相关申请的交叉引用本申请要求享有j.a.巴沙等人在2014年11月10日提交的题为“结合放射用于治疗非小细胞肺癌和多形性胶质母细胞瘤以及抑制癌症干细胞增殖的二去水卫矛醇及其类似物和衍生物的应用”的美国临时专利申请序号62/077,712的权益，所述美国临时专利申请序号62/077,712的内容通过引用并入本文。本发明涉及包括肿瘤学的增生性疾病的一般领域，本发明的重点在于用于先前受到不理想的人类治疗效果限制的化学试剂、化合物和剂型的改进效用的新颖的方法和组合物，所述化学试剂、化合物和剂型包括如二去水卫矛醇和二乙酰二去水卫矛醇的取代的己糖醇以及其他类别的化学试剂。特别地，本发明涉及通过二去水卫矛醇、二乙酰二去水卫矛醇或其衍生物或类似物治疗非小细胞肺癌。
背景技术：
：：对于许多折磨人类的危及生命的疾病的治愈方法的探索和鉴定仍然是一个经验性的且有时是偶然的过程。虽然从基础科学研究到实际患者管理方面取得了许多进展，但是在合理和成功发现有用的疗法方面，特别是用于危及生命的疾病如癌症，炎症，感染和其他病症的疗法方面，仍然存在巨大的挫败感。自20世纪70年代初美国国家卫生研究院(nih)的美国国家癌症研究所(nci)发起“抗癌战争”以来，已经制定和实施了各种各样的战略和计划，用于防止、诊断、治疗和治愈癌症。最古老而且可以说是最成功的项目之一是合成和筛选用于抗癌的生物活性的小化学实体(<1500分子量(mw))。组织该项目是为了改进和简化从化学合成和生物筛选到以便合理发展到人类临床试验中的临床前研究的事件的进展，希望能够找到许多类型的危及生命的恶性肿瘤的治愈方法。除了筛选来自世界各地的原核生物、无脊椎动物、植物收集和其他来源中的天然产物和提取物之外，从学术和工业来源合成和筛选成千上万种化合物已经成为并且继续成为用于鉴定作为潜在的新型有效药物的新颖重要结构的主要方法。这是除了其它项目之外的项目，所述其它项目包括旨在通过疫苗刺激人体免疫系统的生物治疗药物、治疗性抗体、细胞因子、淋巴因子、肿瘤血管发育(血管生成)抑制剂或用于改变癌细胞的遗传组成的反义基因治疗以及其他生物反应调节剂。由美国国家癌症研究所，国内外其它政府机构支持的在学术或工业研究和开发实验室中的工作，已经产生了数量惊人的生物、化学和临床信息。此外，已经创立了大型化学库，并且高度特征化的体外和体内生物筛选系统已被成功应用。然而，通过过去三十年内花费的在临床前和临床上支持这些项目的数百亿美元，只有少数化合物被鉴定或发现导致了有用的治疗产品的成功开发。虽然如此，用于保证进一步的导致临床研究的动物研究的、体外和体内的生物系统和“决策树”已经得到验证。通过这项工作开发的这些项目、生物模型、临床试验方案以及其他信息对发现和开发任何新的治疗剂仍然至关重要。遗憾的是，许多成功实现了临床前测试和临床评估的联邦监管要求的化合物在人类临床试验中要么是不成功的或者是令人失望的。在用于确定最大耐受剂量(mtd)和副作用概况的人类临床i期剂量递增研究中，发现许多化合物具有不利或特异性的副作用。在某些情况下，这些毒性或其毒性的大小在临床前毒理学研究中尚未确定或预测。在其它情况下，其中体外和体内研究建议对于特定肿瘤类型的潜在独特活性的化学药剂，分子靶标或生物学通路在人类ii期临床试验中不成功，在所述人类ii期临床试验中，特定癌症适应症或类型的特异性检查在政府认可的(如美国食品及药物管理局(fda))，美国机构伦理审查委员会(irb)批准的临床试验中被评估。另外，存在一些情况，在那些情况中有潜在的新药剂在随机iii期临床试验中被评估为无法证实显著的临床益处；这些情况也是令人沮丧和失望的原因。最后，许多化合物已经实现了商业化，但是他们的最终临床效用受到不好的功效如单一疗法(<25％的应答率)和不利的剂量限制性副作用(iii级和iv级)的限制(例如骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、胃肠道毒性或其它重大副作用)。在许多情况下，在经过将研究阶段的化合物开发并移动到人类临床试验的大量时间和费用之后，以及在发生临床失败的情况下，趋势是返回实验室以创建更好的模拟物，寻找具有不同结构但潜在相关的作用机制的药剂，或尝试药物的其它修饰。在某些情况下，已经作出努力以尝试额外的i期或ii期临床试验，试图对选择患者或癌症适应症就副作用特征或治疗效果进行一些改善。在这些情况的许多情况下，结果并没有实现足够大的改善，以保证朝向产品注册的进一步临床开发。即使是商业化产品，其最终用途仍然受到不理想的效果的限制。由于如此之少的治疗剂被批准用于癌症患者，并且由于认识到癌症是具有多种病因的疾病的集合，以及患者在治疗干预中的应答和存活是复杂的，其中带有许多在治疗的成功或失败中起作用的因素，包括疾病适应症、入侵和转移性扩散阶段、患者性别、年龄、健康状况、先前的治疗或其他疾病、可促进或延缓治疗功效的遗传标记以及其它因素，近期治愈的机会依然难以捉摸。此外，美国癌症协会预测2003年的癌症的发病率会继续上升约4％，从而估计有超过130万例新的癌症病例。此外，随着例如乳腺癌的乳房x线照相术和前列腺癌的psa(prostate-specificantigen，前列腺特异性抗原)测试等诊断的进展，更多的患者在年龄较小的时候被诊断。对于治疗癌症的难度，患者的治疗选择通常会很快耗尽，导致迫切需要额外的治疗方案。即使对于最有限的患者群体，任何额外的治疗机会都将具有相当大的价值。本发明着重于发明性的组合物和方法，用于改善不理想的给药的化合物的治疗益处，所述化合物包括取代的己糖醇如二去水卫矛醇。非小细胞肺癌(nsclc)包括几种类型的肺癌，包括鳞状细胞癌，大细胞癌和腺癌，以及其它类型的肺癌。吸烟显然是鳞状细胞癌的最常见原因，而当没有任何先前吸烟史的患者发生肺癌时，所述肺癌常常是腺癌。在许多情况下，化疗对nsclc不管用，因此手术切除肿瘤块通常是选择的治疗方法，特别是如果恶性肿瘤早期被诊断出来。然而，经常尝试的治疗方法是化疗和放射治疗，特别是如果诊断不能在恶性肿瘤的早期进行。其他治疗包括射频消融和化疗栓塞。对于晚期或转移性nsclc，已经尝试了各种各样的化学治疗。egfr(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生长因子受体)基因特异性突变的患者对egfr酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼反应(m.g.克里斯，“howtoday’sdevelopmentsinthetreatmentofnon-smallcelllungcancerwillchangetomorrow’sstandardsofcare,”oncologist10(suppl.2):23-29(2005)，通过引用并入本文)。顺铂经常被用作手术的辅助治疗。约7％的nsclc具有eml4-alk易位，并且这样的患者可能受益于alk(anaplasticlymphomakinase，间变性淋巴瘤激酶)抑制剂如克立替尼。其他治疗方法，包括埃罗替尼、培美曲塞、疫苗tg4010、二磷酸莫替沙尼、替芬他尼、贝洛替康、甲磺酸艾日布林、雷莫芦单抗、耐昔妥珠单抗、疫苗gsk1572932a、库司替森钠(custirsensodium)、基于脂质体的疫苗blp25、尼莫单抗、emd531444、达克替尼(dacomitinib)和基涅特必(genetespib)正在被评估，特别是对于用晚期或转移性nsclc。然而，仍然需要针对nsclc的有效治疗，特别是针对晚期或转移性nsclc的治疗。优选地，这样的治疗应该是良好耐受的，并且如果有副作用的话，应该能够容易控制。此外，优选地，这样的疗法应该与其他化学治疗方法和手术或放射相兼容。此外，并且优选地，这样的疗法应当能够对其他治疗方式发挥协同作用。此外，需要对于针对多形性成胶质细胞瘤有有效的治疗方法。特别地，需要针对nsclc和多形性成胶质细胞瘤有有效的能够用于抑制或预防癌症干细胞(csc)生长的治疗方法。此外，需要针对csc的能够与放射一起使用的治疗方法。技术实现要素：取代的己糖醇衍生物在治疗非小细胞肺癌(nsclc)和多形性成胶质细胞瘤(gbm)方面的应用提供了改善的用于nsclc和gbm的治疗方法，所述治疗方法产生增加的存活率并且基本上没有副作用。通常，可用于根据本发明的方法和组合物的取代的己醇包括卫矛醇(galactitols)、取代的卫矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇。通常，所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。特别优选的取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇(dag)。取代的己糖醇衍生物能够与针对这些恶性肿瘤的其它治疗方式一起使用。二去水卫矛醇特别适用于这些恶性肿瘤的治疗，因为它能够抑制癌症干细胞(csc)的生长，并且因为它对o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶(mgmt)的药物失活有抵抗力。所述取代的己糖醇衍生物产生提高的应答率并改善nsclc和gbm患者的生活质量。二去水卫矛醇是在dna中产生n7-甲基化的新型烷基化剂。具体来说，二去水卫矛醇的主要作用机制归因于经由真实或衍生的环氧基团的双功能n7dna烷基化，所述双功能n7dna烷基化跨越dna链交联。因此，本发明的一个方面是改善用于治疗nsclc和gbm的取代的己糖醇衍生物的施用功效和/或减少其副作用的方法，包括以下步骤：(1)识别与用于治疗nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的施用的功效和/或副作用的发生有关的至少一个因素或参数；以及(2)调节所述因素或参数以改善用于治疗nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的施用的功效和/或减少其副作用；以及通常，所述因子或参数选自由以下构成的组：(1)剂量调节；(2)用药途径；(3)用药时间表；(4)使用适应症；(5)疾病阶段的选择；(6)其他适应症；(7)病人选择；(8)患者或疾病表型；(9)患者或疾病基因型；(10)治疗前或后准备；(11)毒性管理；(12)药代动力学或药效动力学监测；(13)药物组合；(14)化学增敏(chemosensitization)；(15)化学增强(chemopotentiation)；(16)治疗后患者管理；(17)替代医药或疗法支持；(18)散装原料药产品改良；(19)稀释剂系统；(20)溶剂系统；(21)赋形剂；(22)剂型；(23)剂量试剂盒和包装；(24)药物传输系统；(25)药物缀合形式；(26)化合物类似物；(27)前体药物；(28)多重药物系统；(29)生物治疗强化(enhancement)；(30)生物治疗抗性调制；(31)放射治疗强化；(32)新作用机制；(33)选择性靶细胞群疗法；(34)与电离放射一起使用；(35)与抵抗骨髓抑制的药剂一起使用；(36)与增加取代的己糖醇通过血脑屏障以治疗nsclc脑转移的能力的药剂一起使用；以及(37)与抑制癌症干细胞(csc)增殖的药剂一起使用。如上所述，通常，所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。本发明的另一个方面是用于改善使用用于治疗nsclc的取代的己糖醇衍生物的不理想的施药疗法的功效和/或减少其副作用的组合物，所述组合物包括选自由以下构成的组的替代物：(i)治疗有效量的经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述经修饰的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物、或所述经修饰的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(ii)组合物，所述组合物包括(a)治疗有效量取代的己糖醇衍生物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物；以及(b)至少一种额外的治疗剂、受化学增敏的治疗剂、受化学增强的治疗剂、稀释剂、赋形剂、溶剂系统、药物传输系统或用于抵抗骨髓抑制的药剂，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述组合物具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(iii)治疗有效量的包含入剂型的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入剂型的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物、或所述经修饰的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(iv)治疗有效量的包含入剂量试剂盒和包装的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入剂量试剂盒和包装的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物、或所述经修饰的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(v)治疗有效量的受到散装原料药产品改进的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，受到散装原料药产品改进的取代的己糖醇衍生物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用。如上所述，通常，所述未经修饰的取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述未经修饰的取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。本发明的另一方面是一种治疗nsclc或gbm的方法，包括向患有nsclc或gbm的患者施用治疗有效量的取代的己糖醇衍生物的步骤。如上所述，所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。该方法可用于治疗对酪氨酸激酶抑制剂(tki)或如顺铂的以铂类为基础的化学治疗药剂产生耐药性的患者。该方法也可以与tki或铂基化学治疗剂一起使用。此外，该方法还可以与电离放射一起使用或与抑制癌症干细胞增殖的药剂一起使用。附图说明参考说明书、所附权利要求和附图，将更好地理解以下发明，其中：图1是示出实施例结果的y轴上的体重与x轴上的接种后天数的图。在实施例的图1-2中，●是未处理的对照；■是顺铂对照；▲是1.5mg/kg的二去水卫矛醇；▲是3.0mg/kg的二去水卫矛醇；以及◆是6.0mg/kg的二去水卫矛醇。图2是示出实施例结果的具有a549肿瘤的雌性rag2小鼠的肿瘤体积(平均值±s.e.m.(标准误差))的图，其中在y轴上为肿瘤体积，x轴上为接种后天数。图2的顶部代表在整个研究期间的所有小鼠。图2的底部代表存活到第70天(未处理对照组的最后一天)的所有小鼠。图3示出了二去水卫矛醇的作用机理。图4示出了培养物的mgmt状态。“gapdh”是指作为对照的甘油醛-3-磷酸脱氢酶。对于细胞培养物，csc在补充有b27、egf和bfgf的nsa培养基中培养。非csc在10％fbs的dmem：f12中培养。鉴定每种培养物的mgmt甲基化和蛋白质表达分析。将tmz或val-083以指定浓度加入到培养物中。根据实验，还在铯辐照器中用2gy照射细胞。对于测定，用碘化丙啶染色和facs(fluorescenceactivatedcellsorting，荧光激活细胞分离法)分析进行细胞周期分析。用celltiter-glo(发光法细胞活力检测试剂盒)分析细胞活力，并在promegaglomax(promegaglomax96微孔板发光检测仪)上读数。在图4中，c组示出了细胞系sf7996、sf8161、sf8279和sf8565的mgmt的甲基化状态；“u”是指未甲基化的，“m”是指甲基化的。在图4中，“1°gbm”是指原代多形性成胶质细胞瘤细胞培养物。图4示出了来自原代gbm组织的4对csc和非csc培养物的蛋白质提取物的mgmt蛋白质印迹(westernblot)分析。图5示出了在抑制肿瘤细胞生长方面，二去水卫矛醇(“val-083”)比tmz更好，并且这种情况以不依赖mgmt的方式发生。图6示出了结合或不结合放射(“xrt”)的替莫唑胺(“tmz”)或二去水卫矛醇(“val”)的各种治疗方案的示意图。图7示出了针对7996csc、8161csc、8565csc和8279csc的用tmz或二去水卫矛醇(“val-083”)处理的癌症干细胞(csc)的细胞周期分析。在这些细胞周期分析中，g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。图8示出了针对7996非csc、8161非csc、8565非csc和u251的用tmz或二去水卫矛醇(“val-083”)处理的非干细胞培养物的细胞周期分析。在这些细胞周期分析中，g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。图9示出了7996非csc二去水卫矛醇(“val”)处理的facs概况的示例。图10示出了使用替莫唑胺(tmz)或二去水卫矛醇(”val”)之一以及放射(”xrt”)的治疗方案的示意图。图11示出了7996csc的仅tmz的、仅valz的、以及结合xrt的tmz或val的结果。在图11中，对于tmz，“-d/-”表示仅有dmso(载体)，“-t/-”表示仅有tmz，“-d/x”或“-t/x”表示结合xrt的dmso或tmz。类似地，对于val，“-p/-”表示仅有磷酸盐缓冲盐水(pbs)(载体)，“-v/-”表示仅有val，“-p/x”或“-v/x”表示结合xrt的pbs或val。图11的左侧示出了细胞周期分析，其中g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部；示出了4天和6天的结果，4天结果(“d4”)显示在6天结果左侧(“d6”)。图11的右侧示出了d4和d6的作为对照百分比的细胞活力的结果。图12示出了如图11所描述的8161csc的结果。图13示出了如图11所描述的8565csc的结果。图14示出了如图11所描述的7996非csc的结果。图15示出了如图11所描述的u251的结果。图16示出了二去水卫矛醇引起tmz抗性培养物中的细胞周期停滞。在图16中，用增加剂量的tmz(5、50、100和200μm)或二去水卫矛醇(“val-083”)(1、5、25和100μm)处理细胞，并在处理后第4天后进行细胞周期分析。tmz抗性培养物(a、b、d)即使在单个微摩尔剂量下也显示出对val-083的敏感性。此外，该响应不依赖于培养基类型，因为配对的csc(a)和非csc(b)都对val-083表现出敏感性。图17示出了二去水卫矛醇降低tmz抗性培养物中的细胞活力。在图17中，在结合或不结合照射(2gy)的不同剂量下，将tmz(50μm)或二去水卫矛醇(“val-083”)(5μm)加入到原代csc培养物中。示出了配对的csc(a，b)和非csc(c，d)7996培养物的在处理后第4天(a，c)的细胞周期概况分析和处理后第6天(b，d)的细胞活力分析。然而这些培养物对tmz并不十分敏感，它们对val-083敏感。但是，在两种情况下加入放射(xrt)都不会导致灵敏度增加(d＝dmso，t＝tmz，x＝xrt，p＝pbs)。图18示出了二去水卫矛醇在原代csc培养物中用作为放射增敏剂。在图18中，在结合或不结合照射(2gy)的情况下，将二去水卫矛醇(“val-083”)以不同剂量(1、2.5和5μm)加入到原代csc培养物中。示出了两个不同的衍生自患者的csc培养物7996(a，b)和8565(c，d)的在处理后第4天(a，c)的细胞周期概况分析和处理后第6天(b，d)的细胞活力分析。图19示出了二去水卫矛醇和替莫唑胺的进行洗涤或不洗涤的治疗方案。图20示出了7996gns的结果，示出了细胞周期分析，其中g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。顶部显示tmz的结果，底部显示二去水卫矛醇的结果。进行洗涤的结果显示在左侧，没有洗涤的结果显示在右侧。图21示出了如图20所描述的8279gns的结果。图22示出了如图20所描述的7996ml的结果。图23示出了如图20所描述的8565ml的结果。图24示出了结合二去水卫矛醇(“val”)和放射(“xrt”)的治疗方案。图25示出了当二去水卫矛醇结合放射时的7996gns(csc)的结果。第4天(“d4”)的结果显示在顶部，第6天(“d6”)的结果显示在底部。左侧示出了细胞周期分析，其中g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。右侧示出了d4和d6的细胞活力。图26示出了如图25所描述的8565gns(csc)的结果。图27示出了如图25所描述的7996ml(非csc)的结果。图28示出了如图25所描述的8565ml(非csc)的结果。图29示出了二去水卫矛醇(val-083)和替莫唑胺(tmz)在mgmt阴性小儿人类gbm细胞系sf188(第一组)、mgmt阴性人类gbm细胞系u251(第二组)和mgmt阳性人类gbm细胞系t98g(第三组)中的活性；在提供细胞系性质的表格下示出了显示各个细胞系中mgmt和肌动蛋白(作为对照)的检测的免疫印迹。图30示出了显示了剂量依赖性的全身接触的二去水卫矛醇的血浆浓度-时间概况(每群组3名受试者的平均值)。图31示出了两次循环二去水卫矛醇治疗后来自人受试者的mri扫描的结果。异常增强的密集汇合区域减少，现在出现更多的异质性(左侧两次扫描，t＝0；右侧两次扫描，t＝64天)。具体实施方式已经显示，化合物二去水卫矛醇(dag)具有抑制非小细胞肺癌(nsclc)细胞生长的实质性功效。在gbm的情况下，dag已证明在抑制小鼠模型中nsclc细胞生长方面比目前nsclc的化学疗法的选择——顺铂(tmz)更有效。如下所述，dag可以有效抑制癌症干细胞(cscs)的生长。dag独立于mgmt修复机制而作用。因此，dag及其衍生物或类似物可用于治疗nsclc或gbm。二去水卫矛醇(dag)的结构示于下面的式(i)中。如下所述，其它取代的己糖醇可用于根据本发明的方法和组合物中。通常，可用于根据本发明的方法和组合物中的取代的己糖醇包括卫矛醇(galactitols)、取代的卫矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇,还包括二去水卫矛醇、二乙酰二去水卫矛醇、二溴卫矛醇以及二去水卫矛醇、二乙酰二去水卫矛醇、二溴卫矛醇的衍生物和类似物。通常，所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。如下进一步所述，这些卫矛醇、取代的卫矛醇、半乳糖醇、取代的半乳糖醇或者是烷基化剂，或者是烷基化剂的前体药物。二去水卫矛醇的衍生物也在本发明的范围内，所述二去水卫矛醇的衍生物例如为二去水卫矛醇的两个羟基中的一个或两个氢原子被低级烷基替换的二去水卫矛醇的衍生物、连接到两个环氧化物环上的一个或多个氢被低级烷基替换的二去水卫矛醇的衍生物、或者二去水卫矛醇中存在的且连接承载羟基的相同的多个碳原子的多个甲基被c2-c6低级烷基替换或被例如卤代基团通过用例如卤代基团替换甲基的氢来取代的二去水卫矛醇的衍生物。在没有进一步的限制的情况下，本文所用的术语“卤代基团”，是指氟代、氯代、溴代或碘代中的一个。在没有进一步的限制的情况下，本文所用的术语“低级烷基”，是指c1-c6基团并且包括甲基。术语“低级烷基”能够被进一步限制，例如不包括甲基的“c2-c6低级烷基”。除非另有限定，术语“低级烷基”是指直链和支链烷基。这些基团可以可选的地进一步被取代，如下所述。二乙酰基二去水卫矛醇的结构示于下面的式(ii)中。二乙酰基二去水卫矛醇的衍生物也在本发明的范围内，所述二乙酰基二去水卫矛醇的衍生物例如为部分乙酰基团的一个或两个甲基被c2-c6低级烷基替换的二乙酰基二去水卫矛醇的衍生物、连接到环氧化物环上的一个或两个氢原子被低级烷基替换的二乙酰基二去水卫矛醇的衍生物、或者连接承载羟基的相同的多个碳原子的多个甲基被低级烷基替换或被例如卤代基团通过用例如卤代基团替换氢原子来取代的二乙酰基二去水卫矛醇的衍生物。二溴卫矛醇的结构示于下面的式(iii)中。二溴卫矛醇可以通过在升高的温度下半乳糖醇与氢溴酸的反应以及随后的二溴卫矛醇的结晶而产生。二溴卫矛醇的一些性质描述于n.e.米施勒等人，“二溴卫矛醇”，癌症治疗综述6：191-204(1979)，通过引用并入本文。特别地，作为α，ω-二溴己糖醇的二溴卫矛醇享有许多类似药物例如二溴甘露醇和甘露醇马利兰的生物化学和生物学特性。二溴卫矛醇对二环氧二去水卫矛醇的活化发生在体内，二去水卫矛醇代表所述药物的主要活性形式；这意味着二溴卫矛醇具有前体药物的许多性质。通过口服途径吸收二溴卫矛醇是快速和相当完整的。二溴卫矛醇在黑素瘤，乳腺淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，结肠直肠癌和急性淋巴细胞性白血病具有已知活性，已被证明二溴卫矛醇可降低中枢神经系统白血病、非小细胞肺癌、宫颈癌、膀胱癌和转移性血管外皮细胞瘤的发病率。二溴卫矛醇的衍生物也在本发明的范围内，例如其羟基的一个或多个氢被低级烷基替换的二溴卫矛醇的衍生物，或者其一个或两个溴基被另一个卤代基团,例如氯代，氟代或碘代替换的二溴卫矛醇的衍生物。通常，对于饱和碳原子上的可选的取代基，其中所述饱和碳原子例如是二去水卫矛醇、二去水卫矛醇的衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇的衍生物的结构的一部分,可以使用以下取代基：c6-c10芳基，含选自n、o和s的1-4个杂原子的杂芳基，c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、环烷基、f、氨基(nr1r2)、硝基，-sr，-s(o2)r，—s(o2)nr1r2和-conr1r2，它们反过来能够可选地被取代。以下提供潜在的可选的取代基的进一步描述。如上所述的在本发明范围内的可选的取代基基本上不影响衍生物的活性或衍生物的稳定性，特别是衍生物在水溶液中的稳定性。可用作可选的取代基的许多常见基团的定义如下；然而，不能认为省略来自这些定义的任何基团是指这样的基团不能用作可选的取代基，这样的基团只要满足可选的取代基的化学和药理学要求即可。如本文所用，术语“烷基”是指具有可选地被取代的1至12个碳原子的无支链的、具有支链的或环状饱和烃基残基或其组合；当未被取代时，烷基残基仅含有c和h。通常，无支链的或具有支链的饱和烃基残基为1至6个碳原子，在本文中称为“低级烷基”。当烷基是环状且包括环时，应理解烃基残基包括至少三个碳原子，三是形成环的最小数目。如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的无支链的、具有支链的或环状烃基残基。如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的无支链的、具有支链的或环状烃基残基；所述残基也能够包括一个或多个双键。关于“烯基”或“炔基”的使用，多个双键的存在不能产生芳香环。如本文所用，术语“羟烷基”、“羟烯基”和“羟炔基”分别表示包括一个或多个羟基作为取代基的烷基、烯基或炔基；如下所述，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“芳基”是指具有公知的芳香性特征的单环或稠合双环部分；实例包括能够被可选地取代的苯基和萘基。如本文所用，术语“羟芳基”是指包括一个或多个羟基作为取代基的芳基；如下面进一步详述的，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“杂芳基”是指具有芳香性特征的单环或稠合双环体系，并且包括一个或多个选自o、s和n的杂原子。杂原子的包含允许5元环以及6元环中的芳香性。典型的杂芳香族体系包括单环c5-c6杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三唑基、三嗪基，四唑基、四嗪基和咪唑基，以及稠合双环部分，其中所述稠合双环部分通过稠合这些单环杂芳基之一与苯环形成，或通过稠合这些单环杂芳基之一与任何单环杂芳基以形成c8-c10双环基团来形成，所述c8-c10双环基团包括例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和本领域已知的其它环体系。在该定义中包括任何单环或稠合环双环系统，所述单环或稠合环双环系统在整个环系中的离域电子分布方面具有芳香性的特征。该定义还包括双环基团，其中至少与分子的其余部分直接连接的环具有芳香性的特征，所述双环基团包括具有芳香性特征的离域电子分布。通常环系包含5至12个环成员原子和至多4个杂原子，其中杂原子选自n、o和s。通常，单环杂芳基含有5至6个环成员和至多3个选自n、o和s的杂原子；通常，双环杂芳基含有8至10个环成员和至多4个选自n、o和s的杂原子。杂芳基环结构中杂原子的数目和位置与公知的芳香性和稳定性有关，其中稳定性要求杂芳基足够稳定以暴露于生理温度的水中而不会快速降解。如本文所用，术语“羟基杂芳基”是指包括一个或多个羟基作为取代基的杂芳基；如下面进一步详述的，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“卤代芳基”和“卤代杂芳基”是指分别被至少一个卤素基团取代的芳基和杂芳基，其中“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素，通常，所述卤素选自氯、溴和碘；如下所述，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”是指分别被至少一个卤素基团取代的烷基、烯基和炔基，其中“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素，通常，所述卤素选自氯、溴和碘；如下详述，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“可选地取代的”表示被称为可选地取代的特定基团或多个基团可以不具有非氢取代基，或该基团或该多个基团可以具有一个或多个与所得分子的化学和药理活性一致的非氢取代基。如果没有另外规定，可以存在的这些取代基的总数等于存在于未取代形式的所述基团上的氢原子总数；可以存在少于取代基的最大数量的取代基。当可选的取代基通过双键连接时，例如羰基氧(c＝o)，该基团在可选的取代基所连接的碳原子上占据两个可用的价，因此可以包括的取代基的数目根据可用的价的数量减少。如本文所用，术语“取代的”，无论是用作“可选地取代的”的一部分或其它，当用于修饰特定基团、部分或自由基时，术语“取代的”是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的取代基取代。可用于取代特定基团、部分或自由基中的饱和碳原子的取代基包括但不限于—za,＝o,—ozb,—szb,＝s-,—nzczc,＝nzb,＝n—ozb,三卤甲基，—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,＝n2,—n3,—s(o)2zb,—s(o)2nzb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—os(o2)ozb,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)o-,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc,其中za选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个zb独立地是氢或za；并且每个zc独立地为zb，或者，两个zc可以与它们所键合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基环结构，所述环杂烷基环结构可以可选地包括1至4个选自n、o和s的相同或不同的杂原子。作为具体实例，-nzczc意在包括-nh2、-nh-烷基、-n-吡咯烷基和-n-吗啉基，但不限于这些具体的替代物并且包括本领域已知的其它替代物。类似地，作为另一个具体实例，取代的烷基意在包括-亚烷基-o-烷基、-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-环杂芳基-、-亚烷基-c(o)ozb，-亚烷基-c(o)nzbzb和-ch2-ch2-c(o)-ch3，但不限于这些具体的替代物，并且包括本领域已知的其它替代物。一个或多个取代基与它们键合的原子一起可以形成环状环，包括但不限于环烷基和环杂烷基。类似地，可用于取代特定基团、部分或自由基中的不饱和碳原子的取代基包括但不限于-za，卤素，-o-，-ozb，-szb，-s--，-nzczc，三卤甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—n3,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定义。类似地，可用于取代杂烷基和环杂烷基中的氮原子的取代基包括但不限于-za，卤素，-o-，-ozb，-szb，-s-，-nzczc，三卤甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定义。本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何异构体如e和z)，对映体或非对映体。本发明包括分离的立体异构体形式(例如，对映体纯的异构体，e和z异构体以及立体异构体的其它替代物)中的每一个以及不同程度的手性纯度或e和z百分比的立体异构体的混合物，所述立体异构体的混合物包括外消旋混合物、非对映体的混合物、以及e和z异构体的混合物。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映体和立体异构体以及对映体和立体异构体的混合物，所述化合物包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的、对映体纯的或非对映体纯的)。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，对映体和立体异构体混合物可以分解成它们的组分对映体或立体异构体。本发明包括各种分离的立体异构体形式以及具有不同程度手性纯度的立体异构体的混合物，所述混合物包括外消旋混合物。它还包括各种非对映体。其他结构可能描述了特定的异构体，但这仅仅是为了方便起见，并不意图将本发明限制于所描述的异构体。当化学名称没有指定化合物的异构形式时，它表示化合物的任何一种可能的异构形式或这些异构形式的混合物。化合物也可以以几种互变异构形式存在，并且这里描述的一种互变异构体仅为方便起见，并且还被理解为包括所示形式的其它互变异构体。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。本文所用的术语“互变异构体”是指非常容易变化为彼此的异构体，从而它们可以一起存在于平衡中；取决于稳定性考虑，所述平衡可能强烈地偏向于互变异构体中的一种。例如，酮和烯醇是一种化合物的两种互变异构形式。如本文所用，术语“溶剂化物”是指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子的组合)形成的化合物或由溶质离子或分子构成的聚集体，即具有一种或多种溶剂分子的本发明的化合物。当水是溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。水合物的实例包括但不限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，六水合物和其它含水物质。本领域普通技术人员应当理解，本发明化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物也可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物通常通过水合(hydration)形成，其或者本发明化合物的制备的一部分，或者通过本发明的无水化合物自然吸收水分形成。如本文所用，术语“酯”是指本发明化合物的任何酯，其中分子的任何-cooh官能团被-coor官能团替代，其中该酯的r部分是任何形成稳定酯部分的含碳基团，所述r部分包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代衍生物。本发明化合物的可水解的酯是其羧基以可水解酯基的形式存在的化合物。也就是说，这些酯是药学上可接受的，并且可以在体内水解成相应的羧酸。除了上述取代基之外，烷基、烯基和炔基可以另选地或另外被c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环基或c5-c10杂芳基取代，所述烷基、烯基和炔基的每一个可以可选被取代。并且此外，当能够形成具有5-8个环成员的环的两个基团存在于相同或相邻的原子上时，所述两个基团能够可选地与它们所连接的取代基中的原子或多个原子一起来形成这样一个环。“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”以及其类似物与对应的烃基(烷基、烯基和炔基)类似地被定义，但术语“杂”是指在主链残基内含有1-3个o，s或n杂原子或其组合；因此相应的烷基、烯基或炔基的至少一个碳原子被指定的杂原子中的一个替代，分别形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。出于化学稳定性的原因，除非另有说明，否则这些基团不包括多于两个连续的杂原子，除非如果在硝基或磺酰基上，其中氧基团存在于n或s上。尽管本文所用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但是术语“环烷基”在本文可用于描述通过环碳原子连接的碳环非芳香族基团，“环烷基烷基”可用于描述通过烷基连接体与所述分子连接的碳环非芳香族基团。类似地，“杂环基”可以用于描述含有至少一个作为环成员的杂原子(通常选自n，o和s)并且经由环原子连接于所述分子的非芳香族环状基团，所述环原子可以是c(碳连接的)或n(氮连接的)；以及“杂环基烷基”可用于描述通过连接体与另一个分子相连接的这样的基团。杂环基可以是完全饱和的或部分饱和的，但是是非芳香族的。适用于环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基的尺寸和取代基与上述烷基基团相同。杂环基通常含有1,2或3个选自n，o和s的杂原子作为环成员；并且n或s可以被通常在杂环体系中的这些原子上发现的基团取代。如本文所用，这些术语还包括含有一个或两个的双键的环，只要所连接的环不是芳香族的。所述取代的环烷基和杂环基也包括与芳环或杂芳环稠合的环烷基或杂环，条件是该基团的连接点为环烷基环或杂环基环，而不是芳环或杂芳环。如本文所用，“酰基”包括在羰基碳原子的两个可用价位连接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的自由基，杂酰基是指相应的其中至少一个除羰基碳之外的碳已经被选自n，o和s的杂原子所取代的基团。酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放价健合于它们所连接的任何基团或分子。通常，所述酰基和杂酰基是包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基的c1-c8酰基以及包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶基的c2-c8杂酰基。类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”是指通过连接基团键合于其连接点的芳环和杂芳环系统，所述连接基团例如包括取代或未取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状的亚烷基。通常连接体是c1-c8烷基。这些连接体还可以包括羰基，因此使它们能够提供作为酰基或杂酰基部分的取代基。芳烷基或杂芳基烷基中的芳环或杂芳环可以被与上述芳基相同的取代基取代。优选地，芳烷基包括可选地被上述对芳基定义的基团取代的苯环和未被取代或被一个或两个c1-c4烷基或杂烷基取代的c1-c4亚烷基，其中所述烷基或杂烷基可以可选地环化形成例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。类似地，杂芳基烷基优选包括可选地被作为芳基上典型的取代基的上述基团取代的c5-c6单环杂芳基和未被取代或被一个或两个c1-c4烷基或杂烷基取代的c1-c4亚烷基；或所述杂芳基烷基包括可选地取代的苯环或c5-c6单环杂芳基和未被取代或被一个或两个c1-c4烷基或杂烷基取代的c1-c4杂亚烷基，其中烷基或杂烷基可以可选地地环化以形成例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。当芳烷基或杂芳基烷基被描述为可选地取代时，取代基可以在所述基团的烷基或杂烷基部分上或在芳基或杂芳基部分上。可选地存在于所述烷基或杂烷基部分上的取代基通常与上述烷基的取代基相同；可选地存在于所述芳基或杂芳基部分上的取代基通常与上述芳基的取代基相同。如果本文所使用的“芳基烷基”是未被取代的，则所述“芳基烷基”为烃基，并且通过环和亚烷基或类似连接体中的碳原子总数来描述。因此苄基是c7-芳基烷基，苯基乙基是c8-芳基烷基。如上所述的“杂芳基烷基”是指包括通过连接基团连接的芳基的部分，且所述“杂芳基烷基”与“芳基烷基”的不同在于，芳基部分的至少一个环原子或连接基团中的一个原子是选自n，o和s的杂原子。根据环和结合的连接体中的原子总数来描述杂芳基烷基，且所述杂芳基烷基包括通过杂烷基连接体连接的芳基；通过如亚烷基的烃基连接体连接的杂芳基；和通过杂烷基连接体连接的杂芳基。因此，例如，c7-杂芳基烷基会包括吡啶基甲基、苯氧基和n-吡咯基甲氧基。本文所用的“亚烷基(alkylene)”是指二价烃基；因为它是二价的，它可以将两个其它基团连接在一起。通常，其指—(ch2)n—，其中n为1-8，优选n为1-4，尽管在规定的情况下，亚烷基也可以被其它基团取代，并且可以是其他长度，并且开放价态需要不在链的相对端。通常，取代基中包含的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳基烷基本身可可选地被另外的取代基取代。如果没有另外描述取代基，这些取代基的性质类似于关于伯取代基本身所列举的那些取代基的性质。本文所用的“氨基”是指-nh2，但是当氨基被描述为“取代的”或“可选地取代的”时，该术语包括nr’r”，其中，每个r’和r”独立地为h，或者为烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基，并且所述烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基中的每一个可选地被本文所描述的适用于相应基团的取代基取代；r’和r”基团和它们所连接的氮原子能够可选地形成3至8元环，所述3至8元环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且含有1-3个独立地选自n，o和s的作为环成员的杂原子，并且所述3至8元环可选地被所述适用于烷基的取代基取代，或者如果nr’r”为芳香族基团，则所述3至8元环可选地被所述适用于杂芳基的取代基取代。本文所用的术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指在环中仅含有碳原子的环，而术语“杂环”或“杂环的”是指包含杂原子的环。所述碳环基可以是完全饱和的或部分饱和的，但是是非芳香族的。例如，所述碳环基包括环烷基。所述碳环和杂环结构包括具有单环、双环或多环体系的化合物；并且这样的体系可以混合芳香族环、杂环和碳环。根据与所描述的化合物的其余部分连接的环来描述混合环体系。如本文所用，术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何原子，例如氮、氧或硫。当所述杂原子是链或环的主链或骨架的一部分时，杂原子必须至少为二价，并且通常选自n，o，p和s.如本文所用，术语“烷酰基”是指与羰基(c＝o)共价连接的烷基。术语“低级烷酰基”是指其中烷酰基的烷基部分为c1-c6的烷酰基。所述烷酰基的所述烷基部分可以如上所述可选地被取代。也可以使用术语“烷基羰基”。类似地，术语“烯基羰基”和“炔基羰基”分别指与羰基连接的烯基或炔基。本文所用的术语“烷氧基”是指与氧原子共价连接的烷基；所述烷基可以被认为取代羟基的氢原子。术语“低级烷氧基”是指烷氧基的烷基部分为c1-c6的烷氧基。