本发明涉及一种眼用药物组合物。
背景技术：
伴随经济社会的高速发展，空气环境日益恶劣，助长了眼科疾病的不断增多，特别是长期暴露在雾霾环境下的人们，眼部泪液层容易被破坏，引起眼睛干涩、肿痛等不适症状。目前为了防止上述症状产生，多采用羟丙甲纤维素、硫酸软骨素、透明质酸等具有粘性的高分子物质溶液作为人工泪液，以改善泪液层状态，但治疗效果均有一定局限性，不能令人满意。近年来，市场又逐步推出，添加中药的眼科制剂，例如：冰片、苦参、乳香、柴胡、党参、菊花、凌霄花、白芍以缓解眼部干涩，但上述添加物，化学结构复杂且作用机理尚不明确，重金属含量不能有效控制，因而仍有必要研究更加安全、有效的组合物以保护眼部泪液层不受损害。
技术实现要素：
本发明提供了一种眼用药物组合物，所述组合物中包括聚乙烯醇和D-氨基葡萄糖。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，所述D-氨基葡萄糖在组合物中的含量为0.015wt％至0.04wt％。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，所述D-氨基葡萄糖在组合物中的含量为0.017wt％至0.038wt％。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，所述D-氨基葡萄糖在组合物中的含量为0.019wt％至0.034wt％。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，所述D-氨基葡萄糖在组合物中的含量为0.02wt％至0.035wt％。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，优选所述D-氨基葡萄糖在组合物中的含量为0.02wt％至0.034wt％。
在一个具体实施方式中，所述组合物中还包括渗透压调节剂和pH调节剂。
因为，所述组合物一般直接施用于眼部，因此其渗透压摩尔浓度最好与质量百分含量为0.9％的氯化钠标准溶液的渗透压摩尔浓度相当。所以，在一个具体实施方式中，所述组合物的渗透压摩尔浓度与质量百分含量为0.9％的氯化钠标准溶液的渗透压摩尔浓度比值为0.9至1.1。
在一个具体实施方式中，所述组合物的渗透压摩尔浓度与质量百分含量为0.9％的氯化钠标准溶液的渗透压摩尔浓度比值为0.95至1.08。
在一个具体实施方式中，所述组合物的pH值为5.7至7.0。
在一个具体实施方式中，优选所述组合物的pH为6.5至7.0。
在一个具体实施方式中，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、乳酸钠和葡萄糖中的至少一种。
在一个具体实施方式中，优选所述渗透压调节剂为甘油和氯化钠。
在一个具体实施方式中，所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂、乳酸醋酸、醋酸铵、醋酸、醋酸钠及枸橼酸缓冲液中的至少一种。
在一个具体实施方式中，优选所述pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，所述聚乙烯醇在组合物中的含量为0.1wt％至0.26wt％。
在一个具体实施方式中，按照质量百分比计，所述聚乙烯醇在组合物中的含量为0.12wt％至0.23wt％。
本发明的组合物可以制备成多种眼科剂型，例如：滴眼剂、眼用凝胶、眼膏剂与眼膜剂，方便不同人群在不同环境下使用。
根据发明的另一个方面，提供本发明的组合物的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇溶解于注射用水中，得到的聚乙烯醇水溶液，再与D-氨基葡萄糖，以及任选的pH调节剂和渗透压调节剂中的至少一种混合均匀，得到所述组合物。
在一个具体实施方式中，优选还包括对所述组合物除菌的步骤。
在一个具体实施方式中，所述组合物的组成，按质量百分比计，聚乙烯醇0.1％至0.26％、D-氨基葡萄糖0.019％至0.034％、氯化钠0.013％至0.1％、磷酸氢二钠0.094％至0.356％、磷酸二氢钠0.087％至0.439％、甘油0.5％至5.3％，余量为注射用水。所述组合物的制备方法采用主药与辅料分别配置再混合。
具体来讲，所述制备方法包括：将聚乙烯醇溶解于注射用水中，得到的聚乙烯醇水溶液，再与D-氨基葡萄糖，以及任选的pH调节剂和渗透压调节剂中的至少一种混合均匀，得到所述组合物。
优选地，所述方法包含以下步骤：
(1)将所述聚乙烯醇搅拌溶解于注射用水中，得溶液A；
(2)将D-氨基葡萄糖，以及任选地等渗调节剂和pH调节剂中的至少一种溶解于注射用水中，得溶液B与将步骤1中所得溶液A搅拌混合均匀，得溶液C；
(3)过滤除菌，灌装后既得成品。
所述组合物的制备方法步骤(1)中，聚乙烯醇溶解温度控制范围为120℃至160℃，优选温度控制范围120℃至140℃。所述制备方法通过控制溶解温度，避免聚乙烯醇因溶解温度过低而未充分溶解，又因温度过高而发生分解，为产品的工艺稳定提供保障。
