本发明涉及可用于治疗炎症性肠病(ibd)患者的营养组合物。另外，本发明涉及适用于预防或延缓患者炎症性肠病复发的营养组合物。
背景技术：
炎症性肠病(ibd)是结肠和小肠的一类炎性病症。这种疾病可引起严重的腹痛和营养问题(食物不耐受和营养不足)。克隆病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)是两种主要类型的ibd。cd和uc主要区别在于其炎症位置和炎症变化的实质。cd可影响胃肠道从口腔至肛门的任何部分，其常见临床表现多出现在回肠和大肠中。uc只限于结肠和直肠。
虽然尚未完全了解ibd的病因，但越来越多的证据表明，这些疾病通过在遗传上易感宿主中对共生肠道细菌亚型不适当的免疫应答而发生，其中某些疾病通过环境诱发因素而引发。就这一点而言，持续肠道感染、粘膜屏障缺陷、粘膜免疫失调以及遗传与环境因素似乎都对疾病过程有促进作用。
现在尚未清楚这种疾病如何影响营养摄入。
因此，饮食习惯被视为非常重要的环境因素。因此据推测，一些营养摄入可能引起、避免或潜在地治疗这种疾病。已经使用益生元和益生菌的混合物来治疗这种疾病。beattie等人(1994；aliment.pharmacol.ther.；8：1-6(1994年，《营养药理学与治疗学》，第8卷，第1-6页))已经报道了在治疗7名患有活性小肠克隆病儿童的婴儿配方奶粉中使用酸性酪蛋白级分。us5952295描述了使用富含tgf-β2的酪蛋白级分来治疗或预防胃肠道的炎性病症，尤其是ibd。
如今，抗炎药物(如皮质类固醇药物或美沙拉嗪)、抗生素以及(在非常严重的病例中)手术是治疗ibd的首选。虽然在一些情况下，上述药物可能已经引起临床缓解并已减轻ibd的肠道症状，但在治疗之后可能出现症状的急性复苏/复发。举例来说，在儿童中，克隆病具有慢性复发病程，其中多达50％患者最终需要手术(davies，getal；1990；br.j.surg.；77：81-94(davies，g等人，1990年，《英国手术杂志》，第77卷，第81-94页))。
炎症性肠病(ibd)的自然临床病程的特征在于复发和缓解的发病期。ibd的主要治疗目标是通过有效控制肠道炎症过程而引起并维持缓解。尽管存在用于引起疾病缓解的治疗，但在当前临床实践中在肠道水平下对炎症过程消退水平的评估仍然是不确定的。亚临床炎症和不完全粘膜愈合在治疗周期结束时仍可持续，否则从临床角度来讲可认为它是成功的。认为炎症过程的生物学意义上的″不完全″缓解表示早期复发的风险更高。
近几年，由于肠道微生物组通过引发异常局部粘膜炎症过程在炎症性肠病(ibd)发病机理中的潜在作用，已经受到越来越多的关注。实际上，已有证据表明，大肠杆菌(escherichiacoli)刺激促炎细胞因子的释放，而其他细菌物种(如干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)和植物乳杆菌(l.plantarum))则下调促炎细胞因子的表达并预防粘膜损伤。已经证实，对动物和健康人类受试者施用益生元(诸如低聚糖和益生菌(活的非病原性细菌))可有效改变肠道微生物组，这表明这些策略可能对ibd有用。尽管一般认为肠道微生物群在ibd病因学和大有希望的临床前结果中具有重要作用，但施用益生菌以维持cd缓解或预防cd临床和内窥镜复发迄今远未成功。另外在采用益生元治疗cd的随机对照试验中也已经得到令人失望的结果。在本申请中提供了有助于预防或延缓复发的营养组合物。
技术实现要素：
现提供了营养组合物，其包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)至少一种必需脂肪酸。
在一个实施方案中，提供了营养组合物，其包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)在治疗炎症性肠病(ibd)中使用的至少一种必需脂肪酸。
在一个实施方案中，提供了营养组合物，其包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)在延长ibd患者的ibd缓解期中使用的至少一种必需脂肪酸。
在一个实施方案中，提供了营养组合物，其包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)在维持或改善ibd患者的粘膜健康状况中使用的至少一种必需脂肪酸。