所述烷氧基的所述烷基部分可以如上所述可选地被取代。如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指烷基部分被一个或多个卤素基团取代的烷氧基。本文所用的术语“磺基”是指磺酸(-so3h)取代基。如本文所用，术语“氨磺酰基”是指具有-s(o2)nh2结构的取代基，其中该基团的nh2部分的氮可以如上所述任选地被取代。如本文所用，术语“羧基”是指结构-c(o2)h的基团。如本文所用，术语“氨甲酰基”是指结构-c(o2)nh2的基团，其中该基团的nh2部分的氮可以如上所述任选地被取代。本文所用的术语“单烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”是指结构式alk1-nh-alk2和-alk1-n(alk2)(alk3)的基团，其中alk1，alk2和alk3是指如上所述的烷基。本文所用的术语“烷基磺酰基”是指结构-s(o)2-alk的基团，其中alk是指如上所述的烷基。术语“烯基磺酰基”和“炔基磺酰基”类似地指分别与烯基和炔基共价健合的磺酰基。术语“芳基磺酰基”是指结构-s(o)2-ar的基团，其中ar表示如上所述的芳基。术语“芳氧基烷基磺酰基”是指结构-s(o)2-alk-o-ar的基团，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。术语“芳基烷基磺酰基”是指结构-s(o)2-alkar的基团，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。如本文所用，术语“烷氧羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中羰基碳是分子连接点。一个实例是乙氧基羰基，它是ch3ch2oc(o)—。类似地，术语“烯氧基羰基”，“炔氧基羰基”和“环烷基羰基”表示分别包括烯基、炔基或环烷基的相似酯取代基。类似地，术语“芳氧羰基”是指包括芳基的酯取代基，其中羰基碳是分子连接点的芳基。类似地，术语“芳氧基烷基羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中烷基本身被芳氧基取代。取代基的其它组合是本领域已知的，并且描述于例如荣格(jung)等人的美国专利8,344,162中，通过引用并入本文。例如，术语“硫代羰基”和包括“硫代羰基”的取代基的组合包括羰基，其中双键硫取代基团中的普通双键氧。术语“烷叉基(alkylidene)”和类似术语是指特定的烷基、烯基、炔基或环烷基，所述烷基、烯基、炔基或环烷基的两个氢原子从单个碳原子除去，使得该基团与结构的剩余部分双键健合。对于以下所描述的涉及取代的己糖醇衍生物的治疗应用中的改进的方面，除非另有指定，通常，所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。除非另有指定，优选地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。在一些情况下，如下所述，优选例如化合物类似物或前体药物的二去水卫矛醇衍生物。如本文所用，除非另有定义或限制，术语“抗体”包括多克隆和单克隆抗体，以及基因工程抗体，例如具有适当结合特异性的嵌合、人源化或完全人抗体。如本文所用，除非另有定义，术语“抗体”还包括抗体片段，例如sfv，fv，fab，fab'和f(ab)'2片段。在许多情况下，优选使用单克隆抗体。在一些情景下，只要抗体呈现所需的生物活性，抗体可以包括具有抗体的抗原结合位点的融合蛋白，以及包含抗原识别位点(即抗原结合位点)的任何其它修饰的免疫球蛋白分子。基于分别称为α，δ，ε，γ和μ的免疫球蛋白的重链恒定域的特性，抗体可以是五大类免疫球蛋白中的任一种：iga，igd，ige，igg和igm或其亚类(同种型)(例如igg1，igg2，igg3，igg4，iga1和iga2)。不同类型的免疫球蛋白具有不同的和公知的亚单位结构和三维构型。抗体可以裸露或与其它分子缀合，包括但不限于毒素，抗肿瘤剂，抗代谢物或放射性同位素；在一些情况下，通过连接体或通过非共价相互作用例如亲和素-生物素或链霉亲和素-生物素连接发生缀合。术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分，并且是指完整抗体的抗原决定性可变区。抗体片段的实例包括但不限于由抗体片段形成的fab，fab’，f(ab’)2和fv片段，线性抗体，单链抗体和多特异性抗体。本文所用的“抗体片段”具有抗原结合位点或表位结合位点。术语抗体的“可变区”是指单独或组合的抗体轻链或抗体重链的可变区。重链和轻链的可变区各自由四个通过三个互补决定区(cdr)连接的框架区(fr)组成，也称为“高变区”。每个链中的cdr被框架区域紧密地保持在一起，并且通过来自其它链的cdr，促进了抗体的抗原结合位点的形成。至少有两种确定cdr的技术：(1)基于物种间序列变异性的方法(即卡巴特(kabat)等人，1991，,1991,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thedition,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.)和(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法(艾尔-拉兹卡尼(al-lazikani)等人，1997,j.mol.biol.,273：927-948)。此外，这两种方法的组合有时在本领域中用于确定cdr。本文所用的术语“单克隆抗体”是指参与单一抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的均一抗体群体。这与多克隆抗体形成对比，所述多克隆抗体通常包括针对各种不同抗原决定簇的不同抗体的混合物。术语“单克隆抗体”包括完整和全长单克隆抗体以及抗体片段(例如fab，fab’，f(ab’)2，fv)，单链(sfv)抗体，具有抗体部分的融合蛋白和具有抗原识别位点(抗原结合位点)的任何其它修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指通过任何数量的技术制备的抗体，包括但不限于杂交瘤产生、噬菌体选择、重组表达和在转基因动物中的表达。本文所用的术语“人源化抗体”是指包含最少非人序列的非特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段的非人(例如，鼠)抗体的形式。通常，人源化抗体是人免疫球蛋白，其中cdr的残基被来自具有所需特异性、亲和力和/或结合能力的非人物种(例如，小鼠，大鼠，兔或仓鼠)的cdr的残基替代(jones等人，1986，nature，321：522-525；riechmann等人，1988，nature，332：323-327；verhoeyen等人，1988，science，239：1534-1536)。在一些情况下，人免疫球蛋白的fv框架区残基被来自具有所需特异性、亲和性和/或结合能力的非人物种的抗体中的相应残基替代。人源化抗体可以通过在fv框架区和/或在替代的非人残基中的其它残基的替代来进一步修饰，以改善和优化抗体特异性、亲和力和/或结合能力。通常，人源化抗体将具有基本上全部包含对应于非人免疫球蛋白的全部或基本上全部cdr的至少一个，通常为两个或三个的可变结构域，而所有或基本上所有的框架区是人免疫球蛋白共有序列的框架区。人源化抗体还可以包含至少一部分免疫球蛋白恒定区或结构域(fc)，通常包含至少一部分人免疫球蛋白恒定区或结构域。用于产生人源化抗体的方法的实例描述于例如美国专利5,225,539。本文所用的术语“人抗体”是指由人产生的抗体或具有与人产生的抗体相对应的氨基酸序列的抗体。可以使用本领域已知的任何技术制备人抗体。人抗体的这种定义特异地排除包含非人cdr的人源化抗体。本文所用的术语“嵌合抗体”是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列衍生自两种物种或更多物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区对应于具有期望的特异性、亲和力和/或结合能力的源自一种哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔或其他产生抗体的哺乳动物)的抗体可变区，而恒定区对应于源自另一物种(通常为人)的抗体中的序列。术语“表位”和“抗原决定簇”在本文中可互换使用，并是指能够被特定抗体识别并特异性结合的抗原的一部分。当抗原是多肽时，可以从连续的氨基酸以及通过蛋白质的三级折叠并置的不连续的氨基酸形成表位。由连续氨基酸形成的表位(也称为线性表位)通常在蛋白质变性时保留，而通过三级折叠形成的表位(也称为构象表位)通常在蛋白质变性时丧失。表位通常包括至少3个，更通常至少5个或8-10个在独特的空间构象中的氨基酸。本文所用的术语“拮抗剂”和“拮抗性的”是指部分或完全阻断、抑制、降低或中和靶和/或信号传导通路的生物活性的任何分子，或部分或完全阻断、抑制、降低或中和蛋白质的活性的任何分子。合适的拮抗剂分子具体包括但不限于拮抗性抗体或抗体片段。类似地，本文所用的术语“激动剂”是指部分或完全促进、激活或加速靶和/或信号传导通路的生物活性或蛋白质活性或克服拮抗作用的任何分子。本文所用的术语“调节”是指生物活性的变化或改变。调节包括但不限于刺激或抑制活性。调节可以是活性的增加或减少，结合特征的变化，或与蛋白质、通路或其他生物学兴趣点的活性相关的生物、功能或免疫学性质的任何其它变化。术语“选择性结合”或“特异性结合”意味着，相比对于包括不相关的蛋白质的替代物质，结合剂或抗体更频繁地，更快速地，以更长的持续时间、更大的亲和力或上述的一些组合，与表位、蛋白质或或相关联靶分子反应或关联。在某些实施方案中“特异性结合”是指例如抗体以约0.1mm或更低，但更通常小于约1μm的kd(平衡解离常数)结合蛋白质。在某些实施方案中，“特异性结合”是指抗体在至少约0.1μm或更低的kd时，在至少约0.01μm或更少的kd的其它时候，在至少约1nm或更低的kd的其它时候，结合靶标。由于不同物种中同源蛋白质之间的序列同一性，特异性结合可包括识别多于一种物种中的蛋白质的抗体。同样，由于不同蛋白质的多肽序列的某些区域内的同源性，特异性结合可以包括识别多于一种蛋白质的抗体(或其他多肽或结合剂)。应当理解，在某些实施方案中，特异性结合第一靶标的抗体或结合部分可以或可以不特异性结合第二靶标。因此，“特异性结合”不一定必然需要(尽管它可以包括)排他性结合，即结合单个靶标。因此，在某些实施方案中，抗体可特异性结合多于一种的靶标。在某些实施方案中，多个靶标可以与抗体上相同的抗原结合位点结合。例如，在某些情况下，抗体可以具有两个相同的抗原结合位点，其中每一个特异性结合两个或多个蛋白质上的相同表位。在某些替代实施方案中，抗体可以是多特异性的并且具有至少两个带有不同特异性的抗原结合位点。作为非限制性实例，双特异性抗体可以具有识别一个蛋白上的表位的一个抗原结合位点，并且还进一步具有识别第二个蛋白上的不同表位的第二个不同的抗原结合位点。一般而言，但不一定的是，所指的结合是指特异性结合。如本文所用，“类似物”是指在结构上类似于母体化合物但在组成上略有不同(例如，一个原子或官能团不同、被添加或被除去)的化合物。类似物可以具有或不具有与原始化合物不同的化学或物理性质，并且可以具有或不具有改善的生物和/或化学活性。例如，类似物可以更亲水或疏水，或者与母体化合物相比可以具有改变的反应性。类似物可以模拟母体化合物的化学和/或生物活性(即它可以具有相似或相同的活性)，或者在一些情况下可以具有增加或减少的活性。类似物可以是原始化合物的天然或非天然存在的变体。其他类型的类似物包括异构体(对映体，非对映体等)和化合物的其它类型的手性变体，以及结构异构体。如本文所用，“衍生物”是指化学或生物修饰版本的化学化合物，所述化学化合物在结构上类似于母体化合物，并且(实际上或理论上)可衍生自该母体化合物。“衍生物”与“类似物”的不同在于，母体化合物可以是产生“衍生物”的起始原料，而母体化合物可能不一定用作产生“类似物”的起始原料。衍生物可以具有或不具有母体化合物的不同化学或物理性质。例如，所述衍生物可以更亲水或疏水，或者与母体化合物相比可能具有改变的反应性。衍生(即修饰)可以涉及分子内一个或多个部分的取代(例如官能团的变化)。术语“衍生物”还包括母体化合物的缀合物和前体药物(即，在生理条件下能够转化为原始化合物的化学修饰的衍生物)。通常，除非特别排除，化合物的描述包括化合物的盐和溶剂化物，包括化合物的水合物。本发明的一个方面是用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过改变施用化合物的时间、使用控制化合物的代谢速率的剂量调节剂、正常组织保护剂以及其它替代方案来获得。一般实例包括：输注时间表的变化(例如，单次大剂量静脉推注(bolusi.v.)与连续输注)，使用淋巴因子(例如，g-csf，gm-csf，epo)增加白细胞计数以改善免疫应答或以预防由骨髓抑制剂引起的贫血，或使用救援剂，如氟尿嘧啶(5-fu)的救援剂甲酰四氢叶酸或用于顺铂治疗的救援剂硫代硫酸盐。例如用于治疗nsclc或gbm的二去水卫矛醇取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：连续静脉输注数小时至数天；每两周一次施药；剂量大于5mg/m2/天；基于患者耐受性，给药剂量从1mg/m2/天逐渐升高；大于14天剂量小于1mg/m2；使用咖啡因调节新陈代谢；使用异烟肼调节新陈代谢；通过大剂量推注单次和多次剂量,所述剂量从5mg/m2/天升高；口服剂量低于30或在130mg/m2以上；口服剂量3天高达40mg/m2，然后最低点/恢复期为18-21天；以较低水平给药较长时间(例如21天)；以较高水平给药；以长于21天的最低点/恢复期给药；使用例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物作为单一细胞毒性剂，通常为30mg/m2/天×5天，每月重复一次；给药剂量为3mg/kg；在联合治疗中使用例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物，通常为30mg/m2/天×5天；或在成人患者中以40mg/天×5天给药，每两周重复一次。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过改变施用化合物的途径获得。一般实例包括：改变从口服到静脉内给药的途径，反之亦然；或使用特定的途径，如皮下、肌内、动脉内、腹膜内、病灶内、淋巴内、肿瘤内、鞘内、膀胱内(intravesicular)、颅内。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：局部给药；口服；缓释口服；鞘内给药；动脉内给药；连续输液；间歇输液；静脉给药；或通过更长时间的输注给药；或通过静脉推注给药。本发明的另一方面还在于通过给药时间表的变化获得的例如二去水卫矛醇取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进。一般实例包括：每日给药，每两周给药或每周给药。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：每日给药，每周给药或连续三周每周给药；每两周给药；连续三周每两周给药，休息1-2周；间歇加强剂量给药；或多个周一周每日给药。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过在给予化合物的疾病诊断/进展阶段的改变而获得。一般实例包括：用于不可切除的局部疾病的化学疗法的应用，预防性应用以预防转移性扩散或抑制疾病进展或转化为更恶性的阶段。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：应用于在nsclc的适当疾病阶段；例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物与例如一种vegf抑制剂阿瓦斯汀(avastin)的血管生成抑制剂的联用，以预防或限制转移扩散；用于新诊断疾病的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的应用；用于复发性疾病的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的应用；或用于抗性或难治性疾病的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的应用。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过改变最可耐受或受益于化合物的使用的患者类型获得。一般实例包括：对老年患者使用儿童剂量，肥胖患者使用改变的剂量；利用共病病症，如糖尿病，肝硬化或其他可能独特地利用化合物特征的病症。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：具有特征为高水平的选自由组蛋白去乙酰化酶和鸟氨酸脱羧酶构成的组的代谢酶的疾病病症的患者；对选自由血小板减少症和嗜中性白细胞减少症的病症敏感性低或高的患者；对胃肠道毒性(gitoxicities)不耐受的患者；特征为选自c-jun，gpcr(g蛋白偶联受体)，信号转导蛋白，vegf(血管内皮生长因子)，前列腺特异性基因和蛋白激酶的基因的过表达或低表达的患者；前列腺特异性基因和蛋白激酶；特征为包括但不限于egfr变体iii的egfr突变的患者；正在接受铂类药物给药作为联合治疗的患者；不具有egfr突变并因此不太可能对酪氨酸激酶抑制剂(tki)作出反应的患者；已经对tki治疗有抗药性的患者；具有bim共缺失突变并因此不太可能对tki治疗作出反应的患者；已经对铂类药物治疗有抗药性的患者；或脑转移患者。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过更准确地鉴定与患者的特定表型相关联的患者耐受、代谢和利用化合物的使用的能力而获得。一般实例包括：应用诊断工具和试剂盒来更好地表征患者处理或代谢化学治疗剂的能力或潜在的特异性细胞、代谢或器官系统表型引起的患者对毒性的敏感性。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒或诊断测定法来确认患者的特定表型；使用选自由组蛋白去乙酰酶、鸟氨酸脱羧酶、vegf、作为jun的基因产物的蛋白质和蛋白激酶构成的组的标记物的测定方法；替代化合物检测；或酶状态的低剂量预测。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过更精确地鉴定与患者的特殊基因型相关联的患者耐受、代谢和利用化合物的使用的能力而获得。一般实例包括：也可以采取和分析肿瘤或正常组织(例如神经胶质细胞或中枢神经系统的其它细胞)的活检标本以特异性地调整或监测针对基因靶标的特定药物的使用；研究独特的肿瘤基因表达模式；或分析snp(单核苷酸多态性)，以提高功效或避免特定的药物敏感的正常组织毒性。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：用以确认患者的特定基因型的诊断工具、技术、试剂盒和测定法；基因或蛋白表达芯片和分析；单核苷酸多态性(snp’s)评估；snp的组蛋白去乙酰酶、鸟氨酸脱羧酶、gpcr、蛋白激酶、端粒酶或jun；代谢酶和代谢物的鉴定和测量；pdgfra基因突变的确定；idh1基因突变的确定；nf1基因突变的确定；egfr基因的拷贝数的确定；mgmt基因启动子甲基化状态的确定；用于以mgmt基因的未甲基化启动子区为特征的疾病；用于以mgmt基因的甲基化启动子区为特征的疾病；用于以mgmt高表达为特征的疾病；用于以mgmt低表达为特征的疾病；或用于以eml4-alk易位为特征的疾病。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过在使用化学治疗剂之前或之后对患者的专门准备获得。一般实例包括：诱导或抑制代谢酶，对敏感的正常组织或器官系统的特异性保护。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用秋水仙碱或类似物；使用利尿剂如丙磺舒；使用促尿酸排泄药物；使用尿酸酶；非口服使用烟酰胺；烟酰胺的持续释放形式；使用聚(adp核糖)聚合酶抑制剂；使用咖啡因；甲酰四氢叶酸救援；感染控制；抗高血压药物。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过使用另外的药物或程序来预防或减少潜在的副作用或毒性获得。一般实例包括：使用止吐剂、抗恶心剂、血液学支持剂来限制或预防中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症，使用维生素、抗抑郁药、性功能障碍治疗和其它支持性技术。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用秋水仙碱或类似物；使用利尿剂如丙磺舒；使用促尿酸排泄药物；使用尿酸酶；非口服使用烟酰胺；使用持续释放形式的烟酰胺；使用聚adp-核糖聚合酶抑制剂；使用咖啡因；甲酰四氢叶酸救援；使用缓释别嘌呤醇；非口服使用别嘌呤醇；使用骨髓移植；使用血细胞兴奋剂；使用血液或血小板输注；使用非格司亭，粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)；使用疼痛管理技术；使用抗炎药；使用流体；使用皮质类固醇；使用胰岛素控制药物；使用退烧药；使用抗恶心治疗；使用抗腹泻治疗；使用n-乙酰半胱氨酸；或使用抗组胺药。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：在给药后监测药物水平以努力最大化患者的药物血浆水平，监测有毒代谢物的产生，监测在药物-药物相互作用方面可能有益或有害的辅助药物。一般实例包括：监测药物血浆蛋白结合，以及监测其他药代动力学或药效动力学变量。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：药物血浆水平的多重测定；或血液或尿液中的代谢物的多重测定。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：利用独特的药物组合，其可以提供功效或副作用管理方面的远超增加或协同的改进。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：与拓扑异构酶抑制剂一起使用；使用欺诈性核苷；使用欺诈性核苷酸；与胸苷酸合成酶抑制剂一起使用；与信号转导抑制剂一起使用；与顺铂或铂类似物一起使用；与烷基化剂如亚硝基脲类(bcnu(卡氮芥)、格立得晶片(gliadelwafer)、ccnu(环己亚硝脲)、尼莫司汀(acnu)、苯达莫司汀(treanda))一起使用；与破坏dna的烷基化剂一起使用，其中所述烷基化剂相比于dag在不同位置破坏dna(tmz，bcnu，ccnu和其他烷基化剂都在鸟嘌呤的o6处破坏dna，而dag在n7处交联)；与单官能烷基化剂一起使用；与双官能烷基化剂一起使用；与抗微管蛋白剂一起使用；与抗代谢药物一起使用；与小檗碱一起使用；与芹黄素一起使用；与氨萘非特一起使用；与秋水仙碱或类似物一起使用；与染料木素一起使用；与依托泊苷一起使用；与阿糖胞苷一起使用；与喜树碱一起使用；与长春花生物碱一起使用；与拓扑异构酶抑制剂一起使用；与5-氟尿嘧啶一起使用；与姜黄素一起使用；与nf-kb抑制剂一起使用；与迷迭香酸一起使用；与米托胍腙一起使用；与汉防己甲素(tetrandrine)一起使用；与替莫唑胺(tmz)；与诸如阿瓦斯汀(vegf抑制剂)，美罗华(rituxan)，赫塞汀(herceptin)，爱必妥(erbitux)等抗体的生物疗法一起使用；与表皮生长因子受体(egfr)抑制剂一起使用；与酪氨酸激酶抑制剂一起使用；与聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂一起使用；或与癌症疫苗治疗一起使用。对于例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物与顺铂或其他含铂化学治疗剂的组合，其远超添加或协同的能力是特别显著的。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：利用作为化学增敏剂的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物，其在单独使用时不能观察到可测量的活性，但是与其他治疗剂组合使用时，能够观察到功效上的远超增加或协同的改进。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：作为与拓扑异构酶抑制剂组合的化学增敏剂；作为与欺诈性核苷组合的化学增敏剂；作为与欺诈性核苷酸组合的化学增敏剂；作为与胸苷酸合成酶抑制剂组合的化学增敏剂；作为与信号转导抑制剂组合的化学增敏剂；作为与顺铂或铂类似物组合的化学增敏剂；作为烷基化剂如bcnu，bcnu晶片，格立得gliadel，ccnu，苯达莫司汀(treanda)或替莫唑胺(temodar)组合的化学增敏剂；作为与抗微管蛋白剂组合的化学增敏剂；作为与抗代谢药物组合的化学增敏剂；作为与小檗碱组合的化学增敏剂；作为与芹黄素组合的化学增敏剂；作为与氨萘非特组合的化学增敏剂；作为与秋水仙碱或类似物组合的化学增敏剂；作为与染料木素组合的化学增敏剂；作为与依托泊苷组合的化学增敏剂；作为与阿糖胞苷组合的化学增敏剂；作为与喜树碱组合的化学增敏剂；作为与长春花生物碱的组合；作为与拓扑异构酶抑制剂组合的化学增敏剂；作为与5-氟尿嘧啶组合的化学增敏剂；作为与姜黄素组合的化学化疗增敏剂；作为与nf-kb抑制剂组合的化学化疗增敏剂；作为与迷迭香酸组合的化学增敏剂；作为与米托胍腙组合的化学增敏剂；作为汉防己甲素组合的化学增敏剂；作为与酪氨酸激酶抑制剂组合的化学化疗增敏剂；作为与egfr抑制剂组合的化学增敏剂；或作为与聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制剂组合的化学增敏剂。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：利用作为化学增强剂的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物，其在单独使用时几乎不能观察到治疗活性，但是与其他治疗剂组合使用时，能够观察到功效上的远超增加或协同的改进。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：作为与拓扑异构酶抑制剂组合的化学增强剂；作为与欺诈性核苷组合的化学增强剂；作为与胸苷酸合成酶抑制剂组合的化学增强剂；作为与信号转导抑制剂组合的化学增强剂；作为与顺铂或铂类似物组合的化学增强剂；作为烷基化剂如bcnu，bcnu晶片，格立得(gliadel)，或苯达莫司汀(treanda)组合的化学增强剂；作为与抗微管蛋白剂组合的化学增强剂；作为与抗代谢药物组合的化学增强剂；作为与小檗碱组合的化学增强剂；作为与芹黄素组合的化学增强剂；作为与氨萘非特组合的化学增强剂；作为与秋水仙碱或类似物组合的化学增强剂；作为与染料木素组合的化学增强剂；作为与依托泊苷组合的化学增强剂；作为与阿糖胞苷组合的化学增强剂；作为与喜树碱组合的化学增强剂；作为与长春花生物碱的组合；作为与拓扑异构酶抑制剂组合的化学增强剂；作为与5-氟尿嘧啶组合的化学增强剂；作为与姜黄素组合的化学化疗增强剂；作为与nf-kb抑制剂组合的化学化疗增强剂；作为与迷迭香酸组合的化学增强剂；作为与米托胍腙组合的化学增强剂；作为汉防己甲素组合的化学增强剂；作为与酪氨酸激酶抑制剂组合的化学化疗增强剂；作为与egfr抑制剂组合的化学增强剂；或作为与聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制剂组合的化学增强剂。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以允许对化合物治疗的患者具有最大的益处的药物，治疗和诊断来获得。一般实例包括：疼痛管理、营养支持、止吐剂、抗恶心治疗、抗贫血治疗、抗炎药。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：与疼痛管理相关的治疗一起使用；营养支持；止吐剂；抗恶心治疗；抗贫血治疗；抗炎药；退烧药；免疫兴奋剂。本发明的另一方面还在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过使用互补治疗剂或方法来提高有效性或减少副作用而获得。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：催眠；针灸；冥想；包括nf-kb抑制剂(如小白菊内酯、姜黄素、迷迭香酸)的通过合成或通过提取产生的草本药物；天然抗炎药(包括大黄酸、小白菊内酯)；免疫刺激剂(如松果菊中发现的那些免疫刺激剂)；抗菌药(如小檗碱)；类黄酮，异黄酮和黄酮(如芹黄素，染料木素、染料木苷、6”-o-丙二酰基染料木苷，6”-o-乙酰染料木苷，黄豆黄素，黄豆黄苷，6”-o-丙二酰基黄豆黄苷和6-o-乙酰黄豆黄苷)；应用运动学。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过医药散装原料药的改变获得。一般实例包括：盐的形成，均匀晶体结构，纯异构体。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：盐的形成；均匀晶体结构；纯异构体；增加的纯度；较少的残留溶剂；或较少的重金属。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过用于溶解和传送或呈现用于给药的化合物的稀释剂的改变而获得。一般实例包括：聚氧乙烯蓖麻油(cremophor-el)，用于水溶性差的化合物的环糊精。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：乳剂的使用；二甲基亚砜(dmso)；n-甲基甲酰胺(nmf)；二甲基甲酰胺(dmf)；二甲基乙酰胺(dma)；乙醇；苯甲醇；含有葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；环糊精；聚乙二醇(peg)。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过用以溶解用于给药的化合物或用以进一步稀释所需或所要求的溶剂的改变而获得。一般的实例包括︰乙醇、二甲基乙酰胺(dma)。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用乳剂；二甲基亚砜(dmso)；n-甲基甲酰胺(nmf)；二甲基甲酰胺(dmf)；二甲基乙酰胺(dma)；乙醇；苯甲醇；含有葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；环糊精；peg。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过用于稳定和呈现化合物以进行适当的给药所需的材料或赋形剂、缓冲剂或防腐剂的改变而获得。一般实例包括：甘露醇，白蛋白，乙二胺四乙酸(edta)，亚硫酸氢钠，苯甲醇。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用甘露醇；白蛋白；乙二胺四乙酸(edta)；亚硫酸氢钠；苯甲醇；碳酸盐缓冲液；磷酸盐缓冲液。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：根据施用途径、维持时间、所需血浆水平、暴露于正常组织的副作用和代谢酶的化合物的潜在剂型的改变。一般实例包括：片剂，胶囊，外用凝胶，霜剂，贴剂，栓剂。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用片剂；胶囊；外用凝胶；外用霜剂；贴剂；栓剂；冻干剂量填充。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过剂型、容器或封闭系统、混合和剂量制备和呈现的准确度的改变而获得。一般实例包括：保护免受光的琥珀色瓶子、具有专门涂层的塞子。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用保护免受光的琥珀色瓶子；具有专门涂层以改善保质期的稳定性的塞子。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过使用传输系统来改进药物产品的例如方便、效果持续时间、毒性减少的潜在属性来获得。一般实例包括：纳米晶体、可生物消化的聚合物、脂质体、缓释注射凝胶、微球。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用纳米晶体；可生物消化的聚合物；脂质体；缓释注射凝胶；微球。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过改变带有共价键、离子键或氢键结合部分的母体分子以改变功效、毒性、药代动力学、代谢或给药途径而获得。一般实例包括：如聚乙二醇、聚乳酸(polylactides)、聚乙交酯、氨基酸、多肽或多价连接体的聚合物体系。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用例如聚乙二醇；聚乳酸；聚乙交酯；氨基酸；多肽或多价连接体的聚合物体系。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：改变分子从而使得通过活性分子的变体获得改善的药物性能，其中在引入体内后，分子的一部分被切割以显示优选的活性分子。一般实例包括：酶敏感酯，二聚体，席夫碱。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用酶敏感酯；二聚体；席夫碱；吡哆醛复合物；咖啡因复合物。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：使用另外的化合物和生物药剂，当以适当方式给药时，能够实现独特有益的效果。一般实例包括：多药耐药抑制剂，特异性耐药抑制剂，选择性酶的特异性抑制剂，信号转导抑制剂，修复抑制。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用多药耐药性抑制剂；特异性耐药性抑制剂；选择性酶的特异性抑制剂；信号转导抑制剂；修复抑制；具有非重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过使用与生物应答调节剂组合作为增敏剂或增强剂的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物而获得。一般实例包括：与生物应答调节剂、细胞因子、淋巴因子、治疗性抗体、反义治疗药物、基因治疗药物组合作为增敏剂或增强剂使用。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：与生物应答调节剂；细胞因子；淋巴因子；诸如阿瓦斯汀，美罗华，赫塞汀，爱必妥治疗性抗体；反义治疗药物；基因治疗药物；核糖酶；rna干扰或疫苗组合作为增敏剂或增强剂使用。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：利用例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的选择性使用来克服对生物治疗药物的有效利用的发展中的或完全的抗药性。一般实例包括：抗生物应答调节剂作用的肿瘤、细胞因子、淋巴因子、治疗性抗体、反义治疗药物、基因治疗药物。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用针对抗生物应答调节剂作用的肿瘤；细胞因子；淋巴因子；治疗性抗体；反义治疗药物；诸如阿瓦斯汀，美罗华，赫塞汀，爱必妥治疗药物；基因治疗药物；核酶；rna干扰；以及疫苗。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：利用它们与电离放射、光疗法、热疗法或射频产生疗法组合使用。一般实例包括：缺氧细胞增敏剂，放射增敏剂或保护剂，光敏剂，放射修复抑制剂。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：与电离放射组合使用；与缺氧细胞增敏剂联用；与放射增敏剂或保护剂组合使用；与光敏剂组合使用；与放射修复抑制剂组合使用；与巯基耗竭剂组合使用；与血管靶向药物组合使用；与放射性种子组合使用；与放射性核素组合使用；与放射性标记抗体组合使用；与近距离放射疗法组合使用。这是有用的，因为放射治疗经常用于治疗nsclc或gbm，特别是用于治疗晚期疾病，并且通过将放射治疗与例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物给药相结合来改善这种放射治疗的功效或发挥协同作用的能力对于治疗这些恶性肿瘤是重要的。放射治疗可单独使用或与化学疗法一起使用，以用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)。用于治疗非小细胞肺癌的放射治疗的使用已经记载于m.provencio等人的“inoperablestageiiinon-smallcelllungcancer：currenttreatmentandroleofvinorelbine”，j.toracicdis.3：197-204(2011)中，通过引用并入本文。可以使用各种剂量方案，并且当使用放射和化学两种疗法时，可以将放射治疗和化学治疗同时或分开给予。放射可以以单次剂量或分次剂量给予。典型的单次剂量为60gy，但是当以分次剂量给予放射时，可以在总量中给予稍高的剂量。总剂量可以从约40gy到约79.2gy。放射可以作为来自线性加速器单元的高能x射线或高能电子来给予；在一些情况下，可以从基于钴-60的装置给予γ射线。其他放射治疗方法是本领域已知的。对于gbm，也经常使用放射治疗；使用放射治疗gbm的方法描述于t.n.showalter等人，“multifocalglioblastomamultiforme:prognosticfactorsandpatternsofprogression“，int.j.radiationoncol.biol.phys.69:820-824(2007)，通过引用并入本文。通常认为约60gy的剂量是最佳的，并且经常使用三维适形放射治疗。由于gbm肿瘤经常包括抗放射治疗的低氧的区域，在一种替代方案中，可以使用放射增敏剂，例如反式藏红花酸钠。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：确定化合物的各种作用机制或生物靶标来优化其效用从而更加理解和精确地更好地利用分子的效用。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：分别与以下一起使用：聚-adp核糖聚合酶抑制剂用；影响脉管系统或血管舒张的药剂；致癌靶向剂；信号转导抑制剂；egfr抑制；蛋白激酶c抑制；磷脂酶c下调；jun下调；组蛋白基因；vegf；鸟氨酸脱羧酶；泛素c；jund；v-jun；gpcrs；蛋白激酶a；端粒酶，前列腺特异性基因；蛋白激酶a以外的蛋白激酶；组蛋白去乙酰酶；和酪氨酸激酶抑制剂。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：更精确地识别化合物和将化合物暴露于选择细胞群，其中化合物的作用可以最大限度地利用，特别是nsclc肿瘤细胞或gbm肿瘤细胞。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：针对放射敏感细胞的使用；针对放射耐受细胞的使用；或针对能量耗竭细胞的使用。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过使用抵抗骨髓抑制的药剂而获得。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：使用二硫代氨基甲酸盐来抵抗骨髓抑制。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过以下获得：使用增加取代的己糖醇通过血脑屏障的能力的药剂。这也可用于中枢神经系统恶性肿瘤的gbm。用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：嵌合肽；包含与生物素化的取代的己糖醇衍生物健合的亲和素或亲和素融合蛋白的组合物；中性脂质体，其被聚乙二醇化并且掺入取代的己糖醇衍生物，并且其中所述聚乙二醇链与至少一种可运输肽或靶向剂缀合；结合到通过亲和素-生物素的连接与取代的己糖醇衍生物连接的人胰岛素受体的人源化鼠抗体；和通过亲和素-生物素连接键键连接到己糖醇的融合蛋白。本发明的另一方面在于用于治疗nsclc或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗应用上的改进，其中所述改进通过使用抑制癌症干细胞(cscs)生长的药剂而获得。用于治疗nsclc或gbm的脑转移的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的具体发明实例包括：(1)萘醌；(2)vegf-dll4双特异性抗体；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)γ-分泌酶抑制剂；(5)抗tim3抗体；(6)端锚聚合酶抑制剂；(7)除端锚聚合酶抑制剂外的wnt通路抑制剂；(8)喜树碱结合部分缀合物；(9)包括抗体的notch1结合剂；(10)氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯；(11)线粒体电子传递链或线粒体三羧酸循环的抑制剂；(12)axl抑制剂；(13)多巴胺受体拮抗剂；(14)抗rspo1抗体；(15)hedgehog通路的抑制剂或调节剂；(16)咖啡酸类似物及其衍生物；(17)stat3抑制剂；(18)grp-94结合抗体；(19)frizzled受体多肽；(20)具有可切割连接键的免疫缀合物；(21)人催乳素、生长激素或胎盘催乳激素；(22)造血干细胞抗原cd133抗体(anti-prominin-1antibody)；(23)特异性结合n-钙粘蛋白的抗体；(24)dr5激动剂；(25)抗dll4抗体或其结合片段；(26)特异性结合gpr49的抗体；(27)ddr1结合剂；(28)lgr5结合剂；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗体或其片段；(31)防止cd47与siprα或cd47模拟物结合的抗体；(32)用于抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制剂；(33)癌干细胞结合肽；(34)白喉毒素-白介素3缀合物；(35)组蛋白去乙酰酶抑制剂；(36)黄体酮或其类似物；(37)结合notch2的负调节区(nrr)的抗体；(38)hgfin抑制剂；(39)免疫治疗肽；(40)cscpk或相关激酶抑制剂；(41)作为α-螺旋模拟物的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)针对变体不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗体；(43)结合tes7抗原的抗体；(44)结合ilr3α亚基的抗体；(45)酒石酸艾芬地尔和其他具有相似活性的化合物；(46)结合sall4的抗体；(47)结合notch4的抗体；(48)结合nbr1和cep55的双特异性抗体；(49)smo抑制剂；(50)阻断或抑制白细胞介素-1受体1的肽；(51)对cd47或cd19特异的抗体；(52)组蛋白甲基转移酶抑制剂；(53)特异性结合lg5的抗体；(54)特异性结合efna1的抗体；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制剂加akt抑制剂；(57)结合癌干线特异性细胞表面抗原干细胞标记物的配体；(58)notch受体激动剂；(59)结合人met的结合剂；(60)pdgfr-β抑制剂；(61)具有组蛋白去甲基酶活性的吡唑类化合物；(62)杂环取代的3-亚杂芳基-2-吲哚满酮衍生物；(63)白蛋白结合精氨酸脱亚氨酶融合蛋白；(64)氢键替代肽和重新激活p53的肽模拟物；(65)与抗体缀合的2-比咯啉多柔比星的前体药物；(66)靶向货物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其类似物；(68)n1-环胺-n5取代苯基双胍衍生物；(69)纤维蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的调节剂；(71)slingshot-2抑制剂；(72)特异性结合dclk1蛋白的单克隆抗体；(73)调节河马通路(hippopathway)的抗体或可溶性受体；(74)cdk8和cdk19的选择性抑制剂；(75)特异性结合il-17的抗体和抗体片段；(76)特异性结合frmd4a的抗体；(77)特异性结合erbb-3受体的单克隆抗体；(78)特异性结合人rspo3并调节β-连环蛋白活性的抗体；(79)4,9-二羟基-萘并[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗剂；(81)特异性结合人c型凝集素样分子(cll-1)的细胞外结构域的抗体；(82)抗高血压化合物；(83)蒽醌放射增敏剂加电离放射；(84)抑制cdk的吡咯并嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其缀合物；(86)特异性结合蛋白notum的抗体；(87)cdk8拮抗剂；(88)bhlh蛋白和编码它们的核酸；(89)组蛋白甲基转移酶ezh2的抑制剂；(90)抑制碳酸酐酶亚型的磺酰胺；(91)特异性结合despr的抗体；(92)特异性结合人白血病抑制因子(lif)的抗体；(93)多维(doxovir)；(94)mtor抑制剂；(95)特异性结合fzd10的抗体；(96)萘并呋喃(napthofurans)；(97)死亡受体激动剂；(98)替加环素；(99)独脚金内酯和独脚金内酯类似物；和(100)诱导巨泡式死亡(methuosis)的化合物。