本发明属于兽药的技术领域，尤其涉及一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂及其制备方法。
背景技术：
替米考星(Tilmicosin)是八十年代开发的一种半合成大环内酯类动物专用抗菌药，具抗菌谱广、抗菌作用强、耐药性低等优点。替米考星对所有革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、螺旋体、支原体等均有效，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。因此，替米考星在畜禽养殖业中应用广泛。
替米考星味极苦，适口性差，动物不喜食，且对胃黏膜具有刺激性，严重制约了其在临床使用时疗效的发挥。目前替米考星的剂型主要有粉剂、预混剂、可溶性粉剂、溶液剂及注射剂。其中，注射剂为个体给药，临床操作繁琐，且安全性低，一旦过量，极易引起动物副反应，甚至死亡；可溶性粉剂和溶液剂均为口服给药，难以达到掩味的目的，适口性差。混饲为相对简单易行的给药方式，但是普通的粉剂及预混剂掩味效果不好，适口性差，无缓释功能，在胃中不稳定，对胃黏膜有刺激性；且流动性差、分散性低，拌料时不易混匀。
植物精油是一类存在于植物体内的源次生代谢物质，是从植物的花、叶、茎、根或果实中萃取的具有一定香味的挥发性油状液体的总称，植物精油因其具有抗菌、抗病毒、驱虫、调节胃肠道菌群、增强免疫力、提高动物生长性能等有益效果，且绿色安全、无残留，是减抗、替抗的有效利器。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于解决现有技术中替米考星制剂的缺陷和不足，提供一种一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂具有特殊香味，掩味效果好，适口性佳，流动性和分散性高，且能缓慢释放的含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂，其特征在于，由质量百分比含量为10％-50％的原料和余量的辅料采用喷雾冷凝造粒而制得，所述原料包括替米考星和植物精油，所述辅料为脂肪粉或氢化植物油或硬脂酸或硬脂醇或单硬脂酸甘油酯或甘油单酯和蜡类中一种或几种的混合物。
本发明提供的含植物精油的替米考星缓释微囊制剂具有以下优点：
1)、含植物精油的替米考星缓释微囊制剂中同时含有替米考星和植物精油，两者协同增效，在有效防治动物疾病的同时，还兼具增强免疫力、调节肠道微生物菌群、降低料肉比、提高动物生产性能等多种优点，显著提高了药效，减少了药物的使用量，降低抗生素带来的污染和残留；
2)、辅料与原料均匀地融合在一起，很好地掩盖了替米考星的苦味，同时，原料中所含的植物精油具有特殊香味，可以诱导动物采食，提高动物的食欲；
3)、一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂所选辅料在体内易分解，毒副作用小，且为肠溶性材料，具有过胃不溶解的特性，有效减少药了物对胃的刺激性，防止药物在胃内失活，一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂药物抵达肠道内才逐渐溶解，缓慢释放，延长药物有效血药浓度维持时间；
4)、所制得的微囊制剂一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂表面光滑、连续，粒径均一，主药分布均匀，流动性和分散性好，减少使用时因粘壁、混合不均带来的药残、动物中毒等问题，消除了在饲料混合过程中带来的交叉污染。
本发明的目的之二是提供含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的制备方法，该制备方法通过喷雾冷凝制粒实现，工艺简单，操作方便，易于实现工业化。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
1)、按配方质量百分比称取辅料，并将辅料在60℃-120℃的温度范围内加热熔融；
2)、按配方质量百分比准确称取原料，并将称取的原料加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀并冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒并过筛，收集即得到粒状的含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
本发明提供了含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的制备方法，该方法工艺简单，操作方便，且壁材毒副作用小、价廉易得，易于实现工业化。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
除特殊说明外，本实施例所述的百分比均为质量百分比。
本实施例提供的一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂，由质量百分比含量为10％-50％的原料和余量的辅料采用喷雾冷凝造粒而制得，原料包括替米考星和植物精油，辅料为脂肪粉或氢化植物油或硬脂酸或硬脂醇或单硬脂酸甘油酯或甘油单酯和蜡类中一种或几种的混合物。
上述提供的替米考星缓释微囊制剂具有以下优点：
1)、含植物精油的替米考星缓释微囊制剂中同时含有替米考星和植物精油，两者协同增效，在有效防治动物疾病的同时，还兼具增强免疫力、调节肠道微生物菌群、降低料肉比、提高动物生产性能等多种优点，显著提高了药效，减少了药物的使用量，降低抗生素带来的污染和残留；
