某些实施例中，当将SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物用作稳定剂时，其浓度可以是从约0.5％至2.0％(w/w)，取决于配方中其他成分的性质。
对于乳剂配制品，可以在乳化步骤结束时添加SEPINEOTM P 600型HSD聚合物，或在油相或水相中的过程开始时添加。
对于凝胶-乳膏剂配制品，SEPINEOTM P 600型HSD聚合物可以引入油相或水相中。然而，当将其引入油相中时，搅拌步骤倾向于需要较少的能量。
对于水乙醇酸/水醇/丙酮凝胶剂，可取的是制备水性凝胶并且然后逐步添加溶剂，同时进行搅拌。
SEPINEOTM P600型HSD聚合物的量可以依据所需配制品类型调整。例如，如果凝胶是所希望的话，可以使用高达5％(w/w)以提供必要的增稠能力。类似地，如果凝胶-乳膏剂是所希望的话，可以使用高达5％(w/w)以提供必要的乳化能力。在乳膏剂配制品中，可以使用约0.5％-2％(w/w)以提供所需要的稳定能力。
3.渗透促进剂(PE)
在经皮递送API中的最大障碍除了常见问题如皮肤结合、皮肤代谢、皮肤毒性和延长的滞后时间之外则是角质层(SC)(皮肤最外层)的阻碍特性。
已经开发不同的方法以增强透皮吸收，包括药物衍生物、超饱和系统、物理途径、和促进药物通过SC的扩散的化学渗透促进剂(促吸收剂)的使用。在此方面，众多化学品已经因其促进皮肤渗透能力而被使用，包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇或脂肪醇醚、脂肪醚、低级醇、甘油酯、多羟基醇、二醇、酰胺(例如N，N-二乙基-间-甲苯酰胺)、胺、萜烯、极性溶剂、吡咯烷酮和其衍生物、亚砜、氮酮或月桂氮卓酮、表面活性剂、卵磷脂、多元醇、甘醇、季铵化合物、硅酮、链烷酸酯、某些生物剂、酶、络合剂、大环类、溶剂等，所有这些可以潜在用于本发明的局部配制品和方法中。在某些实施例中，可用于本发明的渗透促进剂不需要加热，例如加热超过35℃，以用于在主题局部配制品和其制备方法中使用。
如在此使用的，“渗透促进”是指增加化妆品或药理活性成分(或API)对皮肤的渗透能力，从而增加API渗透通过皮肤的速率。类似地，“渗透促进剂”或简称PE是指实现这种渗透促进的药剂或药剂的混合物。
在某些实施例中，适用于本发明的PE通过以下机制中的一种或多种促进API渗透通过皮肤：(1)通过提升药物在皮肤中的扩散性；(2)通过引起SC脂质液化，这导致降低的屏障功能(可逆作用)；(3)通过增加并优化药物于运载体中的热动力学活性；(4)通过影响药物的分配系数；以及(5)通过增加其从配制品的释放进入皮肤上层。
在某些实施例中，适用于本发明的PE具有以下特征中的一个或多个：对皮肤无毒、无刺激、不会引起过敏、和/或不会引起敏感；至少在发挥足够渗透作用所需的浓度下是药理学上惰性的；立即的、预测性的、和/或可逆的作用；易于掺入药物制品中；以及是化妆品可接受的。
在某些实施例中，PE是结合API(在不完全饱和的API浓度下)一起使用。在某些实施例中，PE是结合API(在其饱和或超饱和浓度下)一起使用。
在某些实施例中，PE是脂肪酸，例如长链脂肪酸，以促进亲脂性和亲水性的API两者的递送。例如脂肪酸可以是油酸(顺式-9-十八碳烯酸)、或其功能衍生物。在某些实施例中，PE是脂肪酸酯、脂肪醇或脂肪醇醚、脂肪醚、低级醇、甘油醚、多羟基醇、二醇、酰胺(例如N，N-二乙基-间-甲苯酰胺)、胺、萜烯、极性溶剂或其混合物。
在某些实施例中，脂肪酸是链烷酸、癸酸、二酸、乙基十八烷酸、己酸、乳酸、月桂酸、反亚油酸、亚油酸、亚麻酸、新癸酸、油酸(顺式-9-十八烯酸)、棕榈酸、壬酸、丙酸、或异油酸。在某些实施例中，PE是C8-C22脂肪酸例如肉豆蔻酸异丙酯的至少一种。
在某些实施例中，脂肪醇醚是α-单甘油醚、EO-2-油烯基醚、EO-5-油烯基醚、EO-10-油烯基醚、或聚丙三醇和醇的其他衍生物(例如1-O-十二烷基-3-O-甲基-2-O-(2′，3′-二羟丙基)丙三醇)。
在某些实施例中，脂肪酸酯是单月桂酸甘油酯、乙醇酸、月桂酰乙醇酸、乙酸丁酯、十六烷基乳酸酯、癸基N，N-二甲基氨基乙酸酯、癸基N，N-二甲基氨基异丙酸酯、二乙二醇油酸酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、十二烷基N，N-二甲基氨基乙酸酯、十二烷基(N，N-二甲基氨基)-丁酸酯、十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯、十二烷基2-(二甲基氨基)丙酸酯、EO-5-油烯基酯、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、丙酸乙酯、甘油单醚、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯/脂肪酸单甘油酯组合、肉豆蔻酸异丙酯/乙醇/L-乳酸(87∶10∶3)组合、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、己酸甲酯、月桂酸甲酯、丙酸甲酯、戊酸甲酯、1-单己酰甘油、单甘油酯(中等链长)、烟碱酸酯(苄基)、乙酸辛酯、N，N-二甲基氨基乙酸辛酯、油烯基油酸酯、N-乙酰基脯氨酸正戊酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨醇二月桂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、蔗糖椰子脂肪酯混合物、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、或十四烷基N，N-二甲基氨基乙酸酯。
虽然不希望受任何具体理论束缚，认为本发明的脂肪酸选择性地扰乱SC中的细胞间脂质双层，由此促进API对SC的渗透。
在某些增强实施例中，在渗透促进作用中的差异可以基于尤其针对亲脂性药物/API而言不饱和脂肪酸比其饱和对应物更有效(例如，多于5倍，10倍，15倍，20倍，或更多)于增强经皮吸收的总体趋势，通过调整双键的数目和/或脂肪酸异构体的顺式/反式构型来调节。
在某些实施例中，PE是油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、棕榈酸、月桂酸、辛酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、或肉豆蔻酸，任选地进一步包括以下项中的一种或多种：丙二醇、乙醇、2-乙基-1，3-己二醇、以及右泛烯。在某些实施例中，PE是棕榈酸，并且该局部配制品被配制为促进API对SC(特别是富含烷基区域)的渗透。在某些实施例中，PE是肉豆蔻酸，并且该局部配制品被配制为促进API对表皮的渗透。在某些实施例中，PE是水杨酸辛酯，并且该局部配制品被配制为促进水溶性或油溶性API进入表皮和真皮的渗透。
在某些实施例中，脂肪酸PE基本上无皮肤刺激，例如直链饱和脂肪酸。
另外的基于脂肪酸的PE可以发现于MX 9705070、GR 1004995、US 2005-020552 A1、WO 05/060540、CA 2,420,895、MX 9800545、WO 04/054552、NZ 537359、WO 98/18417、WO 96/30020、DE 4301783、US 4,885,174、US 4,983,396、NZ 222346、CA 1,280,974、以及US 4,626,539中。
在某些实施例中，PE是可以用于增加大量亲脂性和亲水性化合物的经皮渗透参数的萜烯。虽然不希望受任何具体理论的束缚，认为萜烯影响SC脂质的细胞间包装从而改变皮肤的屏障特性。
