一种速释‑缓控释型对坐叶微丸胶囊及其制备方法与流程

本发明涉及解毒止泻药物制备领域，具体涉及一种速释-缓控释型对坐叶微丸胶囊及其制备方法。

背景技术：

近年来，解毒止泻片在我国医药市场上的用药量不断上升。20世纪90年代中，我国市场上解毒止泻片耗用量为3.5亿片，到20世纪末达到7-8亿片。现在我国市场上解毒止泻片有片剂、胶囊等剂型，但以片剂为主。解毒止泻片是由贵州苗药对坐叶经初级加工制成的一单元型给药系统的普通制剂，由遵义市百花医药集团股份有限公司开发上市多年，对急性腹泻疗效好，在胃肠用药市场获得较好的市场份额。

结肠炎是慢性病，治愈难度大，恢复期和后遗症期治疗周期长，需要长期给药才能达到治疗目的。解毒止泻片属于常规口服剂刑，给药次数较为频繁，体内释放速度较快，造成血药浓度的“峰谷”波动现象，到达结肠的药物浓度大为降低，病灶部位难以持续稳定给药，治疗效果大打折扣，甚至久治难愈；还容易由于漏服和夜间服药间隔时间过长，而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现疗效上的盲区。

专利CN102885915A，是先制备两种微丸，一种速释，另一种缓释，再将两种微丸按比例装入同一胶囊，制成速释缓释胶囊，通过控制两种微丸分装於同一胶囊的比例来实现胃肠释药比例。此种胶囊有很多缺点，比如通过机械混合实现比例分装难以精确控制比例；还有释药界限也不是那么明显；生物利用度虽有改进，但并不理想；药效也难以充分发挥；为了充分改进药效，提高药物利用度，提高药物作用病灶的精确化，有必要加以改良，制作更为理想的制剂。

近年来，以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一。根据其释药机制，主要有pH依赖型、菌群触发型、时控型以及肠压控制型。微丸剂是指直径约为lmm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，在制药工业中制备的微丸多在0.5-1.5mm之间。微丸剂是一种剂量分散型剂型，具有七大优点。

1、服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠表面分布面积增大，可提高药物生物利用度，并能减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性。

2、微丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的微丸，即使当幽门扩约肌闭合时，仍能通过幽门，因此微丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。

3、微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，具有较好的释药重现性和一致性。

4、几种不同释药速率的微丸可按需要制成胶囊，服用后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度曲线平稳，不良反应发生率低。

5、由不同微丸组成的复方胶囊，可增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于控制质量。

6、微丸剂具有进一步剂型改良的灵活性。

7、微丸剂具有流动性好、不易碎、可均匀包装等工艺学优点

因此，将解毒止泻片二次改良成缓控释结肠靶向给药微丸将显著提高市场占有率，提升产品价格，带来巨大经济收益。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明提供了一种速释-缓控释型对坐叶微丸胶囊及其制备方法，制备出的微丸胶囊将对慢性结肠炎提供一个药物局部浓度较高、生物利用度较高的选择，便于治疗。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一种速释-缓控释型对坐叶微丸胶囊，该微丸胶囊由胶囊壳及其内容物构成，所述内容物由以下组分组成：超细微对坐叶粉末、溶胀缓释材料、润湿剂、时控层包衣、速释层包衣。

进一步的，超细微对坐叶粉末、溶胀缓释材料、润湿剂、时控层包衣、速释层包衣的投料比，按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.02-0.05:0.6-0.8:1.1-1.4:0.8-1.1。

进一步的，所述的溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素70％-85％、乙基纤维素15％-30％的组分组成，各组分总和为100％。

进一步的，所述的时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素10％-20％、水80％-90％的组分组成，各组分总和为100％。

进一步的，所述的速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮8％-11％、超细微对坐叶粉末0％-25％、微晶纤维素4％-6％、水58％-88％的组分组成，各组分总和为100％。