所述制备方法步骤(1)和(2)中，搅拌指安装于配料罐中搅拌轴承转速为20r/min至100r/min，优选为60r/min至90r/min，使得溶液充分混合均匀。所述步骤(3)中过滤除菌是将所得溶液C依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜。
更具体地包括：
(1)准确称取质量分数0.12％的聚乙烯醇，加入至100L配料罐中后，升高温度至130℃，搅拌速率为90r/min，溶解于注射用水中，得到溶液A；
(2)准确称取0.021wt％D-氨基葡萄糖、0.82％wt％甘油、0.054wt％氯化钠、0.135wt％磷酸氢二钠与0.107wt％磷酸二氢钠，加入至50L配料罐中，搅拌速率90r/min，溶解于注射用水后，得到溶液B，转移至100L配料罐中；
(3)将合并后的溶液C，加入注射用水至800mL，搅拌均匀后，依次经5μm钛棒过滤器，0.45μm微孔过滤膜，0.22μm微孔过滤膜，无菌灌装后即得成品。
本发明能产生的有益效果包括：
1)本发明所提供的组合物，具有作用安全、持久，疗效稳定，可有效缓解眼部干涩，保护角膜上皮组织细胞，预防眼部泪液层被破坏的作用。同时，该组合物制备方法简便，较好控制有效成分聚乙烯醇的溶解，达到有效治疗浓度，防止其过热分解，制备的成品符合国家眼用制剂质量标准要求，更好满足了临床治疗需求。
2)根据本发明的研究发现，本发明所提供的D-氨基葡萄糖，具有降低聚乙烯醇表面张力，增强润湿性，促进其在眼表成膜，达到延缓聚乙烯醇作用时间的目的。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容，本发明的保护范围参照权利要求书所述。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。另外，制备一种防止和/或缓解眼部干涩的组合物所用主药和辅料均满足药用原辅料要求。
实施例1
制备含有聚乙烯醇质量浓度为0.15％，pH值为6.5至7.0，渗透压摩尔浓度比值为1.0的滴眼剂，步骤如下：
(1)按照表1中所述，准确称取聚乙烯醇1.2g，加入至100L配料罐中，升高温度至130℃，搅拌速率为90r/min，溶解于注射用水中，得到溶液A；
(2)依次准确称取0.25g D-氨基葡萄糖、10.21g甘油、0.48g氯化钠、0.90g磷酸氢二钠与0.79g磷酸二氢钠，加入至50L配料罐中，搅拌速率90r/min，溶解于注射用水后，得到溶液B，转移至100L配料罐中；
(3)将合并后的溶液C，加入注射用水至800mL，搅拌均匀后，依次经5μm钛棒过滤器，0.45μm微孔过滤膜，0.22μm微孔过滤膜，无菌灌装后即得成品。
实施例2至实施例15的组合物制备方法步骤与实施例1一致，区别仅是组成成分和配比不同。实施例1至实施例15的组成成分和配比见表1所示。
表1组合物的不同处方组成
对比例1
滴眼剂中不含D-氨基葡萄糖，其他同实施例1。
对比例2
配置500mL滴眼液中含有0.7g聚乙烯醇、0.62g氯化钠和3.7g聚乙烯吡咯烷酮，并依次经5μm钛棒过滤器，0.45μm微孔过滤膜，0.22μm微孔过滤膜，无菌灌装后即得成品。
对比例3
配置1000mL滴眼液中含有聚乙烯醇1.0g、聚乙烯吡咯烷酮0.03g、黄原胶0.2g、脂肪醇酯0.1g、蔗糖酯0.1g、乳香0.8g、氯化钾1.1g与酒石酸3.4g；并依次经5μm钛棒过滤器，0.45μm微孔过滤膜，0.22μm微孔过滤膜，无菌灌装后即得成品。
对比例4
灭菌的生理盐水，即无菌的0.9wt％的氯化钠溶液。
实施例16
将实施例1至15中制备得到的组合物眼液制剂，按照中华人民共和国药典(2015版)四部规定的眼用制剂质量要求，进行检验，检验结果如表2、表3所示。
表2实施例1-15部分检验结果
表3实施例1-15部分检验结果
从表2与表3中可知，制备得到的实施例1至15，均符合中华人民共和国药典(2015版)四部规定的眼用制剂质量要求。
实施例17
将实施例1至15制得的组合物眼液制剂进行临床试验，随机选取由泪液减少症状、乏累症、眼干涩症、斯耶格伦综合症、干性角膜结膜炎、斯-约二氏综合症、眼部天疱疮、眼睑缘炎、伴随眼睑闭合不全或感觉神经麻痹、伴随应变性结膜炎、病毒性结膜炎、激光角膜切削形成术在内的角膜术后、白内障术后与配带隐形眼镜等引起的具有眼部干涩症状的患者900例，随机平均分为18组，组1-15分别对应使用实施例中1-15中制得的组合物眼液制剂，对照组1使用对比例1中制得的组合物眼液制剂,对照组2使用对比例2中制得的组合物眼液制剂，对照组3使用对比例3中制得的组合物眼液制剂，对照组4使用对比例4中的生理盐水，研究组与对照组患者每日滴2次，1周后，观察使用后的泪膜破裂时间与泪液分泌试验。
表4组合物的眼液制剂对眼部干涩症状的疗效
从表4结果可知，本发明提出的一种防止、缓解眼部干涩的组合物疗效显著，能够有效保护改善患者眼部泪液层。与对照组处方组成的最大不同，由于D-氨基葡萄糖的加入，使得组合物湿润眼内的功能极大增强，同时提高了组合物的粘度，使得治疗作用时间延长，从而表现出良好的治疗效果。
以上所述，仅是本发明的几个实施例，并非对本发明做任何形式的限制，虽然本发明以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。