在一个实施方案中，本发明的组合物可被施用至少10、20、24、30、40、42、50或60周。
在一个实施方案中，就权利要求2.a、2.b或2.c的医学适应症而言，施用根据本发明的组合物至少10、20、24、30、40、42、50或60周或者在选自在10和60周之间、在10和50周之间、在20和50周之间、在20和30周之间或在40和50周之间的任何时间点的时间点是有效的。
在一个实施方案中，ibd是克隆病(cd)或溃疡性结肠炎(uc)。在一个优选的实施方案中，ibd是cd。
在一个实施方案中，本发明的组合物可与有效对抗ibd的药剂组合施用，所述药剂优选是免疫抑制剂，优选英夫利昔单抗和阿达木单抗的组合，或5-氨基水杨酸(5-asa)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物是干燥粉末制剂的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物是干燥粉末制剂的形式，每100g粉末制剂包含9.0g-11.0g游离形式的苏氨酸、7.0g-9.0g游离形式的脯氨酸以及7.0g-9.0g游离形式的丝氨酸。
在一个实施方案中，根据本发明的干燥粉末制剂形式的组合物包含20mcg-200mcg乳清tgf-β/100g。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自下列的至少一种必需脂肪酸：α-亚麻酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸或它们的组合。
在一个实施方案中，根据本发明的干燥粉末制剂形式的组合物包含0.1g-1.0gα-亚麻酸/100g、1.0g-8.0g亚麻酸/100g、0.01g-0.2g二十碳五烯酸/100g以及0.005g-0.200g二十二碳六烯酸/100g。
在本发明的一个实施方案中，干燥粉末制剂在水中重构。
在一个实施方案中，本发明的组合物是液体组合物的形式。在一个实施方案中，本发明的组合物是即饮型制剂的形式。
在一个实施方案中，本发明的液体组合物形式的组合物包含1.0g-3.0g游离形式的苏氨酸/100ml、1.0g-2.5g游离形式的丝氨酸/100ml以及1.0g-2.5g游离形式的脯氨酸/100ml。
在一个实施方案中，本发明的液体组合物形式的组合物包含10mcg-80mcg乳清tgf-β/100ml。
在一个实施方案中，必需脂肪酸选自α-亚麻酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸或它们的组合。
在另一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含：包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸以及(b)蛋白质和必需脂肪酸的第一容器；以及包含乳清tgf-β的第二容器。
在一个实施方案中，提供了治疗ibd的方法，该方法包括向有需要的患者施用营养组合物，该营养组合物包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)至少一种必需脂肪酸。
在一个实施方案中，提供了延长ibd患者缓解期的方法，该方法包括向有需要的患者施用营养组合物，该营养组合物包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)至少一种必需脂肪酸。
在一个实施方案中，提供了维持或改善ibd患者的粘膜健康状况的方法，该方法包括向有需要的患者施用营养组合物，该营养组合物包含(a)游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸，(b)碳水化合物和含乳清tgf-β的蛋白质，以及(c)至少一种必需脂肪酸。
具体实施方式
本发明涉及可用于治疗ibd或在缓解期间预防或延缓ibd复发事件的营养组合物。本部分中所公开的所有范围也涵盖该范围内所包括的整数和/或非整数值。