在某些实施例中，萜烯是芳樟醇、桉叶油素(例如桉油精)、柠檬烯(例如R-(C)-柠檬烯、d-柠檬烯)、1-薄荷醇、毛喉素、薄荷酮、薄荷醇、松油醇、香叶醇、橙花叔醇、百里酚、吡咯烷酮环衍生物、醇萜烯(例如罗勒油、甲基胡椒酚、丁香酚、芳樟醇、莰酮、肉桂酸甲酯)、丁香油、精油或来自姜科姜黄属的挥发油提取物、牦牛儿酮、或其天然或合成成分。
在某些实施例中，多元醇、二乙二醇的单烷基醚、四甘醇或其混合物的次级渗透促进剂用于优化渗透促进，例如当萜烯是主要PE时。
另外的基于萜烯的PE可以发现于WO 08/058220、WO 05/105059、US 2005-244522、WO 90/08553、和US 6,723,337中。
在某些实施例中，PE是脂肪醇或脂肪族醇，例如辛醇、肉豆蔻醇、癸醇或癸基醇、十一烷醇或十一烷基醇、十三烷醇、正辛醇、异壬醇、月桂醇(十二烷醇)、油醇、十二烷基醇丙二醇、橙花叔醇、亚麻醇、聚乙二醇、C9-C11、C12-C13或C12-C15脂肪醇、或其混合物。在某些实施例中，基于观察到通过添加高达两个不饱和键到醇中引起的PE作用的总体增加以及当引入三个双键时降低的活性，来调节PE作用。在某些实施例中，PE是脂肪酸的非极性功能衍生物，例如油醇。
另外的基于脂肪醇的PE可以发现于US 2007-212410、WO 07/100757、EP 0224981、和US 2007-065494中。
在某些实施例中，PE是用于促进众多亲水性和亲脂性API的渗透性的吡咯烷酮或其衍生物，例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2P)。
在某些实施例中，PE是N-环己基-2-吡咯烷酮、1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、4，4-二甲基-2-十一烷基-2-噁唑啉、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮、1-(2-羟乙基)吡咯烷酮、3-羟基-N-甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-2-十一烷基-2-咪唑啉、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、焦谷氨酸酯、或2-吡咯烷酮(2-Pyrrolidone)(2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinone))。
在某些实施例中，基于吡咯烷酮的PE是单独使用或与至少一种皮肤渗透促进剂组合使用，该至少一种皮肤渗透促进剂选自下组，该组由以下各项组成：油酸、油醇、亚油酸、亚油酸异丙酯、氮酮、丁二醇、以及特别是甲基化的β环糊精(PMβCD)。
另外的基于吡咯烷酮的PE可以发现于US 5,262,165和EP 0417496中。
在某些实施例中，PE是用于促进亲水性和亲脂性API两者的渗透的亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)。
虽然不希望受任何具体理论束缚，认为DMSO通过以下方式中的一种促进活性物质的渗透：通过促进药物从剂型分配，它使SC的细胞间结构蛋白变性，或者通过破坏脂质链的有序结构促进脂质流动性，并且可以通过SC的脂质、脂蛋白和核蛋白结构的洗脱改变皮肤的物理结构。DMSO的活性是浓度依赖性的，并且在促进剂浓度为＞60％时观察到正性响应。
另外的DMSO样PE包括相似的、化学相关的化合物，例如二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、环状亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、以及2-羟基十一烷基甲基亚砜。
在某些实施例中，DMSO样PE可以与癸基甲基亚砜、N-十二烷基吡咯烷酮、癸醇、十二烷醇或有机酸一起使用。关于作为PE的DMSO和相关试剂，参见WO 05/120407、WO 93/18752、和US 6,113,921。
在某些实施例中，PE是氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮或月桂氮卓酮)、或衍生物例如1-正十二烷基-氮杂环庚-2-硫酮。认为氮酮是两个有力的渗透促进剂-吡咯烷酮和癸基甲基亚砜的杂合体，并且已知其在低浓度下针对亲水性和疏水性API两者示出显著的加速作用。虽然不希望受任何具体理论的束缚，认为氮酮是通过与SC的脂质结构域的相互作用发挥渗透促进作用。
在某些实施例中，氮酮是非刺激性和不会引起过敏的。在某些实施例中，氮酮(例如约2％)是在丙二醇中。在某些实施例中，氮酮是结合其他PE一起使用，所述其他PE例如脂肪酸(例如油酸)、脂肪酸酯、防晒霜酯、长链烷基(N，N-双取代的氨基)羧酸酯、1，3-二氧杂环戊烷、或1，3-二氧杂环己烷。
在某些实施例中，氮酮是N-酰基-六氢-2-氧代-1H-氮杂卓、N-烷基-二氢-1，4-氧氮杂卓-5，7-二酮、N-烷基吗啉-2，3-二酮、N-烷基吗啉-3，5-二酮、氮杂环链烷衍生物(-酮、-硫酮)、氮杂环烯酮衍生物、1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊-2-酮(HPE-101)、N-(2，2-二羟乙基)十二烷基胺、1-十二烷酰六氢-1-H-氮杂卓、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(氮酮或月桂氮卓酮)、N-十二烷基二乙醇胺、N-十二烷基-六氢-2-硫代-1-H-氮杂卓、N-十二烷基-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-十二烷基-N-(2-甲氧基乙基)异丁酰胺、N-十二烷基-哌啶-2-硫酮、N-十二烷基-2-哌啶酮、N-十二烷基吡咯烷-3，5-二酮、N-十二烷基吡咯烷-2-硫酮、N-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-法呢基氮杂环庚-2-酮、1-法呢基氮杂环戊-2-酮、1-牻牛儿基氮杂环庚-2-酮、1-牻牛儿基氮杂环戊-2-酮、六氢-2-氧代-氮杂卓-1-乙酸酯、N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮、1-月桂基氮杂环庚烷、2-(1-壬基)-1，3-二氧环戊烷二氧环戊烷、1-N-辛基氮杂环戊-2-酮、N-(1-氧代十二烷基)-六氢-1H-氮杂卓、N-(1-氧代十二烷基)-吗啉、1-氧代烃基-取代的氮杂环己烷、N-(1-氧代四癸基)-六氢-2-氧代-1H-氮杂卓、或N-(1-硫代十二烷基)-吗啉。
关于氮酮或其衍生物作为PE的用途，参见例如NZ 222346、US 5,391,548、US 4,886,783、MX PA06006041、US 4,562,075、EP 0095169、US 4,405,616、以及US 5,270,346。
在某些实施例中，PE是表面活性试剂或表面活性剂，其主要通过在界面处吸附并由此与生物膜相互作用而发挥功能，致力于化合物的全面渗透促进。在某些实施例中，表面活性剂是阳离子型表面活性剂或阴离子型表面活性剂。在某些实施例中，表面活性剂非离子型表面活性剂。
表面活性剂的实例包括：月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)、月桂基葡糖苷、聚山梨醇酯20、椰油酰胺丙基甜菜碱、脱水山梨醇单-9-十八烯酸酯聚(氧基-1，2-乙烷二基)及其衍生物、月桂基醚硫酸钠和1-苯基哌嗪的组合、N-月桂基肌氨酸和Span 20/脱水山梨醇单月桂酸酯的组合、抗坏血酸酯、两性的阳离子和阴离子、硫代乙醇酸钙、十六烷基三甲基溴化铵、3，5二碘水杨酸钠、离子型表面活性剂(ROONa、ROSO3Na、RNH3Cl)、月桂酰胆碱碘化物、5-甲氧基水杨酸钠、单烷基磷酸盐、2-PAM氯化物、4-PAM氯化物(N甲基吡啶鎓氯化物的衍生物)、羧酸钠、透明质酸钠、20、20、和80。参见例如US 2007-269379和JP 2003607(将全部通过引用结合)。