进一步的，所述润湿剂是由质量百分比为乙醇75％-85％，丙二醇8％-13％，蓖麻油5％-7％，滑石粉2％-5％的组分组成，各组分总和为100％。

一种速释-缓控释型对坐叶微丸胶囊的制备方法，包含以下步骤：

1)预处理

将对坐叶浸膏冻干粉碎，再加入吸湿剂与辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末，与溶胀缓释材料混匀，按比例加入润湿剂，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

将制备好的缓释微丸置于流化床内，采用底喷法，流化预热后喷入时控层包衣液，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中适当温度进行热处理后，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法，流化预热后喷入速释层包衣液，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中适当温度进行热处理后，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)所得微丸装入胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

进一步的，步骤1)中所述过筛，目数要求为100-200目。

进一步的，步骤1)中所述吸湿剂为糖粉、淀粉、糊精、乳糖中的任一种或任几种。

进一步的，步骤1)所述对坐叶浸膏、吸湿剂、辅料的投料量，按照重量比，对坐叶浸膏:吸湿剂:辅料＝1:0.02-0.05:0.05-0.1。

进一步的，步骤3)中微丸，选择18～24目微丸进行包衣。

进一步的，步骤3)和步骤4)中热处理温度为37～40℃，处理时间为20-40h。

进一步的，步骤3)和步骤4)中底喷法参数要求为：喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min。

进一步的，步骤5)中胶囊为普通明胶胶囊。

本发明的有益效果在于：

本发明制备出的微丸胶囊，一天一次的服用，可以大大提高患者用药的依从性(解毒止泻片需一天服用3次，每次4片，0.25克/片)；可以减少患者的服药量，从而避免因服用过多剂量而带来的毒副伤害，缓控释制剂血药浓度平稳，没有普通片剂或胶囊剂的峰谷效应，可以提高用药的安全性，通过靶向定位，可以显著提高药物疗效；同时胃-速释与结肠-靶向缓释的两步释药机制统一在同一微丸中，扬弃了以往仅靠分装速释与缓释微丸于同一胶囊来实现分步释药的方法，实现了三功能层结构(缓释微丸、时控层与速释层)与双调控机制(释药时间调控机制与释药比例调控机制)统一於同一微丸中，这一释药机制可以移植到其它中西药制剂的改良中。而且该制备方法简单，易于实现自动化。

在本发明过程中，对以下内容进行了研究：

1、微丸速释与缓控释的实现办法

微丸有许多制备方法，大体上可归纳为四类：旋转式制丸、层积式制丸、压缩式制丸和球形化制丸。微丸的制备技术主要有滚动成丸法、挤出一滚圆成丸法、离心流化造丸法，其它如熔融高速剪切法、喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液体介质中制丸等。微丸的释药速率主要由药物的溶解度、小丸的粒径、包衣材料的性质和衣膜的厚度及孔隙率等决定。

速释型固体分散体是以水溶性载体制备的固体分散体，能增加药物的溶解度与溶出速度。常用载体材料有PEG(聚乙二醇)类、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)类、Poloxamer类(泊洛沙姆188)和PEO(聚乙烯氧化物)等。

缓控释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，该类固体分散体不但可以提高药物的生物利用度，还具有缓释长效作用。常用的缓释载体材料有：乙基纤维素(Ec)，丙烯酸树脂EudragitE、RL(10％氯化三甲胺甲基丙烯酸)和RS(含5％氯化三甲胺甲基丙烯酸醋)及脂质类等，但通常需要加入一些水溶性材料如PVP类、PEG类或糖类等作为致孔剂，以调节释药速率。

微丸的缓释采用包衣技术来实现。缓控释微丸是将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包缓控释衣膜而制成的小型丸剂。缓控释微丸装于胶囊中，成为缓控释微丸胶囊。近年来随着大量新辅料的出现，缓控释微丸胶囊显示出了独特的优越性，一直被公认为是较理想的缓控释剂型之一。