因此，本发明的一个方面是改善用于治疗nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水卫矛醇的施用功效和/或减少其副作用的方法，包括以下步骤：(1)识别与用于治疗nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水卫矛醇的施用的功效和/或副作用的发生有关的至少一个因素或参数；以及(2)调节所述因素或参数以改善用于治疗nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水卫矛醇的施用的功效和/或减少其副作用；以及通常，所述因子或参数选自由以下构成的组：(1)剂量调节；(2)用药途径；(3)用药时间表；(4)使用适应症；(5)疾病阶段的选择；(6)其他适应症；(7)病人选择；(8)患者或疾病表型；(9)患者或疾病基因型；(10)治疗前或后准备；(11)毒性管理；(12)药代动力学或药效动力学监测；(13)药物组合；(14)化学增敏(chemosensitization)；(15)化学增强(chemopotentiation)；(16)治疗后患者管理；(17)替代医药或治疗支持；(18)散装原料药产品改良；(19)稀释剂系统；(20)溶剂系统；(21)赋形剂；(22)剂型；(23)剂量试剂盒和包装；(24)药物传输系统；(25)药物缀合形式；(26)化合物类似物；(27)前体药物；(28)多重药物系统；(29)生物治疗强化(enhancement)；(30)生物治疗抗性调制；(31)放射治疗强化；(32)新作用机制；(33)选择性靶细胞群疗法；(34)与电离放射一起使用；(35)与抵抗骨髓抑制的药剂一起使用；(36)与增加取代的己糖醇通过血脑屏障以治疗nsclc脑转移或治疗gbm的能力的药剂一起使用；以及(37)与抑制癌症干细胞(csc)增殖的药剂一起使用。如上所述，通常，可用于根据本发明的方法和组合物中的取代的己糖醇的衍生物包括卫矛醇(galactitols)、取代的卫矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇,还包括二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇、二溴卫矛醇及所述二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇、二溴卫矛醇的衍生物和类似物。通常，所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。当改进是通过剂量变更时，剂量变更可以是但不限于至少一种选自以下的剂量变更：(a)单次大剂量静脉推注(bolusi.v.)与连续输注；(b)每两周给药一次；(c)剂量大于5mg/m2/天；(d)基于患者耐受性，给药剂量从1mg/m2/天逐渐升高；(e)使用咖啡因调节新陈代谢；(f)使用异烟肼调节新陈代谢；(g)选择性的间歇加强剂量给药；(h)施用单次和多次剂量，通过大剂量推注使得所述多次剂量从5mg/m2/天逐渐升高；(i)口服剂量低于30mg/m2；(j)口服剂量在130mg/m2以上；(k)口服剂量连续3天高达40mg/m2，然后最低点或恢复期为18-21天；(l)以较低水平给药较长时间(例如21天)；(m)以较高水平给药；(n)以长于21天的最低点或恢复期给药；(o)使用例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物；作为单一细胞毒性剂，通常为30mg/m2/天×5天，每月重复一次；(p)给药剂量为3mg/kg；(q)在联合治疗中使用例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物，通常为30mg/m2/天×5天；以及(r)在成人患者中以40mg/天×5天的剂量给药，每两周重复一次。当通过给药途径获得改进时，所述给药途径能够为但不限于，选自由以下构成的组的至少一种给药途径：(a)局部给药；(b)口服给药；(c)缓释口服；(d)鞘内给药；(e)动脉内给药；(f)连续输注；(g)间歇输注；(h)静脉给药，如静脉给药30分钟；(i)通过更长时间的输注给药；或(j)通过静脉推注给药。当通过给药时间表获得改进时，所述给药时间表能够为但不限于，选自由以下构成的组的至少一种给药时间表：(a)每日给药；(b)每周给药；(c)连续3周每周给药；(d)每两周给药一次；(e)连续三周每两周给药，休息1-2周；(f)间歇加强剂量给药；以及(g)连续多个周一周每日给药。当通过疾病阶段的选择获得改进时，所述疾病阶段的选择能够为但不限于，选自由以下构成的组的至少一种疾病阶段的选择：(a)使用适当的疾病阶段为非小细胞肺癌；(b)与血管生成抑制剂一起使用来防止或限制转移性传播；(c)用于新诊断的疾病；(d)用于复发性疾病；和(e)用于耐药或难治性疾病。当通过患者选择获得改进时，所述患者选择能够但不限于，通过选自由以下构成的组的至少一种标准执行的患者选择：(a)选择具有特征为高水平的选自由组蛋白去乙酰化酶和鸟氨酸脱羧酶构成的组的代谢酶的疾病病症的患者；(b)选择对选自由血小板减少症和嗜中性白细胞减少症的病症敏感性低或高的患者；(c)选择对胃肠道毒性不耐受的患者；(d)选择特征为选自c-jun，gpcr，信号转导蛋白，vegf，前列腺特异性基因和蛋白激酶的基因的过表达或低表达的患者；(e)选择特征为携带nsclc的nsclc基因的多余拷贝的患者；(f)选择特征为mgmt基因启动子的甲基化或甲基化缺失的患者；(g)选择以mgmt(o6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶)的未甲基化启动子区为特征的患者；(h)选择以mgmt的甲基化启动子区为特征的患者；(i)选择以高表达mgmt为特征的患者；(j)选择mgmt低表达特征的患者；(k)选择特征为包括但不限于egfr变体iii的egfr突变的患者；(l)选择特征为正在接受铂类药物给药作为联合治疗的患者；(m)选择特征为不具有egfr突变并因此不太可能对酪氨酸激酶抑制剂(tki)作出反应的患者；(n)选择特征为已经对tki治疗有抗药性的患者；(o)选择特征为具有bim共缺失突变并因此不太可能对tki治疗作出反应的患者；(p)选择特征为已经对铂类药物治疗有抗药性的患者；以及(q)选择特征为nsclc继发脑转移患者。细胞原癌基因c-jun编码与c-fos组合形成ap-1早期应答转录因子的蛋白。这种原癌基因在转录中起关键作用，并与大量影响转录和基因表达的蛋白相互作用。它还参与细胞的增殖和凋亡，所述细胞形成许多组织的一部分,包括子宫内膜和腺上皮细胞的细胞。g蛋白偶联受体(gpcr)是重要的信号转导受体。g蛋白偶联受体的超家族包括大量的受体。这些受体是以包含七个疏水结构域的氨基酸序列为特征的整体膜蛋白，被预测代表蛋白的跨膜区。它们被发现在广泛的生物体中，并且由于它们与异源三聚体g蛋白的相互作用而参与向细胞内部传递信号。它们对各种各样的试剂以及各种感官刺激都有反应，所述试剂包括脂类似物、氨基酸衍生物、如肾上腺素和多巴胺的小分子。许多已知gpcr的性质总结于s.watson&s.arkinstall,“theg-proteinlinkedreceptorfactsbook”(academicpress,london,1994)，通过引用并入本文。gpcr受体包括但不限于乙酰胆碱受体、β-肾上腺素能受体、β3-肾上腺素能受体、血清胺(5-羟色胺)受体、多巴胺受体、腺苷受体，血管紧张素ii型受体、缓激肽受体、降钙素受体、降钙素基因相关受体、大麻素受体、缩胆囊素受体、趋化因子受体、细胞因子受体、胃泌素受体、内皮素受体、γ-氨基丁酸(gaba)受体、甘丙肽受体、胰高血糖素受体、谷氨酸受体、促黄体激素受体、绒毛膜促性腺激素受体、促卵泡激素受体、促甲状腺激素受体、促性腺激素释放激素受体、白细胞三烯受体、神经肽y受体、阿片受体、甲状旁腺激素受体、血小板激活因子受体、前列腺素(prostanoid、prostaglandin)受体、生长抑素受体、促甲状腺激素释放激素受体、加压素和催产素受体。egfr突变能够与对治疗剂如吉非替尼的敏感性相关，这描述于j.g.paez等,“egfrmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponsetogefitinib,”science304:1497-1500(2004)，通过引用并入本文。与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关的egfr中的一个特异性突变被称为egfr变体iii，这描述于c.a.learn等,“resistancetotyrosinekinaseinhibitionbymutantepidermalgrowthfactorvariantiiicontributestotheneoplasticphenotypeofglioblastomamultiforme,”clin.cancerres.10:3216-3224(2004)，通过引用并入本文。egfr变体iii的特征在于从细胞外结构域的框架内的一致的和肿瘤特异性的801bp缺失，所述缺失分割密码子并在融合连接处产生新的甘氨酸。该突变编码带有结构性活性的胸苷激酶的蛋白，所述蛋白增强携带该突变的细胞的致瘤性。这种突变的蛋白质序列在正常组织中不存在。最近的研究已经确定，对tki化学疗法的抗性至少部分是由于影响对tki的凋亡反应的遗传多态性。具体来说，这些多态性包括但不一定限于基因bcl2l11(也称为bim)中的多态性，所述基因bcl2l11编码作为bcl-2家族成员的仅含bh3区域蛋白。仅含bh3区域蛋白通过与bcl2家族(bcl2、bcl2样1(bcl-xl，也称为bcl2l1))、骨髓细胞白血病序列1(mcl1)和bcl2相关蛋白a1(bcl2a1))的促生存成员对抗或通过结合促凋亡bcl2家族成员(bcl2相关x蛋白(bax)和bcl2拮抗剂1(bcl2-antagonist/killer1，bak1))并直接激活其促凋亡功能来激活细胞死亡；促凋亡功能的激活将导致细胞死亡(youle&a.strasser,“thebcl-2proteinfamily:opposingactivitiesthatmediatecelldeath,”nat.rev.mol.cell.biol.9:47-59(2008)，通过引用并入本文。)之前也已经显示几种激酶驱动的癌症，如慢性粒细胞白血病(cml)和egfrnsclc，可以通过抑制bim转录以及通过借助丝裂原活化蛋白激酶1(mapk-1)依赖性磷酸化来靶向用于蛋白酶体降解的bim蛋白来维持生存优势。在所有这些恶性肿瘤中，bim上调是tkis诱导癌细胞凋亡所必需的，bim表达抑制足以赋予对tkis的体外抗性(j.kuroda等,“bimandbadmediateimatinib-inducedkillingofbcr/abl+leukemiccells,andresistanceduetotheirlossisovercomebyabh3mimetic,”proc.natl.acad.sci.usa103:14907-14912(2006)；k.j.aichberger等,“low-levelexpressionofproapoptoticbcl-2-interactingmediatorinleukemiccellsinpatientswithchronicmyeloidleukemia:roleofbcr/abl,characterizationofunderlyingsignalingpathways,andreexpressionbynovelpharmacologiccompounds,”cancerres.65:9436-9444(2005)；r.kuribara等,“rolesofbiminapoptosisofnormalandbcl-abr-expressinghematopoieticprogenitors,”mol.cell.biol.24:6172-6183(2004)；m.s.cragg等,“gefitinib-inducedkillingofnsclccelllinesexpressingmutantegfrrequiresbimandcanbeenhancedbybh3mimetics,”plosmed.4:1681-1689(2007)；y.gong等,“inductionofbimisessentialforapoptosistriggeredbyegfrkinaseinhibitorsinmutantegfr-dependentlungadenocarcinomas,”plosmed.4:e294(2007)；d.b.costa等,“bimmediatesegfrtyrosinekinaseinhibitor-inducedapoptosisinlungcancerswithoncogenicegfrmutations,”plosmed.4:1669-1679(2007)。以上全部通过引用并入本文)。最近的一个发现是发现bim基因中的缺失多态性，其导致bim的可变剪接亚型(isoform)的产生，所述bim的可变剪接亚型缺乏涉及促进凋亡的关键性bh3结构域。这种多态性对cml和egfrnsclc细胞的tki敏感性具有深远的影响，使得一个拷贝的缺失的等位基因足以使细胞本身具有tki抗性。因此，这种多态性以显性方式起作用以使这种细胞对tki化疗具有抗性。该发现还包括具有多态性的个体与没有多态性的个体相比，对tki的反应显著较差。特别是，多态性的存在与对慢性粒细胞白血病中的tki，伊马替尼的较低反应程度以及在egfrnsclc中egfrtki治疗的较短无进展生存期(pfs)相关(k.p.ng等,“acommonbimdeletionpolymorphismmediatesintrinsicresistanceandinferiorresponsestotyrosinekinaseinhibitorsincancer,”naturemed.doi10.138/nm.2713(march18,2012)，通过引用并入本文。)当通过患者或疾病表型的分析获得改进时，所述患者或疾病表型的分析能够为但不限于，选自由以下构成的组的方法所执行的患者或疾病表型的分析方法：(a)使用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒或诊断测定法来确认患者的特定表型；(b)使用选自由组蛋白去乙酰酶、鸟氨酸脱羧酶、vegf、作为jun的基因产物的蛋白质和蛋白激酶构成的组的标记物的检测方法；(c)替代化合物定量给药；以及(d)酶状态的低剂量预先测试。当通过患者或疾病基因型的分析获得改进时，所述患者或疾病基因型的分析能够为但不限于，选自由以下构成的组的方法所执行的患者或疾病基因型的分析方法：(a)使用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒或诊断测定法来确认患者的特定基因型；(b)利用基因芯片；(c)使用基因表达分析；(d)使用单核苷酸多态性(snp)分析；(e)代谢物或代谢酶的水平的测量；(f)egfr基因的拷贝数的确定；(g)mgmt基因启动子甲基化状态的确定；(h)mgmt基因非甲基化启动子区的存在的测定(i)mgmt基因甲基化启动子区的存在的测定(j)高表达mgmt的存在的确定；以及(k)低表达mgmt的存在的确定。基因芯片的使用描述于lee&s.ramaswamy,“dnamicroarraysinbiologicaldiscoveryandpatientcare”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.7,pp.73-88,通过引用并入本文。当所述方法是使用单核苷酸多态性(snp)分析时，对选自组蛋白去乙酰酶、鸟氨酸脱羧酶、vegf、前列腺特异性基因、c-jun和蛋白激酶构成的组中的基因执行所述snp分析。单核苷酸多态性分析的使用描述于s.levyandy.-h.rogers,“dnasequencingforthedetectionofhumangenomevariation”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.3,pp.27-37,通过引用并入本文。还有其他的基因组技术，例如拷贝数变异分析和dna甲基化分析可以采用。拷贝数变异分析描述于c.lee等,“copynumbervariationandhumanhealth”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.5,pp.46-59,通过引用并入本文。这对于gbm特别重要，因为egfr的拷贝数的增加与gbm的特定亚型相关。dna甲基化分析描述于s.cottrell等,“dnamethylationanalysis:providingnewinsightintohumandisease”inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.6,pp.60-72,通过引用并入本文。这对于nsclc特别重要，因为由于mgmt基因在促进耐药性的作用，nsclc预后可以随着mgmt基因的启动子甲基化程度变化而变化，这对于gbm也是相关的。当通过治疗前或后准备获得改进时，所述治疗前或后准备能够为但不限于，选自由以下构成的组的治疗前或后准备的方法：(a)使用秋水仙碱或类似物；(b)使用利尿剂；(c)使用促尿酸排泄药物；(d)使用尿酸酶；(e)非口服使用烟酰胺；(f)使用持续释放形式的烟酰胺；(g)使用聚(adp核糖)聚合酶抑制剂；(h)使用咖啡因；(i)亚叶酸救援；(j)感染控制；以及(k)抗高血压药物。促尿酸排泄药物包括，但不限于，丙磺舒、苯溴马隆和磺吡酮。特别优选的促尿酸排泄药物是丙磺舒。包括丙磺舒的促尿酸排泄药物，也可能有利尿活性。其它利尿剂在本领域中公知，并且包括但不限于，氢氯噻嗪、碳酸酐酶抑制剂、呋塞米、依他尼酸、阿米洛利、螺内酯。聚adp核糖聚合酶抑制剂被描述于g.j.southan&c.szabó,“poly(adp-ribose)inhibitors,”curr.med.chem.10:321-240(2003),通过引用并入本文，并且包括烟酰胺、3-氨基苯甲酰胺、取代的3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮和异喹啉-1(2h)-酮、苯并咪唑，吲哚、酞嗪-1(2h)-酮、喹唑啉酮、异吲哚啉、菲啶酮和其它化合物。亚叶酸救援包括向已经施用甲氨蝶呤的患者施用亚叶酸(folinicacid，leucovorin)。亚叶酸是叶酸的还原形式，所述亚叶酸能绕过二氢叶酸还原酶，并恢复造血功能。亚叶酸可以通过静脉或口服给药。在一个替代方案，其中，所述前或后处理是使用促尿酸排泄药物，所述促尿酸排泄药物是丙磺舒或其类似物。当通过毒性管理获得改进时，所述毒性管理能够为但不限于，选自由以下构成的组的毒性管理的方法：(a)使用秋水仙碱或类似物；(b)使用利尿剂；(c)使用促尿酸排泄药物；(d)使用尿酸酶；(e)非口服使用烟酰胺；(f)使用持续释放形式的烟酰胺；(g)使用聚(adp核糖)聚合酶抑制剂；(h)使用咖啡因；(i)亚叶酸救援；(j)使用缓释别嘌呤醇；(k)非口服使用别嘌呤醇；(l)使用骨髓移植；(m)使用血细胞兴奋剂；(n)使用血液或血小板输注；(o)使用非格司亭，粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)；(p)施用疼痛管理技术；(q)施用抗炎药；(r)施用流体；(s)施用皮质类固醇；(t)施用胰岛素控制药物；(u)施用退烧药；(v)施用抗恶心治疗；(w)施用抗腹泻治疗；(x)施用n-乙酰半胱氨酸；以及(y)施用抗组胺药。非格司亭是通过重组dna技术产生的粒细胞集落刺激因子(g-csf)类似物，所述非格司亭用于刺激粒细胞的增殖和分化以及用于治疗中性粒细胞减少症；g-csf可以以类似的方式使用。gm-csf是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，并刺激干细胞产生粒细胞(嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞)和单核细胞；其给药可用于预防或治疗感染。抗炎剂是本领域中公知的，并且包括皮质类固醇和非甾体类抗炎剂(nsaids)。具有抗炎活性的皮质类固醇包括但不限于，氢化可的松、可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、泼尼松、甲泼尼龙、曲安西龙、氟轻松以及氟氢可的松。非甾体抗炎剂包括但不限于，乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、醋氨酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、安吡昔康、阿扎丙宗(apazone)、阿拉洛芬、阿扎丙酮(azapropazone)、苄达酸、苯恶洛芬、苄达明、柏莫洛芬、苄哌立隆、溴芬酸、布氯酸、布马地宗、布替布芬、卡洛芬、西米考昔、桂美辛、辛诺昔康、环氯茚酸、氯非宗、氯尼辛、氯吡酸、达布非酮、地拉考昔、卓喜康、依尔替酸、苯乙氨茴酸、甲嘧啶唑、艾氟洛芬、乙水杨胺、依托芬那酯、艾托考昔、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、芬克洛酸、芬氯嗪(fenclozine)、芬度柳、芬替酸、非普拉宗、非来那朵、氟罗布芬、氟非宁、氟舒胺、甲磺酸氟卢比星(flubichinmethanesulfonate)、氟芬那酸、氟苯柳、氟尼辛、氟诺洛芬、氟洛芬、氟丙喹宗、呋罗芬酸、异丁芬酸、艾瑞昔布、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、利克飞龙、氯布洛芬、氯诺昔康、氯那唑酸、氯索洛芬、氯美昔布(lumaricoxib)、马布洛芬、咪洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、吗拉宗、奈帕芬胺(nepafenac)、尼氟灭酸、除草醚(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬，(s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧丁基酯(nitronaproxen)、奥帕诺辛、奥沙西罗、羟吲达酸、奥克品酸(oxpinac)、羟布宗、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、帕沙米特、培比洛芬、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰水杨酸、沙替格雷、舒多昔康、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、替布费龙、替尼达普、替诺昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、噻拉米特、替马考昔、替诺立定、硫平酸、硫洛芬、托芬那酸、三氟醋柳酸、吲哚美辛托品酯(tropesin)、熊果酸、伐地考昔、希莫洛芬、扎托洛芬、齐多美辛、佐美酸以及它们的盐、溶剂化物、类似物、同类物(congeners)、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前驱体和前体药物。皮质类固醇的临床使用描述于goodman&gilman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(l.l.brunton编辑,11th版,mcgraw-hill,newyork,2006),ch.59,pp.1587-1612中的b.p.schimmer&k.l.parker,“adrenocorticotropichormone；adrenocorticalsteroidsandtheirsyntheticanalogs；inhibitorsofthesynthesisandactionsofadrenocorticalhormones”，通过引用并入本文。抗恶心治疗包括，但不限于，昂丹司琼、甲氧氯普胺、异丙嗪、赛克力嗪、东莨菪碱、屈大麻酚、茶苯海明、苯海拉明、羟嗪、medizine、多拉司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、多潘立酮、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、倍他米松、地塞米松、劳拉西泮和硫乙拉嗪。抗腹泻治疗包括，但不限于，地芬诺酯、芬诺辛、洛哌丁胺、可待因、消旋卡多曲、奥曲肽(octreoside)和黄连素。n-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂和粘液溶解剂，所述n-乙酰半胱氨酸也提供了生物可获得的硫(biologicallyaccessiblesulfur)。聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂包括但不限于：(1)如由邓肯等人在美国专利号8,338,477中描述的四环素衍生物；(2)如由gerson等人在美国专利号8,324,282中描述的(3,4-二氢-5-甲基-1(2h)-异喹啉，3-氨基苯甲酰胺，6-氨基烟酰胺和8-羟基-2-甲基-4-(3h)喹唑啉酮；(3)如由yuan等人在美国专利号8,324,262中描述的6-(5h)-菲啶酮和1,5-异喹啉；(4)如由fujio等人在美国专利号8,309,573中描述的(r)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2h-异喹啉-1-酮；(5)如由vialard等人在美国专利号8,299,256中描述的6-烯基取代的2-喹啉酮、6-苯基烷基取代的喹啉酮、6-烯基取代的2-喹喔啉酮、6-苯基烷基取代的2-喹喔啉酮、取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮、6-环己基烷基取代的2-喹喔啉酮、取代的吡啶酮、喹唑啉酮衍生物、酞嗪衍生物、喹唑啉二酮衍生物和取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物；(6)如由mateucci等人在美国专利号8,299,088中描述的5-溴异喹啉；(7)如由gallagher等人在美国专利号8,227,807中描述的5-双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸、4-碘-3-硝基苯甲酰胺、8-氟-5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-1(6h)-酮磷酸以及n-[3-(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)苯基]-4-吗啉丁酰胺甲磺酸酯；(8)如由branca等人在美国专利号8,268,827中描述的哒嗪酮衍生物；(9)如由menear等人在美国专利号8,247,416中描述的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2h-酞嗪-1-酮；(10)如由menear等人在美国专利号8,236,802中描述的四氮杂苯并萘-3-酮化合物；(11)如由menear等人在美国专利号8,217,070中描述的2-取代-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺；(12)如由vanderaa等人在美国专利号8,188,103中描述的取代的2-烷基喹唑啉酮；(13)如由penning等人在美国专利号8,183,250中描述的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺；(14)如由jagtap等人在美国专利号8,119,654中描述的茚并异喹啉酮(indenoisoquinolinone)类似物；(15)如由chu等人在美国专利号8,088,760中描述的苯并唑羧酰胺；(16)如由xu等人在美国专利号8,058,075中描述的二氮杂苯并〔脱〕蒽-3-酮化合物；(17)如由wang等人在美国专利号8,012,976中描述的二氢吡啶并二氮杂萘酮(dihydropyridophthalazinones)；(18)如由jiang等人在美国专利号8,008,491中描述的取代的氮杂吲哚；(19)如由chua等人在美国专利号7,956,064中描述的稠合三环化合物；(20)如由gangloff等人在美国专利号7,928,105中描述的取代的6a，7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5h)-酮；(21)如在美国专利号7,825,129中描述的噻吩并[2,3-c]异喹啉，所有以上专利均通过引用并入本文。其他parp抑制剂为本领域已知。当通过药代动力学或药效动力学监测获得改进时，所述药代动力学或药效动力学监测能够为但不限于，选自由以下构成的组的方法：(a)多次测定血液血浆水平；以及(b)多次测定血液或尿液中至少一种代谢物。通常，通过免疫测定法来测定血液血浆水平或测定血液或尿液中至少一种代谢物。进行免疫测定的方法是本领域熟知的，包括放射免疫测定法，elisa(酶联免疫吸附测定法)，竞争性免疫测定法，使用横向流动试纸条的免疫测定法和其它测定方法。当通过药物组合获得改进时，所述药物组合能够为，但不限于，选自由以下构成的组的药物组合：(a)与拓扑异构酶抑制剂一起使用；(b)使用欺诈性核苷；(c)使用欺诈性核苷酸；(d)与胸苷酸合成酶抑制剂一起使用；(e)与信号转导抑制剂一起使用；(f)与顺铂或铂类似物一起使用；(g)与单官能烷基化剂一起使用；(h)与双官能烷基化剂一起使用；(i)与破坏dna的烷基化剂一起使用，其中所述烷基化剂相比于二去水卫矛醇在不同位置破坏dna；(j)与抗微管蛋白剂一起使用；(k)与抗代谢药物一起使用；(l)与小檗碱一起使用；(m)与芹黄素一起使用；(n)与氨萘非特一起使用；(o)与秋水仙碱或类似物一起使用；(p)与染料木素一起使用；(q)与依托泊苷一起使用；(r)与阿糖胞苷一起使用；(s)与喜树碱一起使用；(t)与长春花生物碱一起使用；(u)与5-氟尿嘧啶一起使用；(v)与姜黄素一起使用；(w)与nf-kb抑制剂一起使用；(x)与迷迭香酸一起使用；(y)与米托胍腙一起使用；(z)与汉防己甲素一起使用；(aa)与替莫唑胺一起使用；(ab)与vegf抑制剂一起使用；(ac)与癌症疫苗一起使用；(ad)与egfr抑制剂一起使用；(ae)与酪氨酸激酶抑制剂一起使用；(af)与聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂一起使用；以及(ag)与alk抑制剂一起使用。拓扑异构酶抑制剂包括，但不限于，伊立替康、托泊替康、喜树碱、片螺素d、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星和icrf-193。欺诈性核苷包括，但不限于，阿糖胞苷、吉西他滨和氟达拉滨；其它欺诈性核苷是本领域中已知的。欺诈性核苷酸包括，但不限于，富马酸替诺福韦酯和阿德福韦酯；其它欺诈性核苷酸是本领域已知的。胸苷酸合成酶抑制剂包括，但不限于，雷替曲塞、培美曲塞、诺拉曲塞、zd9331、gs7094l、氟尿嘧啶和bgc945。信号转导抑制剂描述于a.v.lee等,“newmechanismsofsignaltransductioninhibitoraction:receptortyrosinekinasedown-regulationandblockadeofsignaltransactivation,”clin.cancerres.9:516s(2003),通过引用将其整体并入本文。烷基化剂包括但不限于，盐野义254-s(shionogi254-s)、醛-磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、宝灵曼bbr-2207(boehringermannheimbbr-2207)、苯达莫司汀、贝塔布辛(bestrabucil)、布度钛、涌永ca-102(wakunagaca-102)、卡铂、卡莫司汀(bcnu)、契诺因-139(chinoin-139)、契诺因-153(chinoin-153)、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、美国氰胺公司cl-286558、赛诺菲cy-233、西普拉特(cyplatate)、德固赛d-19-384、住友dachp(myr)2、(sumimotodachp(myr)2)、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二铂细胞生长抑制剂、erba公司的偏端霉素衍生物、中外(chugai)dwa-2114r、itie09、依莫司汀、erbamont公司的fce-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、尤迈g-6-m(尤迈g-6-m)、契诺因gyki-17230(chinoingyki-17230)、超磺胺(hepsulfam)、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀(ccnu)、马磷酰胺、美法仑、二溴卫矛醇、尼莫司汀(acnu)、日本化药nk-121、ncinsc-264395、ncinsc-342215、奥沙利铂、普强(upjohn)公司的pcnu、泼尼氮芥、proter公司的ptt-119、雷莫司汀、司莫司汀、smithklinesk&f-101772、yakulthonsha公司的sn-22、螺莫司汀、田边制药(tanabeseiyaku)ta-077、牛碘莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和三甲密醇，以上烷化剂如由chao等人在美国专利号7,446,122中所描述的，通过引用并入本文。替莫唑胺、bcnu、ccnu和acnu全部在鸟嘌呤的o6处损伤dna，而在n7处dag交联；因此一种替代方案是使用dag与烷基化剂的组合，其中所述烷基化剂相比于dag在不同位置损伤dna。烷基化剂可以是单官能烷基化剂或双官能烷基化剂。正如在通过引用方式并入本文的n.kondo等,“dnadamageinducedbyalkylatingagentsandrepairpathways,”j.nucl.acidsdoi:10.4061/2010/543531(2010)中所描述的,单官能烷基化剂包括但不限于，卡莫司汀、洛莫司汀、替莫唑胺和达卡巴嗪；正如在通过引用方式并入本文的j.m.walling&i.j.stratford,“chemosensitizationbymonofunctionalalkylatingagents,”int.j.radiat.oncol.biol.phys.12:1397-1400(1986)中所描述的，单官能烷基化剂还包括诸如以下的试剂甲磺酸甲酯、乙基甲磺酸和n-甲基-n-亚硝基胍。双功能烷基化剂包括，但不限于，氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、白消安、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀和双(2-氯乙基)硫醚(n.kondo等人(2010)，同上)。显著的一类的双官能烷基化剂包括，靶向dna鸟嘌呤o6的烷基化剂。另一个显著类烷化剂包括顺铂和其它含铂剂，包括，但不限于，卡铂、异丙铂、奥沙利铂、四铂、沙铂、吡铂、奈达铂，三铂。这些试剂引起dna交联，所述dna交联然后诱导细胞凋亡。与顺铂或其它含铂试剂组合是标准含铂双药疗法的潜在组成部分。此外，对于例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物与顺铂或其他含铂化学治疗剂以及本文所述的其他化学治疗剂的组合，其远超添加或协同的能力是特别显著的。抗微管蛋白剂包括，但不限于，长春花生物碱、紫杉烷类、鬼臼毒素、软海绵素b和同源软海绵素b(homohalichondrinb)。抗代谢药物包括，但不限于：氨甲喋呤、培美曲塞、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤以及喷司他丁、阿拉诺新、ag2037(辉瑞)、5-fu-纤维蛋白原、棘叶酸(acanthifolicacid)、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、汽巴-嘉基(ciba-geigy)的cgp-30694、环戊基胞嘧啶、硬脂酸阿糖胞苷磷酸酯、阿糖胞苷缀合物、礼来公司dathf、美林陶氏ddfc、地扎呱宁(deazaguanine)、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、的多斯(didox)、yoshitomidmdc、去氧氟尿苷、威康(wellcome)公司ehna、默克公司(merck&co.)ex-015、法扎拉滨、氟尿苷、氟达拉滨磷酸盐(fludarabinephosphate)、n-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、daiichiseiyaku公司fo-152、异丙基吡咯嗪、lillyly-188011、lillyly-264618、甲苯普林(methobenzaprim)、甲氨蝶呤、威康mzpes、诺斯波嘧啶(norspermidine)、ncinsc-127716、ncinsc-264880、ncinsc-39661、ncinsc-612567、华纳-兰伯特(warner-lambert)pala、吡曲克辛、普卡霉素、旭化成(asahichemical)pl-ac、武田(takeda)tac-788、硫基鸟嘌呤、噻唑呋林、erbamonttif、三美斯特(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、taihouft和优利西丁(uricytin)。小檗碱具有抗菌活性，并防止和抑制促炎性细胞因子和内皮细胞选择素e-选择素(e-selectin)的表达，以及增加脂联素的表达。芹黄素是可以逆转环孢素的不利影响的黄酮，并且单独具有化学保护活性，或与糖衍生而得化学保护活性。氨萘非特是具有抗肿瘤活性的拓扑异构酶抑制剂和dna嵌入剂。姜黄素被认为具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗缺血、抗关节炎和抗淀粉样蛋白性质，并且还具有保肝活性。nf-kb抑制剂包括但不限于，硼替佐米。迷迭香酸是一种天然存在的酚类抗氧化剂，其也具有抗炎活性。米托胍腙是通过s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的竞争性抑制的多胺生物合成的抑制剂。汉防己甲素具有6,6'，7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基-1β-小檗胺的化学结构，并且是具有抗炎、免疫和抗过敏作用，以及类似于奎尼丁的抗心律失常作用的钙通道阻断剂。它已经分离于粉防己和其他亚洲草药。vegf抑制剂包括贝伐单抗(阿瓦斯丁)，贝伐单抗是抗vegf的单克隆抗体，还包括伊曲康唑以及苏拉明以及巴马司他和马立马司他，所述vegf抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂、大麻素类和它们的衍生物。癌症疫苗正在开发中。通常，癌症疫苗是基于蛋白的免疫应答或基于不在正常细胞中发生的在癌细胞中存在的蛋白的免疫应答。癌症疫苗包括用于转移性激素难治性前列腺癌的前列腺癌疫苗provenge；用于肾癌的肾癌疫苗oncophage；用于肺癌的cimavax-egf；mobilan；用于如乳腺癌，结肠癌，膀胱癌和卵巢癌的her2/neu的表达的癌症的neuvenge；用于乳腺癌的stimuvax和其它癌症疫苗。癌症疫苗描述于s.pejawar-gaddy&o.finn,“cancervaccines:accomplishmentsandchallenges,”crit.rev.oncol.hematol.67：93-102(2008)，通过引用并入本文。表皮生长因子受体(egfr)存在在哺乳动物细胞的细胞表面上，并通过其特异性配体与受体结合而激活，其包括但不限于表皮生长因子和转化生长因子α。当通过结合到其生长因子配体激活时，egfr经历从非活性单体形式为活性同源二聚体的过渡，尽管预先形成的活性二聚体可在配体结合之前存在。除了在配体结合后形成活性同源二聚体，egfr可与erbb受体家族的另一个成员，如erbb2/her2/neu配对，以产生活化的异源二聚体。还有证据表明，激活egfrs的集群形成，尽管目前尚不能确定这样的集群对激活本身是否重要或这样的集群是否出现在单个二聚体的激活之后。egfr二聚化刺激其固有细胞内蛋白酪氨酸激酶活性。其结果是，发生在egfr的羧基端结构域的几个酪氨酸残基自磷酸化。这些残基包括y992、y1045、y1068、y1148、和y1171。这样的自磷酸化由几个其它蛋白质引起下游激活和信号传导，所述其它蛋白质通过自己的磷酸酪氨酸结合sh2结构域与磷酸化的酪氨酸残基相关联。然后这些通过自己的磷酸酪氨酸结合sh2结构域与磷酸化的酪氨酸残基相关联的蛋白的信号传导可以启动几个信号转导级联，并导致dna合成以及细胞增殖。egfr的激酶结构域也可以对其聚合的其它受体的酪氨酸残基发生交叉磷酸化，并且所述egfr的激酶结构域本身可以以这种方式被激活。egfr由c-erbb1原癌基因编码，并且具有170kda的分子量。它是一种带有富含半胱氨酸的胞外区、含有不间断的酪氨酸激酶位点的胞内结构域，以及如上所述在羧基末端尾部群集的多个自磷酸化位点的跨膜糖蛋白。胞外部分已被细分成四个结构域：具有37％的序列同一性的结构域i和iii是半胱氨酸贫乏的，并且构象上包含配体(egf和转化生长因子α(tgfα))结合位点。富含半胱氨酸的结构域ii和iv包含n-连接的糖基化位点和二硫键，所述结构域ii和iv确定蛋白质分子的外结构域的三级构象。在许多人细胞系，tgfα表达具有与egfr过表达的强相关性，因此，tgfα被认为是自分泌方式起作用，刺激其被通过egfr的活化产生的细胞的增殖。刺激性配体与egfr细胞外结构域的结合引起受体二聚化以及细胞内信号转导的开始，其第一步骤是酪氨酸激酶的活化。激酶活化的最早结果是如上所述的它自己的酪氨酸残基的磷酸化(自身磷酸化)。接下来是关于与导致有丝分裂的信号转导的激活的关联。导致egfr表达或过度活性的突变已与许多恶性肿瘤，包括胶质母细胞瘤相关联。已知称为egfr变体iii的egfr的特异性突变经常被在成胶质细胞瘤中观察到(c.t.kuan等,“egfmutantreceptorviiiasamoleculartargetincancertherapy,”endocr.relat.cancer8:83-96(2001),通过引用并入本文)。egfr被认为是致癌基因。