在某些实施例中，PE是经典的选自下组的表面活性剂，该组由以下各项组成：Brij 30、Brij 36T、Brij 35、Brij 52、Brij 56、Brij 58、Brij 72、Brij 76、Brij 78、Brij 92、Brij 96、Brij 98、十六烷基三甲基溴化铵、empicol ML26/F、HCO-60表面活性剂、羟基聚乙氧基十二烷、离子型表面活性剂(ROONa、ROSO3Na、RNH3C1，R＝8-16)、月桂酰肌氨酸、非离子型表面活性剂、壬苯醇醚、辛苯聚醇、苯基磺酸盐CA、普朗尼克F68、普朗尼克F127、普朗尼克L62、聚油酸酯(非离子型表面活性剂)、HV10、月桂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)、油酸钠、脱水山梨醇二月桂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、20、40、85、NP、X-100、20、40、60、80、和85。
在某些实施例中，PE是酰胺或胺。在某些实施例中，PE包括以下项中的一种或多种：尿素或其衍生物(例如不饱和环脲)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、丁醇胺、二丁醇胺、或三丁醇胺；或选自下组的酰胺，该组由椰子油脂肪酸二乙醇酰胺和月桂脂肪酸二乙醇酰胺组成。
在某些实施例中，PE是乙酰胺衍生物、非环状酰胺、N-金刚烷基正-链烷酰胺、氯贝酸酰胺、N，N-二-十二烷基乙酰胺、二-2-乙基己胺、二乙基甲基苯甲酰胺、N，N-二乙基-间-甲苯酰胺、N，N-二甲基-间-甲苯酰胺、ethomeen S12[双-(2-羟乙基)油烯基胺]、六亚甲基月桂酰胺、月桂胺(十二烷基胺)、辛基酰胺、或油酰胺。
参见例如US 2005-042268和WO 04/026313(将全部通过引用结合)。
在某些实施例中，PE是卵磷脂。参见例如WO 01/35927、US 6,011,022、TW 265027B、和US 6,143,278(将全部通过引用结合)。
在某些实施例中，PE是多元醇或乙二醇，例如丙二醇、己二醇、318(中链甘油酯)、alkylene乙二醇、丙二醇、月桂酸二乙醇酰胺、或聚乙二醇。在某些实施例中，PE是脂肪酸(例如不饱和脂肪酸，如油酸和亚油酸)和丙二醇的缀合物，如油酸酯-丙二醇和亚油酸酯-丙二醇单缀合物。
在具体实施例中，PE是二乙二醇单乙醚，如作为牌二乙二醇单乙醚由佳法赛(GATTEFOSSE)SAS(法国)售卖的这种，与任选的第二PE一起，该第二PE例如丙二醇、肉豆蔻醇、不饱和聚乙二醇化甘油酯、甘油基和聚乙二醇酯、丙二醇月桂酸酯、白千层属的油、丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇聚乙二醇、或其组合。参见例如WO 96/19976、MX 9707868、US 5,916,587、WO 08/012071、WO 08/005240、和US 2005-287195。
在某些实施例中，PE是季铵化合物，例如苯扎氯铵、司拉氯铵、山嵛基苄基二甲基氯化铵(behenalkonium chloride)、油基苄基二甲基氯化铵(olealkonium chloride)、廿二碳烯基苄基二甲基氯化铵(erucalkonium chloride)、苄索氯铵、甲苄索氯铵、辛芬(phenoctide)或其混合物。在某些实施例中，PE与一种或多种选自下组的辅促进剂一起使用，该组由以下各项组成：脂肪酸及其盐、脂肪醇、分支脂肪族醇、脂肪酸烷基酯、山梨醇和甘油的脂肪酸单酯、与乙醇酸和乳酰乳酸的脂肪酸酯及其盐、脂肪酸酰胺、烷基吡咯烷酮及其混合物，这些辅促进剂在与季铵盐组合时可以提供协同的皮肤渗透促进作用。参见例如US 2005-025833和US 2003-091620。
在某些实施例中，PE是硅酮。在某些实施例中，PE选自下组，该组由以下各项组成：聚二甲基硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷、西甲硅油、和寡聚二甲基硅氧烷。参见例如CA 2602018。
在某些实施例中，PE是链烷酸酯。在某些实施例中，PE是烷基-2-(N，N-双取代的氨基)-链烷酸酯(例如十二烷基(N，N-二甲基氨基)-乙酸酯)、或(N、N-双取代的氨基)-烷醇链烷酸酯(例如十二烷基2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸酯)、或其混合物。参见例如MX PA01011560和CA 2,442,479。
在某些实施例中，PE是生物来源的，例如L-α-氨基酸、卵磷脂、磷脂、皂素/磷脂、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、或牛磺甘胆酸钠。
在某些实施例中，PE是酶，例如酸性磷酸酶、calonase、透明质酸酶(orgelase)、木瓜蛋白酶、磷脂酶A-2、磷脂酶C、或三酰基甘油水解酶。
在某些实施例中，PE是络合剂，例如β-或γ-环糊精及其衍生物、羟丙基甲基纤维素脂质体、萘二酰胺二酰亚胺、或萘二酯二酰亚胺。
在某些实施例中，PE是大环类，例如大环内酯、酮、酸酐(最优环-16)、或不饱和环脲。
在某些实施例中，PE是选自下组的溶剂或相关化合物，该组由以下各项组成：乙酰胺和衍生物，丙酮，正链烷(例如在7和16之间的链长)，烷醇，二醇，短链脂肪酸(例如少于6个碳)，环己基-1，1-二甲基乙醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，乙醇/d-柠檬烯组合，2-乙基-1，3-己二醇，乙氧基二甘醇(P或HP)，甘油，乙二醇，月桂酰氯，柠檬烯，N-甲基甲酰胺，2-苯基乙醇，3-苯基-1-丙醇，3-苯基-2-丙烯-1-醇，聚乙二醇(MW 300-3000)，聚氧乙烯脱水山梨醇单酯，聚丙二醇425，伯醇(例如三癸醇)，宝洁(Procter&Gamble)体系：小极性溶剂(1，2-丙二醇、丁二醇、C3-6三醇、或其混合物以及极性脂质化合物，该极性脂质化合物选自C16或C18单不饱和醇、C16或C18分支饱和醇及其混合物)，丙二醇，鲨烯，三乙酸甘油酯，三氯乙醇，三氟乙醇，三甲二醇，和二甲苯。
可以用于本发明中的另外的PE包括：1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸、水杨酸辛酯、月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、月桂二醇、肉豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯、壬醇、油醇、亚麻醇、月桂酸甲酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、1-十二烷醇、油醇、乳酸、水杨酸、胆汁盐、单油酸甘油酯、1-薄荷醇、2-正壬基-1，3-二氧环戊烷、1，3-二噁烷和1，3-二氧环戊烷、烷醇(例如乙醇)、酯(例如乙酸乙酯)、和长链(C7-C16)链烷。参见例如US 5,118,676、US 5,118,692、CA 2,610,708、NZ 522532、KR 100287626B、和CA 2,299,288(将全部通过引用结合)。