炎症性肠病或ibd是指引起消化道中炎症(包括克隆病和溃疡性结肠炎)的疾病。ibd的起因是多方面的，但对此尚未完全了解。ibd相关症状包括腹部绞痛/疼痛、血性腹泻和体重减轻。ibd的特征在于复发和缓解阶段。本发明中的治疗ibd包括在缓解期间预防或延缓ibd。
克隆病或cd是指胃肠(gi)道的慢性炎症疾病。它可发生在gi道的任何部分，但最常影响远端小肠和/或结肠。不像溃疡性结肠炎，cd可影响肠壁的整个厚度。优选地，用受权利要求书保护的组合物治疗的受试者是患有cd的受试者。
溃疡性结肠炎或uc是指特征是结肠或大肠的粘膜(最内层膜)的炎症和溃疡的慢性疾病。uc与cd的区别在于uc只涉及大肠，炎症涉及整个直肠以连续方式沿结肠向上延伸而正常肠区域不与患病区域交替，并且uc只影响结肠的最内层膜。
经肠摄食意指口服摄食或经管摄食。
乳蛋白包括酪蛋白和乳清蛋白，其中酪蛋白占乳蛋白的80％，而乳清蛋白占乳蛋白的20％。本文指牛奶。
酪蛋白在牛奶中以被称为″酪蛋白胶束″的颗粒悬浮液存在。亲水部分存在于表面处，并且它们是球形的。酪蛋白胶束的内部是高度水合的。胶束中的酪蛋白通过钙离子和疏水相互作用保持在一起。酪蛋白包括α-酪蛋白、β-酪蛋白和κ-酪蛋白。相反酪蛋白不溶于水。
酪蛋白是由全脂奶通过微滤制备的，其中酪蛋白(酪蛋白胶束)留在渗余物中，而乳清蛋白可存在于渗透物中。
乳清蛋白包括β-乳球蛋白(～65％)、α-乳白蛋白(～25％)、牛血清白蛋白(～8％)和其他蛋白的混合物。
酪蛋白酸盐是通过酪蛋白的酸沉淀制备的。酪蛋白酸盐比酪蛋白(即酪蛋白胶束)更易溶于水。
微生物组是共享我们身体空间的共生、共栖和病原性微生物的生态群落。″微生物组″和″微生物群″被定义为分别描述存在于生态位中的微生物的宏基因组或微生物自身。(thenihhmpworkinggroup.2009.thenihhumanmicrobiomeproject.genomeres.2009december；19(12)：2317-2323(nihhmp工作组，″nih人类微生物组项目″，《基因组研究》，2009年12月，第19卷第12期，第2317-2323页)；backhed，f；ley，r.e.；sonnenburg，j.l.；peterson，d.a.；gordon，j.i.2005.host-bacterialmutualisminthehumanintestine.science307，1915(2005)(backhed，f、ley，r.e.、sonnenburg，j.l.、peterson，d.a.、gordon，j.i.，2005年，″人肠道中的宿主-细菌互惠共生″，《科学》，第307卷，第1915页(2005年))；turnbaugh，p.j.；ley，r.e.；hamady，m.；fraser-liggett，c.m.；knight，r.；gordon，j.i.2007.thehumanmicrobiomeproject.nature.449：804-810(turnbaugh，p.j.、ley，r.e.、hamady，m.、fraser-liggett，c.m.、knight，r.、gordon，j.i.，2007年，″人类微生物组项目″，《自然》，第449卷，第804-810页)；ley，r.e.；peterson，d.a.；gordon，j.i.2006.ecologicalandevolutionaryforcesshapingmicrobialdiversityinthehumanintestine.cell.124：837-848(ley，r.e.、peterson，d.a.、gordon，j.i.，2006年，″形成人肠中微生物多样性的生态进化力″，《细胞》，第124卷，第837-848页)。doi10.1016/j.cell.2006.02.017)。
营养组合物
营养组合物可作为粉末营养组合物(干燥粉末制剂)、液体营养组合物或以试剂盒的形式提供，该试剂盒在一个容器中盛有包含营养组合物的一种或多种组分的液体营养组合物并在另一个容器中盛有包含营养组合物的其他组分的粉末组合物或第二液体组合物。本发明的营养组合物可用于口服或经肠摄食。
