本发明涉及一种后交联凝胶贴膏基，本发明同时涉及该后交联凝胶贴膏基制备含药物贴膏剂的方法，属于高分子材料技术领域和医药技术领域。
背景技术：
目前药典及部颁标准中收载的外用硬膏剂主要有橡胶膏剂、黑膏药、脂溶性压敏胶贴膏、巴布剂等。橡胶膏剂不但载药量太小，而且有相当一部分患者会出现橡胶过敏。黑膏药具有载药量大、作用持久的特点，但其基质为炸枯药材后的麻油在高温下与黄丹炼制而成，不但未完全除尽的“火毒”有皮肤致敏性，而且制剂中对人提有害的铅元素含量很高。另外在制备过程中由于药材需用麻油熬炼，高温下有效成分损失也很大。黑膏药使用时需加热变软才可粘贴，使用也不方便。脂溶性压敏胶贴膏目前所用的压敏胶主要有聚异丁烯、硅酮压敏胶和丙烯酸酯类压敏胶。聚异丁烯压敏胶的透气性很差且无吸水性，用聚异丁烯压敏胶制得的贴剂妨碍皮肤汗液分泌，而且皮肤出汗后会使贴剂粘附性下降致使贴剂脱落。硅酮压敏胶透气性、柔软性均较好，但载药量太小（大于5%后粘附性会直线下降）、价格昂贵。聚丙烯酸树脂类压敏胶同样存在透气性差且无吸水性的缺陷。该类压敏胶的以上缺陷在涂膏厚度和载药量较大的情况下显得尤为突出。巴布剂基质为亲水性基质，具有可吸收汗液、使用舒适，药物透皮性好、可反复揭帖等特点，但存在初粘力、持粘力不足、吸汗后由于内聚力下降易 “烂膏”等问题，另外其制备工艺比较复杂，参数难以控制，不利于工业化生产。以上缺陷导致目前市场上巴布剂产品很少。
专利ZL201010104420.6中（发明人前期的研究成果）公开了一种后交联亲水性贴膏基质。由于该发明基质配方不含水分，将贴膏基质的交联反应从生产车间后置于贴膏贴于皮肤出汗之后进行，因此以该基质生产贴膏时可以采用直接加热熔融涂布的工艺，工艺简便，条件易控制，克服了巴布膏生产时交联速度很难控制的缺点。同时保留了黑膏药、巴布膏剂载药量大的优点，使载药量最大可达到30%，远高于现各类基质。该基质同时具有无过敏、可反复揭贴、吸汗透气、可在0℃以下贮存、安全性好等诸多优点。
但是，在发明人的后续研究中发现，在吸汗之后如果该基质的pH值与药物的pH值之间存在差距，基质与药物混合后会改变药物存在的pH环境而影响药物的透皮吸收，同时药物也会影响基质的交联速度，因此需要在基质中建立一个与所加入药物pH值接近的缓冲系统。用含有缓冲系统的凝胶基质制备含药贴膏时，将药物加入基质后药物对基质交联速度的影响比较小，有利于生产出质量稳定的产品。而且由于缓冲系统的pH值接近与药物适宜吸收的pH环境也比较吻合，有利于提高药物的经皮吸收率。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种透皮吸收率高、交联速度不受药物pH值影响、释药平稳持久的后交联凝胶贴膏基质。
本发明的后交联凝胶贴膏基质，是由以下重量百分比的原料进行组分：
粘附剂10-48%，增塑剂10-50%，骨架剂 1-20%，透皮促进剂0.5-15%，交联剂0.5-8%，缓冲剂4-40%。
缓冲剂为羟基酸及其盐（包括酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸及其钠、钾、钙盐，乙醇酸钠中的至少一种），短链脂肪酸及其盐（包括乙酸、丙酸、丁酸及其钠、钾、钙盐中的至少一种），酸性氨基酸及其盐（包括谷氨酸、天冬氨酸及其钠、钾、钙盐）中的至少一种。
在药物对膏药基质的初粘性影响较大的情况下，基质组分中还可以加入基质组分总重量5-20%丙烯酸酯类压敏胶或聚乙烯基烷基醚类，使膏药基质的粘粘附性和吸水性更好。
上述粘附剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羟丙基纤维素；增塑剂为分子量在200~1000之间的聚乙二醇或乙醇；骨架剂为卡波姆、聚丙烯酸及其钠盐；透皮促进剂为丙二醇、氮酮、油酸或中药挥发油；交联剂为甘氨酸铝、硫酸铝、氯化铝、明矾或复合铝盐。