2)、辅料与原料均匀地融合在一起，很好地掩盖了替米考星的苦味，同时，原料中所含的植物精油具有特殊香味，可以诱导动物采食，提高动物的食欲；
3)、一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂所选辅料在体内易分解，毒副作用小，且为肠溶性材料，具有过胃不溶解的特性，有效减少药了物对胃的刺激性，防止药物在胃内失活，一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂药物抵达肠道内才逐渐溶解，缓慢释放，延长药物有效血药浓度维持时间；
4)、所制得的微囊制剂一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂表面光滑、连续，粒径均一，主药分布均匀，流动性和分散性好，减少使用时因粘壁、混合不均带来的药残、动物中毒等问题，消除了在饲料混合过程中带来的交叉污染。
本实施例中，原料包括10％-30％的替米考星和5％-20％的植物精油；替米考星为磷酸替米考星或酒石酸替米考星；
植物精油为一种或多种植物精油形成的复合物，只要其具有杀菌、抑菌、抗氧化、调节胃肠道菌群、诱食、促进机体生长、增强免疫等作用则可，具体不限制于某种植物精油。
辅料在组合使用时，比例不做严格限定。辅料中的蜡类可以为各种白蜡、石蜡、虫蜡、蜂蜡、羊毛蜡、巴西棕榈蜡等。
作为优选地方案，一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的直径范围为200μm-850μm。另外，含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的壁材的外表面呈连续光滑状。
本实施例还提供了一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的制备方法，用于制备上述提供的一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂，其包括以下制备步骤：
1)、按配方质量百分比称取辅料，并将辅料在60℃-120℃的温度范围内加热熔融；
2)、按配方质量百分比准确称取原料，并将称取的原料加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀并冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒并过筛，收集即得到粒状的含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
所述步骤1)中，可根据辅料的不同，选择不同的温度进行加热，作为优选方案，辅料在70℃-100℃的温度范围内加热熔融。
所述步骤2)中，可根据不同的辅料，加入原料的熔融液搅拌均匀并冷却至70℃-90℃。
所述步骤3)中，可根据不同气候条件及制备成本，步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒的冷凝温度为20℃-30℃，作为优选地方案，优选25℃。
实施方式一
1)、准确称取辅料：80％的脂肪粉和5％的石蜡，在90℃加热熔融；
2)、准确称取原料：10％的替米考星和5％的牛至油，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
实施方式二
1)、准确称取辅料：70％的硬脂酸和5％的蜂蜡，在80℃加热熔融；
2)、准确称取原料：20％的替米考星和5％的肉桂油，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
实施方式三
1)、准确称取辅料：60％的单硬脂酸甘油酯和5％的脂肪粉，在75℃加热熔融；
2)、准确称取原料：30％的替米考星和5％的百里香油，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
实施方式四
1)、准确称取辅料：60％的甘油单酯和10％的巴西棕榈蜡，在80℃加热熔融；
2)、准确称取原料：25％的替米考星和5％的大蒜素，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂
实施方式五
1)、准确称取辅料：70％的氢化植物油和5％的蜂蜡，在95℃加热熔融；
2)、准确称取原料：15％的替米考星、5％的肉桂油和5％牛至油，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
实施方式六
1)、准确称取辅料：60％的硬脂醇和10％的石蜡，在100℃加热熔融；
2)、准确称取原料：20％的替米考星、5％的牛至油和5％大蒜素，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
4)实施方式七
1)、准确称取辅料：60％的脂肪粉和5％的蜂蜡，在80℃加热熔融；
2)、准确称取原料：25％的替米考星5％的肉桂油和5％百里香油，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
4)实施方式八
1)、准确称取辅料：55％的单硬脂酸甘油酯和5％的石蜡，在70℃加热熔融；
2)、准确称取原料：30％的替米考星、5％的肉桂油和5％的大蒜素，依次加入步骤1)制备的熔融液中，搅拌均匀，冷却；
3)、将步骤2)制备的混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛，收集即得一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂。