egfr的抑制剂包括，但不限于，埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、阿法替尼、卡奈替尼、来那尼、cp-724714、whi-p154、tak-285、ast-1306、arry-334543、arry-380、ag-1478、酪氨酸磷酸化抑制剂9、达克替尼(dacomitinib)、去甲厄洛替尼、osi-420、azd8931、aee788、培利、cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035盐酸、bms-599626、bibw2992、ci1033、cp724714、osi420和凡德他尼(vandetinib)。特别优选的egfr抑制剂包括埃罗替尼、阿法替尼和拉帕替尼。酪氨酸激酶抑制剂包括，但不限于，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(foretinib)、cederinib、阿西替尼、卡博替尼、bibf1120、n-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(golvatinib)、多韦替尼、zm306416、zm323881盐酸、sar131675、1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2h-吲哚-2-酮(semaxinib)、替拉替尼、帕唑帕尼、普纳替尼克莱拉尼、tivanitib、木利替尼、达鲁舍替、布立尼布、芬戈莫德、塞卡替尼、n-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1h-吡唑-5-基]-n’-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲(rebastinib)、奎扎替尼、坦度替尼、n-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺(amuvatinib)、依罗替尼、福斯马替尼(fostamatinib)、克里唑替尼、和linsitinib。这样的酪氨酸激酶抑制剂能抑制与一种或多种以下受体相关联的酪氨酸激酶：vegfr、egfr、pdgfr、c-kit、c-met、her-2、fgfr、flt-3、igf-1r、alk、c-ret和tie-2。表皮生长因子受体(egfr)的活性涉及酪氨酸激酶的活性，酪氨酸激酶抑制剂的类别与egfr抑制剂的类别重叠。许多酪氨酸激酶抑制剂抑制egfr和至少一种其它酪氨酸激酶的活性。通常，酪氨酸激酶抑制剂可通过四种不同的机制起作用：与三磷酸腺苷(atp)竞争，被酪氨酸激酶使用来进行磷酸化反应竞争；与底物竞争；同时与atp和底物竞争；或变构抑制。这些抑制剂的活性被披露于p.yaish等,“blockingofegf-dependentcellproliferationbyegfreceptorkinaseinhibitors,”science242:933-935(1988)；a.gazit等,“tyrphostins.2.heterocyclicandα-substitutedbenzylidenemalononitriletyrphostinsaspotentinhibitorsofegfreceptoranderbb2/neutyrosinekinases,”j.med.chem.34：1896-1907(1991)；n.osherov等,“selectiveinhibitionoftheepidermalgrowthfactorandher2/neureceptorsbytyrphostins,”j.biol.chem.268：11134-11142(1993)；anda.levitzki&e.mishani,“tyrphostinsandothertyrosinekinaseinhibitors,”annu.rev.biochem.75:93-109(2006),以上全部通过引用并入本文。alk抑制剂以间变性淋巴瘤激酶的变化(alk)诸如eml4-alk易位作用于肿瘤。alk抑制剂包括但不限于：克里唑替尼(3-[(1r)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基)吡唑-4-基)吡啶-2-胺)；ap26113((2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)；asp-3026(n2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-n4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)；艾乐替尼(9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基-4-基哌啶-1-基)-11氧代-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；nms-e628(n-(5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺)；色瑞替尼；pf-06363922；tsr-011；cep-37440(2-[[5-氯-2-[[(6s)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]-n-甲基-苯甲酰胺)；以及x-396(r)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺)。当通过化学增敏获得改进时，所述化学增敏能够包括但不限于，使用与选自由以下构成的组的试剂组合的作为化学增敏剂的取代的己糖醇衍生物：(a)拓扑异构酶抑制剂；(b)欺诈性核苷；(c)欺诈性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制剂；(e)信号转导抑制剂；(f)顺铂或铂类似物；(g)烷基化剂；(h)抗微管蛋白剂；(i)抗代谢药物；(j)小檗碱；(k)芹黄素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或类似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜树碱；(r)长春花生物碱；(s)拓扑异构酶抑制剂；(t)5-氟尿嘧啶；(u)姜黄素；(v)nf-kb抑制剂；(w)迷迭香酸；(x)米托胍腙；(y)汉防己甲素；(z)酪氨酸激酶抑制剂；(aa)egfr抑制剂；以及(ab)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂。当通过化学增强获得改进时，所述化学增强能够包括但不限于，使用与选自由以下构成的组的试剂组合的作为化学增强剂的取代的己糖醇衍生物：(a)拓扑异构酶抑制剂；(b)欺诈性核苷；(c)欺诈性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制剂；(e)信号转导抑制剂；(f)顺铂或铂类似物；(g)烷基化剂；(h)抗微管蛋白剂；(i)抗代谢药物；(j)小檗碱；(k)芹黄素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或类似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜树碱；(r)长春花生物碱；(s)5-氟尿嘧啶；(t)姜黄素；(u)nf-kb抑制剂；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)汉防己甲素；(y)酪氨酸激酶抑制剂；(z)egfr抑制剂；以及(aa)parp抑制剂。当通过治疗后管理获得改进时，所述治疗后管理能够为但不限于，选自由以下构成的组的方法：(a)与疼痛管理相关的疗法；(b)施用止吐剂；(c)抗恶心疗法；(d)施用抗炎药；(e)施用退烧药；以及(f)施用免疫兴奋剂。当通过替代的药物或治疗后管理支持获得改进时，所述治疗后管理能够为但不限于，选自由以下构成的组的方法：(a)催眠；(b)针灸；(c)冥想；(d)通过合成或通过提取产生的草本药物；以及(e)应用运动学。在一个替代方案中，当该方法是通过合成或提取产生的草本药物时，所述通过合成或提取产生的草本药物能够选自由以下构成的组的方法：(a)nf-kb抑制剂；(b)天然抗炎药；(c)免疫刺激剂；(d)抗菌剂；以及(e)类黄酮、异黄酮或黄酮。当通过合成或提取产生的草本药物为nf-kb抑制剂时，所述nf-kb抑制剂能够选自由小白菊内酯、姜黄素和迷迭香酸构成的组。当通过合成或提取产生的草本药物为天然抗炎药时，所述天然抗炎药能够选自由大黄酸和小白菊内酯构成的组。当通过合成或提取产生的草本药物为免疫刺激剂时，所述免疫刺激剂能够是从松果菊中发现的或分离的产品。当通过合成或提取产生的草本药物为抗菌剂时，所述抗菌剂能够是小檗碱。当通过合成或通过提取产生的草本药物是类黄酮或黄酮，所述类黄酮、异黄酮或黄酮能够选自由芹黄素，染料木素、芹黄素(apigenenin)，染料木素、染料木苷、6”-o-丙二酰基染料木苷，6”-o-乙酰染料木苷、大豆黄素、黄豆苷、6”-o-丙二酰基黄豆苷，6”-o-乙酰黄豆苷、黄豆黄素，黄豆黄苷，6”-o-丙二酰基黄豆黄苷和6-o-乙酰黄豆黄苷构成的组。当通过散装原料药产品改进获得改进时，所述散装原料药产品改进能够为但不限于，选自由以下构成的组的散装原料药产品改进：(a)盐的形成；(b)制备为均匀晶体结构；(c)制备为纯异构体；(d)增加纯度；(e)以较少的残留溶剂含量制备；以及(f)以较少的残留重金属含量制备。当通过稀释剂的使用获得改进时，所述稀释剂能够为但不限于，选自由以下构成的组的稀释剂：(a)乳剂；(b)二甲基亚砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)环糊精；以及(j)peg。当通过溶剂体系的使用获得改进时，所述溶剂体系能够为但不限于，选自由以下构成的组的溶剂体系：(a)乳剂；(b)二甲基亚砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)环糊精；以及(j)peg。当通过赋形剂的使用获得改进时，所述赋形剂能够为但不限于，选自由以下构成的组的赋形剂：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)乙二胺四乙酸；(d)亚硫酸氢钠(e)苯甲醇；(f)碳酸盐缓冲液；以及(g)磷酸盐缓冲液。当通过剂型的使用获得改进时，所述剂型能够为但不限于，选自由以下构成的组的剂型：(a)片剂；(b)胶囊；(c)外用凝胶；(d)外用霜剂；(e)贴剂；(f)栓剂；以及(g)冻干剂量填充物；药物组合物在片剂、胶囊和外用凝胶、外用霜剂或栓剂中的制剂是本领域熟知的，并且描述于例如通过引用并入本文的griffin等人的美国专利申请公开号2004/0023290中。药物组合物作为贴剂例如透皮贴剂的制剂是本领域熟知的，并且描述于例如通过引用并入本文的eros等人的美国专利no.7,728,042中。冻干剂量填充物也是本领域熟知的。用于制备适用于二去水卫矛醇及其衍生物和二乙酰基二去水卫矛醇及其衍生物的冻干剂量填充物的一般方法包括以下步骤：(1)将药物溶于预冷至低于10℃的注射用水中。用冷注射用水稀释至最终体积，得到40mg/ml溶液。(2)在无菌条件下，通过0.2-μm过滤器将原溶液过滤到接收容器中。配制和过滤应在1小时内完成。(3)在无菌条件下，将控制目标范围内的标称1.0ml滤液填充到无菌玻璃小瓶中。(4)填充后，所有小瓶被放有插入“冻干位置”的橡胶塞，并装入预冷冻的冻干机中。对于冻干机，搁板温度设定在+5℃并保持1小时；然后将搁板温度调节至-5℃并保持1小时，并将设置为-60℃的冷凝器启动。(5)然后将小瓶冷冻至30℃或更低，并保持不少于3小时，通常为4小时。(6)然后启动真空，将搁板温度调节至-5℃，初次干燥8小时；将搁板温度再次调节至-5℃，并干燥至少5小时。(7)在冷凝器(设定在-60℃)和真空启动之后开始二次干燥。在二次干燥中，将搁板温度控制在+5℃下1至3小时，通常为1.5小时，然后控制在25℃下1至3小时，通常为1.5小时，最后控制在35-40℃下至少5小时，通常为9小时，或直到产品完全干燥。(8)用经过滤的惰性气体(如氮气)破坏真空。将冷冻机中的小瓶塞住。(9)将小瓶从冷冻机室中取出并用铝翻转密封件密封。目视检查所有小瓶并用经过批准的标签进行标签。当通过利用剂量试剂盒和包装获得改进时，所述剂量试剂盒和包装能够为，但不限于，选自由用来保护免受光的琥珀色瓶子和用来提高保质期稳定性的带有专门涂层的塞子构成的组的剂量试剂盒和包装。可以将剂量试剂盒标记以表示使用细节，并且可以含有一种或多种治疗活性剂；如果包括多于一种治疗剂，则可以将两种或更多种治疗剂组合或分开包装。当通过药物递送系统的使用获得改进时，所述药物递送系统能够为，但不限于，选自由以下构成的组的药物递送系统：(a)纳米晶体；(b)可生物消化的聚合物(bioerodiblepolymers)；(c)脂质体；(d)缓释注射凝胶；和(e)微球。在通过引用并入本文的hovey等人的美国专利号7,101,576中描述了纳米晶体。可生物消化的聚合物描述于okumu等人的美国专利号7,318,931，其通过引用并入本文。当可生物消化的聚合物置于生物体内时，可生物消化的聚合物会分解，正如所测量到的聚合物的分子量随时间而下降。聚合物分子量可以通过多种方法确定，包括尺寸排阻色谱法(sec)，通常表示为平均重量或平均数量。如果当在ph7.4和温度为37℃的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中时，通过sec测量，其重均分子量在6个月的时间内降低至少25％，则聚合物是可生物消化的。有用的可生物消化的聚合物包括聚酯，例如聚(己内酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)和聚(羟基丁酸酯)；聚酐，例如聚(己二酸酐)和聚(马来酸酐)；聚对二氧环己酮；多胺；聚酰胺；聚氨酯；聚酰胺酯；聚正酯；聚缩醛；聚缩酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯(polyorthocarbonates)；聚磷腈；聚(苹果酸)；聚(氨基酸)；聚乙烯吡咯烷酮；聚(甲基乙烯基醚)；聚草酸亚烷基酯(poly(alkyleneoxalate))；聚(亚烷基琥珀酸酯)(poly(alkylenesuccinate))；聚羟基纤维素；甲壳素；壳聚糖；及它们的共聚物和混合物。脂质体是众所周知的药物递送载体。脂质体的制备描述于通过引用并入本文的weng等人的欧洲专利申请公开号ep1332755。缓释注射凝胶在本领域中是已知的，并且描述于例如，通过引用并入本文的b.jeong等,“drugreleasefrombiodegradableinjectablethermosensitivehydrogelofpeg-plga-pegtriblockcopolymers,”j.controlledrelease63:155-163(2000)。微球在药物递送的应用是本领域已知的，并且描述于例如通过引用并入本文的h.okada&h.taguchi,“biodegradablemicrospheresindrugdelivery,”crit.rev.ther.drugcarriersys.12:1-99(1995)。当通过利用药物缀合形式获得改进时，所述药物缀合形式能够为，但不限于，选自由以下构成的组：(a)聚合物体系；(b)聚乳酸类；(c)聚乙交酯；(d)氨基酸；(e)肽；以及(f)多价连接体。聚乳酸类缀合物是本领域所熟知的，并且描述于例如，通过引用并入本文的r.tong&c.cheng,“controlledsynthesisofcamptothecin-polylactideconjugatesandnanoconjugates,”bioconjugatechem.21:111-121(2010)。聚乙交酯缀合物也是本领域所熟知的，并且描述于例如，通过引用并入本文的elmaleh等人的pct专利申请公开号wo2003/070823。多价连接体是本领域所熟知的，并且描述于例如，通过引用并入本文的silva等人的pct专利申请号2007/0207952。例如，多价连接体可以含有与反应性半胱氨酸反应的亲硫基团，以及允许将多个生物活性部分连接到连接体上的多个亲核基团(例如nh或oh)或亲电基团(例如活化酯)。用于交联许多官能团组合的合适试剂是本领域已知的。例如，亲电基团可以与许多官能团反应，包括存在于蛋白质或多肽中的官能团。反应性氨基酸和亲电试剂的各种组合是本领域已知的并且可以使用。例如，含有巯基的n末端半胱氨酸可以与卤素或马来酰亚胺反应。已知硫醇基团与大量偶联剂具有反应性，例如烷基卤化物、卤代乙酰基衍生物、马来酰亚胺、氮杂环丙烷、丙烯酰基衍生物、如芳基卤化物的芳基化剂等。以上这些描述于通过引用并入本文的g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.146-150。可以通过适当选择相邻的氨基酸残基来优化半胱氨酸残基的反应性。例如，与半胱氨酸残基相邻的组氨酸残基将增加半胱氨酸残基的反应性。反应性氨基酸和亲电试剂的其它组合是本领域已知的。例如，马来酰亚胺可以与氨基例如赖氨酸侧链的ε-氨基反应，特别是在较高的ph范围。芳基卤化物也可以与这样的氨基反应。卤乙酰基衍生物可与组氨酸的咪唑基侧链氮、甲硫氨酸侧链的硫醚基和赖氨酸侧链的ε-氨基反应。已知许多其它亲电试剂将与赖氨酸侧链的ε-氨基反应，包括但不限于异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、n-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、亚氨酸酯、碳二亚胺和酸酐。以上这些描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.137-146,通过引用并入本文。此外，已知亲电试剂将与羧酸侧链例如天冬氨酸和谷氨酸的羧酸侧链反应，例如重氮烷和重氮乙酰化合物、羰基二咪唑和碳二亚胺。以上这些描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.152-154,通过引用并入本文。此外，已知亲电试剂将与羟基例如丝氨酸和苏氨酸的侧链中的羟基反应，包括反应性卤代烷衍生物。以上这些描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),pp.154-158,通过引用并入本文。在另一替代实施方案中，亲电体和亲核体(即，与亲电体反应的分子)的相对位置被颠倒，使得蛋白具有带有与亲核体反应的亲电基团的氨基酸残基，并且靶向分子包括其中的亲核基团。这包括醛(亲电体)与上文所述的羟胺(亲核体)的反应，但比该反应更普遍；其他基团可用作亲电体和亲核体。合适的基团在有机化学中是众所周知的，不需要进一步详细描述。用于交联的反应性基团的其它组合是本领域已知的。例如，氨基可以与异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、烃基化剂、亚氨酸酯、碳二亚胺和酸酐反应。硫醇基团可以通过氧化和形成混合的二硫化物与卤代乙酰卤化物衍生物或烷基卤化物衍生物、马来酰亚胺、氮杂环丙烷、丙烯酰基衍生物、酰化剂或其它硫醇基团反应。羧基可以与重氮烷烃、重氮乙酰化合物、羰基二咪唑、碳二亚胺反应。羟基可与环氧化物、环氧乙烷、羰基二咪唑、n，n’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、n-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸酯、高碘酸盐(氧化)、烷基卤化物或异氰酸酯反应。醛和酮基团可以与肼试剂反应形成席夫碱，以及与还原胺化反应或曼尼希缩合反应中的其它基团反应。还有适用于交联反应的其它反应也是本领域已知的。这样的交联试剂及反应描述于g.t.hermanson,“bioconjugatetechniques”(academicpress,sandiego,1996),通过引用并入本文。当通过利用化合物类似物获得改进时，所述化合物类似物能够为，但不限于，选自由以下构成的组：(a)改变侧链以增加或减少亲脂性；(b)添加另外的化学官能度以改变选自由反应性、电子亲和力和结合能力构成的组的性质；以及(c)改变盐形式。当通过利用前体药物系统获得改进时，所述前体药物系统能够为，但不限于，选自由以下构成的组的前体药物系统：(a)使用酶敏感酯；(b)使用二聚体；(c)使用席夫碱；(d)使用吡哆醛复合物；以及(e)使用咖啡因复合物。前体药物体系的使用描述于通过引用并入本文的t.等,“designandpharmaceuticalapplicationsofprodrugs”indrugdiscoveryhandbook(s.c.gad,ed.,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.17,pp.733-796。这份出版物介绍了酶敏感酯作为前体药物的使用。二聚体作为前体药物的应用描述于通过引用并入本文的allegretti等人的美国专利号7,879,896中。肽类作为前体药物的应用描述于通过引用并入本文的s.prasad等,“deliveringmultipleanticancerpeptidesasasingleprodrugusinglysyl-lysineasafacilelinker,”j.peptidesci.13:458-467(2007)。席夫碱作为前体药物的应用描述于通过引用并入本文的epstein等人的美国专利号7,619,005中。咖啡因作为前体药物的应用描述于通过引用并入本文的epstein等人的美国专利号6,443,898中。当通过利用多重药物系统获得改进时，所述多重药物系统能够为，但不限于，选自由以下构成的组的多重药物系统：(a)使用多重耐药抑制剂；(b)使用特异性耐药抑制剂；(c)使用选择性酶的特定抑制剂；(e)使用信号转导抑制剂；(e)使用修复抑制；以及(f)使用带有不重叠的副作用的拓扑异构酶抑制剂。多重耐药抑制剂描述于通过引用并入本文的inomata等人的美国专利号6,011,069中。特异性耐药抑制剂描述于通过引用并入本文的t.hideshima等,“theproteasomeinhibitorps-341inhibitsgrowth,inducesapoptosis,andovercomesdrugresistanceinhumanmultiplemyelomacells,”cancerres.61:3071-3076(2001)。修复抑制描述于通过引用并入本文的n.m.martin,“dnarepairinhibitionandcancertherapy,”j.photochem.photobiol.b63:162-170(2001)。当通过利用生物治疗强化获得改进时，所述生物治疗强化通过作为增敏剂或增强剂与治疗剂或治疗技术组合使用来进行，所述治疗剂或治疗技术能够为，但不限于，选自由以下构成的组的治疗剂或治疗技术：(a)细胞因子；(b)淋巴因子；(c)治疗性抗体；(d)反义疗法；(e)基因疗法；(f)核酶；(g)rna干扰；以及(h)疫苗。反义疗法描述于例如通过引用并入本文的b.weiss等,“antisensernagenetherapyforstudyingandmodulatingbiologicalprocesses,”cell.mol.lifesci.55:334-358(1999)。核酶描述于例如通过引用并入本文的s.pascolo,“rna-basedtherapies”indrugdiscoveryhandbook(s.cgad,编辑,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.27,pp.1273-1278。rna干扰描述于例如通过引用并入本文的s.pascolo,“rna-basedtherapies”indrugdiscoveryhandbook(s.cgad,编辑,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.27,pp.1278-1283。如上所述，通常情况下，癌症疫苗基于蛋白的免疫应答或基于不在正常细胞中发生的在癌细胞中存在的蛋白的免疫应答。癌症疫苗包括用于转移性激素难治性前列腺癌的前列腺癌疫苗provenge，用于肾癌的肾癌疫苗oncophage，用于肺癌的cimavax-egf，mobilan，用于如乳腺癌，结肠癌，膀胱癌和卵巢癌的her2/neu的表达的癌症的neuvenge，用于乳腺癌的stimuvax和其它癌症疫苗。癌症疫苗描述于上述s.pejawar-gaddy&o.finn,(2008)，如上。当通过利用所述生物治疗强化作为增敏剂或增强剂与治疗性抗体组合使用时，所述治疗剂或治疗技术能够为，但不限于，选自由贝伐单抗(阿瓦斯汀avastin)、利妥昔单抗(rituxan)、曲妥珠单抗(赫赛汀herceptin)和西妥昔单抗(爱必妥erbitux)构成的组的治疗性抗体。当通过利用生物治疗抗性调制获得改进，所述生物治疗抗性调制能够为，但不限于，针对对选自由以下构成的组的治疗剂或治疗技术有抗性的nsclc或gbm使用：(a)生物反应调节剂；(b)细胞因子；(c)淋巴因子；(c)治疗性抗体；(d)反义疗法；(f)基因疗法；(g)核酶；(h)rna干扰；以及(i)疫苗。当针对对治疗性抗体有抗性的肿瘤使用生物治疗抗性调制时，所述治疗性抗体能够为，但不限于，选自由贝伐单抗(阿瓦斯汀avastin)、利妥昔单抗(rituxan)、曲妥珠单抗(赫赛汀herceptin)和西妥昔单抗(爱必妥erbitux)构成的组的治疗性抗体。当通过放射治疗强化获得改进时，所述放射治疗强化能够为，但不限于，选自由以下构成的组的放射治疗强化剂或放射治疗强化技术：(a)乏氧细胞增敏剂；(b)放射增敏剂或保护剂；(c)光敏剂；(d)放射修复抑制剂；(e)巯基耗竭剂；(f)血管靶向药物；(g)dna修复抑制剂；(h)放射性种子；(i)放射性核素；(j)放射性标记抗体；以及(k)近距离放射疗法。如上所述，例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物能够与放射结合使用来治疗nsclc。乏氧细胞增敏剂描述于通过引用并入本文的c.c.ling等,“theeffectofhypoxiccellsensitizersatdifferentirradiationdoserates,”radiationres.109:396-406(1987)。放射增敏剂描述于通过引用并入本文的t.s.lawrence,“radiationsensitizersandtargetedtherapies,”oncology17(suppl.13)23-28(2003)。放射保护剂描述于通过引用并入本文的s.b.vuyyuri等,“evaluationofd-methionineasanoveloralradiationprotectorforpreventionofmucositis,”clin.cancerres.14:2161-2170(2008)。光敏剂描述于通过引用并入本文的r.r.allison&c.h.sibata,“oncologicphotodynamictherapyphotosensitizers:aclinicalreview,”photodiagnosisphotodynamicther.7:61-75(2010)。放射修复抑制剂和dna修复抑制剂描述于通过引用并入本文的m.hingorani等,“evaluationofrepairofradiation-induceddnadamageenhancesexpressionfromreplication-defectiveadenoviralvectors,”cancerres.68:9771-9778(2008)。巯基耗竭剂描述于通过引用并入本文的k.d.held等,“postirradiationsensitizationofmammaliancellsbythethiol-depletingagentdimethylfumarate,”radiationres.127:75-80(1991)。血管靶向药物描述于a.l.seynhaeve等,“tumornecrosisfactorαmediateshomogeneousdistributionofliposomesinmurinemelanomathatcontributestoabettertumorresponse,”cancerres.67:9455-9462(2007)。如上所述，采用放射疗法来治疗nsclc，所以放射疗法强化对于这样的恶性肿瘤具有重要意义。同样如上所述，因为放射治疗常常用于这样的恶性肿瘤，所以放射疗法强化对于治疗gbm具有重要意义；乏氧细胞增敏剂常常用于治疗gbm。当通过利用新作用机制获得改进时，所述新作用机制能够为，但不限于，与选自由以下构成的组的靶标或机制相互作用的治疗性作用的新作用机制：(a)聚-adp核糖聚合酶抑制剂；(b)影响脉管系统或血管舒张的试剂；(c)肿瘤靶向剂；(d)信号转导抑制剂；(e)egfr抑制；(f)蛋白激酶c抑制；(g)磷脂酶c下调；(h)jun下调；(i)组蛋白基因；(j)vegf；(k)鸟氨酸脱羧酶；(l)泛素c；(m)jund；(n)v-jun；(o)gpcrs；(p)蛋白激酶a；(q)蛋白激酶a以外的蛋白激酶；(r)前列腺特异性基因；(s)端粒酶；(t)组蛋白去乙酰酶；以及(u)酪氨酸激酶抑制剂。egfr抑制描述于通过引用并入本文的g.giaccone&j.a.rodriguez,“egfrinhibitors:whathavewelearnedfromthetreatmentoflungcancer,”nat.clin.pract.oncol.11：554-561(2005)。蛋白激酶c抑制描述于通过引用并入本文的h.c.swannie&s.b.kaye,“proteinkinasecinhibitors,”curr.oncol.rep.4：37-46(2002)。磷脂酶c下调描述于通过引用并入本文的a.m.martelli等,“phosphoinositidesignalinginnucleioffriendcells:phospholipasecβdownregulationisrelatedtocelldifferentiation,”cancerres.54:2536-2540(1994)。jun下调(特别是c-jun)描述于通过引用并入本文的a.a.p.zada等,“downregulationofc-junexpressionandcellcycleregulatorymoleculesinacutemyeloidleukemiacellsuponcd44ligation,”oncogene22:2296-2308(2003)。组蛋白基因作为治疗性干预的靶标的作用描述于b.calabretta等,“alteredexpressionofg1-specificgenesinhumanmalignantmyeloidcells,”proc.natl.acad.sci.usa83:1495-1498(1986)。vegf作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的a.zielke等,“vegf-mediatedangiogenesisofhumanpheochromocytomasisassociatedtomalignancyandinhibitedbyanti-vegfantibodiesinexperimentaltumors,”surgery132:1056-1063(2002)。鸟氨酸脱羧酶作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的j.a.nilsson等,“targetingornithinedecarboxylaseinmyc-inducedlymphomagenesispreventstumorformation,”cancercell7:433-444(2005)。泛素c作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的c.aghajanian等,“aphaseitrialofthenovelproteasomeinhibitorps341inadvancedsolidtumormalignancies,”clin.cancerres.8:2505-2511(2002)。jund作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的m.m.caffarel等,"jundisinvolvedintheantiproliferativeeffectofδ9-tetrahydrocannibinolonhumanbreastcancercells,”oncogene27:5033-5044(2008)。v-jun作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的m.gao等,“differentialandantagonisticeffectsofv-junandc-jun,”cancerres.56:4229-4235(1996)。蛋白激酶a作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的p.c.gordge等,“elevationofproteinkinaseaandproteinkinasecinmalignantascomparedwithnormalbreasttissue,”eur.j.cancer12:2120-2126(1996)。端粒酶作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的e.k.parkinson等,“telomeraseasanovelandpotentiallyselectivetargetforcancerchemotherapy,”ann.med.35：466-475(2003)。组蛋白去乙酰酶作为治疗性干预的靶标的作用描述于通过引用并入本文的a.melnick&jdlicht，“histonedeacetylasesastherapeutictargetsinhematologicmalignancies”，curr.opin.hematol.9：322-332(2002)。当通过利用选择性靶细胞群疗法获得改进时，选择性靶细胞群治疗剂的应用能够为，但不限于，选自由以下构成的组的应用：(a)针对放射敏感细胞的应用；(b)针对放射耐受细胞的应用；以及(c)针对能量耗竭细胞的应用。也能够通过利用取代的己糖醇衍生物与上述电离放射组合来进行所述改进,特别是使用电离放射用于治疗上述nsclc或gbm。当通过利用抵抗骨髓抑制的试剂进行改进时，所述抵抗骨髓抑制的试剂能够为,但不限于,二硫代氨基甲酸盐或酯。通过引用并入本文的borch等人的美国专利号5,035,878公开了用于治疗骨髓抑制的二硫代氨基甲酸盐类或酯类；所述二硫代氨基甲酸盐类或酯类是式r1r2ncs(s)m或r1r2ncss-sc(s)nr3r4的化合物，其中r1，r2，r3和r4相同或不同，r1，r2，r3和r4是未取代或被羟基取代的脂族、脂环族或杂环脂族基团；或其中r1和r2之一以及r3和r4中的一个可以是氢；或其中r1、r2、r3和r4与氮原子一起可以成为5元或6元n-杂环，其中一对r基团被取代，所述n-杂环是脂族或被环氧或第二环氮中断的脂族，m是氢或带同等电荷数的药学上可接受的阳离子，在这种情况下，该分子的其余部分带负电荷。通过引用并入本文的borch等人的美国专利号5,294,430公开了另外的用于治疗骨髓抑制的二硫代氨基甲酸盐类或酯类。通常，这些是式(d-i)的化合物：其中：(i)r1和r2是相同或不同的c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c5-c6杂环烷基；或(ii)r1和r2之一为h，但不能同时为h；或(iii)r1和r2与氮原子一起可以是5元或6元n-杂环，所述n-杂环是脂族或被环氧或第二环氮中断的脂族；以及(iv)m是氢或带同等电荷数的药学上可接受的阳离子，在这种情况下，分子的其余部分带负电荷；或(v)m是式(d-ii)的部分：其中r3和r4以与r1和r2相同的方式限定。当由式(d-i)定义的基团是阴离子时，阳离子可以是铵阳离子，或者可以衍生自单价或二价金属如碱金属或碱土金属，例如na+、k+或zn2+。在二硫代氨基甲酸的情况下，由式(d-i)限定的基团与可电离的氢原子连接；通常，氢原子将在高于约5.0的ph下解离。二硫代氨基甲酸盐类或酯类中能够被使用的有：n-甲基，n-乙基二硫代氨基甲酸盐或酯、六亚甲基二硫代氨基甲酸、二(β-羟乙基)二硫代氨基甲酸钠、各种二丙基、二丁基和二戊基二硫代氨基甲酸盐或酯、n-甲基，n-环丁基甲基二硫代氨基甲酸钠、n-烯丙基-n-环丙基甲基二硫代氨基甲酸钠、环己基氨基二硫代氨基甲酸盐或酯、二苄基二硫代氨基甲酸盐或酯、二亚甲基二硫代氨基甲酸钠、各种五亚甲基二硫代氨基甲酸盐、吡咯烷-n-碳二硫酸钠、哌啶-n-碳二硫酸钠、吗啉-n-碳二硫酸钠、α-糠基二硫代氨基甲酸盐或酯和咪唑啉二硫代氨基甲酸盐或酯。另一种替代方案是其中式(d-i)的r1是具有至多6个碳原子的羟基取代的低级烷基的化合物，或优选地，为具有至多6个碳原子的(双至五烷基)多羟基取代的低级烷基的化合物。例如，r1可以是ho-ch2-choh-choh-choh-choh-ch2-。在这些化合物中，r2可以是h或低级烷基(未被取代或被一个或多个羟基取代)。当r2是h、甲基或乙基时，空间问题(stericproblem)可以最小化。因此，这种类型的特别优选的化合物是n-甲基葡糖胺二硫代氨基甲酸盐，这些盐中最优选的阳离子是钠或钾。其它优选的二硫代氨基甲酸盐或酯包括碱金属或碱土金属盐，其中阴离子是二正丁基二硫代氨基甲酸根、二正丙基二硫代氨基甲酸根、五亚甲基二硫代氨基甲酸根或四亚甲基二硫代氨基甲酸根。当通过与增加所述取代的己糖醇通过血脑屏障能力的试剂一起使用以治疗nsclc的脑转移来获得改进时，所述增加所述取代的己糖醇通过血脑屏障能力的试剂能够为，但不限于，选自由以下构成的组的试剂：(a)结构式为(d-iii)的嵌合肽：其中：(a)a是生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(trh)、血管加压素、α干扰素、内啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9类似物；以及(b)b是胰岛素、igf-i、igf-ii、转铁蛋白、阳离子化(碱性)白蛋白或催乳素；或结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(a))的桥替代：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解键)(d-iii(a))，其中所述桥是通过半胱胺和edac作为桥试剂形成的；或者结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(b))的桥替代：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解键)(d-iii(b))，其中所述桥是通过戊二醛作为桥试剂形成的；(b)包括与生物素化的取代的己糖醇衍生物结合的亲和素或亲和素融合蛋白以形成亲和素-生物素-试剂复合物的组合物，所述亲和素融合蛋白其中包括选自由胰岛素、转铁蛋白、抗受体单克隆抗体、阳离子化蛋白质和凝集素构成的组的蛋白；(c)中性脂质体，其被聚乙二醇化并包含入所述取代的己糖醇衍生物，其中所述聚乙二醇链与至少一种可运输肽或靶向剂缀合；(d)结合于人胰岛素受体的人源化鼠抗体，所述人胰岛素受体通过亲和素-生物素的连接与所述取代的己糖醇衍生物连接；以及(e)包括第一区段和第二区段的融合蛋白：所述第一区段包括识别细胞表面上的抗原的抗体的可变区，所述抗原在与所述抗体的可变区结合后经历抗体-受体介导的内吞作用，并且所述第一区段可选地进一步包括至少一个的抗体的恒定区的结构域；并且所述第二区段包括选自由亲和素、亲和素突变蛋白、化学修饰的亲和素衍生物、链霉亲和素、链霉亲和素突变蛋白和化学修饰的链霉亲和素衍生物构成的组的蛋白质结构域，其中融合蛋白通过与生物素的共价连接与所述取代的己糖醇连接。改善血脑屏障穿透的试剂公开于通过引用并入本文的w.m.pardridge,“theblood-brainbarrier:bottleneckinbraindrugdevelopment,”neurorx2:3-14(2005)。一类这些试剂公开于通过引用并入本文的pardridge的美国专利号4,801,575，其公开了用于跨血脑屏障的试剂递送的嵌合肽。这些嵌合肽包括通式结构为式(d-iv)的肽：其中：(i)a是生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(trh)、血管加压素、α干扰素、内啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9类似物；以及(ii)b是胰岛素、igf-i、igf-ii、转铁蛋白、阳离子化(碱性)白蛋白或催乳素。在另一个替代方案中，a和b之间的二硫键共轭用子式(d-iv(a))的桥代替：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解键)(d-iv(a))；当半胱胺和edac用作桥试剂时，形成子式(d-iii(a))桥。在另一个替代方案中，a和b之间的二硫键共轭用子式(d-iv(b))的桥代替：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解键)(d-iv(b))；当戊二醛用作桥试剂时，形成子式(d-iii(b))桥。通过引用并入本文的pardridge等人的美国专利号6,287,792公开了跨血脑屏障的试剂递送的方法和组合物，所述方法和组合物包括与生物素化试剂结合的亲和素蛋白或亲和素融合蛋白，以形成亲和素-生物素-试剂复合物。亲和素融合蛋白可以包括如胰岛素或转铁蛋白的蛋白质的氨基酸序列、抗受体单克隆抗体、阳离子化蛋白质或凝集素。通过引用并入本文的pardridge等人的美国专利号6,372,250公开了用于跨血脑屏障递送试剂的方法和组合物，所述方法和组合物采用脂质体。脂质体是中性脂质体。中性脂质体的表面被聚乙二醇化。聚乙二醇链与可运输肽或其它靶向剂缀合。合适的靶向剂包括胰岛素、转铁蛋白、胰岛素样生长因子或瘦蛋白。或者，脂质体的表面可以与两种不同的可运输肽缀合，一种靶向内源性bbb(血脑屏障)受体的肽，另一种靶向内源性bcm(脑细胞质膜)的肽。后者可能是特定于脑内的特定细胞，如神经元，神经胶质细胞，周皮细胞，平滑肌细胞或小神经胶质细胞。靶向肽可以是受体的内源性肽配体、内源性配体的类似物或结合内源配体的相同受体的拟肽mab(单克隆抗体)。转铁蛋白受体特异性拟肽单克隆抗体可用作可运输肽。人胰岛素受体的单克隆抗体可用作可运输肽。用于将血液屏障靶向剂缀合到脂质体表面的缀合剂可以是任何公知的聚合物缀合剂，例如鞘磷脂、聚乙二醇(peg)或其它有机聚合物，优选peg。脂质体优选具有小于200纳米的直径。直径为50至150纳米的脂质体是优选的。特别优选的是具有约80纳米的外径的脂质体或其它纳米容器。合适类型的脂质体是用例如1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(popc)、二磷脂酰磷酸胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(dspe)的中性磷脂或胆固醇制成的。可运输肽如下连接于脂质体：将可运输肽如胰岛素或hirmab硫醇化并与少量peg链的末端上的马来酰亚胺基缀合；或可运输肽如转铁蛋白或tfrmab上的表面羧基通过羧基活化剂基团如n-甲基-n’-3(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edac)与在peg链末端的酰肼(hz)部分缀合；将可运输肽硫醇化并通过二硫键连接体与已经与n-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯(spdp)反应的脂质体缀合；或可运输肽通过亲和素-生物素技术缀合到脂质体的表面，例如可运输肽是单生物素化的，并且与亲和素或链霉亲和素(sa)结合，所述亲和素或链霉亲和素连接到peg链的表面。通过引用并入本文的pardridge等人的美国专利号7,388,079公开了结合人胰岛素受体的人源化鼠抗体的应用；人源化鼠抗体可以通过亲和素-生物素的连接与待递送的试剂连接。通过引用并入本文的pardridge等人的美国专利号8,124,095公开了能够结合内源性血脑屏障受体介导的运输系统并因此能够用作为载体用于跨bbb运输治疗剂的单克隆抗体。单克隆抗体可以是例如在人bbb上特异性结合人胰岛素受体的抗体。