另外的可以用于本发明的PE包括：脂肪族硫醇、烷基N，N-二烷基-取代的氨基乙酸酯、茴香油、抗胆碱能剂预治疗剂、驱蛔萜、两相基团衍生物、红没药醇、小豆蔻油、1-香芹酮、藜属(70％驱蛔萜)、藜油、1.8桉叶油素(桉油精)、鳕鱼肝油(脂肪酸提取物)、4-癸基噁唑烷-2-酮、二环己基甲胺氧化物、二乙基十六烷基膦酸酯、二乙基十六烷基磷酰胺酯、N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、4，4-二甲基-2-十一烷基-2-噁唑啉、N-十二烷酰-L-氨基酸甲基酯、1，3-二氧杂环链烷(SEPA)、二硫代苏糖醇、桉油精(桉叶油素)、桉叶油、丁香酚、草本提取物、内酰胺N-乙酸酯、N-hydroxyethalaceamide、2-羟基-3-油氧基-1-吡咯谷酰基氧基丙烷、薄荷醇、薄荷酮、吗啉衍生物、N-氧化物、橙花叔醇、辛基-β-D-(硫代)吡喃葡糖苷、噁唑烷酮、哌嗪衍生物、极性脂质、聚二甲基硅氧烷、聚[2-(甲基亚磺酰基)乙基丙烯酸酯]、聚轮烷、聚乙烯基苄基二甲基烷基铵氯化物、聚(N-乙烯基-N-甲基乙酰胺)、前药、盐水(皮肤水化)、吡咯谷氨酰胺钠、萜烯和氮杂环环化合物、维生素E(α-生育酚)、和衣兰油。
参见奥斯本(Osborne)和亨克(Henke)，制药技术(Pharmaceutical Technology)，第58-66页，1997年11月；和阿哈德(Ahad)等人，治疗专利专家观点(Expert Opin.Ther.Patents)19(7)：969-988，2009。
应注意，在本说明书的此部分和其他部分中，无论哪里使用具体商品名或商标(例如)而非通用化学名称或化学式提及化合物时，意为该化合物不限制于与该商品名或商标相关联的任何具体来源或厂商。而是，所有等效的二乙二醇单乙醚或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇化合物，包括在化学性质上相同但由不同的来源或厂商提供的那些(例如卡必醇(Carbitol)、卡必醇溶纤剂(Carbitol cellosolve)、Dioxitol、Poly-solv DE、和Dowanol DE、Dowanol 17、Ektasolve DE、Solvolsol)均被特定包括在称为商品名或商标标志的产品的每一个的含义内。
4.治疗的疾病或病症
主题局部配制品(例如凝胶剂、乳膏剂、洗剂、凝胶-乳膏剂)可以被配制为包括一种或多种化妆品或药物活性成分，以用于治疗任何皮肤或粘膜表面疾病或病症。
在某些实施例中，该局部配制品的活性成分有效于治疗皮肤或粘膜疾病或病症，例如(而不限于)：银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、化脓性汗腺炎、斑秃/普秃、白癜风、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特应性皮炎。
如在此可互换使用的术语“皮肤或粘膜疾病”或“皮肤或粘膜障碍”是指除损伤性创伤之外的皮肤或粘膜异常。在某些实施例中，受影响的皮肤或粘膜表面可以已经诱导炎症状态。
因此在一个实施例中，皮肤或粘膜疾病或障碍是炎性皮肤/粘膜障碍，其中该皮肤/粘膜表面表征为毛细血管扩张、白细胞浸润、发红、发热、瘙瘁、和/或疼痛。此类障碍的实例包括但不限于银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎、寻常天疱疮、硬皮病、特应性皮炎、斑秃/普秃、结节病、结节性红斑、化脓性汗腺炎、扁平苔藓、斯威特氏综合征、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、和白癜风。另外的障碍包括慢性光化性皮炎(还称为光敏感性皮炎/光化性类网状细胞增多综合征(PD/AR))、大疱性类天疱疮、和斑秃。
在具体实施例中，皮肤、粘膜或指甲障碍是其中TNFα活性是有害的且包括皮肤、粘膜、和/或指甲障碍的一种障碍；以及其他障碍，其中TNFα在患有该障碍的受试者中的存在已经示出或疑似贡献于该障碍的病理生理学或者已经示出或疑似是贡献于恶化该障碍(例如银屑病)的因子。因此，在这种障碍中，预期TNFα活性的抑制可减轻该障碍的症状和/或进展。任何抗-TNFα抗体、抗体部分、抗体模拟物和其他TNFα抑制剂在治疗具体皮肤障碍中的使用是与另一种己知有效于治疗该障碍的治疗剂相组合进行的。
例如，主题局部配制品可以用于配制一种或多种缓解病情抗风湿药物(DMARD)或非甾体抗炎药(NSAID)或类固醇或其任何组合。DMARD的优选实例是羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、肠胃外金剂、口服金剂和柳氮磺胺吡啶。还称作NSAIDS的非甾体抗炎药的优选实例包括药物例如布洛芬。其他优选组合是包括强的松龙的皮质类固醇。
另外的药剂包括：甲氨蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫苹果酸盐(肌肉内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙素、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托溴铵、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如强的松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎细胞因子例如TNFα或IL-1干扰信号传导的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶(TACE)抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75 TNFRIgG(EnbrelTM和p55 TNFRIgG(来那西普(Lenercept)))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺胺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、甲基强的松龙乙酸盐、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德缩丙酮、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、纳布美通、二氯芬酸盐、吡罗昔康、依托度酸、二氯芬酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、酒石酸氢可酮/扑热息痛、二氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、人重组剂、盐酸曲马多、水杨酰水杨酸、苏灵大、氰钴胺/fa/吡哆醇、醋氨酚、阿仑膦酸钠、强的松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺/软骨素、盐酸阿密曲替啉、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/醋氨酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、银屑病C-801、以及Mesopram。
银屑病是指与表皮增生相关联的皮肤障碍。银屑病的实例包括但不限于慢性斑块状银屑病、点滴型银屑病、反相银屑病、脓疱性银屑病、寻常型银屑病、以及红皮病型银屑病。银屑病还可以与包括炎症性肠病(IBD)和类风湿性关节炎(RA)的其他炎性障碍相关联。