上述后交联凝胶贴膏基质制备含药物贴膏剂的方法，是将基质各组分与不含水药物组分混合均匀后，加热至50~110℃，搅拌成膏，得到含药膏料；再将含药膏料在50~110℃温度下涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即得贴膏剂产品。
上述基质组分和药物组分的液体组分与固体组分也可分别混合：即将基质的固体组分不含水的药物粉末混合均匀得到混合粉末；基质的液体组分与液体药物组分混合均匀得到混合液体；再将混合粉末和混合液体混合均匀后，加热至50~110℃，搅拌成膏，得到含药膏料；再将含药膏料在50~110℃温度下涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即得贴膏剂产品。
上述不含水药物组分为化学药物、中药提取物粉末、中药材细粉或中药挥发油。
本发明与现有技术中的贴膏基质相比，具有以下优点：
1、由于基质处方中具有pH缓冲系统，在药物加入后，药物基本不对基质后交联反应速度造成影响，基质交联反应速度更加稳定；
2、由于基质处方中具有pH缓冲系统，使得基质pH值与药物固有的pH值接近，因此基质环境基本可保证药物处于适宜的极性状态，有利于药物的透皮吸收；
3. 由于基质处方中具有pH缓冲系统，使酸碱物质对基质交联速度的影响变得不敏感，可通过进一步降低生产过程中对酸碱物质投料精确性的要求，减小产品质量的批间差异，提高基质的工业适用性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明基质的组分以及制备含药物贴膏剂的方法作进一步说明。
实施例一、小儿健脾贴膏的制备
基质组分：聚乙二醇540克、乳酸10克、乳酸钠30克、氮酮6克、卡波姆50克、聚乙烯吡咯烷酮484克、硫酸铝120克；
药物组分：丁香52克，吴茱萸52克，五倍子52克，磁石90克，冰片5.5克g，人工麝香0.2克；
制备工艺：
1、将丁香、吴茱萸、五倍子、磁石粉碎成细粉，过100目筛；冰片、人工麝香研细，与上述细粉配研，混匀，得药粉；
2、将聚乙二醇、乳酸、乳酸钠、氮酮混合均匀得到混合液体；
3、将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸铝及步骤1所得药粉依次加入步骤2所得的混合液体中混合均匀，加热至100℃，搅拌成膏，得到含药膏料；
4、含药膏料加热至95℃保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即得贴膏产品。
实施例二、暖脐贴膏的制备
基质组分：卡波姆18克、聚乙烯吡咯烷酮90克、丙酸钠10克、结晶氯化铝21.5克，聚乙二醇165克、丙酸5克、氮酮2.5克、乙醇10克、丙二醇3克；
药物组分：当归、白芷、乌药、小茴香、八角茴香、香附各80克，木香40克、母丁香20克，肉桂20克、沉香20克，乳香20克、没药20克、麝香3克；
制备工艺：
1、当归、白芷、乌药、小茴香、八角茴香、香附，木香、母丁香，肉桂、沉香用75～85％乙醇回流提取，回收乙醇浓缩，60℃真空干燥，粉碎得浸膏粉；乳香、没药、麝香研细与上述浸膏粉配研，混匀，得药粉；
2、将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、丙酸钠、结晶氯化铝混合均匀后，再与步骤1所得药粉混合均匀，得到混合粉末；
3、将聚乙二醇、丙酸、氮酮、乙醇、丙二醇混合均匀得到混合液体；
4、将步骤2、3得到的混合粉末和混合液体再次混合均匀后，加热至110℃，搅拌成膏，得到含药膏料；
5、含药膏料加热至90℃保温，采用挤出法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即得贴膏产品。