通过引用并入本文的morrison等人的美国专利申请公开号2005/0085419公开了用于经由抗体-受体介导的内吞作用将多种试剂递送至细胞的融合蛋白，所述融合蛋白包括第一区段和第二区段：所述第一区段包括识别细胞表面上的抗原的抗体的可变区，所述抗原在与所述抗体的可变区结合后经历抗体-受体介导的内吞作用，并且所述第一区段可选地进一步包括至少一个的抗体的恒定区的结构域；并且所述第二区段包括选自由亲和素、亲和素突变蛋白、化学修饰的亲和素衍生物、链霉亲和素、链霉亲和素突变蛋白和化学修饰的链霉亲和素衍生物构成的组的蛋白质结构域。通常，抗原是蛋白。通常，细胞表面上的蛋白抗原是受体，例如转铁蛋白受体或胰岛素受体。本发明还包括包含融合蛋白的抗体构建体，所述抗体构建体是与互补轻链或重链一起以形成完整的抗体分子的重链或轻链。治疗剂可以是非蛋白质分子，并且可以与生物素共价连接。当所述改进是通过使用抑制癌症干细胞(cscs)生长的试剂而进行的、用于治疗nsclc脑转移或gbm的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的治疗性应用中的改进时，所述抑制癌症干细胞生长的试剂能够为，但不限于，选自以下构成的组：(1)萘醌；(2)vegf-dll4双特异性抗体；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)γ-分泌酶抑制剂；(5)抗tim3抗体；(6)端锚聚合酶抑制剂；(7)除端锚聚合酶抑制剂外的wnt通路抑制剂；(8)喜树碱结合部分缀合物；(9)包括抗体的notch1结合剂；(10)氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯；(11)线粒体电子传递链或线粒体三羧酸循环的抑制剂；(12)axl抑制剂；(13)多巴胺受体拮抗剂；(14)抗rspo1抗体；(15)hedgehog通路的抑制剂或调节剂；(16)咖啡酸类似物及其衍生物；(17)stat3抑制剂；(18)grp-94结合抗体；(19)frizzled受体多肽；(20)具有可切割连接键的免疫缀合物；(21)人催乳素、生长激素或胎盘催乳激素；(22)造血干细胞抗原cd133抗体(anti-prominin-1antibody)；(23)特异性结合n-钙粘蛋白的抗体；(24)dr5激动剂；(25)抗dll4抗体或其结合片段；(26)特异性结合gpr49的抗体；(27)ddr1结合剂；(28)lgr5结合剂；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗体或其片段；(31)防止cd47与siprα或cd47模拟物结合的抗体；(32)用于抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制剂；(33)癌干细胞结合肽；(34)白喉毒素-白介素3缀合物；(35)组蛋白去乙酰酶抑制剂；(36)黄体酮或其类似物；(37)结合notch2的负调节区(nrr)的抗体；(38)hgfin抑制剂；(39)免疫治疗肽；(40)cscpk或相关激酶抑制剂；(41)作为α-螺旋模拟物的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)针对变体不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗体；(43)结合tes7抗原的抗体；(44)结合ilr3α亚基的抗体；(45)酒石酸艾芬地尔和其他具有相似活性的化合物；(46)结合sall4的抗体；(47)结合notch4的抗体；(48)结合nbr1和cep55的双特异性抗体；(49)smo抑制剂；(50)阻断或抑制白细胞介素-1受体1的肽；(51)对cd47或cd19特异的抗体；(52)组蛋白甲基转移酶抑制剂；(53)特异性结合lg5的抗体；(54)特异性结合efna1的抗体；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制剂加akt抑制剂；(57)结合癌干线特异性细胞表面抗原干细胞标记物的配体；(58)notch受体激动剂；(59)结合人met的结合剂；(60)pdgfr-β抑制剂；(61)具有组蛋白去甲基酶活性的吡唑类化合物；(62)杂环取代的3-亚杂芳基-2-吲哚满酮衍生物；(63)白蛋白结合精氨酸脱亚氨酶融合蛋白；(64)氢键替代肽和重新激活p53的肽模拟物；(65)与抗体缀合的2-比咯啉多柔比星的前体药物；(66)靶向货物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其类似物；(68)n1-环胺-n5取代苯基双胍衍生物；(69)纤维蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的调节剂；(71)slingshot-2抑制剂；(72)特异性结合dclk1蛋白的单克隆抗体；(73)调节河马通路(hippopathway)的抗体或可溶性受体；(74)cdk8和cdk19的选择性抑制剂；(75)特异性结合il-17的抗体和抗体片段；(76)特异性结合frmd4a的抗体；(77)特异性结合erbb-3受体的单克隆抗体；(78)特异性结合人rspo3并调节β-连环蛋白活性的抗体；(79)4,9-二羟基-萘并[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗剂；(81)特异性结合人c型凝集素样分子(cll-1)的细胞外结构域的抗体；(82)抗高血压化合物；(83)蒽醌放射增敏剂加电离放射；(84)抑制cdk的吡咯并嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其缀合物；(86)特异性结合蛋白notum的抗体；(87)cdk8拮抗剂；(88)bhlh蛋白和编码它们的核酸；(89)组蛋白甲基转移酶ezh2的抑制剂；(90)抑制碳酸酐酶亚型的磺酰胺；(91)特异性结合despr的抗体；(92)特异性结合人白血病抑制因子(lif)的抗体；(93)多维(doxovir)；(94)mtor抑制剂；(95)特异性结合fzd10的抗体；(96)萘并呋喃(napthofurans)；(97)死亡受体激动剂；(98)替加环素；(99)独脚金内酯和独脚金内酯类似物；和(100)诱导巨泡式死亡(methuosis)的化合物。能够抑制干细胞增殖的其它化合物和方法是本领域已知的。癌症干细胞在脑转移、耐药性和癌症增殖的其它方面的存在和作用已经显得越来越重要。虽然之前已经在许多其它类型的恶性肿瘤中被识别，癌症干细胞首先在急性骨髓性白血病中被鉴定。癌症干细胞具有与正常干细胞相关的许多特征，特别是在特定癌症样本中产生被发现的所有细胞类型以及可能的其他细胞类型的能力。因此，癌症干细胞是致瘤性的，并且可以通过自我更新和分化的干细胞过程产生多种细胞类型的肿瘤。癌症干细胞也可以通过突变的发生进行克隆进化，所述突变的发生赋予更多侵略性质及其选择。癌症干细胞描述于g.h.heppner等,“tumorheterogeneity:biologicalimplicationsandtherapeuticconsequences,”cancermetastasisrev.2:5-23(1983)；t.reya等,“stemcells,cancer,andcancerstemcells,”nature414:105-111(2001)；p.b.gupta等,“cancerstemcells:mirageorreality,”naturemed.15:1010-1012(2009)；s.k.singh等,“identificationofacancerstemcellinhumanbraintumors,”cancerres.63:5821-5828(2003)；m.al-hajj等,“prospectiveidentificationoftumorigenicbreastcancercells,”proc.natl.acad.sci.usa100:3983-3988(2003)；s.zhang等,“identificationandcharacterizationofovariancancer-initiatingcellsfromprimaryhumantumors,”cancerres.68:4311-4320(2008)；a.b.alvero等,“molecularphenotypingofhumanovariancancerstemcellsunravelsthemechanismsforrepairandchemoresistance,”cellcycle8:158-166(2009)；j.p.sullivan等,“aldehydedehydrogenaseactivityselectsforlungadenocarcinomastemcellsdependentonnotchsignaling,”cancerres.70:9937-9948(2010)；andl.jin等,“monoclonalantibody-mediatedtargetingofcd123,il-3receptorchainα,eliminateshumanacutemyeloidleukemicstemcells,”cellstemcell5:31-42(2009),以上全部通过引用并入本文。通过引用并入本文的jiang等人的美国专利号8,871,802公开了用于抑制癌症干细胞增殖的萘醌，包括但不限于：2-亚磺酰基取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-磺酰基取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羟基-2-硝基乙烯基)取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羟基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羟基-2-甲基磺酰基乙烯基)取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-甲基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)取代萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-磺酰基取代萘并[2,3-b]噻吩-4,9-二酮；以及2-亚磺酰基取代萘并[2,3-b]噻吩-4,9-二酮。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利号8,858,941公开了vegf-dll4双特异性抗体。通过引用并入本文的wang的美国专利8,853,274公开了法尼基转移酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂用于抑制癌症干细胞增殖的应用。使用γ-分泌酶抑制剂来抑制癌症干细胞增殖也在通过引用并入本文的eberhart等人的美国专利申请公开号2014/0227173中公开。所述γ-分泌酶抑制剂包括式(iv)的化合物，其中︰(1)x是卤素；(2)r1是氢、卤素、羟基、(c1-c6)烷基或(c1-c4)烷氧基；以及(3)r2是子式(iv(a))的部分其中︰(a)e是ch2或nh；(b)d是(ch2)m、o(ch2)m、hn(ch2)m或ch＝ch，其中m是0、1或2；(c)a和q独立地为n、nch3或c；(d)m为c或c＝o；(e)n为1或2；(f)z1和z2独立地是氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或苯基；或当连接到碳原子上时，z1和z2与其所连接的碳原子形成6元芳基环；和(g)z3是氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或苯基。通过引用并入本文的karsunky等人的美国专利号8,841,418公开了抗tim3抗体用于抑制csc增殖的应用。抗-tim3抗体的应用也公开于takayanagi等人的美国专利号8,647,623中，通过引用并入本文。通过引用并入本文的hermann等人的美国专利号8,841,299(通过引用并入本文)公开了可用于调节wnt通路的包括取代的吡咯并[1,2-a]吡嗪的端锚聚合酶抑制剂，例如但不限于，6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈，n-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒，1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲脒，6-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，6-羟甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮，以及和6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。通过引用并入本文的haynes等人的美国专利号8,722,661也公开了端锚聚合酶抑制剂，例如但不限于7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-烟腈，4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-3’-甲腈和7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。通过引用并入本文的bolin等人的美国专利申请公开号2014/0121231公开了端锚聚合酶的吡喃并吡啶酮抑制剂。其它wnt通路抑制剂公开于通过引用并入本文的lum等人的美国专利号8,445,491以及通过引用并入本文的wrasidlo等人的美国专利号8,304,408。lum等人的美国专利号8,445,491的化合物包括式(v)或式(vi)的化合物，其中式(v)为以及式(vi)是wrasidlo等人的美国专利号8,304,408的化合物是debromohymenialdesine或debromohymenialdesine类似物，包括式(vii)其中x选自nh、o、s和ch2、并且r1和/或r2基团独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基和羧基，其中“杂”术语是指含有一个或多个选自由o、s、n及其组合构成的组的杂原子的基团。还有其它的端锚聚合酶抑制剂公开于通过引用并入本文的bolin等人的美国专利申请公开号2014/0121231中，包括式(viii)的吡喃并吡喃酮抑制剂。其中︰(1)x各自独立地为n或ch；(2)y为s、o、ch或nch3；(3)m为s或ch；(4)r1是h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c(ch3)2oh、cn、no2、co2ch3、conh2、nh2或卤素；以及(5)r2选自由h、可选取代的c1-c6烷基、c5-c12螺烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基构成的组，其中所述杂环烷基可选地被c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c3烷氧基-c1-c6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡喃基或so2r3取代，其中r3是c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或吡喃基。通过引用并入本文的govindan等人的美国专利号8,834,886和通过引用并入本文的govindan等人的美国专利8,268,317都公开了可以靶向癌症干细胞抗原如cd133或cd44的喜树碱结合部分缀合物；缀合物可以包括作为靶向部分的单克隆抗体。通过引用并入本文的vanderhorst的美国专利号8,834,875公开了notch1结合剂，特别是与人notch1细胞外结构域的非配体结合膜近端区特异性结合的抗体。其它能够用于抑制癌症干细胞增殖的抗notch1抗体公开于全部都通过引用并入本文的lewicki等人的美国专利号8,784,811、gurney等人的美国专利号8,460,661、gurney等人的美国专利号8,435,513和gurney等人的美国专利号8,226,943、gurney等人的美国专利号8,088,617、lewicki的美国专利号7,919,092。全部都通过引用并入本文的kovach等人的美国专利8,822,461、kovach等人的美国专利号8,541,458、授予kovach等人的美国专利号8,426,444，kovach等人的美国专利号7,998,957，公开了可以抑制癌症干细胞增殖的氧杂双环庚烷(oxabicycloheptanes)和氧杂双环庚烯(oxabicycloheptenes)。这些化合物是蛋白磷酸化的抑制剂并与n-cor相互作用。通过引用并入本文的clement等人的美国专利号8,815,844公开了用于抑制癌症干细胞增殖的线粒体电子传递链或线粒体三羧酸循环的抑制剂；抑制剂包括鱼藤酮、粘噻唑、stigmatellin和杀粉蝶素(piericidin)。受体蛋白酪氨酸激酶ax1的抑制剂可用于抑制癌症干细胞增殖。axl的抑制剂公开于singh等人的美国专利号8,839,364中，包括多环芳基和多环杂芳基取代的三唑类；goff等人的美国专利号8,839,347，包括双环芳基取代的三唑类或杂芳基取代的三唑类，例如n3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4，5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；ding等人的美国专利号8,796,259，包括n3-杂芳基取代的三唑类和n5-杂芳基取代的三唑类；goff等人的美国专利号8,741,898，包括多环杂芳基取代的三唑类如1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美国专利号8,618,331，包括多环杂芳基取代的三唑类如n3-(4-(4-环己烷哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(3-氟-(4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(二氢吲哚-2-on-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(4-(4-环戊基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美国专利号8,609,650，包括桥连的双环芳基和桥连的双环杂芳基取代的三唑，例如1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-噻吩-2-基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-吡啶-4-基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(3-羧基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-二环[2.2.1]庚烷-2-基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-乙氧基羧基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和1-(1,4-桥亚乙基-8-(4-三氟甲基苯基)-1-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美国专利8,492,373，包括双环芳基和双环杂芳基取代的三唑类，包括n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-9-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环辛烷-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢-苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-c]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；singh等人的美国专利号8,431,594，包括桥连的双环杂芳基取代的三唑类，例如(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1，5-萘啶-6-基)-n3-(7-(叔丁氧羰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二乙氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二甲氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(异丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(环丁基氨基)-6,7--6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(异丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及(7s)-1-(1,4-桥亚乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二异丁基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；singh等人的美国专利号8,348,838，包括多环杂芳基取代的三唑类，如1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(2-丙胺基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((3,3-二甲基丁基-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美国专利8,288,382，包括二氨基噻唑，所述二氨基噻唑包括5-(喹喔啉-2-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；5-(喹唑啉-4-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(异喹啉-1-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；以及n2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；goff等人的美国专利8,012,965，包括桥连的双环芳基和桥连的双环杂芳基取代的三唑类，如1-((6r，8r)-6,8-二甲基甲桥-5,6,7,8-四氢喹啉-2基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(7,7-二甲基-(6r，8r)6,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(7,7-二甲基-(6r，8r)6,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-二环[2.2.1]庚烷-2-基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲桥-4-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲桥-4-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲桥-4-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲桥-4-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲桥-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-亚甲基-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(5,8-甲桥-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美国专利no.7,879,856，包括二氨基噻唑，如5-(喹喔啉-2-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；5-(喹唑啉-4-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(异喹啉-1-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；以及n2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；goff等人的美国专利no.7,872,000，包括双环芳基和双环杂芳基取代的三唑类，如n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-9-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n’-(2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环辛烷-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢-苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-环戊基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[c]吖辛因-9-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；以及goff等人的美国专利no.7,709,482，包括多环杂芳基取代的三唑如1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-n3-(5,7,8,9-四氢螺[环庚[b]吡啶-6,2’-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5,7,8,9-四氢螺[环庚[b]吡啶-6,2’-[1，3]二氧戊环]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5,6,8,9-四氢螺[环庚[b]吡啶-7,2’-[1，3]二氧戊环]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5’，5’-二甲基-6,8,9,10-四氢-5h-螺[环辛并[b]吡啶-7,2’-[1,3]二氧六环]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺，所有这些专利通过引用并入本文。通过引用并入本文的bhatia等人的美国专利号8,809,299公开了抑制癌症干细胞增殖的方法，所述方法包括施用多巴胺受体拮抗剂例如硫利达嗪和化学治疗剂例如dna合成抑制剂如阿糖胞苷，或微管抑制剂例如紫杉醇或多西他赛。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利号8,802,097公开了抗rspo1抗体，所述抗rspo1抗体可以通过调节β-连环蛋白活性并因此抑制wnt通路来抑制癌症干细胞的增殖。hedgehog通路的抑制剂或调节剂也可用于抑制癌症干细胞的增殖。这种抑制剂或调节剂公开于austad等人的美国专利号8,785,635，包括环巴胺类似物；dahmane等人的美国专利号8,669,243，包括类固醇衍生的环巴胺类似物；dahmane等人的美国专利号8,575,141，包括类固醇衍生的环巴胺类似物；castro等人的美国专利号8,431,566，包括环巴胺内酰胺类似物；美国专利号castro等人的美国专利号8,426,436，包括杂环环巴胺类似物；castro等人的美国专利号8,293,760，包括环巴胺内酰胺类似物；授予adams等人的美国专利号8,236,956，包括环巴胺类似物；castro等人的美国专利号8,017,648，包括环巴胺类似物；和castro等人的美国专利号7,994,191，包括杂环环巴胺类似物，所有这些专利通过引用并入本文。其它的hedgehog通路抑制剂公开于通过引用并入本文的cheng等人的美国专利号5,807,491中，例如4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-1-1{4}-噻烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-噻烷-1，1-二酮；n-[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；n-[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲磺酰基乙烷-1-酮；(2r)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙烷-1-酮；1-[4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-噻烷-1-酮；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-磺酰胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙烷-1-酮；2-甲磺酰基-n-[3-(5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；n-{4-氯-3-[6-(二甲基氨基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-磺酰基)氨基]乙烷-1-醇；(2r)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙烷-1,2-二醇；以及1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲磺酰基乙烷-1-酮。其它的hedgehog通路抑制剂也公开于通过引用并入本文的dierks等人的美国专利号8,507,471中，包括联苯甲酰胺衍生物如n-(6-((2r，6s)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺。跨膜蛋白smoothened(smo)作用为hedgehog信号传导的正调节因子，因此smo抑制剂也起到抑制hedgehog通路信号传导的作用。smo抑制剂公开在通过引用并入本文的he等人的美国专利no.8,481,542中，例如2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(6-(羟基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2]联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1，2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1，2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(s)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-乙基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；1-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-乙酮；以及2-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2']联吡嗪基-5'-基]-丙烷-1,2-二醇。通过引用并入本文的he等人的美国专利申请公开号2013/0261299公开了包括作为smo抑制剂的哒嗪衍生物，例如(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸苯基酰胺；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-基]-丙烷-2-醇；(r)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2‘]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸；(r)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸；[1,25-(4-(6-苄基-4,5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯；2-{5-[4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-1-基]-吡嗪-2-基}-丙烷-2-醇；3-苄基-6-{1-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-哒嗪；3-苄基-6-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-哒嗪；(r)-4-(6-苯甲酰基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(6-{(r)-4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-苯基-甲酮；(r)-4[6-(羟基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1，2’]联吡嗪基-5’-基]-丙烷-2-醇；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；2-{(r)-4-[6-(二氟-苯基-甲基)-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-基}-丙烷-2-醇；3-苄基-6-[4-(5-氯-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-4,5-二甲基-哒嗪；1’-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2’，3’，5’，6’-四氢-1‘h-[2,4]联吡啶-4’-甲腈；3-苄基-4,5-二甲基-6-[4-(4-三氟甲基-1h-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-哒嗪；1’-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2’，3’，5’，6’-四氢-1'h-[2,4]联吡啶-4’-醇；2-[1’-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-4-氟-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2,4]联吡啶-5-基]-丙烷-2-醇；2-(6-{(s)-4-[4-(2-氯-苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[d]哒嗪-1-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇；(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2’]联吡嗪基-5’-羧酸甲酯；3-苄基-4,5-二甲基-6-[(r)-3-甲基-4-(4-三氟-甲磺酰基苯基)-哌嗪-1-基]-哒嗪；以及2-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2h-[1,2]联吡嗪基-5’-基]-2,2-二甲氧基-乙醇。通过引用并入本文的priebe等人的美国专利号8,779,151公开了能够抑制癌症干细胞的增殖的咖啡酸类似物和衍生物。通过引用并入本文的tweardy等人的美国专利号8,779,001公开了能够抑制癌症干细胞的增殖的stat3抑制剂，例如4-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸；4-{5-[(3-乙基-4-氧代-2-巯基-1,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸；4-[({3-[(羧甲基)硫代]-4-羟基-1-萘基}氨基)磺酰基]苯甲酸；3-({2-氯-4-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2h-茚-2-亚基)甲基]-6-乙氧基苯氧基}甲基)苯甲酸；4-({[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,8-二甲基-2-氧代-2h-色烯-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；以及4-氯-3-{5-[(1,3-二乙基-4,6-二氧代-2-硫代四氢-5(2h)-嘧啶基亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸。stat3的其它抑制剂公开于通过引用并入本文的frank的美国专利号8,445,517，包括乙胺嘧啶，哌迷清，胍那苄醋酸盐，盐酸阿普洛尔，硝呋酚酰肼，龙葵素α，盐酸氟西汀，异环磷酰胺，恩波维铵，盐酸莫雷西嗪，3-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,6-二甲基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三嗪-5,7(1h，6h)-二酮和3-(2-羟基苯基)-3-苯基-n，n-二丙基丙酰胺。结合grp94的抗体也可用于抑制肿瘤干细胞的增殖。这样的抗体公开于通过引用并入本文的美国专利号8,771,687中，并且可以与braf抑制剂如威罗菲尼或plx4720(n-(3-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)一起使用。卷曲蛋白受体(frizzledreceptor)多肽也可用于抑制肿瘤干细胞的增殖。这种卷曲蛋白受体多肽可包括可溶性受体，所述可溶性受体包括结合人fzd受体的配体的fzd受体的fri结构域，并且能够抑制肿瘤生长，这种卷曲蛋白受体多肽公开于通过引用并入本文的gurney等人的美国专利号8,765,913。类似地，抗卷曲蛋白受体抗体可用于抑制癌症干细胞增殖，并公开于通过引用并入本文的gurney等人的美国专利号8,507,442。带有可裂解键的能够靶向干细胞抗原的免疫缀合物公开于govindan等人的美国专利号8,759,496，govindan等人的美国专利号8,741,300，govindan等人的美国专利号7,999,083，govindan等人的美国专利申请公开号2014/0286860，所有这些专利都通过引用并入本文。人催乳素、生长激素或用于致敏癌症干细胞的胎盘催乳素在化学治疗剂的应用公开于通过引用并入本文的chen等人的美国专利号8,759,289。具有adcc活性或cdc活性的抗prominin-1抗体在抑制癌症干细胞增殖的应用公开于通过引用并入本文的yoshida的美国专利号8,722,858。特异性结合n-钙粘蛋白的抗体在抑制癌症干细胞增殖的应用公开于通过引用并入本文的reiter等人的美国专利号8,703,920。抗体可以是全人抗体。dr5激动剂在抑制癌症干细胞增殖的应用也公开于通过引用并入本文的buchsbaum等人的美国专利号8,703,712。所述dr5激动剂可以是dr5抗体。抗dll4抗体或其结合片段在抑制癌症干细胞增殖的应用公开于通过引用并入本文的harris等人的美国专利号8,685,401。所述抗体或结合片段可以与放射一起使用。dll4是notch配体。抗-dll4抗体的应用也公开于通过引用并入本文的foltz等人的美国专利号8,663,636。所述抗体包括全人抗体。抗-dll4抗体的应用也公开于通过引用并入本文的bedian等人的美国专利号8,192,738。所述抗体可以包括全人抗体。特异性结合gpr49的抗体在抑制癌症干细胞增殖的应用公开于通过引用并入本文的funahashi等人的美国专利号8,680,243。gpr49是lgr家族的一员，是激素受体。抗gpr49抗体也公开于均通过引用并入本文的reyes等人的美国专利申请公开2014/0302054和reyes等人的美国专利申请公开2014/0256041。这些抗体可以是单克隆抗体、人源化或全人抗体。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利号8,652,843公开了包括抗体的ddr1结合试剂，所述ddr1结合试剂能够抑制癌症干细胞增殖。所述抗体结合ddr1的细胞外结构域并调节ddr1活性。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利号8,628,774公开了包括抗体的lgr5结合试剂，所述lgr5结合试剂能够抑制癌症干细胞增殖。通过引用并入本文的gazit等人的美国专利号8,609,736公开了式(ix)的端粒酶活化化合物的应用其中z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；r1至r9为相同或不同的h，d，oh，卤素，硝基，cn，腈酰胺基(nitrileamido)，酰胺硫基(nitrileamido)，氨基，醛，取代的酮，-cooh，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或r3，r4或r7形成稠合环烷基，杂环烷基，带有主芳环的芳香环或杂芳环；并且r10为不存在，或为h，d，oh，卤素，氧代，硝基，cn，腈酰氨基，酰胺硫基，氨基，醛，取代的酮，-cooh，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基,芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，单烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或其异构体，药学上可接受的盐，药品，水合物，n-氧化物，结晶或其任何组合。通过引用并入本文的alinari等人的美国专利号8,591,892公开了通过施用芬戈莫德和抗cd74抗体或其片段来抑制癌症干细胞增殖的方法。抗cd74抗体用于抑制癌症干细胞增殖的应用也公开于byrd等人的美国专利号8,367,037和byrd等人的美国专利号8,119,101，两篇专利均通过引用并入本文。通过引用并入本文的jaiswal等人的美国专利号8,562,997公开了通过施用防止cd47结合到siprα的抗体或者通过施用cd74模拟物来抑制癌症干细胞增殖的方法。通过引用并入本文的morales等人的美国专利号8,557,807公开了用于抑制pi-3激酶的噻吩并吡喃酮激酶抑制剂，所述噻吩并吡喃酮激酶抑制剂能够抑制癌症干细胞增殖。