银屑病被描述为皮肤炎症(刺激和发红)，其表征为皮肤上发红、瘙痒、和加厚干燥且呈银色的鳞屑的频繁发作。具体而言，病变的形成涉及表皮增殖中的原发性和继发性改变、皮肤的炎症反应、和调节分子如淋巴因子和炎症因子的表达。银屑病皮肤在形态学上表征为：表皮细胞增加的转变、加厚的表皮、异常的角质化、炎症细胞浸润到表皮内并且多形核白细胞和淋巴细胞浸润到表皮层中，导致基底细胞循环的增加。银屑病常常涉及指甲频繁展现点蚀、指甲的分离、加厚、和变色。银屑病常常与其他炎症障碍相关联，这些炎症障碍例如关节炎，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)、以及克罗恩氏病。大约三分之一的患有银屑病的受试者还患有银屑病性关节炎(PsA)，银屑病性关节炎如上所述引起僵硬、关节肿胀、疼痛、和活动范围减少(格里夫斯(Greaves)等人，(1995)新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med.)，332：581)。
银屑病的证据是最常见的，并且最通常治疗于躯干、肘部、膝盖、头皮、皮肤褶皱、或手指甲，但它可以影响皮肤的任何或全部部分。一般地，它花费约一个月用于将新细胞从下层移动到表面。在银屑病中，该过程仅用几天，导致死皮肤细胞的建立和厚鳞屑的形成。银屑病的症状包括：干燥或发红的覆盖有银色鳞屑的皮屑，皮屑增多，伴有红色边缘，可以破裂并变的疼痛，并且通常位于肘部、膝盖、躯干、头皮和手上；皮肤病变，包括脓疱、皮肤破裂、以及皮肤发红；关节痛或疼痛，其可以与关节炎如银屑病性关节炎相关联。因此本发明的局部配制品减轻该疾病的一种或多种症状。
在某些实施例中，在主题局部配制品中的以下治疗剂中的一种或多种用于治疗银屑病：局部皮质类固醇、维生素D类似物、局部类维生素A、或其组合。在一个实施例中，该局部配制品是与一种或多种抗-TNFα生物剂(例如人类的、人源化的、嵌合的抗-TNFα抗体或其抗体模拟物)相组合给予或在该一种或多种抗-TNFα生物剂的存在下给予。
还可以被组合用于银屑病治疗的另外的治疗剂包括：KDR的小分子抑制剂(ABT-123)、Tie-2的小分子抑制剂、卡泊三醇、氯倍他索丙酸酯、曲安奈德缩丙酮、丙酸卤贝他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、氟轻松醋酸酯、二丙酸倍他米松、氟轻松、缩丙酮、阿曲汀、戊酸倍他米松、糠酸莫美他松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、叶酸、地奈德、煤焦油、二乙酸二氟拉松、依那西普、叶酸盐、乳酸、甲氧沙林、HC-Bismut_Subgal_Znox_Resor、甲基强的松龙乙酸酯、强的松、水杨酸、哈西奈德、蒽林、新戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫磺、去羟米松、安定、吡美莫司、氟轻松醋酸酯/、矿物油/蓖麻油/、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、阿法赛特、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和其他光疗法、以及柳氮磺胺吡啶。
银屑病性关节炎或与皮肤相关联的银屑病是指与银屑病相关联的慢性炎症关节炎，是在身体上产生红色皮屑的普通慢性皮肤病症。20个患有银屑病的个体中约1个将发展关节炎连同皮肤病症，并且在约75％的案例中银屑病先于关节炎发生。PsA以多种方式展现其自身，范围为从温和型到严重型关节炎，其中关节炎通常影响手指和脊柱。当脊柱受到影响时，症状类似于强直性脊柱炎的那些症状。PsA有时与残毁性关节炎相关联。残毁性关节炎是指表征为过度骨侵蚀而引起毁坏关节的恶劣侵蚀性变形的障碍。
在主题局部配制品中的有效于治疗银屑病的任一种API(如上所述)还有效于治疗银屑病性关节炎及其相关联的皮肤障碍。
可以用于减少或抑制银屑病性关节炎的症状并且可以被配制为本发明局部配制品的药剂的其他实例包括：甲氨蝶呤；依那西普；罗非昔布；塞来昔布；叶酸；柳氮磺胺吡啶；萘普生；来氟米特；甲基强的松龙乙酸酯；吲哚美辛；硫酸羟氯喹；苏灵大；强的松；二丙酸倍他米松；英夫利昔单抗；甲氨蝶呤；叶酸盐；曲安奈德缩丙酮；二氯芬酸盐；二甲亚砜；吡罗昔康；二氯芬酸钠；酪洛芬；美洛昔康；强的松；甲基强的松龙；纳布美通；托美丁钠；卡泊三醇；环孢菌素；二氯芬酸盐；钠/米索前列醇；氟轻松醋酸酯；硫酸葡糖胺；硫代苹果酸金钠；氢可酮；酒石酸氢盐/扑热息痛；布洛芬；利塞膦酸钠；磺胺嘧啶；硫鸟嘌呤；伐地考昔；阿法赛特；以及依法利珠单抗。
特应性皮炎(AD，还称为湿疹)是超敏反应(类似于过敏)，其发生于皮肤中，引起慢性炎症，并且通过鳞状瘙痒斑块而分类。湿疹患者通常具有过敏性病症像哮喘、枯草热、或湿疹的家族史。炎症使皮肤变得瘙痒且呈鳞状。慢性刺激和抓擦可使皮肤增厚并变为似皮革的纹理。暴露于环境刺激物中，如可使皮肤干燥的、暴露于水、温度变化、和应激，可以恶化症状。症状通常包括强烈瘙瘁、具有渗出和结痂的水疱、在水疱周围的皮肤发红或发炎、皮疹、干燥、皮革状皮肤区域、由抓擦导致擦掉皮的皮肤区域、以及耳分泌物/出血。因此，主题局部配制品减轻特应性皮炎的症状(包括中度-至-严重型AD的症状)中的至少一种。
用于治疗特应性皮炎的主题局部配制品可以包括一种或多种选自以下项的API：IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括例如如列于美国专利号6,927,044中的IL-1拮抗剂)、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(包括例如如列于美国专利号7,582,298中的抗-IL-6R抗体)、IL-13拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-9拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-5拮抗剂、IgE拮抗剂、CD48拮抗剂、IL-31拮抗剂(包括例如如列于美国专利号7,531,637中的)、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)拮抗剂(包括例如如列于US 2011/027468中的)、干扰素-γ(IFNγ)抗生素、钙调磷酸酶抑制剂、局部皮质类固醇、他克莫司、吡美莫司、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、色甘酸钠、蛋白酶抑制剂、或其组合。在某些实施例中，该局部配制品是结合非药物疗法例如紫外(UV)线疗法来给予至受试者。
如在此使用的术语“TCS”或“局部皮质类固醇”，根据世界卫生组织的解剖学治疗分类系统(Anatomical Therapeutic Classification System)，基于其相比于氢化可的松的活性，包括I类(弱)、II类(中等有效型)、III类(有效型)和IV类(非常有效型)局部皮质类固醇。IV类TCS(非常有效型)高达氢化可的松效力的600倍，并且包括丙酸氯倍他索和哈西奈德。III类TCS(有效型)是氢化可的松效力的50至100倍，并且包括但不限于戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、糠酸莫美他松、和甲基强的松龙乙丙酸酯。II类TCS(中等有效型)是氢化可的松效力的2至25倍，并且包括但不限于丁酸氯倍他松、和曲安奈德缩丙酮。I类TCS(温和型)包括氢化可的松。
化脓性汗腺炎是指其中肿胀、疼痛、发炎的病变或肿块在腹股沟中并且有时在手臂下和乳房下发展的皮肤障碍。当顶泌腺出口被汗液堵塞或因不完整的腺体发育不能正常排出时，化脓性汗腺炎发生。被截留在腺体中的分泌物迫使汗液和细菌进入周围组织，引起皮下硬化、发炎和感染。化脓性汗腺炎限制在包含顶泌腺的身体区域。这些区域是腋窝、乳头的乳晕、腹股沟、会阴、围肛、和脐周区。