4)将上述的运用在多种试验中，具体如下：
试验例一：含植物精油的替米考星缓释微囊制剂的体外释放试验
1)、试验目的：通过检测含植物精油的替米考星缓释微囊一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂在体外的溶出度，验证其是否具有缓释功能。
2)、试验药物：试验品：含植物精油的替米考星缓释微囊一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂(按照实施方式二制备)；对照药物：20％替米考星预混剂，由佛山正典生物技术有限公司提供，替米考星原粉为市售产品。
3)、试验方法：
参照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部溶出度测定法和释放度测定法进行检测。
4)、试验结果：
一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂表1显示：传统工艺的替米考星预混剂0.5h在人工胃液中已完全释放，在人工肠液中亦是很快释放完全。而按照本发明实施方式二制备的一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂在人工胃液中2h仅释放4％，在人工肠液中3h释放70％左右，5h能全部释放。说明本发明的一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂过胃不溶解，在肠液中缓慢释放，减少了药物对胃的刺激，提高了药物在小肠的吸收，提高了药效的发挥。
表1含植物精油的替米考星缓释微囊一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂和传统替米考星预混剂溶出度比较
试验例二：一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂适口性试验
1)、试验目的：验证一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂是否具有良好的适口性。
2)、试验药物：试验品：一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂(本发明按实施方式制备的微囊制剂均具有很好的适口性，本试验例仅选择实施方式二制备的微囊进行试验)；对照药物：20％替米考星预混剂，由佛山正典生物技术有限公司提供，替米考星原粉为市售产品。
3)、试验方法：
选择广东某猪场体重均匀的18栏保育猪为试验动物，将其随机分为6组，每组3拦，每栏10头。按表2进行分组和处理，对照组添加不含抗生素的全价饲料，试验组以替米考星计，按照600ppm的药物含量，分别往全价饲料中添加照实施方式二制备的微囊制剂一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂、20％替米考星预混剂、替米考星原粉，饲喂7天。以保育猪的采食整齐度、采食速度、饲料采食量以及饲喂后副反应四个指标来评定保育猪对试验药物的适口性。试验前按日常饲养方法饲喂全价饲料，自由采食饮水。
表2试验猪的分组与处理
4)、试验结果：
全价饲料添加替米考星原粉组：保育猪无食欲，采食不整齐，采食量大幅降低，并且出现呕吐等药物副反应，显示替米考星适口性极差，严重影响猪的采食。
添加20％替米考星预混剂组：保育猪食欲不佳，采食不整齐，采食量明显降低，部分猪只出现呕吐等药物副反应，说明常规替米考星剂型难以掩盖药物苦味，适口性也差，影响猪的采食。
添加实施方式二制备的一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂组：保育猪采食速度快，整齐划一，饲料无剩余，无任何药物副反应，说明适口性好，对猪群采食无任何影响；与对照组比较，其适口性与空白饲料几无差异。
试验例三：一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂对猪呼吸道疾病的疗效观察
1)、试验目的：验证本发明所提供的一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂对猪呼吸道疾病的治疗效果。
2)、试验产品：由佛山市正典生物技术有限公司提供，按照实施方式二制备。
3)、试验方法：
选取广东某猪场40-60日龄的据临床症状(咳嗽、气喘、腹式呼吸等)和病理剖检(肺叶实变、肺门淋巴结肿大)确诊为支原体肺炎的断奶仔猪为试验动物。将症状相近的11窝仔猪分为按实施方式二制备的微囊制剂试验组(1-3)、20％替米考星预混剂试验组(4-6)、10％牛至油预混剂试验组(7-9)以及空白对照组(10)，其分组及处理情况见表3。试验期间观察猪的临床症状，并于试验开始和结束时称猪的体重，计算每头猪的增重，并计算出每组猪的平均增重。
表3试验猪的分组与处理
4)、试验结果：见表4。
表4显示：实施方式二制备的微囊制剂各剂量组(89.2％)与替米考星预混剂各剂量组(85.0％)的治愈率均显著高于牛至油预混剂组(30.8％)和感染对照组(27.3％)。其中，实施方式二试验组的中、高剂量组治愈率达100％,显著高于其低剂量组和替米考星预混剂低剂量组。而且，经过治疗后微囊制剂试验组的中、高剂量组猪只的毛色和增重均优于替米考星预混剂、牛至油预混剂各剂量组。
表4各药物治疗效果比较
5、试验结论
上述试验结果表明：本发明采用替米考星、植物精油配伍制得的微囊制剂对动物疾病的治疗效果明显优于单独使用替米考星和植物精油，以200mg/kg混饲，连用15日，即能发挥很好的治疗效果，且动物病后恢复快，增重效果好，真正做到了用药少、效果优。