一般来说，激酶抑制剂是式(x)的化合物其中：(1)m是o或s；(2)r1选自h、f、cl、br、i、烯基、炔基、碳环、芳基，杂环，杂芳基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳环，取代的杂环，取代的杂芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，异羟肟酸，n-取代异羟肟酸，o-取代的异羟肟酸酯，n-和o-取代的异羟肟酸酯，亚砜，取代的亚砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，叠氮基，亚硝基，亚氨基，取代的亚氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(3)r2选自由子式(x(a))和(x(b))构成的组：x(a)其中：(4)x是n；(5)n为1；(6)y为o；rb是氢或在每种情况下独立地为选自以下的基团：f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳环，芳基，杂环，杂芳基，甲酰基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧基酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳环，取代的芳基，取代的杂环，取代的杂芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，异羟肟酸，n-取代异羟肟酸，o-取代的异羟肟酸酯，n-和o-取代的异羟肟酸酯，亚砜，取代的亚砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，叠氮基，亚硝基，亚氨基，取代的亚氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(8)r3选自h，f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳环，芳基，杂环，杂芳基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧基酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳环，取代的芳基，取代的杂环，取代的杂芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，异羟肟酸，n-取代的异羟肟酸，o-取代的异羟肟酸酯，n-和o-取代的异羟肟酸酯，亚砜，取代的亚砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，叠氮基，亚硝基，亚氨基，取代的亚氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(9)r4选自包括以下的组：h，f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳环，芳基，杂环，杂芳基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基酰胺，反向羧基酰胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳环，取代的芳基，取代的杂环，取代的杂芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，异羟肟酸，n-取代的异羟肟酸，o-取代的异羟肟酸酯，n-和o-取代的异羟肟酸酯，亚砜，取代的亚砜，砜，取代的砜，磺酸，磺酸酯，磺酰胺，n-取代的磺酰胺，n，n-二取代的磺酰胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，叠氮基，亚硝基，亚氨基，取代的亚氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯；以及(10)cyc选自由芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，碳环和取代的碳环构成的组。通过引用并入本文的robbins等人的美国专利号8,530,429公开了一种抑制癌症干细胞增殖，特别是用于多形性成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括施用与癌症干细胞结合的肽。所述肽是12至20个氨基酸，并与抗肿瘤剂缀合。所述肽可以由l-氨基酸、d-氨基酸、l-和d-氨基酸的混合物或由以相反顺序排列的d-氨基酸形成的逆反肽(retro-inversopeptide)组成。通过引用并入本文的frankel的美国专利号8,470,307公开了白喉毒素-白细胞介素3缀合物用于抑制癌症干细胞增殖的应用。优选地，所述缀合物是包括通过肽连接体融合到全长人白细胞介素-3的白喉毒素的1-388个氨基酸的融合蛋白。通过引用并入本文的kovach等人的美国专利号8,455,688公开了用于抑制癌症干细胞增殖的组蛋白脱乙酰酶(hdac)的抑制剂，包括式(xi)的化合物：其中：(1)n为1-10；(2)x是c-r11或n，其中r11是h，oh，sh，f，cl，so2r7，no2，三氟甲基，甲氧基或co-r7，其中r7是烷基，烯基，炔基，c3-c8环烷基或芳基；(3)r2是h或nr3r4，其中r3和r4各自独立地是h或c2-c6烷基；(4)r5为sh；以及(5)r6，r12，r13和r14各自独立地为h，oh，sh，f，cl，so2r15，no2，三氟甲基，甲氧基或co-r15，其中r15是烷基，烯基，炔基，c3-c8环烷基或芳基，或式(xi)化合物的盐。通过引用并入本文的stein的美国专利号8,435,972公开了孕酮及其类似物及衍生物用于抑制癌症干细胞增殖的应用，所述孕酮包括孕烯醇酮、脱氢表雄酮、别孕烯醇酮、四氢脱氧皮质酮、阿法沙龙(alphaxolone)，阿法多龙(alphadolone)，羟孕二酮(hydroxydione)，胺乙氧孕烷酮(minaxolone)，加奈索酮(ganaxolone)和3α-羟基-5α-孕烷-20酮及它们的硫酸盐。通过引用并入本文的siebel等人的美国专利号8,404,239公开了结合notch2的负调节区(nrr)的抗体。所述抗体可以是单克隆抗体。所述抗体能够用于抑制癌症干细胞的增殖。结合notch2的其它区域的抗体，例如非配体结合区，公开于通过引用并入本文的lewicki等人的美国专利号8,206,713，并且可以用于抑制癌症干细胞增殖。所述抗体可以是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。结合notch2的其它抗体也公开于通过引用并入本文的christian等人的美国专利申请公开号2014/0314782，并且可以用于抑制癌症干细胞增殖。通过引用并入本文的rameshwar的美国专利号8,383,806公开了蛋白受体hgfin及其抑制剂，所述抑制剂包括对hgfin有特异性的sirna。hgfin的抑制剂可用于抑制癌症干细胞增殖，也可用于逆转卡铂耐药性。通过引用并入本文的weinschenk等人的美国专利号8,318,677公开了能够抑制癌症干细胞增殖的免疫治疗肽。通过引用并入本文的li等人的美国专利号8,299,106公开了作为cscpk和相关激酶的抑制剂并且能够用于抑制癌症干细胞增殖的噻唑基取代的2-吲哚酮类。cscpk和相关激酶的其它抑制剂公开于通过引用并入本文的li等人的美国专利申请公开号2014/0275033。通过引用并入本文的kahn等人的美国专利号8,293,743公开了作为能够用于抑制抑制癌症干细胞增殖的α螺旋模拟物的取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物。通过引用并入本文的cizeau等人的美国专利号8,273,550公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的针对变体不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗体，所述抗体包括单克隆、嵌合和人源化抗体。均通过引用并入本文的mather等人的美国专利号8,216,570和mather等人的美国专利号7,778,714公开了结合tes7抗原的包括单克隆抗体的抗体，所述抗体能够用于抑制癌症干细胞增殖。通过引用并入本文的bergstein的美国专利号8,163,279公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的结合ilr3α亚基的抗体。所述抗体可以与细胞毒性剂缀合。通过引用并入本文的tyers的美国专利号8,058,243公开了选自由(±)布他拉莫(butaclamol)、r(-)丙基去甲阿朴吗啡(propylnorapomorphine)、阿朴吗啡(apomorphine)、顺式(z)氟哌噻吨、六氢硅杂地芬尼多(hexahydro-sila-difenidol)、酒石酸艾芬地尔(ifenprodiltartrate)、柠檬酸喷托维林、芬维a胺(fenretinide)、whi-p131、sb202190、对-氨基苯乙基-间-三氟甲基苯基哌嗪(p-aminophenethyl-m-trifluoromethylphenylpiperazine，(papp))和二氢辣椒碱构成的组的化合物用于抑制癌症干细胞增殖的应用。特别优选的化合物是酒石酸艾芬地尔。通过引用并入本文的ma等人的美国专利号7,790,407公开了sall4特异性抗体，所述抗体包括以下异型体：sll4a、sall4b、sall4c。sall4是锌指结构转录因子。所述抗体可以应用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的clarke等人的美国专利号7,754,206公开了与notch4特异性结合的抗体，所述抗体调节notch4配体诸如delta1、delta2、delta样配体4(delta-likeligand4，(d114))、jagged1或jagged2的活性。所述抗体可以用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的doxsey等人的美国专利申请公开号2014/0314836公开了通过增加细胞中brca1邻近基因(nbr1)的量或是通过增强细胞中nbr1与中心体蛋白55kda(cep55)的结合来诱导细胞内中间体衍生物的降解从而抑制癌症干细胞的增殖的方法。这可以通过采用结合nbr1和cep55两者的双特异性抗体来完成。通过引用并入本文的rocconi等人的美国专利申请公开号2014/0309184公开了通过施用比如n-[2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]苯]-4-[(4-苯-2-喹唑啉基)氨基]-苯甲酰胺(bms-833923)之类的smo抑制物以及比如含铂治疗剂之类的化学治疗剂来抑制癌症干细胞的增殖的方法。通过引用并入本文的seshire等人的美国专利申请公开号2014/03008294公开了阻断或抑制白细胞介素-1受体1并能够抑制癌症干细胞增殖的肽类。通过引用并入本文的masternak等人的美国专利申请公开号2014/0303354公开了能够抑制癌症干细胞增殖的cd47或cd19特异性抗体。所述抗体可以是双特异性的。通过引用并入本文的zheng等人的美国专利申请公开号2014/0303106公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的组蛋白甲基转移酶抑制剂。该化合物包括式(xii)和式(xiii)的化合物。其中：(1)x1是n或ch；(2)q是nh或o；(3)a选自由价键、(c1-c20)烃基、(c1-c20)氧杂烷基以及(c1-c20)氮杂烷基构成的组；(4)r1选自由氢、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nh(c1-c10)烃基、氟(c1-c6)烃基和–ch(nh2)cooh构成的组，前提条件是：(a)当a为价键时，r1不能为氢；和(b)当qr3为羟基时，r1不能为氟(c1-c6)烃基；(5)r2选自由氢、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nh(c1-c10)烃基、氟(c1-c6)烃基和–ch(nh2)cooh构成的组；(6)r3选自由氢和(c1-c20)烃基构成的组；(7)n是1或2。通过引用并入本文的yamazaki等人的美国专利申请公开号2014/0302511公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的干细胞表面标志物lg5的抗体。通过引用并入本文的bankovich等人的美国专利申请公开号2014/0302034公开了特异性结合efna1的抗体；所述抗体包括多特异性抗体并且能够被人源化。所述抗体能够用于抑制癌症干细胞增殖。通过引用并入本文的huang等人的美国专利申请公开号2014/0294994公开了用于抑制癌症干细胞增殖的抗精神病药物吩噻嗪衍生物。所述衍生物包括但不限于，三氟拉嗪、氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静(perphenazine)、三氟丙嗪或丙嗪。所述衍生物可以同其它抗肿瘤剂比如吉非替尼或者顺铂一起使用。通过引用并入本文的aboagye等人的美国专利申请公开号2014/0294856公开了通过使用hdac6(组蛋白去乙酰化酶6)抑制剂以及akt(蛋白激酶b)抑制剂来抑制癌症干细胞增殖的方法。适合的hdac6抑制剂包括tubacin，tubastatina、环状四肽类和异羟肟酸类。适合的akt抑制剂包括bez-235、pi-103、api-2、ly294002、渥曼青霉素、aktviii、bkm120、bgt226、依维莫司、胆碱激酶抑制剂、bcl-2抑制剂、hsp-90抑制剂、多激酶抑制剂、mtor激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及torc1/torc2抑制剂。通过引用并入本文的bergstein等人的美国专利申请公开号2014/0286961公开了通过施用结合癌症干细胞系特异性细胞表面抗原干细胞标志物的配体来抑制癌症干细胞增殖的方法，其中所述抗原选自由以下构成的组：cd34、sc1/tal-1、flk-1/kdr、tie-1、tie-2、c-kit、ac133、pu.1、ikaros、β-1α(2,3,5)整联蛋白、细胞角蛋白19、碱性核蛋白、skin1a-i/epoc-1/oct11、细胞角蛋白14、lef-1、sp-1、sp-2、egf-r、muc-1、c-kit、scf、ag/s270.38、374.3、18.11、afp、igf-2、tgf-α/β、ggt、isl-1、fa-1、tra-1-60、ssea(1,3,4)、bcl-2、muc-1、esa、hmwck(5,14)、pp32、cd44、notch、numb、巢蛋白和p75。通过引用并入本文的aifantis等人的美国专利申请公开号2014/0286955公开了通过施用notch受体激动剂如notch1受体激动剂和notch2受体激动剂来抑制癌症干细胞增殖的方法。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利申请公开号2014/0286951公开了包括抗体的结合人met的结合剂。所述抗体能够是双特异性的，其第二结合位点与wnt通路的一个或多个组成成分结合；所述第二结合位点能够是可溶性的人frizzled8(fzd8)受体。所述结合剂能够用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的mani等人的美国专利申请公开号2014/0275201公开了使用血小板衍生生长因子受体-β(pdgfr-β)抑制剂来抑制癌症干细胞增殖的应用。所述pdgfr-β抑制剂可以是舒尼替尼、阿西替尼、bibf1120、mk-2461、多韦替尼、帕唑帕尼、替拉替尼、cp673451或tsu-68。通过引用并入本文的albrecht等人的美国专利号2014/0275092公开了具有组蛋白去甲基酶活性并可以用于抑制癌症干细胞增殖的吡唑类化合物。通过引用并入本文的tsuboi等人的美国专利申请公开号2014/0275076公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的杂环取代的3-亚杂芳基-2-吲哚满酮衍生物。通过引用并入本文的wong等人的美国专利申请公开号2014/0255377公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的白蛋白结合精氨酸脱亚胺酶融合蛋白。通过引用并入本文的arora等人的美国专利申请公开号2014/0220159公开了能再活化p53并能够用于抑制癌症干细胞增殖的氢键替代肽(hydrogen-bondsurrogatepeptides)及肽模拟物。类似地，通过引用并入本文的arora等人的美国专利申请公开号2014/0205655公开了再活化p53的低聚氧代哌嗪(oligooxopiperazines)，例如基本模拟乏氧诱导因子1α的c-末端反式激活结构域的螺旋αb并且能够抑制癌症干细胞增殖的低聚氧代哌嗪。通过引用并入本文的govindan等人的美国专利申请公开号2014/0219956公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的与抗体缀合的2-比咯啉多柔比星的药物前体。通过引用并入本文的merchant等人的美国专利申请公开号2014/0193358公开了用于靶向治疗肿瘤干细胞的方法，包括向受试者施用靶向货物蛋白，其中所述靶向货物蛋白包括：(a)一个或多个货物部分；(b)一个或多个结合于癌症干细胞扮演的靶标的靶向部分，其中所述靶向部分由靶标的天然配体衍生而来。所述货物部分能够包括毒素，所述靶向部分能够包括选自bax、bad、bat、bak、bik、bok、bidbim、bmf和bok的bcl-2家族的促凋亡成员。通过引用并入本文的feve等人的美国专利申请公开号2014/0186872公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的比沙可啶及其类似物。通过引用并入本文的kim等人的美国专利申请公开号2014/0179660公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的n1环胺-n5取代苯基双胍衍生物。所述双胍类衍生物包括n1-哌啶-n5-(3-溴)苯基双胍；n1-哌啶-n5-苯双胍；n1-哌啶-n5-(3-甲基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-乙基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-羟基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-羟甲基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-甲氧基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-氟)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(2-氟)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-氟)苯基双胍；n1-吡咯烷-n5-(4-氯)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-氯)苯基双胍；n1-吡咯烷-n5-(3-氯)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-氯)苯基双胍；n1-氮杂环庚烷-n5-(3-氯)苯基双胍；n1-吗啉-n5-(3-溴)苯基双胍；n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍；n1-氮杂环丁烷-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍；n1-吡咯烷-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍；n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-二氟甲氧基)苯基双胍；n1-氮杂环丁烷-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-吡咯烷-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-吗啉-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-氨基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-二甲基氨基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-乙酰胺)苯双胍；n1-哌啶-n5-(3-乙酰胺)苯双胍；n1-哌啶-n5-(4-(1h-四唑-5-基))苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3-甲基磺酰胺)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-磺酸)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-甲硫基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-氨磺酰基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(3,5-二甲氧基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-氟-3-三氟甲基)苯基双胍；n1-哌啶-n5-(4-氯-3-三氟甲基)苯基双胍；以及n1-吡咯烷-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基双胍。通过引用并入本文的kim等人的美国专利申请公开号2014/0147423公开了使用纤维蛋白-3(fibulin-3)蛋白来诱导wnt/β-连环蛋白、mmp2和mmp7的活性降低的应用。所述纤维蛋白-3蛋白能够用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的cardozo等人的美国专利申请公开号2014/0142120公开了scfskp2的调节剂，其中所述scfskp2是作为泛素蛋白酶体系统一部分的蛋白。所述调节剂可用于抑制癌症干细胞的增殖。所述调节剂包括式(xiv)和式(xv)的化合物其中：(1)------是单键或者双键；(2)r是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、r7、ch2r7、ch2c(o)r7或ch2c(o)nhr7；(3)r1是h、or8或och2coor8；(4)r2是h,or8或och2coor8；(5)r3是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、och2coor8或os(o)2r7nhc(o)r8；或r2和r3可以结合形成–och2o-；(6)r4是h或者卤素；(7)r5是h或or8，或r4和r5可以结合形成6-元芳环；(8)r6是可选的，并且如果存在，则为coor8；(9)r7是单环或多环芳基、或含有1-5个选自由氮、氧和硫构成的组的杂原子的单环或多环杂环基或杂芳基，其中每个r7被选自由卤素、coor8、c1-c6烷基、c2-c6烯基和c2-c6炔基构成的组的取代基取代1-3次；(10)r8是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；(11)x是s、o、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；以及(12)y是s或c。在式(xv)中，(1)a为o或c；(2)b为c或缺失；(3)g为c或s；(4)w为c或缺失(5)l1独立地选自由以下构成的组：(a)缺失；(b)-c(s)nh-以及(c)子式(xv(a))的部分(6)l2是nh或o；(7)l3缺失或为–ch2-；(8)l4缺失或为–r24＝n-n＝ch-；(9)l5缺失或为–c(o)--；(10)r9是h；(11)r10是h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；(12)r11是h、卤素、no2,och2coor23,oc(o)r23,或or23；(13)r12是h或or23；(14)r13是h；(15)r14是h、or23,c(o)nh2或coor23；(16)r15是h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或coor23；(17)r16是h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-ch＝r24或coor23；(18)r17是h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或coor23；(19)r18为h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、or23或coor23；(20)r20是–nh-、-nh-n＝ch-或nh2；(21)r21为–(ch2)n-，其中n为0至6；(22)r22为-ch-或-chr24；(23)r23是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；以及(24)r24是单环或多环芳基，或含有1-5个选自由氮、氧和硫构成的组的杂原子的单环或多环杂环基或杂芳基，其中每个r24可选地被选自由oh、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、＝o、＝nh、nh2、卤素和coor23构成的组的取代基取代1-3次。通过引用并入本文的haga等人的美国专利申请公开号2014/0094466公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的slingshot-2抑制剂。所述抑制剂包括3-[(4,5-二甲氧基-3-氧代-1h-异苯并呋喃-1-基)氨基]-4-甲基苯甲酸；2-乙氧基-5-(4-苯基哌啶-1-磺酰基)苯甲酸；和3-[双(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯甲酸。通过引用houchen等人的美国专利申请公开号2014/0056972公开了特异性结合dclk1蛋白的单克隆抗体。所述单克隆抗体可以包含于药物缀合物中，从而用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利申请公开号2014/0056890公开了调节hippo通路和能够抑制癌症干细胞增殖的抗体和可溶性受体。通过引用并入本文的ronnison等人的美国专利申请公开号2014/0038958公开了能够抑制癌症干细胞增殖的cdk8和cdk19的选择性抑制剂。所述选择性抑制剂能够是式(xvi)或(xvi)化合物其中：(1)每个b是独立的氢或者子式(xvi(a))的部分，前提条件是至少一个b为氢且不超过一个b为氢；d选自-nh、-n-低级烷基或o；以及n为0-2。通过引用并入本文的bastid等人的美国专利申请公开号2014/0023650公开了能够抑制癌症干细胞增殖的特异性结合il-17的抗体和抗体片段。通过引用并入本文的watt等人的美国专利申请公开号2014/0023589公开了能够抑制癌症干细胞增殖的特异性结合frmd4a的抗体。通过引用并入本文的aurisicchio等人的美国专利申请公开号2014/0017259公开了能够抑制癌症干细胞增殖的特异性结合erbb-3受体的抗体。通过引用并入本文的gurney等人的美国专利申请公开号2014/0017253公开了特异性结合人rspo3并调节β-连环蛋白活性的抗体；所述抗体能够用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用jiang等人的美国专利申请公开号2013/0345176公开了在体内转化成4,9-二羟基-萘并[2,3-b]呋喃并能够用于抑制癌症干细胞增殖的4,9-二羟基-萘并[2,3-b]呋喃酯。通过引用并入本文的pestell等人的美国专利申请公开号2013/0303512公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的ccr5拮抗剂的应用。所述ccr5拮抗剂包括4,4-二氟-n-[(1s)-3-[(1r，5s)-3-(3-甲基-5-丙烷-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]环己烷-1-甲酰胺；(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-[4-[(3s)-4-[(1r)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基哌啶-1-基]甲酮；4,4-二氟-n-[(1s)-3-[(1r，5s)-3-(3-甲基-5-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]环己烷-1-甲酰胺；n-(1s)-3-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基-1-苯基丙基环丁烷甲酰胺；n-(1s)-3-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基-1-苯基丙基环丁烷甲酰胺；n-(1s)-3-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基-1-苯丙基-4,4,4-三氟丁酰胺；n-(1s)-3-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基-1-苯丙基-4,4-二氟环己甲酰胺；以及n-(1s)-3-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1-(3-氟苯基)丙基-4,4-二氟环己甲酰胺。通过引用并入本文的jiang等人的美国专利申请公开号2013/0295118公开了特异性地结合人c型凝集素样分子(cll-1)的胞外结构域的抗体。所述抗体可以用于抑制癌症干细胞的增殖。所述抗体能被人源化并且能够与治疗化合物缀合。通过引用并入本文的jain等人的美国专利申请公开号2013/0287688公开了抗高血压化合物用于抑制癌症干细胞增殖的应用。所述抗高血压化合物包括氯沙坦、坎地沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、exp3174、厄贝沙坦、l158,809、奥美沙坦、肌丙抗增压素、替米沙坦、缬沙坦、阿利吉仑、雷米克林、依那吉仑、spp635、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、abt-510、cvx-045、lskl、dn-9693和fg-3019。抗高血压化合物的具体种类包括血管紧张素ii受体阻断剂、肾素血管紧张素醛固酮系统的拮抗剂、血管紧张素转换酶(ace)抑制剂、血小板反应蛋白1(tsp-1)抑制剂、转化生长因子β1抑制剂、基质细胞衍生生长因子1α抑制剂或结缔组织生长因子(ctgf)抑制剂。通过引用并入本文的schaffer等人的美国专利申请公开号2013/0267757公开了能够与电离放射一起使用以抑制癌症干细胞增殖的蒽醌类放射增敏剂。所述蒽醌类放射增敏剂包括六甲基金丝桃素、金丝桃素四磺酸和四溴金丝桃素(tetrabromohypericin)。通过引用并入本文的lee等人的美国专利申请公开号2013/0237495公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的cdk抑制性吡咯并嘧啶酮衍生物。所述衍生物包括cdk1或cdk2抑制剂。所述衍生物包括4-氨基-6-溴-1-((2s，3r，4r，5s)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-四氢呋喃-2-基)-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-5-甲酰胺；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲酰基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基)甲基异丁酸酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲酰基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基)特戊酸甲酯；(2s，3r，4s，5s)-2-(4-氨基-6-溴-5--氨基甲酰基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-5-(异丁酰氧基甲基)-四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲酰基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲酰基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基)丙酸甲酯；和((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲酰基-1h-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基)甲基环己烷甲酸酯。通过引用并入本文的beusker等人的美国专利申请公开号2013/0224227公开了dna烷基化剂cc-1065的类似物及其缀合物；此缀合物包括双官能连接体。所述类似物及其缀合物能够用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的stull等人的美国专利申请公开号2013/0224191公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的与notum蛋白特异性结合的抗体。通过引用并入本文的firestein等人的美国专利申请公开号2013/0217014公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的cdk8拮抗剂。所述cdk8拮抗剂包括夫拉平度(flavopiridol)、abt-869、ast-487、bms-387032/sns032、birb-796、索拉非尼、星形孢菌素、皮质抑素、皮质抑素a以及甾体类生物碱或其衍生物。通过引用并入本文的hugnot等人的美国专利申请公开号2013/0210739公开了能够用于抑制癌症干细胞增殖的bhlh蛋白和编码其的核苷酸。通过引用并入本文的yu等人的美国专利申请公开号2013/0210024公开了通过抑制组蛋白甲基转移酶ezh2来活化fbox32表达的癌症治疗方法，所述癌症治疗方法包括抑制癌症干细胞增殖。该ezh2抑制剂可以是异甘草素或s-腺苷同型半胱氨酸水解酶(3-deazaneplanocina)。通过引用并入本文的supuran等人的美国专利申请公开号2013/0190396公开了抑制碳酸酐酶异型体和用于抑制癌症干细胞增殖的磺酰胺。磺胺类包括4-{[(苄基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(二苯甲基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-溴苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(2’-甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(2’-异丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-异丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-正丁基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-丁氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-n-辛基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(2’-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-苯氧)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(联苯-2’-基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(3’-硝基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-{[(4’-甲氧基-2’-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺；4-[(环戊基氨基)氨基]苯磺酰胺；4-{([(3’,5’-二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺；4-{[(2’，3’-二氢-1h-茚-5’-基氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺；4-{[(3’，5’-双(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺；3-(3-(4’-碘苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(4’-氟苯基基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(3’-硝基苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(4’-乙酰基苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(2’-异丙基苯基)脲基)苯磺酰胺；3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺酰胺；4-(3-(4’-氯-2-氟苯基)脲基)苯磺酰胺；4-(3-(4’-溴-2’-氟苯基)脲基)苯磺酰胺；4-(3-(2’-氟-5’-硝基苯基)脲基)苯磺酰胺；和4-(3-(2’,4’，5’-三氟苯基)脲基)苯磺酰胺。通过引用并入本文的ruiz-opazo等人的美国专利申请公开号2013/0177500公开了能够用于抑制癌症干细胞的增殖的特异性结合despr及其片段的抗体，所述抗体包括完全人抗体、复合工程人抗体、人源化抗体、单克隆抗体和多克隆抗体。通过引用并入本文的suarez等人的美国专利申请公开号2013/0142808公开了特异性结合人白血病抑制因子(lif)的抗体；所述抗体特异性结合全长lif但不结合lif的片段，并且能够用于抑制癌症干细胞的增殖。通过引用并入本文的gershon的美国专利申请公开号2013/0116224公开了多维(doxovir)用于抑制癌症干细胞增殖的应用。通过引用并入本文的xu等人的美国专利申请公开号2013/0102613公开了使用mtor的抑制剂来抑制癌症干细胞增殖。