化脓性汗腺炎和其他皮肤障碍的治疗剂的非限制性实例可以包括以下项：抗菌剂和防汗剂(例如6.25％六水氯化铝于无水乙醇中)、抗炎或抗-抗雄激素疗法例如四环素、病灶内曲安奈德、非那雄胺、抗TNF抗体、阿达木单抗CA2银屑病P 571、TNFR-Ig构建体、(p75 TNFRIgG(ENBRELTM)和p55 TNFRIgG(来那西普)抑制剂和PDE4抑制剂、皮质类固醇(例如布地缩松和地塞米松)、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸和奥沙拉嗪、以及干扰促炎细胞因子(例如IL-1)的合成或作用的药剂(例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra)、T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤)、IL-12、美沙拉明(mesalamine)、强的松、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、英夫利昔单抗、甲基强的松龙琥珀酸钠、甲氨蝶呤、叶酸盐、盐酸四环素、氟轻松醋酸酯、甲硝哒唑、硫柳汞/硼酸、盐酸环丙沙星、盐酸异丙嗪、氢化可的松、巴柳氮二钠、叶酸、左氧氟沙星、甲基强的松龙、那他珠单抗和干扰素-γ。
白癜风是指其中在皮肤区域存在色素缺失而导致具有正常皮肤纹理的无规则白色斑块的皮肤病症。白癜风的病变特征呈现为扁平脱色区域。病变的边缘是边界清楚而无规则的。在患有白癜风的受试者中频繁受影响的区域包括面部、肘部和膝盖、手和足、以及生殖器。在某些实施例中，可治疗的白癜风包括节段型白癜风和非节段型白癜风，例如局灶性白癜风、粘膜白癜风、泛发型白癜风、寻常型、和遍发性白癜风。
示例性白癜风局部配制品可以包括局部皮质类固醇(例如强的松、甲基强的松龙和强的松龙)、局部免疫调节剂和补骨脂素光疗剂、巯基嘌呤、烷基化试剂(如环磷酰胺)、钙调磷酸酶抑制剂(如环孢菌素、西罗莫司和他克莫司)、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂例如麦考酚酯、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、各种抗体(例如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗T-细胞抗体(OKT3)、和辐射。
此外，白癜风局部配制品可以与全身光疗法(例如窄带UV-B光疗法，310-315nm)、补骨脂素光化学疗法(PUVA：补骨脂素(例如5-甲氧基补骨脂素、8-甲氧基补骨脂素(0.1％-0.3％)、三甲基补骨脂素)与UV-A光的组合)、准分子激光(308nm)疗法相组合或辅以该全身光疗法、该补骨脂素光化学疗法、该准分子激光疗法来给予。在一些实例中，将局部他克莫司(0.03％-0.1％)软膏剂与准分子激光疗法组合。吡美莫司(1％)乳膏剂可以与窄带UV-B治疗组合以用于面部的白癜风。维生素D类似物(例如钙泊三醇、他卡西醇)可以与窄带UV-B或PUVA治疗组合。
另外，白癜风局部配制品可以与药物的眼科配制品(例如抗组胺剂、抗生素、抗炎剂、抗病毒剂或青光眼药物治疗)组合或辅以该药物的眼科配制品来给予，以用于治疗主要影响眼睛或眼睛周围的皮肤(例如眼睑)的白癜风的案例，并且可以按滴剂或软膏剂给予至眼睛或眼周围。当制备这些组合配制品时，白癜风局部配制品可以与以下相组合：眼科抗生素(例如磺乙酰胺、红霉素、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星或氧氟沙星)；眼科皮质类固醇(例如强的松龙、氟米龙或地塞米松；眼科非甾体类抗炎剂(例如布洛芬、二氯芬酸盐、酮咯酸或氟比洛芬)；眼科抗组胺剂(例如立复汀、帕坦洛、色甘酸、阿乐迈(alomide)、或非尼拉敏)；眼科抗病毒眼睛药物治疗(例如三氟胸苷、腺嘌呤、阿拉伯糖苷或碘苷)；眼科青光眼药物治疗(例如β-阻断剂，例如噻吗洛尔、美替洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔或左布诺洛尔)；眼科前列腺素类似物(例如拉坦前列素)；眼科胆碱能激动剂(例如匹鲁卡品或卡巴可)；眼科α激动剂例如溴莫尼定(bromonidine)或爱必定(iopidine)；眼科碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺)；以及眼科肾上腺素能激动剂(例如肾上腺素或地匹福林)。
总体上，在此引用的各种化妆品和治疗剂/药剂可以根据如在处方信息中指定的它们的标准或通用剂量来使用，伴以可商购的药物形式(还参见医师手册(The Physician′s Desk Reference)2006版中的处方信息)。
实例
以下实例仅仅出于说明的目的，并不旨在是限制性的。在实例中描述的具体实施例可以易于在不偏离本发明的精神的情况下修改。
实例1安慰剂配制品-A的产生
以下程序用于产生一批本发明的安慰剂配制品(不含活性成分)。本领域的技术人员可在不偏离本发明精神的情况下易于设想其较小的变型。配制品的成分列于下文。
1.用氮气以大约5L/min的流速吹扫10L夹套反应器持续30min。
2.将1.2Kg的矿物油，轻质，NF(Mineral Oil，Light，NF)装入10L反应器中。
3.将0.24Kg的SEPINEOTM P 600装入10L反应器中。搅拌直到呈均质，然后关闭搅拌。
4.将16g伊咪脲，NF(Imidurea，NF)装入压力罐中。
5.将6.544Kg的净化水装入适当的压力罐中并且搅拌直到所有固体均溶解。
6.将10L反应器在100rpm进行搅拌。
7.设置从压力罐到10L反应器的输送线路。注：对10L反应器的搅拌停止。
8.将压力罐的内容物转移到10L反应器中。
9.将10L反应器在200rpm开始搅拌。在200rpm混合6分钟(检查粒度)；在200rpm混合12分钟(检查粒度)；并且在250rpm混合18分钟(检查粒度)。10.将10L反应器的内容物转移到宽口容器中，标记为安慰剂配制品A。
实例2安慰剂配制品-B的产生
以下程序用于产生一批本发明的安慰剂配制品(不含活性成分)。本领域的技术人员可在不偏离本发明精神的情况下易于设想其较小的变型。配制品的成分列于下文。
1.用氮气以大约5L/min的流速吹扫10L夹套反应器持续30min。
2.将0.75Kg的矿物油，轻质，NF(Mineral Oil，Light，NF)装入10L反应器中。
3.将0.15Kg的SEPINEOTM P 600装入10L反应器中。搅拌直到呈均质，然后关闭搅拌。
4.将10g伊咪脲，NF(Imidurea，NF)装入压力罐中。
5.将0.50KgHP，USP/NF，EP装入压力罐中。
6.将3.59Kg的净化水装入适当的压力罐中并且搅拌直到固体均溶解。
7.设置从压力罐到10L反应器的输送线路。注：对10L反应器的搅拌停止。
8.将压力罐的内容物转移到10L反应器中。
9.将10L反应器在250rpm开始搅拌。对乳剂在开始混合12分钟和25分钟后取样，并且通过光学显微镜监测粒度。
10.将10L反应器的内容物转移到宽口容器中，标记为安慰剂配制品B。
实例3针对四种化合物的局部配制品的产生
使用两种固体活性药物成分(sAPI)化合物2和化合物1(具有或不具有HP)来制备总计四种局部配制品：
·化合物2(1％)于安慰剂配制品A(无HP)中
·化合物2(1％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
·化合物1(1％)于安慰剂配制品A(无HP)中
·化合物1(1％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
