本发明涉及一种用于缓解过敏症状的盐酸左西替利嗪干糖浆剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
随着气候和环境的变化，各种有害气体、粉尘及其他污染源大量涌现，成为导致人们产生各种过敏反应的致敏源。季节的变迁，野外作业，花粉过敏，吸入有害气体及尘粒等，造成越来越多的人群患有各种不同类型的过敏性疾病，过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤红肿、瘙痒、起红点及过敏原引起的哮喘等极为常见。因此，开发治疗过敏性疾病的药物是非常重要的。
目前，在治疗过敏性疾病的临床用药中主要是第二代抗组胺药物，其中以西替利嗪药物活性最强，有较好的抗炎和抗过敏作用，但同时它也有一定的中枢神经系统活性，会引起嗜睡等不良反应，而西替利嗪的光学异构左旋体左西替利嗪不仅具有较强的抗过敏活性，而且左西替利嗪不经肝脏代谢，以原形药物经肾排泄、不易透过血脑屏障、无中枢神经系统镇静作用、体内不积蓄、无心脏毒性，因而无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。盐酸左西替利嗪是美国Sepracor公司和比利时UCB公司联合开发的抗过敏药物，2001年1月，盐酸左西替利嗪片在德国首次上市，随后又在英国上市，现已获批在世界80多个国家和地区销售。盐酸左西替利嗪适用人群广泛，可用于儿童与妊娠期和哺乳期妇女，安全、可靠、临床效果显著。FDA已批准其用于治疗6岁及以上儿童至成人的间歇性和持续性过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。
目前，盐酸左西替利嗪国内外上市了普通片剂、分散片、胶囊和口服溶液，尚无干糖浆剂上市。传统的片剂、胶囊对于很多吞咽困难的老年患者或儿童来说，服用不方便且顺应性较差，口服溶液在临床上具有一定应用优势，但左西替利嗪在水中易发生化学降解或分子聚集，使溶液浑浊，使疗效降低并可能增加毒副作用，另外，左西替利嗪具有较强的苦味，溶液制剂的口感较差，难于为患者接受。因此有必要开发一种适合于老年患者和儿童服用的，贮存稳定性良好、口感良好且携带方便的剂型。
CN1418630A公布了一种盐酸左西替利嗪口服液的制备方法，其采用草莓味香精掩味以改善口感，但由于盐酸左西替利嗪具有较强的苦味，该专利仅通过加入香精掩味，并未从根本上解决制剂后劲带苦的问题。专利CN101669913A公开了一种盐酸左西替利嗪颗粒及其制备方法，该专利采用了乳糖、预胶化淀粉、糊精等辅料作为稀释剂，但并未涉及掩味技术，其制剂无法改善患者的用药顺应性。
环糊精包合物是将药物分子全部或部分包裹于环糊精的孔穴结构内形成的特殊络合物，将药物制成环糊精包合物，具有很多优势，主要表现为：药物的溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。
目前，尚无任何文献报道过盐酸左西替利嗪干糖浆剂，本发明提供一种盐酸左西替利嗪干糖浆剂及其制备方法，用于解决现有技术存在的不足，满足市场用药需求。
技术实现要素：
本发明针对现有临床治疗情况和制剂技术的不足，提供一种盐酸左西替利嗪干糖浆剂及其制备方法。所制得的左西替利嗪干糖浆剂以环糊精包合物的形式存在，不仅掩盖了左西替利嗪药物的不良苦味，提高了患者的用药顺应性，而且贮存稳定性良好，尤其适用于有吞咽困难的儿童和老人。
本发明所述的盐酸左西替利嗪干糖浆剂，是以盐酸左西替利嗪为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同组成，其辅助成分主要包括环糊精、填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂 、矫味剂，按一定比例经由湿法制粒制成干糖浆。
所述的各组分以重量百分比计，具体的成份如下：
盐酸左西替利嗪 0.5%-5%
环糊精 10%-40%
填充剂 40-80%
崩解剂 5%-25%
粘合剂 5%-15%
稳定剂 2%-5%
矫味剂 0.5%-2%。
本发明所述的盐酸左西替利嗪干糖浆，是以环糊精包合物的形式存在的，起分子胶囊作用的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟丙基β环糊精中的一种或多种，优选β-环糊精，优选使用量为20%-30%；所述的稳定剂为葡甲胺；所述的填充剂选自蔗糖、山梨醇、甘露醇中的一种或两者以上的混合物；所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，粘合剂可采用一种或多种同时使用；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的组合物；所述的矫味剂选自草莓香精、甜橙香精、水蜜桃香精、蓝莓香精中的一种或几种的组合物；所述的制备方法为湿法制粒。
本发明提供了一种盐酸左西替利嗪干糖浆剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将盐酸左西替利嗪、环糊精及其他辅料分别过80目筛备用；取处方量的粘合剂，加适量水配制成水溶液，备用；
2)按处方量称取环糊精制成50℃-60℃的饱和水溶液，然后置于高效剪切湿法制粒机中，开启搅拌，搅拌速度为400-1000rpm/min；
3)按处方量称取盐酸左西替利嗪加入上述溶液中，恒温搅拌45分钟，停止加热，继续搅拌至室温，3-5小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；
4)将制得的左西替利嗪环糊精包合物过60目筛，与处方量的辅料混合均匀后加入粘合剂制备软材，过30目筛湿法制粒，将湿颗粒50℃-60℃充分干燥，过18目筛整粒后得干颗粒，按照剂量分装后得到盐酸左西替利嗪干糖浆剂。