mtor的抑制剂是本领域中公知的，并且包括但不限于：西罗莫司(sirolimus)；西罗莫司酯化物(temsirolimus)；依维莫司；雷帕鸣(rapamune)；雷帕霉素(ridaforolimus)；ap23573(雷帕霉素，deforolimus)；cci-779(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯)；azd8055((5-(2,4-二((s)-3-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)；pki-587(1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲)；nvp-bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)；ly294002((2-(4-吗啉基)-8-苯基-4h-1-苯并吡喃-4-酮)；40-o-(2-羟基乙基)-雷帕霉素；abt578(佐他莫司)；咗他莫司-7(biolimus-7)；咗他莫司-9(biolimus-9)；ap23675；ap23841；tafa-93；42-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(甲基-d-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(2-o-甲基-d-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(2-o-甲基-l-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(2-o-甲基-l-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(2-o-甲基l-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(2-o-甲基-l-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-阿洛糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-阿洛糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-果糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-果糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-果糖基羰氧基)雷帕霉素；31-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕霉素；42-o-(d-岩藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-岩藻糖醇基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-岩藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-岩藻糖醇基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-岩藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-岩藻糖醇基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-岩藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(l-岩藻糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-葡萄烯糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(l-山梨糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-[2-(d-山梨糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕霉素(42-o-(d-lactalylcarbonyl)rapamycin)；42-o-[2-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕霉素；42-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-蔗糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-龙胆二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-龙胆二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-龙胆二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-龙胆二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-纤维二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-纤维二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-纤维二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-纤维二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-松二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-松二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-松二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-松二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-帕拉金糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-异麦芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-异麦芽糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-异麦芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-异麦芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-麦芽糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-麦芽糖醇基羰氧基基)乙基]雷帕霉素；42-o-(d-麦芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-麦芽糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-麦芽糖醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟乙基)-31-o-(d-麦芽糖醇基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-麦芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-麦芽糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-乳糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-乳糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(甲基-d-乳糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(甲基-d-乳糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕霉素；31-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-明串珠菌二糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-棉子糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-异麦芽三糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-异麦芽糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-异麦芽三糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-异麦芽三糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(d-纤维四糖基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-纤维四糖基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(d-纤维四糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(d-纤维四糖基羰基)雷帕霉素；42-o-(有效醇酮基羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-有效醇酮基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(有效醇酮基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(有效醇酮基羰基)雷帕霉素；42-o-(valiolonyl羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-valiolonyl羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(valiolonyl羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(valiolonyl羰基)雷帕霉素；42-o-(环多醇基羰基)雷帕霉素42-o-[2-(d-环多醇基羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(环多醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(环多醇基羰基)雷帕霉素；42-o-(有效烯酮羰基)雷帕霉素；42-o-[2-(d-有效烯酮羰氧基)乙基]雷帕霉素；31-o-(有效烯酮羰基)雷帕霉素；42-o-(2-羟基乙基)-31-o-(有效烯酮羰基)雷帕霉素；pi-103(3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’，2’：4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯酚)；ku-0063794((5-(2-((2r，6s)-2,6-二甲基吗啉)-4-吗啉代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)；pf-04691502(2-氨基-8-((1r，4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮)；ch132799；rg7422((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮)；palomid529(3-(4-甲氧基苄氧基)-8-(1-羟乙基)-2-甲氧基-6h-苯并[c]苯并吡喃-6-酮)；pp242(2-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1h-吲哚-5-醇)；xl765(n-[4-[[[3-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]氨基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺)；gsk1059615((z)-5-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；pki-587(1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲)；way-600(6-(1h-吲哚-5-基)-4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶)；wye-687(4-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸甲酯；wye-125132(n-[4-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]-n’-甲基-脲)；和wye-354。通过引用并入本文的cummings等人的美国专利申请公开号2013/0095104公开了特异性结合fzd10的抗体，所述抗体包括单克隆抗体或其抗原结合片段。所述抗体可以缀合于抗肿瘤剂。通过引用并入本文的li等人的美国专利申请公开号2013/0034591公开了萘并呋喃(napthofurans)化合物用于抑制癌症干细胞增殖的应用。所述化合物包括2-乙酰基-4h，9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。通过引用并入本文的buchsbaum等人的美国专利申请公开号2013/0004521公开了死亡受体激动剂用于抑制癌症干细胞增殖的应用，所述死亡受体激动剂例如诸如dr4抗体或dr5抗体的死亡受体抗体。通过引用并入本文的schimmer等人的美国专利申请公开号2012/0329721公开了替加环素用于抑制癌症干细胞增殖的应用。通过引用并入本文的kapulnik等人的美国专利申请公开号2014/0323563公开了独脚金和独脚金内酯类似物用于抑制癌症干细胞增殖的应用。通过引用的方式并入本文的maltese等人的美国专利申请no.2014/0322128公开了通过诱导巨泡式死亡(methuosis)诱导来用于抑制癌症干细胞增殖的化合物。所述化合物包括反式-3-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-苯甲氧基-1h-吲哚吡啶-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-羟基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡嗪基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-羟基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-[5-((4-甲基苯甲酸酯)甲氧基)-1h-吲哚-3-基)]-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；和反式-3-[5-((4-羧基苯基)-甲氧基)-1h-吲哚-3-基)]-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮。本发明的另一个方面是用于改善使用用于治疗nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的不理想的施药疗法的功效和/或减少其副作用的组合物，所述组合物包括选自由以下构成的组的替代物：(i)治疗有效量的经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述经修饰的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物、或所述经修饰的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(ii)组合物，所述组合物包括：(a)治疗有效量取代的己糖醇衍生物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物；以及(b)至少一种额外的治疗剂、受化学增敏的治疗剂、受化学增强的治疗剂、稀释剂、赋形剂、溶剂系统、药物递送系统或用于抵抗骨髓抑制的药剂、或增加被取代的己糖醇的穿过血脑屏障的能力的药剂，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述组合物具有增加的nsclc或gbm治疗的治疗功效或减少的nsclc或gbm治疗的副作用；(iii)治疗有效量的包含于剂型的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含于剂型的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物、或所述经修饰的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(iv)治疗有效量的包含于剂量试剂盒和包装的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入剂量试剂盒和包装的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物、或所述经修饰的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；(v)治疗有效量的受到散装原料药产品改进的取代的己糖醇衍生物、经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，其中与未经修饰的取代的己糖醇衍生物相比，受到散装原料药产品改进的取代的己糖醇衍生物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物、或经修饰的取代的己糖醇衍生物的衍生物或类似物或前体药物，具有增加的治疗nsclc或gbm的治疗功效或减少的治疗nsclc或gbm的副作用；如上所述，通常，所述未经修饰的取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述未经修饰的取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。在一种替代方案，所述组合物包括药物组合，所述药物组合包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)另外的选自由以下构成的组的治疗剂：(a)拓扑异构酶抑制剂；(b)欺诈性核苷；(c)欺诈性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制剂；(e)信号转导抑制剂；(f)顺铂或铂类似物；(g)单官能烷基化剂；(h)双官能烷基化剂；(i)破坏dna的烷基化剂，其中所述烷基化剂相比于二去水卫矛醇在不同位置破坏dna；(j)抗微管蛋白剂；(k)抗代谢药物；(l)小檗碱；(m)芹黄素；(n)氨萘非特；(o)秋水仙素或类似物；(p)染料木素；(q)依托泊苷；(r)阿糖胞苷；(s)喜树碱；(t)长春花生物碱；(u)5-氟尿嘧啶；(v)姜黄素；(w)nf-kb抑制剂；(x)迷迭香酸；(y)米托胍腙；(z)汉防己甲素；(aa)替莫唑胺；(ab)vegf抑制剂；(ac)癌症疫苗；(ad)egfr抑制剂；(ae)酪氨酸激酶抑制剂；(af)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂；以及(ag)alk抑制剂；以及(ah)癌症干细胞增殖抑制剂。在一种替代方案中，该组合物包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)受化学增敏的选自由以下构成的组的治疗剂：(a)拓扑异构酶抑制剂；(b)欺诈性核苷；(c)欺诈性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制剂；(e)信号转导抑制剂；(f)顺铂或铂类似物；(g)烷基化剂；(h)抗微管蛋白剂；(i)抗代谢药物；(j)小檗碱；(k)芹黄素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或类似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜树碱；(r)长春花生物碱；(s)拓扑异构酶抑制剂；(t)5-氟尿嘧啶；(u)姜黄素；(v)nf-kb抑制剂；(w)迷迭香酸；(x)米托胍腙；(y)汉防己甲素；(z)酪氨酸激酶抑制剂；(aa)egfr抑制剂；以及(ab)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂；其中所述取代的己糖醇衍生物充当化疗增敏剂。在还有一种替代方案中，该组合物包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)受化学增强的选自由以下构成的组的治疗剂：(a)拓扑异构酶抑制剂；(b)欺诈性核苷；(c)欺诈性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制剂；(e)信号转导抑制剂；(f)顺铂或铂类似物；(g)烷基化剂；(h)抗微管蛋白剂；(i)抗代谢药物；(j)小檗碱；(k)芹黄素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或类似物；(n)染料木素；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜树碱；(r)长春花生物碱；(s)5-氟尿嘧啶；(t)姜黄素；(u)nf-kb抑制剂；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)汉防己甲素；(y)酪氨酸激酶抑制剂；(z)egfr抑制剂；以及(aa)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂。其中所述取代的己糖醇衍生物充当化疗增强剂。在还有一种替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物受到散装原料药产品改进，其中所述散装原料药产品改进选自由以下构成的组：(a)盐的形成；(b)制备为均匀晶体结构；(c)制备为纯异构体；(d)增加的纯度；(e)以较少的残留溶剂含量制备；以及(f)以较少的残留重金属含量制备。在还有一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和稀释剂，所述稀释剂选自由以下构成的组：(a)乳剂；(b)二甲基亚砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)环糊精；以及(j)peg。在还有一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和溶剂系统，所述溶剂系统选自由以下构成的组：(a)乳剂；(b)二甲基亚砜(dmso)；(c)n-甲基甲酰胺(nmf)；(d)二甲基甲酰胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有右旋糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)环糊精；以及(j)peg。在还有一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和赋形剂，所述赋形剂选自由以下构成的组：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)乙二胺四乙酸(edta)；(d)亚硫酸氢钠；(e)苯甲醇；(f)碳酸盐缓冲液；以及(g)磷酸盐缓冲液。在还有一个替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物被包含入选自由以下构成的组的剂型：(a)片剂；(b)胶囊；(c)外用凝胶；(d)外用霜剂；(e)贴剂；(f)栓剂；(g)冻干剂量填充物。在还有一个替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物被并入选自由用来保护免受光的琥珀色瓶子和用来提高保质期稳定性的带有专门涂层的塞子构成的组的剂量试剂盒和包装。如上所述，可以将剂量试剂盒和包装标记以表示使用细节，并且可以含有一种或多种治疗活性试剂；如果包括多于一种治疗剂，则可以将两种或更多种治疗剂组合或分开包装。在还有一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和选自由以下构成的组的药物递送系统：(a)纳米晶体；(b)可生物消化的聚合物；(c)脂质体；(d)缓释注射凝胶；和(e)微球。在还有一个替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物存在于选自由以下构成的组的药物缀合形式中的组合物：(a)聚合物体系；(b)聚乳酸类；(c)聚乙交酯；(d)氨基酸；(e)肽；以及(f)多价连接体。在还有一个替代方案中，所述治疗剂包括经修饰的取代的己糖醇衍生物，所述修饰选自由以下构成的组：(a)改变侧链以增加或减少亲脂性；(b)添加另外的化学官能度以改变选自由反应性、电子亲和力和结合能力构成的组的性质；以及(c)改变盐形式。在还有一个替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物为前体药物系统的形式，所述前体药物系统选自由以下构成的组：(a)使用酶敏感酯；(b)使用二聚体；(c)使用席夫碱；(d)使用吡哆醛复合物；以及(e)使用咖啡因复合物。在另一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和至少一个另外的治疗剂，以形成多重药物体系，其中至少一个另外的治疗剂选自由以下构成的组︰(a)多重耐药抑制剂；(b)使用特异性耐药抑制剂；(c)选择性酶特定抑制剂；(d)信号转导抑制剂；(e)修复酶抑制剂；以及(f)带有不重叠的副作用的拓扑异构酶抑制剂。在另一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和如上所述的抵抗骨髓抑制的试剂。一般地,所述抵抗骨髓抑制的试剂是二硫代氨基甲酸盐或酯。在另一个替代方案中，所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和如上所述的增加所述取代的己糖醇通过血脑屏障能力的试剂。一般地,所述增加所述取代的己糖醇通过血脑屏障能力的试剂是选自由以下构成的组的试剂：(a)结构式为(d-iii)的嵌合肽：其中：(a)a是生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(trh)、血管加压素、α干扰素、内啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9类似物；以及(b)b是胰岛素、igf-i、igf-ii、转铁蛋白、阳离子化(碱性)白蛋白或催乳素；或结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(a))的桥替代：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解键)(d-iii(a))，其中所述桥是通过半胱胺和edac作为桥试剂形成的；或者结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(b))的桥替代：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解键)(d-iii(b))，其中所述桥是通过戊二醛作为桥试剂形成的；(b)包括与生物素化的取代的己糖醇衍生物结合的亲和素或亲和素融合蛋白以形成亲和素-生物素-试剂复合物的组合物，所述亲和素融合蛋白其中包括选自由胰岛素、转铁蛋白、抗受体单克隆抗体、阳离子化蛋白质和凝集素构成的组的蛋白；(c)中性脂质体，其被聚乙二醇化并包含入所述取代的己糖醇衍生物，其中所述聚乙二醇链与至少一种可运输肽或靶向剂缀合；(d)结合于人胰岛素受体的人源化鼠抗体，所述人胰岛素受体通过亲和素-生物素键与所述取代的己糖醇衍生物连接；以及(e)包括第一区段和第二区段的融合蛋白：所述第一区段包括识别细胞表面上的抗原的抗体的可变区，所述抗原在与所述抗体的可变区结合后经历抗体-受体介导的内吞作用，并且所述第一区段可选地进一步包括至少一个的抗体的恒定区的结构域；并且所述第二区段包括选自由亲和素、亲和素突变蛋白、化学修饰的亲和素衍生物、链霉亲和素、链霉亲和素突变蛋白和化学修饰的链霉亲和素衍生物构成的组的蛋白质结构域，其中融合蛋白通过与生物素的共价连接与所述取代的己糖醇连接。在另一个替代方案中,所述组合物包括取代的己糖醇衍生物和抑制癌症干细胞增殖的试剂，其中所述抑制癌症干细胞增殖的试剂选自以下构成的组：(1)萘醌；(2)vegf-dll4双特异性抗体；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)γ-分泌酶抑制剂；(5)抗tim3抗体；(6)端锚聚合酶抑制剂；(7)除端锚聚合酶抑制剂外的wnt通路抑制剂；(8)喜树碱结合部分缀合物；(9)包括抗体的notch1结合剂；(10)氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯；(11)线粒体电子传递链或线粒体三羧酸循环的抑制剂；(12)axl抑制剂；(13)多巴胺受体拮抗剂；(14)抗rspo1抗体；(15)hedgehog通路的抑制剂或调节剂；(16)咖啡酸类似物及其衍生物；(17)stat3抑制剂；(18)grp-94结合抗体；(19)frizzled受体多肽；(20)具有可切割连接键的免疫缀合物；(21)人催乳素、生长激素或胎盘催乳激素；(22)造血干细胞抗原cd133抗体(anti-prominin-1antibody)；(23)特异性结合n-钙粘蛋白的抗体；(24)dr5激动剂；(25)抗dll4抗体或其结合片段；(26)特异性结合gpr49的抗体；(27)ddr1结合剂；(28)lgr5结合剂；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗体或其片段；(31)防止cd47与siprα或cd47模拟物结合的抗体；(32)用于抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制剂；(33)癌干细胞结合肽；(34)白喉毒素-白介素3缀合物；(35)组蛋白去乙酰酶抑制剂；(36)黄体酮或其类似物；(37)结合notch2的负调节区(nrr)的抗体；(38)hgfin抑制剂；(39)免疫治疗肽；(40)cscpk或相关激酶抑制剂；(41)作为α-螺旋模拟物的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)针对变体不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗体；(43)结合tes7抗原的抗体；(44)结合ilr3α亚基的抗体；(45)酒石酸艾芬地尔和其他具有相似活性的化合物；(46)结合sall4的抗体；(47)结合notch4的抗体；(48)结合nbr1和cep55的双特异性抗体；(49)smo抑制剂；(50)阻断或抑制白细胞介素-1受体1的肽；(51)对cd47或cd19特异的抗体；(52)组蛋白甲基转移酶抑制剂；(53)特异性结合lg5的抗体；(54)特异性结合efna1的抗体；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制剂加akt抑制剂；(57)结合癌干线特异性细胞表面抗原干细胞标记物的配体；(58)notch受体激动剂；(59)结合人met的结合剂；(60)pdgfr-β抑制剂；(61)具有组蛋白去甲基酶活性的吡唑类化合物；(62)杂环取代的3-亚杂芳基-2-吲哚满酮衍生物；(63)白蛋白结合精氨酸脱亚氨酶融合蛋白；(64)氢键替代肽和重新激活p53的肽模拟物；(65)与抗体缀合的2-比咯啉多柔比星的前体药物；(66)靶向货物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其类似物；(68)n1-环胺-n5取代苯基双胍衍生物；(69)纤维蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的调节剂；(71)slingshot-2抑制剂；(72)特异性结合dclk1蛋白的单克隆抗体；(73)调节河马通路(hippopathway)的抗体或可溶性受体；(74)cdk8和cdk19的选择性抑制剂；(75)特异性结合il-17的抗体和抗体片段；(76)特异性结合frmd4a的抗体；(77)特异性结合erbb-3受体的单克隆抗体；(78)特异性结合人rspo3并调节β-连环蛋白活性的抗体；(79)4,9-二羟基-萘并[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗剂；(81)特异性结合人c型凝集素样分子(cll-1)的细胞外结构域的抗体；(82)抗高血压化合物；(83)蒽醌放射增敏剂加电离放射；(84)抑制cdk的吡咯并嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其缀合物；(86)特异性结合蛋白notum的抗体；(87)cdk8拮抗剂；(88)bhlh蛋白和编码它们的核酸；(89)组蛋白甲基转移酶ezh2的抑制剂；(90)抑制碳酸酐酶亚型的磺酰胺；(91)特异性结合despr的抗体；(92)特异性结合人白血病抑制因子(lif)的抗体；(93)多维(doxovir)；(94)mtor抑制剂；(95)特异性结合fzd10的抗体；(96)萘并呋喃(napthofurans)；(97)死亡受体激动剂；(98)替加环素；(99)独脚金内酯和独脚金内酯类似物；和(100)诱导巨泡式死亡(methuosis)的化合物。当根据本发明的药物组合物包括一种前体药物，多种前体药物和化合物的活性代谢物，可使用本领域中已知的常规技术鉴定。参见例如bertolinietal.,j.med.chem.,40,2011-2016(1997)；shan等人,j.pharm.sci.,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.,34,220-230(1995)；bodor,advancesindrugres.,13,224-331(1984)；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress1985)；larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等人,编辑,harwoodacademicpublishers,1991)；dear等人,j.chromatogr.b,748,281-293(2000)；spraul等人,j.pharmaceutical&biomedicalanalysis,10,601-605(1992)；andprox等人,xenobiol.,3,103-112(1992)。当根据本发明的药物组合物中的药理学活性化合物具有足够的酸性的官能团、足够的碱性的官能团，或足够酸性和足够碱性的官能团，这些基团可以相应地与任何数目的无机或有机碱、和无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过药理学活性化合物与无机酸或有机酸或无机碱的反应制备的那些盐，如包括以下的盐：硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐、已酸酯，庚脂，丙炔酸酯，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸酯，富马酸酯，马来酸酯，丁炔-1,4-二酸，己炔-1,6-二酸，苯甲酸盐，含氯苯酸类化合物，甲基苯甲酸乙酯，硝基苯甲酸乙酯，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸，苯丙酸盐，丁酸苯酯类，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸酯，甘醇酸酯，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，丙，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐以及扁桃酸盐。如果药理学活性化合物具有一个或多个碱性官能团，则期望的药学上可接受盐可通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。如果药理学活性化合物具有一个或多个酸性官能团，则期望的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述无机或有机碱例如胺(伯，仲或叔)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸的有机盐例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯，仲和叔胺，以及环胺，例如哌啶，吗啉和哌嗪，以及衍生自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂的有机盐。在药剂是固体的情况下，由本领域技术人员可以理解的是，发明化合物和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些都旨在在本发明和指定式的范围之内。包括在根据本发明的药物组合物的单位剂量中的一个给定的药理学活性试剂的量，将根据许多因素而变化，如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者的身份(例如，体重)，但是仍然可以由本领域中技术人员常规确定，所述药理学活性试剂例如如上面描述的诸如二去水卫矛醇或二去水卫矛醇类似物或衍生物的取代的己糖醇衍生物衍生物。典型地，这种药物组合物包括治疗有效量的药理学活性试剂和惰性的药学上可接受的载体或稀释剂。典型地，这些组合物以适合所选的给药途径如口服给药或肠胃外给药的单位剂量形式制备。如上述那样的药理学活性试剂能够以常规剂量形式给药，通过将治疗有效量的这样的药理学活性试剂作为活性成分与根据常规方法的适当的药物载体或稀释剂组合来制备所述药理学活性试剂。这些步骤可以涉及混合、制粒和压缩或溶解适合所需的制剂的各成分。采用的药物载体可以是固体或液体。固体载体的例子是乳糖，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等。典型的液体载体是糖浆，花生油，橄榄油，水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟或定时释放材料，如单硬脂酸甘油酯或单独或与蜡一起、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等等。各种药物形式都可以采用。因此，如果使用固体载体，则制剂可以是片剂，置于硬明胶胶囊中的粉末或球粒形式或以锭剂(troche或lozenge)的形式。固体载体的量可以变化，但通常是从约25mg至约1g。如果使用液体载体时，制剂将是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌注射溶液或在安瓿瓶或小瓶的悬浮液或不含水的悬浮液的形式。为了获得稳定的水溶性剂量形式，将如上所述的药理学活性试剂的药学上可接受的的盐溶解在有机或无机酸的水溶液，例如0.3m的琥珀酸或柠檬酸溶液。如果可溶性盐形式是不可用的，该试剂可以溶解于合适的共溶剂或共溶剂的组合。合适的共溶剂的实例包括，但不限于，醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨醇酯80，甘油等，其浓度范围为总体积的0-60％。在一个示例性实施方案中，式i的化合物溶解在dmso中并用水稀释。该组合物还可以是在合适的水性媒介物中的活性成分的盐形式的溶液形式，所述合适的水性媒介物例如水或等渗盐水或葡萄糖溶液。应当理解的是，本发明的组合物中所使用的试剂的实际剂量将根据正在使用的特定的复合体，配制的特定的组合物，给药模式和特定部位，正在治疗的宿主和疾病和/或病症而变化。在本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便可有效地实现特定对象所期望的治疗应答的活性成分的量、组合物和给药方式，而对受试者没有毒性。所选择的剂量水平取决于多种药物代谢动力学因素，包括特定的治疗剂的活性、给药途径、给药时间、所采用的特定化合物的排泄速率、病情的严重程度、影响受试者的其它健康因素以及受试者的肝的状态和肾功能。也取决于治疗的持续时间、与使用的特定的治疗剂组合使用的其它药物、化合物和/或材料，以及正在治疗的受试者的年龄、体重、状况、一般健康和之前的医疗史以及类似因素。用于确定最佳剂量的方法在本领域中有描述，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000。对于给定的一组条件的最佳剂量可以由本领域的技术人员使用常规的剂量测定试验基于试剂的实验数据来确定。对于口服给药，通常采用的示例性的日剂量为体重的约0.001至约3000mg/kg，配合以适当的间隔重复的治疗疗程。在一些实施方案中，日剂量为体重的约1至3000mg/kg。其它的剂量如上所述。在患者中典型的每日剂量可为约500mg至约3000mg之间的任何剂量，每日给予一次或两次，例如，对于6000mg总剂量，可以每天两次给予3000mg。在一个实施方案中，剂量在约1000至约3000mg之间。在另一个实施方案中，剂量在约1500mg至约2800之间。在其它实施方案中，剂量是约2000至约3000mg之间。典型地，剂量从约1mg/m2至约40mg/m2。优选地，剂量是从约5mg/m2至约25mg/m2。如上所述，关于给药的时间表和剂量改进，描述了剂量的其它替代方案。剂量可以根据治疗应答而变化。受试者的血浆浓度可以在约100μm约1000μm之间。在一些实施方案中，血浆浓度可以在约200μm到约800μm之间。在其它实施方案中，浓度为约300μm到约600μm。在另外的其它实施例中，血浆浓度可以在约400μm到约800μm之间。在另一替代方案中，血浆浓度可以是在约0.5μm至约20μm之间，典型地为1μm至约10μm之间。前体药物的给药剂量通常按照体重水平，这在化学上等同于完全活性形式的重量水平。本发明的组合物可以使用通常已知的用于制备药物组合物的技术制造，例如，通过常规技术如混合，溶解，制粒，制备糖丸、悬浮(levitating)、乳化、包封、包埋或冻干工艺。药物组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体可以从赋形剂和促进活性化合物加工成在药学上可使用的制剂的助剂进行选择。适当的制剂取决于选择的给药途径。对于注射，本发明的试剂可以配制成水溶液，优选在生理学上可相容的缓冲液如汉克(hanks’s)溶液、任氏(ringer’s)溶液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在配制中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的。对于口服给药，所述化合物可以容易地通过用本领域已知的药学上可接受的载体与活性化合物组合来配制。这样的载体使得本发明的化合物能够被配制为片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，溶液，悬浮液等，用于待治疗的患者口服摄入。可以使用混合的固体赋形剂与活性成分(药剂)，可选地研磨所得混合物，并且需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯，来获得用于口服使用的药物制剂。合适的赋形剂包括：填充剂，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。需要时可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐例如藻酸钠。糖衣丸芯具备合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可可选含有阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣用于辨识或鉴定活性试剂的不同组合。可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以包含混合的活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂，和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，以及可选的稳定剂。在软胶囊中，活性试剂可被溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。口服给药的所有制剂应该为适于这种给药的剂量。对于口腔给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。用于胃肠外给药的药物制剂可包括水溶液或悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括诸如芝麻油的脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或葡聚糖。可选地，悬浮液还可以含有合适的的稳定剂或增加所述组合物的溶解性或分散性以允许制备高浓缩溶液的调节剂，或者可以含有悬浮剂或分散剂。用于口服使用的药物制剂可以通过将药物活性试剂与固体赋形剂组合，可选地研磨所得混合物，并且需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂是，特别是诸如糖的填充剂，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要的话，可以加入崩解调节剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。可使用诸如稳定剂的其它的成分，例如，抗氧化剂，诸如柠檬酸钠，抗坏血酸棕榈酸酯，棓酸丙酯，还原剂，抗坏血酸，维生素e，亚硫酸氢钠，丁基化羟基甲苯，bha，乙酰半胱氨酸，一硫代甘油，苯基α萘胺，或卵磷脂。此外，可以使用螯合剂如edta。可以使用药物组合物和制剂领域常规的其它成分，例如在片剂或丸剂中的润滑剂，着色剂或矫味剂。此外，可以使用常规的药物赋形剂或载体。药物赋形剂可包括，但不一定限于，碳酸钙，磷酸钙，各种糖或各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油，聚乙二醇和生理学上可相容的溶剂。其它药物赋形剂是本领域公知的。示例性的药学上可接受的载体包括，但不限于，任何和/或所有的溶剂，包括水性和非水性溶剂，分散介质，包衣，抗菌和/或抗真菌剂，渗剂和/或吸收延迟剂，和/或类似物等。使用这些介质和/或试剂用于药物活性物质在本领域中是公知的。除非假如任何常规的介质，载体或试剂与活性成分或成分不相容，否则便可预期其在根据本发明的组合物中的使用。如上所述的补充的活性成分也可包含入组合物中，特别是如上所述的组合物中。对于任何在本发明中使用的化合物的给药，制剂应当满足生物制剂标准的fda办公室或其它调控药品的监管机构所要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。对于鼻内给药或通过吸入给药，通过使用合适的推进剂，根据本发明使用的化合物可以方便地从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾呈递的形式递送，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用以递送计量的量的阀门来确定。可配制例如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒(cartridge)，其包含化合物和诸如乳糖或淀粉的适当的粉末基质的粉末混合物。可配制化合物以用于通过注射，例如通过单次大剂量静脉注射(bolusinjection)或连续输注进行胃肠外给药。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，存在于加入了防腐剂的安瓿中或多剂量容器中。所述组合物可采取这样的形式如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性试剂的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油或合成脂肪酸酯类例如油酸乙酯或甘油三酯类，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的稳定性以允许制备高浓缩液的试剂。可替代地，所述活性成分可以以粉剂形式存在，在使用前利用适当的媒介物例如无菌无热原水构建。