实施例三、身痛逐淤贴膏的制备
基质组分：卡波姆15克、聚乙烯吡咯烷酮290克、谷氨酸10克、谷氨酸钠40克、硫酸铝72克，聚乙二醇324克、氮酮2克、油酸3克；
药物组分：秦艽30克、桃仁90克、甘草60克、五灵脂60克、牛膝90克、地龙60克，川芎60克、红花90克、羌活30克、当归60克、香附30克，没药60克；
制备工艺：
1、将秦艽、桃仁、甘草、五灵脂、牛膝、 地龙加水提取两次，提取液加乙醇至60%沉淀后回收乙醇得浓缩液；
2、将川芎、红花、羌活、当归、香附加水8倍提取，水提取液与步骤1所得浓缩液合并，进一步浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉；挥发油保存备用；没药粉碎成细粉；
3、将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、谷氨酸钠、硫酸铝混合均匀得到混合粉末；再与步骤2药粉混合均匀，得到含药粉末。
4、将聚乙二醇、氮酮、油酸及步骤2所得挥发油混合均匀得到混合液体；
5、将步骤3和步骤4得到的粉末和液体再次混合均匀后，加热至70℃，搅拌成膏，得到含药膏料；
6、将含药膏料加热至85℃保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即贴膏产品。
实施例四、太阳贴膏的制备
基质组分：聚乙二醇160克、丙二醇2克、乳酸钾5克、聚乙烯基乙醚40克，卡波姆8克、聚乙烯吡咯烷酮150克、明矾40克、聚丙烯酸钠54克；
药物组分：薄荷油90克；
制备工艺：
1、将薄荷油、聚乙二醇、丙二醇、乳酸钾、聚乙烯基乙醚混合均匀得到混合液体；
2、将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、明矾、聚丙烯酸钠混合均匀得到混合粉末；
3、将上述混合粉末和混合液体再次混合均匀后，加热至90℃，搅拌成膏，得到含药膏料；
4、将含药膏料在85℃下保温，采用挤出法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即得贴膏产品。
实施例五、吡罗昔康贴膏的制备
基质组分：卡波姆35克、聚乙烯吡咯烷酮80克、硫酸铝8克、谷氨酸钠5克，聚乙二醇120克、氮酮2克、丙二醇10克、乙醇10克；
药物组分：吡罗昔康15克；
制备工艺：
1、将吡罗昔康、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸铝、谷氨酸钠混合均匀得到混合粉末；
2、将聚乙二醇、氮酮、丙二醇、乙醇混合均匀得到混合液体；
3、将步骤1和步骤2得到的混合粉末和混合液体再次混合均匀后，加热至70℃，搅拌成膏，得含药膏料；
4、将含药膏料在85℃下保温，采用压延法涂布于无纺布，再覆盖上防粘层即得贴膏产品。
为了说明本发明贴膏基质制备的药物贴膏的透皮速度，我们以实施例二制备的暖脐贴膏、及实施例三制备的身痛逐淤贴膏为例进行体透皮率测试，并以同等条件下， ZL201010104420.6制备药物贴膏（实施例3、4）作对比。
实验1：将专利ZL201010104420.6实施例3制备的暖脐贴膏与本发明实施例2制备的暖脐贴膏贴于经脱毛处理恢复后的兔子皮肤，采用剩余量法，以阿魏酸为指标成分对比两种制剂药物的在体透皮率，数据见下表：
试验2：将专利ZL201010104420.6实施例4制备的身痛逐淤贴膏与本发明实施例4制备的身痛逐淤贴膏贴于经脱毛处理恢复后的兔子皮肤，采用剩余量法，以龙胆苦苷为指标成分对比两种制剂药物的在体透皮率，数据见下表：
上述实验表明，在同等条件下，本发明基质制备的药物贴膏剂的透皮速率明显高于专利ZL201010104420.6的基质制备的药物贴膏剂。