具体实施方案
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：盐酸左西替利嗪干糖浆剂的制备
处方组成：
制备工艺：
1）将盐酸左西替利嗪、β-环糊精及其他辅料过80目筛备用；取处方量的羟丙基甲基纤维素，加适量水配制成2%羟丙基甲基纤维素水溶液，备用；
2）按处方量称取β-环糊精制成50℃的饱和水溶液，然后置于高速剪切湿法制粒机中，开启搅拌，搅拌速度为600rpm/min；
3）按处方量称取盐酸左西替利嗪加入上述溶液中，恒温搅拌45分钟，停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；
4）将制得的环糊精包合物过60目筛，然后和处方量的蔗糖、山梨醇、羧甲基淀粉钠、葡甲胺、草莓香精混合均匀后加入2%羟丙基甲基纤维素水溶液制备软材，过30目筛湿法制粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过18目筛整粒后得到干颗粒，按剂量分装后得到盐酸左西替利嗪干糖浆剂。
实施例2：盐酸左西替利嗪干糖浆剂的制备
处方组成：
制备工艺：
1）将盐酸左西替利嗪、羟丙基β-环糊精及其他辅料过80目筛备用；取处方量的羟丙基纤维素，加适量水配制成5%羟丙基纤维素水溶液，备用；
2）按处方量称取羟丙基β-环糊精制成50℃的饱和水溶液，然后置于高速剪切湿法制粒机中，开启搅拌，搅拌速度为800rpm/min；
3）按处方量称取盐酸左西替利嗪加入上述溶液中，恒温搅拌45分钟，停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；
4）将制得的环糊精包合物过60目筛，然后和处方量的蔗糖、甘露醇、交联聚维酮、葡甲胺、甜橙香精混合均匀后加入5%羟丙基纤维素水溶液制备软材，过30目筛湿法制粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过18目筛整粒后得到干颗粒，按剂量分装后得到盐酸左西替利嗪干糖浆剂。
实施例3：盐酸左西替利嗪干糖浆剂的制备
处方组成：
制备工艺：
1）将盐酸左西替利嗪、γ-环糊精及其他辅料过80目筛备用；取处方量的甲基纤维素，加适量水配制成5%甲基纤维素水溶液，备用；
2）按处方量称取γ-环糊精制成50℃的饱和水溶液，然后置于高速剪切湿法制粒机中，开启搅拌，搅拌速度为600rpm/min；
3）按处方量称取盐酸左西替利嗪加入上述溶液中，恒温搅拌45分钟，停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；
4）将制得的环糊精包合物过60目筛，然后和处方量的蔗糖、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、葡甲胺、水蜜桃香精混合均匀后加入5%甲基纤维素水溶液制备软材，过30目筛湿法制粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过18目筛整粒后得到干颗粒，按剂量分装后得到盐酸左西替利嗪干糖浆剂。
实施例4：盐酸左西替利嗪干糖浆剂的制备
处方组成：
制备工艺：
1）将盐酸左西替利嗪、α-环糊精及其他辅料过80目筛备用；取处方量的羧甲基纤维素钠，加适量水配制成2%水溶液，备用；
2）按处方量称取α-环糊精制成50℃的饱和水溶液，然后置于高速剪切湿法制粒机中，开启搅拌，搅拌速度为600rpm/min；
3）按处方量称取盐酸左西替利嗪加入上述溶液中，恒温搅拌45分钟，停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；
4）将制得的环糊精包合物过60目筛，然后和处方量的蔗糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、葡甲胺、水蜜桃香精混合均匀后加入2%羧甲基纤维素钠水溶液制备软材，过30目筛湿法制粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过18目筛整粒后得到干颗粒，按剂量分装后得到盐酸左西替利嗪干糖浆剂。
实施例5：盐酸左西替利嗪干糖浆剂的制备
处方组成：
制备工艺：
1）将盐酸左西替利嗪、甲基环糊精及其他辅料过80目筛备用；取处方量的羧甲基纤维素钠，加适量水配制成5%水溶液，备用；
2）按处方量称取甲基环糊精制成50℃的饱和水溶液，然后置于高速剪切湿法制粒机中，开启搅拌，搅拌速度为600rpm/min；
3）按处方量称取盐酸左西替利嗪加入上述溶液中，恒温搅拌45分钟，停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；
4）将制得的环糊精包合物过60目筛，然后和处方量的蔗糖、山梨醇、交联聚维酮、葡甲胺、蓝莓香精混合均匀后加入5%羧甲基纤维素钠水溶液制备软材，过30目筛湿法制粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过18目筛整粒后得到干颗粒，按剂量分装后得到盐酸左西替利嗪干糖浆剂。
实施例6：盐酸左西替利嗪干糖浆剂的口感评估试验
为评估盐酸左西替利嗪干糖浆剂的口感及苦味强度，选取20-40年龄段的10名男性和女性进行感官试验。按下列标准将苦味评估分为六级并按平均值表示，评估结果见下表：
苦味强度6：极苦；
苦味强度5：很苦；
苦味强度4: 苦，但不强烈；
苦味强度3：稍苦；
苦味强度2：可以感觉到苦；
苦味强度1：不苦；
苦味强度0：完全不苦，有甜味。
盐酸左西替利嗪干糖浆剂口感评估试验结果表
结果表明：本发明的干糖浆剂口感极佳。