·环孢菌素A(0.1％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
·环孢菌素A(1％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
·二丙酸倍他米松(0.01％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
·二丙酸倍他米松(0.1％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
·二丙酸倍他米松(1％)于安慰剂配制品B(10％HP)中
对于每种配制品，使用以下通用程序：
1.称取150mg的sAPI，并且放置在混合板的磨砂玻璃一侧上。
2.预称取14.85g的根据实例1或2制备的安慰剂配制品(具有或不具有HP)。
3.将相等体积份的安慰剂放置在sAPI顶部，并且用金属小铲处理sAPI，将注意力放在最小化粒度上。
4.一旦颗粒足够小，则添加另外一份安慰剂，并且充分混合/研磨。
5.将预混合的部分从载玻片的磨砂玻璃一侧转移到载玻片的光滑玻璃一侧。
6.将其余安慰剂乳膏剂配制品与含sAPI乳膏剂进行混合，充分共混，并且将材料转移到小瓶中以用于在室温下储存。
化合物1和化合物2两者均是JAK家族激酶的小分子抑制剂。它们的结构连同许多其他类似化合物披露于WO 2011/068881和WO 2011/068881中，它们中的每一个可以用作本发明局部配制品中的API。
二丙酸倍他米松(BMS DPP)是具有抗炎和免疫抑制能力的“超高效力”皮质类固醇。尽管其准确的作用机制尚不清楚，但它被用于治疗炎症皮肤病症，例如皮炎、湿疹和银屑病。
环孢菌素A(还称作环孢素，分子量约1202)是广泛用于器官移植以预防排斥的免疫抑制药物。认为它可通过干扰T细胞的活性和生长而降低免疫系统的活性。环孢菌素由FDA批准用于预防和治疗骨髓移植中移植物抗宿主(GVH)疾病，并且用于预防肾脏、心脏和肝脏移植物的排斥。在美国它还被批准用于治疗类风湿性关节炎和银屑病，作为眼科乳剂用于治疗干眼症，以及作为用于在腺病毒角膜结膜炎之后持续性钱币状角膜炎的治疗剂。除了这些适应症外，环孢素还用于严重的特应性皮炎、木村病、坏疽性脓皮病、慢性自身免疫性荨麻疹、急性系统性肥大细胞增生症中，并且罕见地用于类风湿性关节炎和相关疾病中，特别是在严重情况下。环孢菌素还已被用于帮助治疗对类固醇治疗没有反应的急性严重溃疡性结肠炎的患者；并且用作具有非感染性病因的后葡萄膜炎或中间型葡萄膜炎的治疗剂。它有时还在兽医病例中开进处方，特别是在免疫介导的溶血性贫血的极端病例中。
实例4针对化合物1和化合物2测试局部配制品
此实例证实所希望的药理作用可以使用主题局部配制品通过优化各种参数来实现，这些参数包括载药量、溶解度、配制品组成、以及渗透促进剂(PE)的存在。使用各种体外释放方法通过监测API通过动物皮肤或人造膜的通量来评价配制品。
具体而言，通过以下方式评估各种参数对API通量的影响：使用不同的合成膜和无毛小鼠皮肤，改变API的浓度和渗透促进剂的存在或不存在；比较体外通量与体内暴露；以及评价并比较体外技术。
在离体通量研究中，适合使用无毛小鼠皮肤(以及人类尸体皮肤)来理解配制品变量对API转运的影响。然而，为了发现用于人类应用的足够的配制品并使动物资源的使用最小化，可以使用许多可商购的人造膜来模拟皮肤渗透。在此实例中，此类膜用于许多体外扩散技术中，这些膜包括弗朗茨池组件和板，以辅助预测局部配制品的体内性能。在此呈现的数据还指导配制品开发并提供体内性能的深刻理解。
安慰剂凝胶乳膏剂配制品基本上是根据实例1的方法来制备。简单地，将成批安慰剂配制品通过用轻质矿物油和SEPINEOTM P 600牌水溶胀微滴(HSD)聚合物来装填具有适当的搅拌桨的经N2吹扫的反应器、并且混合直到均匀来制备。将伊咪脲溶解于净化水中，并且将混合物添加至轻质矿物油和SEPINEOTM P 600牌水溶胀微滴(HSD)聚合物共混物中。将混合物搅拌直到呈均质。这样制备的安慰剂配制品具有约15％(w/w)轻质矿物油、3％(w/w)SEPINEOTM P 600牌水溶胀微滴(HSD)聚合物、0.2％伊咪脲，并且其余(约81.8％(w/w))是净化水。
活性药物配制品是通过将API和不同的PE(例如HP牌PE)人工添加至上述安慰剂配制品中来制备。将API和PE通过用研钵和研杵或者在软膏板上使用小铲磨细而掺入受试安慰剂凝胶-乳膏剂配制品中。
制备总计8种配制品，区别在于API的最终浓度、以及PE(如果存在的话)的同一性。参见下表。
配制品说明和组成
上述不同配制品的光学显微镜检查(数据未示出)显示增加HP含量使得较大量的化合物1溶解。因此，在TRANSCUTOL HPTM的存在下剩余的饱和溶液预期会增加体外通量并且增加所得到的皮肤暴露。
使用弗朗茨池和板，用聚碳酸酯、或聚酯膜、以及无毛小鼠皮肤进行扩散测定。使用HPLC分析体外样品。
具体而言，对于弗朗茨池中的体外释放测试，将竖直扩散池用接受介质(具有2％BSA的磷酸盐缓冲液)填充。然后对接受介质进行搅拌，除了设置和取样外。温度保持在32.5±2.0℃。然后将人造膜连同剂量晶片、待评价的配制品以及玻璃密封盖放置于池的顶部上。一式三份进行配制品渗透性测试。将样品以不同的编程间隔收集，并且取样是由系统进行的自动化过程。将新鲜介质推入池的底部，同时从池的顶部进行取样。以序列方式对所有孔进行取样，由仪器记录每个样品的时间。
对于在板中的体外释放测试，使用两隔室孔系统，其中具有膜的内部孔作为配制品隔室，并且外孔用接量介质(具有2％BSA的磷酸盐缓冲液)填充。然后在具有摇床的温控孵育器中对板进行摇动。手动将样品用移液器以预定间隔取出。在每次取样后将新介质添加至接受孔中以补充体积损失。系统参数提供于下表中。
系统参数和比较
总体上，通过确定每个单位时间跨过已知表面积的膜的扩散的溶质的量计算通量。存在许多计算此值的方式。我们测量在已知体积的接受介质中的溶质浓度，并且计算随实验的时间历程扩散的总量。因此，在此的计算是：
Q＝扩散的总量(μg)
A＝膜面积(cm2)
t＝时间(小时)
结果示于图1-7C中。数据显示：具有PE的体外饱和系统比不饱和/低剂量配制品具有更大的通量；并且在饱和系统中的PE选择未显现为实质性地影响转运。此外，显示合成膜组成显著地影响体外扩散。然而，配制品诱导的通量的相对等级次序保持恒定。可以针对化合物1用弗朗茨池组件建立在体外扩散与体内PK数据之间的正相关。
通过用于NLT的滚转持续48小时来平衡在介质中的API(即化合物1)、用0.45μm滤器过滤并且随后通过HPLC分析来进行溶解度测量。评价的介质包括：水；PBS(pH 7.4)；具有2％BSA的PBS(pH 7.4)；10％HP牌PE于水中；10％DMI于水中；以及10％IPM于水中。结果示于图1中。
为了评估渗透促进剂对API体内递送到皮肤(局部递送)以及递送到血浆(全身递送)的作用，将177.8mg的主题局部配制品(177.8μL的1％化合物1凝胶-乳膏剂、或约1.778mg的化合物1)施用至剃毛皮肤的4cm2区域。在局部施用后约24小时的时间期间，获得血浆PK数据。参见图9A以及下表中的结果。
数据清晰示出PE的存在增加了在皮肤和血浆两者中的API浓度。
化合物2作为API，针对局部配制品重复相同的实验。结果如下表所示。还参见图9B。
可以易于设想上述实验程序的变型。例如，对于使用无毛小鼠皮肤或人类皮肤的实验，考虑到真皮和/或皮下组织层是高度血管化的并且存在高淋巴引流的事实，可以在实验之前分离真皮和/或皮下组织层。另外，可以对在每个人类皮肤层中的API定量，以便评估向不同皮肤层局部递送的API的渗透。在这样的人类/动物皮肤样品中的API浓度可以使用不同的仪器分析。最终，降低配制品中的API负载量，联合改变PE和浓度，可以有助于更好地使配制品分级。
以配制品A给予的化合物2局部配制品(177.8mg/动物)