还可将化合物配制在直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂(例如包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯)中。除了上述的制剂外，化合物也可配制成长效制剂(depotpreparation)。通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，可用适当的聚合物或疏水物质(例如以可接受的油中的乳液形式)或离子交换树脂，或以微溶的衍生物形式例如以微溶的盐形式配制所述化合物。疏水性化合物的示例性的药物载体是包括苯甲醇、非极性表面活性试剂、与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。所述共溶剂系统可以是vpd共溶剂系统。vpd是3％w/v的苯甲醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80和65％w/v的聚乙二醇300的溶液，以无水乙醇补足体积。vpd共溶剂系统(vpd：5w)包含以5％的右旋糖水溶液1:1稀释的vpd。该共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身给药时产生的毒性低。自然地，共溶剂系统的比例可以显著改变而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，对共溶剂组分的确定也是变化的，例如，其它的低毒性非极性表面活性剂可以被用来替代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的比例多少也是可以变化的；其它生物相容的聚合物可以替换聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以用于替代右旋糖。可替换地，可以采用用于疏水性药物组合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送媒介物或载体的已知的例子。也可以使用如二甲亚砜的某些有机溶剂，尽管通常以更大的毒性为代价。此外，该化合物可使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质递送。各种缓释材料已被确定并且是本领域的技术人员是已知的。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放化合物数周到超过100天；在其它的替换方案中，根据治疗剂和所用的制剂，可以在数小时，数天，数周或数月发生释放。根据不同的化学性质和治疗剂的生物稳定性，可以使用用于蛋白质稳定的其它策略。药物组合物还可以包括合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括碳酸钙，磷酸钙，糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。药物组合物可通过多种本领域已知的方法给药。给药途径和/或方式根据所期望的结果而不同。根据给药途径，药理学活性试剂可以用材料包裹以保护靶向组合物或其它治疗剂免于酸和其它灭活试剂的化合物。可以采用常规的药物实践为这样的药物组合物给受试者的给药提供合适的制剂或组合物。任何合适的给药途径，可以采用，例如，但不限于，静脉内，肠胃外，腹腔内，静脉内，经皮，皮下，肌内，尿道内，或口服给药。根据不同的恶性肿瘤的严重程度或待治疗其它的疾病，病症或病况以及影响待治疗对象的其它病况，所述药物组合物的全身或局部递送可以在治疗过程中使用。可以将如上所述的药物组合物与其它的用于治疗特定的疾病或病症的治疗剂一起施用，所述特定的疾病或病症可以是与所述药物组合物被用于治疗的相同的疾病或病症，可以是相关的疾病或病症，或者甚至可以是不相关的疾病或病症。根据本发明的药物组合物可以按照公知的并且在本领域常规实践的方法制备。参加例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000；andsustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems,j.r.robinson,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1978。药物组合物优选在gmp(药品生产质量管理规范)条件下生产。用于肠胃外给药的制剂可以例如含有赋形剂，无菌水，或盐水，聚亚烷基二醇如聚乙二醇，植物来源的油，或氢化萘。生物相容的，可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯或乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。用于本发明的分子的其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵和可植入的输注系统。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如，乳糖，或可以是含有例如，聚氧乙烯-9-月桂基醚，甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或可以是用于施用的油性溶液或凝胶。根据本发明的药物组合物通常在多个场合施用于受试者。单次剂量之间的间隔可以是每周，每月或每年。通过治疗应答或本领域中公知的其它参数所指示的时间间隔也可以是不规则的。或者，所述药物组合物可作为缓释制剂，在这样的情况下不需要较频繁的给药。剂量和频率根据包含在药物组合物中的药理学活性试剂的在受试者中的半衰期变化。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的变化。在预防性应用中，相对低的剂量以相对不频繁的间隔长时间内给药。有些受试者可能会在其余生继续接受治疗。在治疗应用中，有时需要以相对短的间隔施用相对高的剂量，直到疾病的进展减轻或终止，优选直至受试者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，受试者可以施用预防性方案。出于本申请的目的，可以通过观察与正在接受治疗的所述疾病、病症或病况相关的一种或多种改善的症状来监测治疗，或通过观察与正在接受治疗的所述疾病、病症或病况相关的改进的一个或多个临床参数来监测治疗。在nsclc的情况下，临床参数可以包括，但不限于，减少肿瘤负荷，减少疼痛，改善肺功能，改善karnofsky行为得分，以及降低肿瘤扩散或转移的发生。如本文所用，术语“治疗”，“正在治疗”或等同术语不旨在暗示正在被治疗的疾病、障碍或病症的永久治愈。根据本发明的组合物和方法不限于人类治疗，但也适用于治疗社会或经济上重要的动物，如狗，猫，马，牛，绵羊，山羊，猪和社会或经济上重要的其它动物物种。控制的药物递送的药代动力学原理进行说明，例如，除非特别指出，根据本发明的组合物和方法不限于人类的治疗。缓释制剂或控释制剂是本领域中公知的。例如，缓释或控释制剂可以是(1)一种口服基质缓释或控释制剂；(2)口服多层缓释或控释片剂制剂；(3)一种口服多颗粒缓释或控释制剂；(4)口服渗透缓释或控释制剂；(5)口服可咀嚼缓释或控释制剂；或(6)真皮缓释或控释贴剂。控制的药物递送的药代动力学原理描述于，例如，b.m.silberetal.,“pharmacokinetic/pharmacodynamicbasisofcontrolleddrugdelivery”incontrolleddrugdelivery:fundamentalsandapplications(j.r.robinson&v.h.l.lee,eds,2ded.,marceldekker,newyork,1987),ch.5,pp.213-251,在此通过引用并入本文。引用本领域的一个技术人员可以通过改进上述制剂配方容易地制备用于受控释放或缓释的制剂，所述制剂包括根据本发明的药理学上的活性试剂，例如根据通过引用并入本文的v.h.k.li等,“influenceofdrugpropertiesandroutesofdrugadministrationonthedesignofsustainedandcontrolledreleasesystems”incontrolleddrugdelivery:fundamentalsandapplications(j.r.robinson&v.h.l.lee,eds,2ded.,marceldekker,newyork,1987),ch.1,pp.3-94的原理制备。这种制备方法通常考虑药理学活性试剂的物理化学性质，如水溶性，分配系数，分子大小，稳定性，和非特异性结合的蛋白质和其它生物大分子。这种制备过程中也考虑到了药理学活性试剂的生物因素，如吸收，分布，代谢，作用持续时间，副作用的可能存在，和安全边际。因此，本领域的一个普通技术人员可以将制剂改进为具有以上所述的具体申请的期望的性质的制剂。都通过引用并入本文的nardella的美国专利号6,573,292、nardella的美国专利号6,921,722、chao等人的美国专利号7,314,886、和chao等人的美国专利号7,446,122，公开了使用各种药理学活性试剂和药物组合物治疗许多包括癌症的疾病和病况，并确定这样的药理学活性试剂和药物组合物的治疗有效性的方法。鉴于以下实施例中报告的结果，本发明的另一方面是一种治疗nsclc或gbm的方法，包括向患有恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的例如二去水卫矛醇的取代的己糖醇衍生物的步骤。在此方法中，所述取代的己糖醇衍生物能够选自由卫矛醇、取代的卫矛醇、半乳糖醇、取代的半乳糖醇构成的组。一般地,所述取代的己糖醇衍生物选自由二去水卫矛醇、二去水卫矛醇衍生物、二乙酰基二去水卫矛醇、二乙酰基二去水卫矛醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物构成的组。优选地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇。一般地,当所述取代的己糖醇衍生物是二去水卫矛醇时,二去水卫矛醇的所述治疗有效量为约1mg/m2至约40mg/m2。优选地,二去水卫矛醇的所述治疗有效量为约5mg/m2至约25mg/m2。除了二去水卫矛醇之外的其它的取代的己糖醇衍生物的治疗活性量可以由本领域的一个普通技术人员，通过使用特定的取代的己糖醇衍生物的分子量和特定的取代的己糖醇衍生物的活性诸如取代的己糖醇衍生物对标准细胞系的体外活性来确定取。其它合适的剂量在上文相对于剂量改进和给药时间表被描述，且在实施例中被描述。一般地,例如二去水卫矛醇的所述取代的己糖醇衍生物通过选自由静脉和口服构成的组中的途径给药。优选地，例如二去水卫矛醇的所述取代的己糖醇衍生物通过静脉给药。所述方法还可以包括施用治疗有效剂量的电离放射的步骤。该方法可以进一步包括施用治疗有效剂量的其它化学治疗剂的步骤，所述其它化学治疗剂选自由以下构成的组：顺铂，卡铂，贝伐单抗，紫杉醇，白蛋白紫杉醇abraxane(白结合蛋白紫杉醇作为递送媒介物)，多西他赛，依托泊苷，吉西他滨，长春瑞滨酒石酸盐，和培美曲塞。施用这些试剂的合适的方法和合适的剂量在本领域中是公知的。该方法还可以进一步包括施用治疗有效量的皮质类固醇的步骤。该方法还可以进一步包括施用治疗有效量的至少一种选自由洛莫司汀、含铂化疗剂、长春新碱和环磷酰胺构成的组的化学治疗剂。该方法还可以进一步包括施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂或egfr抑制剂。当该方法进一步包括施用治疗有效剂量的电离放射的步骤时，施用电离放射的合适的参数如上所述，包括剂量、以单次剂量或分次剂量施用电离放射，以及施用电离放射的具体类型。在另一个重要的替代方案中，所述方法能够进一步包括向患者施用治疗有效量的抑制癌症干细胞生长的试剂。合适的抑制癌症干细胞生长的试剂如上文所述。一般地,例如二去水卫矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能基本上抑制癌症干细胞(csc)的生长。一般地,癌症干细胞的生长抑制率至少为50％.优选地,癌症干细胞的生长抑制率至少为99％.一般地,例如二去水卫矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能有效抑制具有由o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶(mgmt)引起的耐药性的癌细胞的生长。一般地,例如二去水卫矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能有效抑制对替莫唑胺有抗性的癌细胞的生长。所述方法能够进一步包括施用如上所述的治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂。所述方法能够进一步包括施用如上所述的治疗有效量的egfr抑制剂。如上所述,所述egfr抑制剂影响野生型结合位点或突变的结合位点,包括egfr变体iii。此外,为了治疗nsclc的脑转移,所述方法能够进一步包括向患者施用治疗有效量的增加取代的己糖醇通过血脑屏障的能力的试剂。或者，该方法能够进一步包括向患者施用治疗有效量的用于抵抗骨髓抑制的试剂。通过以下实施例来说明本发明。这些实施例的包括只是为了说明性目的，并不旨在限制本发明。实施例1二去水卫矛醇在采用小鼠异种移植瘤模型的非小细胞肺癌的治疗中的体内功效背景非小细胞肺癌(nsclc)iv期患者的中位总存活时间是4个月，1年和5年存活率分别小于16％和2％。通常先用手术再接着用酪氨酸激酶抑制剂(tki)(例如，厄洛替尼，吉非替尼)治疗或基于铂的治疗方案(例如，顺铂)的任一方案治疗nsclc。tki已引起egfr突变患者的很大改善的结果；然而，tki抗性已成为一个显著未被满足的医疗需求，以及以铂类为基础的疗法的长期预后较差。此外，脑转移瘤的发病率在nsclc患者中较高且预后较差。二去水卫矛醇是一种结构独特的双官能烷基化剂，其在靶向鸟嘌呤的n7时介导dna链间交联，从而与tki和顺铂的作用机制不同。二去水卫矛醇进一步穿过血-脑屏障并在肿瘤组织中累积。二去水卫矛醇在临床前和临床试验中显示出了对非小细胞肺癌的活性，无论是作为单一药剂以及与其它治疗方案组合，都说明了二去水卫矛醇可以是用于耐药nsclc和具有脑转移瘤的nsclc患者的治疗选项。在本实施例中报告的研究的目的是评估相较于包括顺铂的其它药物，二去水卫矛醇在耐药nsclc的体内模型中的活性。被治疗的小鼠是承受tki抗性(h1975)或tki敏感(a549)来源的皮下人肺腺癌异种移植肿瘤的rag2小鼠。细胞系和动物两种人nsclc细胞系，a549(tki敏感)和h1975(tki抗性)，被用作在雌性rag2小鼠的异种移植肿瘤模型。小鼠为6至8周龄，体重18至23g。每组使用10只小鼠。下面报告的是a549nsclc细胞系的结果。药品顺铂在普通生理盐水中以5mg/kg的剂量使用。静脉给药。二去水卫矛醇在0.9％氯化钠中以1.5mg-6mg/kg的剂量注射。腹腔内给药。该研究分组示于下面的表1(“val-083”是二去水卫矛醇)。表1研究分组*ta：检测物；ca：对照物治疗起始于100mm3-150mm3的肿瘤体积。实验设计细胞制备和组织培养。a549人类肺癌细胞系已经从美国菌种保藏中心(cat.#ccl-185)获得。细胞开始于实验室保存的冷冻瓶，所述细胞从atcc原瓶冷冻下来，并保存在液氮中。使用传代数为3至10代以及80％-90％汇合的细胞培养物。细胞在补充有10％胎牛血清和2mll-谷氨酰胺的rpmi1640培养基中在37℃下5％co2的环境中生长。将细胞按照1:3-1:8的扩增倍数每周一次继代培养。对于细胞制备和皮下(s.c.)接种收获，用不含钙或镁的汉克平衡盐溶液将细胞简单冲洗一次。加入新鲜胰蛋白酶-edta溶液(0.25％胰蛋白酶与edta四钠)，将烧瓶水平放置，以确保细胞被胰蛋白酶-edta覆盖，并且将额外的胰蛋白酶-edta吸出。使细胞在37℃下静置几分钟。在倒置显微镜下观察细胞，直至细胞层分散，加入新鲜培养基，取出细胞悬液50μl并与台盼蓝(1：1)混合，并通过使用cellometerautot4全自动细胞计数仪进行细胞计数和细胞存活率评估。将细胞在200×g离心7分钟并吸出上清液。将细胞重悬于生长培养基中，以获得100×106细胞/ml的浓度。对于接种，以每只小鼠注射在1:1的matrigel基质胶中50μl的注射体积使用5×106细胞。肿瘤细胞移植第0天，用28号针头将肿瘤细胞以在基质胶中50μl的体积皮下植入的小鼠；肿瘤细胞在小鼠的背部注射。小鼠被随机分配到基于肿瘤体积的组。在随机化之前的1-5组的肿瘤体积的平均值分别为89.15mm3，86.08mm3，95.49mm3，87.15mm3和81.76mm3。给药二去水卫矛醇(dag)作为冻干产品以每小瓶40mgdag提供。对于给药，加入5ml的usp级0.9％注射用氯化钠盐水，以产生8mg/ml浓度的dag溶液。原液在室温稳定4小时或在4℃稳定24小时。进一步稀释以制备0.9mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.18mg/小鼠给药；从8mg/ml恢复液稀释)；0.45mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.09mg/小鼠；1比2稀释0.9mg/ml溶液)；和0.225mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.045mg/小鼠；1比2稀释0.45mg/ml溶液)。静脉注射小鼠被注射所需体积，以基于使用28号针头基于小鼠个体体重对动物注射施用预定剂量(mg/kg)。20g小鼠的注射体积为200μl。小鼠在静脉注射过程中受到短暂(小于30秒)抑制。通过在热灯下将动物保持1-2分钟之间的一段时间来实现静脉注射的血管扩张。腹腔内注射小鼠单独称重并且根据体重以指定的注射浓度在腹腔内注入(见表1)。20g小鼠的注射体积为200μl。将腹部表面用70％异丙醇擦净并清洁注射部位。数据采集肿瘤监测在治疗的第一天开始通过卡尺测量肿瘤尺寸，以监测肿瘤生长。每周一，周三和周五获得肿瘤的长度和宽度的测量。根据公式lxw2/2，其中长度(单位：mm)被定义为肿瘤的长轴，算出肿瘤体积。动物在肿瘤测量时称重。使肿瘤在终止前生长到最大的800mm3。通过心脏穿刺对所有的动物在带有差异的cbc(全血细胞计数)的终端进行血液采集。发现了未处理的对照组和组4或5(二去水卫矛醇处理组)之间的血红蛋白(g/l)的统计显著性(p<0.05)以用于cbc分析。进行差异分析；然而，应注意，即使在对照小鼠中也有低白细胞(wbc)数(这是由于该菌株是免疫功能不全的，这会影响wbc生产)。对于wbc，观察到淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的统计显著性(p<0.05)。对于cbc/差分分析，对照未带有肿瘤动物(小鼠编号#对照1和对照2)和未处理的带有肿瘤的动物(第1组；小鼠编号#1-10)之间没有差别。动物的观察临床观察给药后以及每天至少一次观察所有动物，如果认为有必要，在用于发病率和死亡率的预处理和治疗期，观察可以更频繁。特别地，不健康的迹象基于身体消瘦，食欲改变，以及如改变步态，嗜睡，紧张的大体表现的行为的迹象。如果发现严重的毒性或肿瘤相关的疾病的迹象，动物接受过量的异氟醚，以及接受二氧化碳窒息终止，进行尸检以评估毒性的其它迹象。检查以下器官：肝，胆，脾，肺，肾，心脏，肠，淋巴结和膀胱。没有发现任何不寻常的结果。在不列颠哥伦比亚大学的机构动物保护委员会(iacc)对该方法进行了审查以及认可。动物的居住和使用都是按照加拿大动物保护协会指南进行的。对于二去水卫矛醇(“val-083”)与顺铂的给药的总结示于下面的表2-3中：表2二去水卫矛醇给药表3顺铂给药结果和结论结果示于图1-2。图1示出y轴上的体重与x轴上的接种后天数。在图1-2中，●是未处理的对照；■是顺铂对照；▲是1.5mg/kg的二去水卫矛醇；▲是3.0mg/kg的二去水卫矛醇；以及◆是6.0mg/kg的二去水卫矛醇。根据图1的结果，在5mg/kg顺铂治疗的小鼠(第2组)和6mg/kg二去水卫矛醇治疗的小鼠中(第5组)观察到体重损失。由于显著身体消瘦3个剂量后停止第5组治疗。体重表示为平均值±s.d。图2示出具有a549肿瘤的雌性rag2小鼠的肿瘤体积(平均值±s.e.m.)的图，其中在y轴上为肿瘤体积，x轴上为接种后天数。图2的顶部代表在整个研究期间的所有小鼠。图2的底部代表存活到第70天(未处理对照组的最后一天)的所有小鼠。总结结果，将小鼠按照以下方式给药：未经处理的对照(第1组)，q7d×3(间隔7天用药1次，连续3次)静脉注射5mg/kg顺铂(第2组)，每周一、三、五用药，持续3周腹腔内注射1.5mg/kg二去水卫矛醇(第3组)、3mg/kg二去水卫矛醇(第4组)以及6mg/kg二去水卫矛醇(第5组)，并且每周测量肿瘤体积3次，并总结于图2。顶部表示所有动物的肿瘤体积，底部表示存活70天的动物的结果。值得注意的是，在第70天研究中剩余的动物的数目为2/10(第1组)，6/10(第2组)，7/10(第3组)，6/10(第4组)和8/10(第5组)。对于组1-5，在第43天，49天，45天和54天分别观察到200mm3的平均肿瘤体积。对于组1-4,在第56天，66天，67天和81天分别达到400mm3的平均肿瘤体积。组1-4的倍增时间分别为13，17，22和39。相比于未处理的对照组，在施用3mg/kg二去水卫矛醇的动物中观察到了26天的肿瘤生长延迟。相反，5mg/kg的顺铂的阳性对照只有4天的肿瘤生长延迟。在该剂量的耐受性方面，在6mg/kg的二去水卫矛醇导致小鼠的显著体重减轻和病态，并且9个预定剂量中只施用了3个。顺铂的5mg/kg的剂量也可以是接近mtd(最大耐受量)，由于1只小鼠无法接受最后的剂量。总之，与5mg/kg的顺铂相比，剂量为3m/kg的二去水卫矛醇醇的给药产生了显著的肿瘤生长延迟。实施例2原代多形性成胶质细胞瘤培养物对结合或不结合放射的二去水卫矛醇治疗的反应多形性成胶质细胞瘤(gbm)患者的护理标准是手术切除，随后进行替莫唑胺(tmz)和放射(xrt)治疗。tmz是对呈现o6-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶(mgmt)表观遗传失活的少数患者最有效的，所述o6-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶(mgmt)为去除由tmz造成的甲基加合物的dna修复酶。因此，不受mgmt的dna修复机制的加合物可能对gbm患者有额外的好处，其中大多数gbm患者表达mgmt抗性或tmz抗性，或在tmz给药后获得抗性。n7烷基化剂，二去水卫矛醇(“val-083”)不受mgmt介导的修复，因此可能是一个更有效的化学治疗剂。二去水卫矛醇为跨越血脑屏障的同类第一的首创新药烷基化剂，目前处于胶质瘤复发性疾病患者的临床试验中。我们最近表明，从原代gbm组织衍生的癌症干细胞(csc)和它们配对的非csc培养物表现出对tmz相似的反应，并且此反应依赖于mgmt表达的存在或不存在。我们试图探讨我们的干细胞和非干细胞培养物组如何对单独的二去水卫矛醇醇或其与xrt的组合做出反应，以及所述反应与tmz的比较。测试的培养物的总结示于表4。“val”是指二去水卫矛醇，“xrt”是指放射。“csc”是指癌症干细胞，而“非csc”是指非癌症干细胞培养物。表4二去水卫矛醇(“val-083”)的作用机理示于图3。图4示出了培养物的mgmt状态。“gapdh”是指作为对照的甘油醛-3-磷酸脱氢酶。对于细胞培养物，csc在补充有b27、egf和bfgf的nsa培养基中培养。非csc在10％fbs的dmem：f12中培养。鉴定每种培养物的mgmt甲基化和蛋白质表达分析。将tmz或val-083以指定浓度加入到培养物中。根据实验，还在铯辐照器中用2gy照射细胞。对于测定，用碘化丙啶染色和facs(fluorescenceactivatedcellsorting，荧光激活细胞分离法)分析进行细胞周期分析。用celltiter-glo(发光法细胞活力检测试剂盒)分析细胞活力，并在promegaglomax(promegaglomax96微孔板发光检测仪)上读数。在图4中，c组示出了细胞系sf7996、sf8161、sf8279和sf8565的mgmt的甲基化状态；“u”是指未甲基化的，“m”是指甲基化的。在图4中，“1°gbm”是指原代多形性成胶质细胞瘤细胞培养物。图4示出了来自原代gbm组织的4对csc和非csc培养物的蛋白质提取物的mgmt蛋白质印迹(westernblot)分析。图5示出了在抑制肿瘤细胞生长方面，二去水卫矛醇(“val-083”)比tmz更好，并且这种情况以不依赖mgmt的方式发生。图6示出了结合或不结合放射(“xrt”)的替莫唑胺(tmz)或二去水卫矛醇(”val”)的各种治疗方案的示意图。图7示出了针对7996csc、8161csc、8565csc和8279csc的用tmz或二去水卫矛醇(“val-083”)处理的癌症干细胞(csc)的细胞周期分析。在这些细胞周期分析中，g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。图8示出了针对7996非csc、8161非csc、8565非csc和u251的用tmz或二去水卫矛醇(“val-083”)处理的非干细胞培养物的细胞周期分析。在这些细胞周期分析中，g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。图9示出了7996非csc二去水卫矛醇(“val”)治疗的facs概况的示例。关于这些结果，二去水卫矛醇表现出在比替莫唑胺低的浓度下引起细胞死亡。一些培养物中出现奇数细胞周期谱；在一些情况下，g1在二去水卫矛醇小剂量(1-5μm)下有下降，然后g1表现出在较大剂量(100μm)下恢复。二去水卫矛醇的活性不受mgmt状态或培养物的干细胞或非干细胞状态的影响。图10示出了使用替莫唑胺(tmz)或二去水卫矛醇(”val”)之一以及放射(”xrt”)的治疗方案的示意图。图11示出了7996csc的仅tmz的、仅val的、以及结合xrt的tmz或val的结果。在图11中，对于tmz，“-d/-”表示仅有dmso(载体)，“-t/-”表示仅有tmz，“-d/x”或“-t/x”表示结合xrt的dmso或tmz。类似地，对于val，“-p/-”表示仅有磷酸盐缓冲盐水(pbs)(载体)，“-v/-”表示仅有val，“-p/x”或“-v/x”表示结合xrt的pbs或val。图11的左侧示出了细胞周期分析，其中g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部；示出了4天和6天的结果，4天结果(“d4”)显示在6天结果左侧(“d6”)。图11的右侧示出了d4和d6的作为对照百分比的细胞活力的结果。图12示出了如图11所描述的8161csc的结果。图13示出了如图11所描述的8565csc的结果。图14示出了如图11所描述的7996非csc的结果。图15示出了如图11所描述的u251的结果。图16示出了二去水卫矛醇引起tmz抗性培养物中的细胞周期停滞。在图16中，用增加剂量的tmz(5、50、100和200μm)或二去水卫矛醇(“val-083”)(1、5、25和100μm)处理细胞，并在处理后第4天后进行细胞周期分析。tmz抗性培养物(a、b、d)即使在单个微摩尔剂量下也显示出对val-083的敏感性。此外，该响应不依赖于培养基类型，因为配对的csc(a)和非csc(b)都对val-083表现出敏感性。图17示出了二去水卫矛醇降低tmz抗性培养物中的细胞活力。在图17中，在结合或不结合照射(2gy)的不同剂量下，将tmz(50μm)或二去水卫矛醇(“val-083”)(5μm)加入到原代csc培养物中。示出了配对的csc(a，b)和非csc(c，d)7996培养物的在处理后第4天(a，c)的细胞周期概况分析和处理后第6天(b，d)的细胞活力分析。然而这些培养物对tmz并不十分敏感，它们对val-083敏感。但是，在两种情况下加入放射(xrt)都不会导致灵敏度增加(d＝dmso，t＝tmz，x＝xrt，p＝pbs)。图18示出了二去水卫矛醇在原代csc培养物中用作为放射增敏剂。在图18中，在结合或不结合照射(2gy)的情况下，将二去水卫矛醇(“val-083”)以不同剂量(1、2.5和5μm)加入到原代csc培养物中。示出了两个不同的衍生自患者的csc培养物7996(a，b)和8565(c，d)的在处理后第4天(a，c)的细胞周期概况分析和处理后第6天(b，d)的细胞活力分析。进行另外的实验以测试药物施用持续时间的影响。加入替莫唑胺，3小时后洗去。在治疗期间保留二去水卫矛醇。进行这些实验以确定如果替莫唑胺无限期地保留或在3小时后洗去二去水卫矛醇时的结果。图19示出了二去水卫矛醇和替莫唑胺的进行洗涤或不洗涤的治疗方案。图20示出了7996gns的结果，示出了其中g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部的细胞周期分析。顶部显示tmz的结果，底部显示二去水卫矛醇的结果。进行洗涤的结果显示在左侧，没有洗涤的结果显示在右侧。图21示出了如图20所描述的8279gns的结果。图22示出了如图20所描述的7996ml的结果。图23示出了如图20所描述的8565ml的结果。在这些实验中，如果保留超过3小时，替莫唑胺似乎没有任何效果。二去水卫矛醇在3小时后洗掉时效果较差。图24示出了结合二去水卫矛醇(“val”)和放射(“xrt”)的治疗方案。图25示出了当二去水卫矛醇结合放射时的7996gns(csc)的结果。第4天(“d4”)的结果显示在顶部，第6天(“d6”)的结果显示在底部。左侧示出了细胞周期分析，其中g2显示在顶部，s显示在中间，g1显示在底部。右侧示出了d4和d6的细胞活力。图26示出了如图25所描述的8565gns(csc)的结果。图27示出了如图25所描述的7996ml(非csc)的结果。图28示出了如图25所描述的8565ml(非csc)的结果。总之，二去水卫矛醇导致几乎所有测试的培养物中的细胞周期停滞和细胞活力的丧失。二去水卫矛醇在比替莫唑胺低的浓度下表现出引起细胞周期停滞和细胞活力丧失。此外，由于所测试的所有原代培养物对二去水卫矛醇的暴露敏感，所以二去水卫矛醇的功效不受mgmt状态或细胞培养条件(干细胞vs非干细胞)的影响。对于所测试的所有培养物，观察到二去水卫矛醇与放射的潜在的叠加效应，特别是在低浓度如1μl下的二去水卫矛醇。这在7996gns(csc)中最为明显，其细胞活力降低20％。这些结果表明，与护理化疗标准替莫唑胺相比，二去水卫矛醇可以为胶质瘤患者提供更大的临床益处。实施例3使用二去水卫矛醇治疗复发性恶性胶质瘤患者或进行性继发性脑肿瘤患者脑瘤是最具挑战性的恶性肿瘤之一。对于多形性胶质母细胞瘤(gbm)，复发性疾病患者的中位存活率为小于6个月。因为不能获得扩散到大脑的肿瘤的系统治疗的改进，中枢神经系统(cns)转移已经演变为癌症死亡率的主要贡献者。前线全身治疗是替莫唑胺，但是由于o6-甲基鸟嘌呤-dna-甲基转移酶(mgmt)活性引起的抗性涉及不良结果。这种抗性大大降低了存活率。二去水卫矛醇是容易跨越血脑屏障并在脑组织中累积的同类第一的首创新药双功能n7dna烷基化剂。二去水卫矛醇在n7-鸟嘌呤中引起dna链间交联(e.institórisetal.,“absenceofcross-resistancebetweentwoalkylatingagents:bcnuvs.bifunctionalgalactitol,”cancerchemother.pharmacol.24：311-313(1989),通过引用并入本文)，这与gbm中使用的烷基化剂的机制不一样。二去水卫矛醇作为抗肿瘤剂的应用已经描述于通过引用并入本文的l.némethetal.,“pharmacologicandantitumoreffectsof1,2:5,6-dianhydrogalactitol(nsc-132313),”cancerchemother.rep.56：593-602(1972)。历史临床数据进一步表明与tmz和bcnu相比的相当的或增强的存活率和改善的安全性，并报告了二去水卫矛醇与tmz和bcnu两者之间不存在交叉抗性，支持二去水卫矛醇在治疗其它药物治疗失败的gbm患者中的潜在功效。二去水卫矛醇已被fda和ema授予用于治疗胶质瘤的“孤儿药”(orphandrug)状态。以前的临床研究表明，二去水卫矛醇对包括gbm的一系列癌症具有抗肿瘤活性。在体外研究中，二去水卫矛醇在儿童和成人gbm细胞系以及gbm癌症干细胞中表现出活性。尤其是，二去水卫矛醇可以克服mgmt体外活性导致的抗性。鉴于来自临床试验的广泛的安全性数据和中枢神经系统(cns)肿瘤的潜在功效，我们已经启动了一项新的临床研究，以确定最大耐受剂量(mtd)，并确定剂量和给药方案以用于未来的gbm疗效试验。剂量限制性毒性预期为骨髓抑制，对于其的管理近年来有所改善。在二去水卫矛醇的开发早期，在35天周期中递送的125mg/m2累积iv剂量与放射的组合显示优于在脑癌中单独的放射(r.t.eaganetal.,“dianhydrogalactitolandradiationtherapy.treatmentofsupratentorialglioma,”jama241:2046-2050(1979),通过引用并入本文)。如上所述，o6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(mgmt)的表达与用替莫唑胺(tmz)治疗的gbm患者中差的患者结果相关。二去水卫矛醇的细胞毒性活性与体外mgmt相关的化学治疗耐药性无关(图1)，因此具有抗tmz抗性gbm的潜力。在本研究中，33天周期中的累积剂量为9mg/m2(群组1)至240mg/m2(群组7)。五个剂量组，其中最高33天周期的累积剂量为120mg/m2，已完成试验，没有发生药物相关严重副反应：mtd还没有达到。群组6(33天累计剂量：180mg/m2)的登记已经启动。本研究的最后群组(群组7(33天累积剂量：240mg/m2))将受到群组6中不受剂量限制性毒性(dlt)的启动；结果将决定安全的设计和效力登记试验。本实施例中所报告的研究方法如下：开放标签、单臂i/ii期剂量递增研究旨在评估二去水卫矛醇对以下患者的安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性：(i)具有原发性who级iv恶性gbm的组织学确认初步诊断现在复发的患者，或(ii)已经经历标准脑放疗失败以及在至少一线全身治疗后脑肿瘤发展的进行性继发性脑肿瘤的患者。该研究利用3+3剂量递增设计，直到达到mtd或达到最大指定剂量。在每21天治疗周期的第1,2和3天，患者以分配的剂量静脉内接受二去水卫矛醇。在ii期，其他的患者将以mtd(或其它选定的最佳ii期剂量)治疗以测量肿瘤反应。历史的所有患者以前已经接受过手术和/或放射治疗，并且如果适用，除非禁忌，否则必须经历贝伐珠单抗和tmz治疗失败。对于这些研究，以下是纳入标准的总结：(1)患者必须年龄大于等于18岁。(2)具有原发性whoiv级恶性胶质瘤(胶质母细胞瘤)的组织学确认初步诊断现在复发的患者或已经经历标准脑放疗失败以及在至少一线全身治疗后脑肿瘤发展的进行性继发性脑肿瘤的患者。(3)如果是gbm，患者以前已经接受手术和/或放射治疗，并且如果适用，患者必须经历贝伐珠单抗和替莫唑胺治疗失败，除非这两者均禁忌。(4)病人的预期寿命至少为12周。以下是排除标准的总结：(1)除入门诊断外，目前有肿瘤史。可以考虑先前仅采用局部疗法治疗并治愈的患者。(2)有证据表明疾病的脑膜扩张。(3)在第一次治疗(第0天)前60天内，患者接受了前列腺素20与卡莫司汀晶片(wafer)的预治疗。(4)患者接受脑内试剂的预治疗。(5)患者出现脑部基线mri近期出血的证据。(6)在施用匹莫齐特、地尔硫卓、红霉素、克拉霉素和奎尼丁的第一周期第一天的14天之前，或在施用胺碘酮的第1周期第一天的90天之前，患者被施用其为细胞色素p450和cyp3a的强抑制剂的合并用药。结果如下：没有检测到与药物有关的严重不良反应，并且在高达30mg/m2的剂量下未达到最大耐受剂量(mtd)。群组7(40mg/m2)的登记和评估正在进行中。群组6(30mg/m2)可能登记较高的剂量，其受到的强制安全观察期间的完成。登记的患者呈现出难治性进行性gbm和预后不良。迄今登记的所有gbm患者都经历了一线替莫唑胺的治疗失败，并除了一个之外全部经历了二线贝伐珠单抗的治疗失败。这一部分研究的主要终点是确定一种现代化的给药方案，用于推进到与注册有关的临床试验。在每第二个周期后测量肿瘤体积，并且在研究期间的任何时间显示持续发展的任何证据的患者被停药，但是对于mtd测定捕获周期1的毒性。在这种设计中，由于肿瘤生长减缓，不可能严格评估患者受益。在研究期间根据rano标准评估肿瘤体积。在早期群组中表现出应答的两名患者(稳定的疾病或部分应答)报告了改善的临床症状，在由于与研究无关的不良反应导致的停药前最大反应为28个周期(84周)。到目前为止，群组6(30mg/m2)中的两个患者中的一个在治疗1个周期后表现出稳定的疾病。群组6的结果分析正在进行中。这些初步数据支持继续探索较高剂量群组。图29示出了二去水卫矛醇(val-083)和替莫唑胺(tmz)在mgmt阴性小儿人类gbm细胞系sf188(第一组)、mgmt阴性人类gbm细胞系u251(第二组)和mgmt阳性人类gbm细胞系t98g(第三组)中的活性；在提供细胞系性质的表下示出了显示各个细胞系中mgmt和肌动蛋白(作为对照)的检测的免疫印迹。二去水卫矛醇在抑制gbm细胞系sf188，u251和t98g的肿瘤生长方面优于tmz，所述二去水卫矛醇的活性与mgmt无关(图29)。二去水卫矛醇进一步在神经球生长测定中抑制癌症干细胞(bt74，gbm4和gbm8)的80-100％的生长，对正常人神经干细胞的影响极小(k.huetal.,“val083,anoveln7alkylatingagent,surpassestemozolomideactivityandinhibitscancerstemcellsprovidinganewpotentialtreatmentoptionforglioblastomamultiforme,”cancerres.72(8)suppl.1:1538(2012)，通过引用并入本文)。药代动力学分析显示1-2小时的短血浆半衰期的剂量依赖性的全身暴露；20mg/m2给药时平均cmax(血药峰浓度)为266ng/ml(0.18μg/ml或约1.8μm)。群组6(30mg/m2)的药代动力学分析正在进行中。在以前的使用比目前的lc-ms-ms方法敏感性更低的生物分析方法的临床试验中，(r.t.eaganetal.,“clinicalandpharmacologicevaluationofsplit-doseintermittenttherapywithdianhydrogalactitol,”cancertreat.rep.66：283-287(1982),通过引用并入本文),大约3-4倍高剂量(60-72mg/m2)的静脉输注导致cmax范围为1.9至5.6μg/ml，浓度-时间曲线是双指数的，与目前的试验结果相似。药代动力学是线性的，且与以前公开的数据一致，表明在当前试验中可以在较高剂量下实现更高的水平。体外研究表明，在第4,5和6群组中获得的二去水卫矛醇的μm浓度对各种胶质瘤细胞系有效(如图29所示)。图30示出了显示了剂量依赖性的全身接触的二去水卫矛醇的血浆浓度-时间概况(每群组3名受试者的平均值)。表5初治、严重不良事件(sae)、剂量限制毒性(dlt)和患者的肿瘤反应评估*两例患者中三个事件；**乳腺癌(2)；小细胞肺癌(3)；黑色素瘤(1)；***全脑放疗和立体定向放射外科手术，适当时加上至少一线全身治疗。表6显示了二去水卫矛醇的历史临床数据与其它疗法的比较。表6二去水卫矛醇的历史临床数据支持与标准化疗相当或增强的存活的潜力，并改善了gbm治疗中的安全性表6的参考文献如下：eagan等人,“dianhydrogalactitolandradiationtherapy.treatmentofsupratentorialglioma,”jama241:2046-2050(1979)；“stupp(2005)”isr.stuppetal.,“radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma,”new.engl.j.med.b352:987-996(2005)，两篇文献通过引用并入本文。表7是总结本实施例报告的试验的给药方案的表。表7*群组2和3扩大到允许患者需求，并收集cns转移患者的其它数据。图31在左侧示出了二去水卫矛醇治疗的两个周期前(在t＝0天)的患者(患者#26)的mri扫描的结果，在右侧示出了二去水卫矛醇治疗的两个周期后(在t＝64天)的患者(患者#26)的mri扫描的结果。异常增强的密集汇合区域已经减弱，现在出现更多的异质性。总之，二去水卫矛醇表现出针对复发性多形性胶质母细胞瘤的活性，所述复发性多形性胶质母细胞瘤已证实对替莫唑胺或贝伐单抗的先前治疗具有抗性。二去水卫矛醇还显示针对进行性继发性脑肿瘤的活性，所述进行性继发性脑肿瘤包括由乳腺腺癌，小细胞肺癌或黑素瘤转移引起的肿瘤。因此，二去水卫矛醇提供了用于治疗中枢神经系统的这些恶性肿瘤的新的治疗方式，特别是在所述恶性肿瘤已证明对治疗剂如替莫唑胺或贝伐珠单抗有抗性的情况下。特别地，二去水卫矛醇已经在历史nci赞助的临床试验中对新诊断和复发性gbm具有有希望的临床活性。二去水卫矛醇在体外对gbm细胞株具有有效的不依赖mgmt的细胞毒性活性。药代动力学分析显示，暴露的剂量依赖性增加,血浆半衰期较短，为1-2小时以及在20mg/m2给药时血药峰浓度cmax<265ng/ml(1.8μm)(参见图2)。药代动力学资料与以前试验的文献一致，表明二去水卫矛醇在脑肿瘤中的活性；在20mg/m2组中达到的血浆浓度足以在体外抑制胶质瘤细胞生长。二去水卫矛醇治疗迄今为止耐受性好；没有发现与药物有关的严重不良反应。群组6(30mg/m2)完成后，未达到最大耐受剂量(mtd)；群组7(40mg/m2)的登记和分析正在进行中。由于以前的化疗和放射治疗，患有继发性脑肿瘤的患者可能更容易发生骨髓抑制，并且可能具有与gbm患者不同的mtd(最大耐受剂量)。这可以通过评估免疫系统的功能和监测可能的骨髓抑制来确定。本发明的优点本发明提供了使用二去水卫矛醇治疗非小细胞肺癌(nsclc)的改进的方法和组合物，通过常规方法已证明该类癌症对化学疗法具有抗性。本发明还提供使用二去水卫矛醇治疗多形性成胶质细胞瘤(gbm)的改进的方法和组合物。预期使用二去水卫矛醇治疗nsclc或gbm是良好耐受的，并且不会导致另外的副作用。二去水卫矛醇可以与辐射剂或其它化学治疗剂一起使用。另外，二去水卫矛醇可用于治疗nsclc的脑转移瘤，并可用于治疗对基于铂的治疗剂如顺铂或对酪氨酸具有抗性的患者中的nsclc。根据本发明的方法具有用于制备用于治疗nsclc或gbm的药物的工业适用性。根据本发明的组合物具有作为药物组合物的工业实用性，特别是作为用于治疗nsclc或gbm的药物组合物。本发明的方法权利要求提供了远超过本质上的一般应用的具体方法步骤，并且要求除了在权利要求书中陈述或暗示的本质上的具体应用之外，实施方法步骤的人采用除了本领域中常规已知的方法之外的步骤，因此将权利要求书的范围限制在其中列举的具体应用中。在某些情景下，这些权利要求涉及使用现有药物的新方法。在这里说明性描述的本发明可以适当地在没有任何在这里没有具体公开的元素或元件，限制或约束的情况下实施。因此，例如，术语“含有”，“包括”，“包含”等应当被广泛而非限制地理解。此外，本文中使用的术语和表达已经被用作说明而不是限制的术语，并且没有意图使用这样的术语和表达来排除未来示出和描述的任何等同物或其任何部分，并且可以认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管通过优选实施例和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文所公开的发明的改进和变型，并且将这些改进和变型视为在本文公开的发明的范围内。本发明已经在本文中广泛和一般地进行了描述。属于通用公开范围的每个较窄的种类和次属组合也构成了这些发明的一部分。这包括每个发明的一般描述，具有从该属移除任何主题的附带条件或负面限制，而不管该切除材料是否特别驻留在其中。此外，在按照马库什群组的方式描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也因此就马库什群组的任何个体成员或成员的亚组描述。还应当理解，上述描述旨在是说明性的而不是限制性的。通过回顾以上描述，许多实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本发明的范围不应参照上述描述来确定，而应该参考所附权利要求以及这些权利要求的等同物的全部范围来确定。包括专利出版物在内的所有文章和参考文献的公开内容通过引用并入本文。当前第1页12当前第1页12