传统缓释及肠溶微丸采用丸芯上药包衣工艺，载药量小，释药纵深很小，缓控释效果差，工艺周期长，成本高。采用挤出滚圆结合流化床包衣的新技术，先将药物与辅料制成均一丸芯，再包缓控释或肠溶衣制成缓控释及肠溶微丸。

2、微丸制备法选取与包衣方法

挤出-滚圆法(extrusion-spheronization)是指将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。

采用挤出滚圆造粒机制备微丸。称取处方量药物及辅料，过筛混合均匀，加水适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，于40℃烘干，取18～24目微丸进行包衣。它具有：造粒时间短(一批料只需3分钟)且成品率高(成品率基本可达100％)无需筛选，颗粒直径可调节，球粒内组分分布均匀等优点。

采用流化床包衣机包衣。流化床制备微丸具有以下特点：微丸大小均匀，形状较好；混合、制丸、干燥、包衣等可在同一容器中完成；原辅料几乎无损失；生产周期短，劳动强度小，成品率高；可变因素少，产品质量易控制，易于自动化生产。

附图说明

图1是本发明的预处理的工艺流程图

图2是本发明的制备工艺流程图

其中，HUE为对坐叶提取物浸膏的简称；HPMC为羟丙甲纤维素；EC为乙基纤维素；MCC为微晶纤维素；PVP为聚乙烯吡咯烷酮。

图3是本发明速释-缓控释型苗药对坐叶结肠靶向给药微丸胶囊的结构原理图

具体实施方式

以下结合附图及实施例对本发明的技术方案作进一步描述，但要求保护的范围并不局限于所述。

实施例1

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.02:0.6:1.1:0.8。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素70％、乙基纤维素30％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层10％、水90％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮8％、微晶纤维素4％、水88％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇75％，丙二醇13％，蓖麻油7％，滑石粉5％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入40g的糖粉与100g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料20g混匀，按比例加入润湿剂600g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为40℃，处理时间为20h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液800g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为60℃，处理时间为20h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)微丸装入普通明胶胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例2

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.05:0.8:1.4:1.1。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素85％、乙基纤维素15％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层20％、水80％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮11％、微晶纤维素6％、水84％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇85％，丙二醇8％，蓖麻油5％，滑石粉2％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入100g的淀粉与200g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为200目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料50g混匀，按比例加入润湿剂800g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1400g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为37℃，处理时间为40h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为40℃，处理时间为40h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)微丸装入普通明胶胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例3

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.035:0.7:1.3:1。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素80％、乙基纤维素20％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层15％、水75％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮9％、微晶纤维素5％、水86％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇80％，丙二醇10％，蓖麻油6％，滑石粉4％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入60g的糊精与120g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料35g混匀，按比例加入润湿剂700g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1300g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为38℃，处理时间为30h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液1000g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为39℃，处理时间为40h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)微丸装入普通明胶胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例4

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.02:0.8:1.4:0.8。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素75％、乙基纤维素25％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层20％、水80％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮11％、微晶纤维素4％、水85％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇77％，丙二醇12％，蓖麻油7％，滑石粉4％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入80g的乳糖与160g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料20g混匀，按比例加入润湿剂600g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为37℃，处理时间为40h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液800g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为60℃，处理时间为20h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)所得微丸装入胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例5

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.05:0.6:1.1:1.1。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素78％、乙基纤维素22％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层16％、水84％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮9％、微晶纤维素6％、水85％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇82％，丙二醇8％，蓖麻油5％，滑石粉5％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入40g的吸湿剂(30g的糊精、10g的淀粉)与200g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料20g混匀，按比例加入润湿剂600g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为40℃，处理时间为20h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液800g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为38℃，处理时间为40h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)所得微丸装入胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例6

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.03:0.65:1.2:0.9。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素76％、乙基纤维素24％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层11％、水89％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮8％、微晶纤维素5％、水87％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇78％，丙二醇13％，蓖麻油7％，滑石粉2％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入100g的吸湿剂(糖粉、淀粉、糊精、乳糖依次为20g)与100g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为200目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料20g混匀，按比例加入润湿剂600g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为39℃，处理时间为20h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液800g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为60℃，处理时间为30h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)所得微丸装入胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例7