实例5用环孢菌素A(CsA)局部乳膏剂配制品对FITC诱导的接触性超敏反应(CHS)的预防性局部治疗
接触性超敏反应(CHS)是针对小化学半抗原的免疫学应答。在致敏阶段期间，真皮树突细胞(DC)和朗格汉斯细胞占据半抗原肽缀合物，并且将其进行加工并迁移至引流淋巴结，在引流淋巴结处它们将抗原(Ag)呈递至天然T细胞，导致Ag-特异性记忆T细胞的形成。随后与相同化学品的接触导致记忆T细胞活化、并将炎症细胞募集到过敏原暴露的位点处。此诱发应答显现为皮肤炎症，在临床背景中这被称为过敏性接触性皮炎。小化学半抗原之一是FITC。认为FITC-诱导的CHS与Th2细胞的活化显著相关。在用FITC致敏的小鼠中用FITC激发皮肤时，认为FITC-特异性T细胞被募集到皮肤处并且产生Th2细胞因子(包括IL-4)。
此实验证实，在FITC表皮施用之前，主题配制品可以预防性地将相对大的环孢菌素A(CsA)分子(MW 1202)有效地递送跨过皮肤。
测试的配制品：
根据实例3制备不同浓度(0.01％、0.1％、和1％w/w)的环孢菌素A局部乳膏剂配制品。
实验方案
简单地，在第0天，将实验动物的耳朵用FITC致敏。在第6天，在FITC激发之前一小时，对治疗组动物(0.01％、0.1％、和1％治疗组)的耳朵先提供主题配制品的局部治疗。具体而言，在FITC表皮施用之前，将总计20μL(10μL内耳、和10μL外耳)的局部治疗剂在每个实验动物的耳朵周围按摩。类似地处理安慰剂组动物，除了在配制品中不包含CsA。在实验期间原始组动物不接受治疗。在第7天，在FITC激发后约24小时，测量所有动物的耳厚度(以mm计)。
测试结果
用预防性地在FITC激发之前1小时施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)局部配制品进行两个单独的研究。在研究1中，预防性地在FITC激发之前1小时施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)以剂量依赖性方式分别以19％、32％和58％的效应减少了耳皮肤厚度。类似地，在研究2中，预防性地在FITC激发之前1小时施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)以剂量依赖性方式分别以20％、37％和75％的效应减少了耳皮肤厚度。因此，在组合来自研究1和研究2的数据之后，预防性地在FITC激发之前1小时施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)分别以19％、34％和67％的效应减少了耳皮肤。图10示出来自两个研究的组合的数据。
明显地，统计学分析示出CsA甚至在测试的最低剂量(0.01％)下仍是有效的，其中相比于对照动物，预防性地在FITC激发之前约1小时通过0.01％CsA治疗的动物的耳皮肤厚度增加具有小的但是在统计学上显著的(p＜0.001)降低。在测试的最高剂量(1％)下，在对照动物中约50％的耳皮肤厚度增加被阻止。参见图10。
对于三个给药组(0.01％、0.1％、和1％)对比安慰剂组，进行药物代谢动力学(PK)分析。发现CsA的总血液浓度在三个治疗组中是相对可比的(例如在0.01％和1％组之间约2-3倍增加)，尽管在使用的局部配制品中有100-倍浓度差异。相比之下，在0.01％治疗组中，CsA的总耳皮肤浓度是约776ng/mL，对比在1％治疗组中CsA的总耳皮肤浓度是20,812ng/mL(27-倍增加)。参见图11A。数据表明主题配制品不仅有效于局部递送，而且具有API到中央循环中的最低“渗漏”。数据进一步表明主题配制品局部地递送API，以便以剂量依赖性方式实现治疗功效。在图11B中参见剂量与功效之间的线性关系。
实例6用环孢菌素A(CsA)局部乳膏剂配制品在FITC诱导的接触性超敏反应(CHS)中的局部治疗
此实验被设计为解决以下问题：如果在皮肤已经首先被扰乱(例如通过FITC表皮施用)之后施用配制品的话，皮肤屏障是否需要针对大分子例如CsA更充分地渗透皮肤有缺陷，或者换言之使用相对大的分子例如CsA的局部治疗是否可以实现更有效的皮肤屏障渗透。
实验设置基本和实例5中的相同，除了将FITC激发和第6天局部治疗的顺序颠倒(即，FITC激发是在第6天的局部治疗之前一小时进行)。结果示于图12中.在测试的剂量(1％)下，在对照动物中约57％的耳皮肤厚度增加被阻止，该结果与使用在FITC激发之前施用的相同(1％)局部配制品的结果是可比的。
为了进一步研究在FITC激发后1小时治疗窗对于CD4+ T细胞浸润或迁移到组织内是否太早而不能判断治疗效果，在后续实验中将1小时延迟治疗窗增加至FITC激发后6小时。
在图13中的结果示出：(1)在FITC激发后6小时施用的CsA(0.1％和1％)分别将耳皮肤厚度减少35％和44％；以及(2)在FITC激发后1小时或6小时施用的1％CsA在减少耳厚度上是稍微可比的，分别为57％对比44％。
实例7用二丙酸倍他米松(BMS DPP)局部乳膏剂配制品对FITC-诱导的接触性超敏反应(CHS)的预防性局部治疗
与实例5相似，该实例证实在主题配制品中的BMS DPP可以用于预防性地治疗FITC-诱导的CHS。
根据实例3制备不同浓度(0.005％、0.01％、0.1％、和1％w/w)的二丙酸倍他米松(BMS DPP)局部乳膏剂配制品。使用与实例5中使用的方案基本相同的实验方案，除了使用具有BMS DPP(取代CsA)的主题配制品。
用在FITC激发之前1小时施用的BMS DPP(0.005％、0.01％、0.1％和1％)局部配制品进行两个研究。在研究1中，在FITC激发之前1小时施用的BMS DPP(0.01％、0.1％和1％)将耳皮肤厚度分别减少77％、93％和95％。在研究2中，在FITC激发之前1小时施用的BMS DPP(0.005％、0.01％和0.1％)将耳皮肤厚度分别减少61％、73％和93％。在第二个研究中，并非重复相同的浓度，使用较低浓度的0.005％局部配制品，因为0.1％和1％两者均有效地阻断在第一个研究中由FITC诱导的耳皮肤厚度。在组合了来自研究1和研究2的数据之后，在FITC激发之前1小时施用的BMS DPP(0.005％、0.01％、0.1％和1％)分别以61％、75％、93％、和95％的效应减少了耳皮肤厚度。结果示于图14中。
PK研究数据示于图15中。应注意，因BMS DPP在血浆中不稳定的事实，BMS DPP的总血液浓度不能检测到。
实例8用二丙酸倍他米松(BMS DPP)局部乳膏剂配制品对FITC-诱导的接触性超敏反应(CHS)的局部治疗
类似地，进行与实例6相同的实验，以测试在初始FITC激发后在BMS DPP治疗中的4-小时延迟是否仍然有效。实验设置基本与实例7中的设置相同，除了在第6天的BMS DPP治疗是在FITC激发后6小时给予，并且结果示于图16中。
再次，用在FITC激发后4小时施用的BMS DPP局部配制品进行两个研究。在研究1中，在FITC激发后4小时施用的BMS DPP(0.1％和1％)将耳皮肤厚度分别减少95％和96％。在研究2中，在FITC激发后4小时施用的BMS DPP(0.01％和0.1％)将耳皮肤厚度分别减少92％和96％。在第二个研究中，并非重复相同的浓度，使用较低浓度的0.01％局部配制品，因为0.1％和1％两者实际上均阻断在第一个研究中由FITC诱导的耳皮肤厚度。第二个研究示出当在FITC激发后4小时施用时，即使在0.01％，BMS DPP仍有效地阻断由FITC诱导的耳皮肤厚度。将来自研究1和研究2的数据组合，在FITC激发后4小时施用的主题配制品中的BMS DPP(0.01％、0.1％和1％)分别以92％、95％、和96％的效应减少了耳皮肤厚度。
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