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.02:0.6:1.1:0.8。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素70％、乙基纤维素30％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层10％、水90％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮8％、超细微对坐叶粉末1％，微晶纤维素4％、水87％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇75％，丙二醇13％，蓖麻油7％，滑石粉5％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入40g的糖粉与100g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料20g混匀，按比例加入润湿剂600g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为40℃，处理时间为20h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液800g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为60℃，处理时间为20h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)微丸装入普通明胶胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例8

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.05:0.8:1.4:1.1。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素85％、乙基纤维素15％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层20％、水80％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮8％、超细微对坐叶粉末25％、微晶纤维素4％、水63％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇85％，丙二醇8％，蓖麻油5％，滑石粉2％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入100g的淀粉与200g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为200目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料50g混匀，按比例加入润湿剂800g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1400g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为37℃，处理时间为40h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为40℃，处理时间为40h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)微丸装入普通明胶胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例9

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.035:0.7:1.3:1。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素80％、乙基纤维素20％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层15％、水75％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮10％、超细微对坐叶粉末5％、微晶纤维素4％、水81％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇80％，丙二醇10％，蓖麻油6％，滑石粉4％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入60g的糊精与120g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料35g混匀，按比例加入润湿剂700g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1300g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为38℃，处理时间为30h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液1000g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为39℃，处理时间为40h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)微丸装入普通明胶胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

实施例10

配方：按照重量比为，超细微对坐叶粉末:溶胀缓释材料:润湿剂:时控层包衣:速释层包衣＝1:0.02:0.8:1.4:0.8。

其中溶胀缓释材料是由质量百分比为羟丙甲纤维素75％、乙基纤维素25％的组分组成，各组分总和为100％；其中时控层包衣是由质量百分比为乙基纤维素层20％、水80％的组分组成，各组分总和为100％；其中速释层包衣是由质量百分比为聚乙烯吡咯烷酮11％、超细微对坐叶粉末15％、微晶纤维素4％、水70％的组分组成，各组分总和为100％；其中润湿剂是由质量百分比为乙醇77％，丙二醇12％，蓖麻油7％，滑石粉4％的组分组成，各组分总和为100％。

制备方法：

1)预处理

将对坐叶浸膏2Kg冻干粉碎，再加入80g的乳糖与160g辅料，用超细微粉碎机粉碎，过筛，目数为150目，得到超细微对坐叶粉末，待用；

2)微丸的制备

按照配方将超细微对坐叶粉末1000g，与溶胀缓释材料20g混匀，按比例加入润湿剂600g，经挤出-滚圆机压挤成圆柱形条状挤出物，再经切粒机切成微丸，即得。

3)缓控释微丸的制备

选择18～24目的微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入时控层包衣液1100g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为37℃，处理时间为40h，即得缓控释微丸。

4)速释微丸的制备

将制备好的缓控释微丸置于流化床内，采用底喷法(操作要求喷嘴直径0.5mm，进风温度45℃，物料温度37～40℃，流化压力40kPa，喷雾压力80kPa，喷液速率0.75g/min)，流化预热后喷入速释层包衣液800g，包衣完毕后，置室温晾干，再于烘箱中进行热处理后，热处理温度为60℃，处理时间为20h，即得速释微丸。

5)微丸胶囊的制备

将步骤4)所得微丸装入胶囊，得到速释-缓控释微丸胶囊。

将实施例1至实施例6的所制得的速释-缓控释微丸胶囊，进行了释放度的检测，检测结果显示，在1h时，累积释放度为15.2％-18％；在4h时，累积释放度为55.3％-60.4％。在8h时，累积释放度为91.2％-96.5％。

将实施例7至实施例10的所制得的速释-缓控释微丸胶囊，进行了释放度的检测，检测结果显示，速释层包衣在1-1.5h，全部释放，能提高胃中的释药量。