在一个实施方案中，液体营养组合物或来源于试剂盒的重构粉末营养组合物或液体营养组合物可具有70-250kcal/100ml的能量含量。在一个实施方案中，液体营养组合物或来源于试剂盒的重构粉末营养组合物或液体营养组合物可具有70-200kcal/100ml的能量含量。在一个实施方案中，液体营养组合物或来源于试剂盒的重构粉末营养组合物或液体营养组合物可具有70-140kcal/100ml的能量含量。在一个优选的实施方案中，液体营养组合物或来源于试剂盒的重构粉末营养组合物或液体营养组合物可具有80-130kcal/100ml的能量含量。在一个实施方案中，液体营养组合物或来源于试剂盒的重构粉末营养组合物或液体营养组合物可具有80-120kcal/100ml的能量含量。在一个实施方案中，液体营养组合物或来源于试剂盒的重构粉末营养组合物或液体营养组合物可具有90-110kcal/100ml的能量含量。
该营养组合物优选地包含碳水化合物、蛋白质和脂肪。
在一个实施方案中，碳水化合物可提供组合物能量的10％-50％、20％-40％或25％-35％；总蛋白质(包括游离氨基酸)可提供组合物能量的30％-60％、35％-55％或40％-50％；并且脂肪可提供组合物能量的10％-40％、15％-35％、18％-30％或20％-25％。
在一个实施方案中，碳水化合物可提供组合物能量的10％-50％；总蛋白质(包括游离形式的氨基酸)可提供组合物能量的30％-60％；并且脂肪可提供组合物能量的10％-40％。在一个实施方案中，碳水化合物可提供组合物能量的20％-40％；总蛋白质(包括游离形式的氨基酸)可提供组合物能量的35％-55％；并且脂肪可提供组合物能量的15％-35％。在一个实施方案中，碳水化合物可提供组合物能量的25％-35％；总蛋白质(包括游离形式的氨基酸)可提供组合物能量的40％-50％；并且脂肪可提供组合物能量的18％-25％。
液体营养组合物
根据本发明的液体肠内营养组合物可具有完善食物的形式，也就是说它可满足用户的所有营养需求。因此，其每日剂量优选地包含1200至2500kcal。日剂量是相对于每日为体重70kg的健康成人提供2000kcal能量给出的。对于不同状况和不同体重的人群，应当相应调整该水平。应当理解，每日平均能量摄入量优选地是约2000kcal。完善食物可是多个剂量单位的形式。举例来说，为了使用根据本发明的2.0kcal/ml的液体肠内营养组合物提供每日2000kcal的能量供应，每日可给出4(250ml/单位)至20(50ml/单位)个剂量单位。
液体肠内营养组合物也可是例如除了非药用食物之外使用的食物补充剂。优选地作为补充剂，每日剂量的液体肠内营养组合物包含小于1500kcal，具体地作为补充剂，每日剂量的液体肠内营养组合物包含400至1000kcal。
食物补充剂可是每日单剂量单位的形式，或者可是每日多个剂量单位如2至10个剂量单位的形式。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的液体肠内营养组合物的单位剂量包括在10ml和250ml之间的任何量(包括这一范围的端值在内)，优选地在25ml和200ml之间的任何量(包括这一范围的端值在内)，更优选地在50ml和150ml之间的任何量(包括这一范围的端值在内)。在本发明的一个实施方案中，单位剂量包括约135ml。在本发明的一个实施方案中，单位剂量包括约125ml。在本发明的一个实施方案中，组合物以即用型液体形式提供，并且在使用之前不需要重构或混合。根据本发明的组合物可经管摄食或口服。例如，根据本发明的组合物可提供于罐、纸箱、瓶、小袋和/或吊挂袋中。
粉末营养组合物
组合物可以粉末的形式提供给有需要的人员，该粉末形式适合使用水溶液或水重构使得产生根据本发明的组合物。因此在本发明的一个实施方案中，本组合物是粉末的形式，并附有在含水组合物或水中溶解或重构的说明以形成根据本发明的液体营养肠内组合物。在本发明的一个实施方案中，本发明的液体营养肠内组合物因此可通过优选地在含水组合物尤其在水中溶解或重构粉末得到。
粘度
在水中重构之后粉末营养组合物和即用型组合物在室温下优选地具有10-100mpa.s.的粘度。
热处理
对根据本发明的营养组合物进行热处理以便使得组合物适合商业应用，也就是说，根据本发明的营养组合物经受热处理如巴氏灭菌或消毒以减少微生物负载。
封装
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的粉末或液体形式的组合物是封装的。封装可是任何合适形式的容器，例如袋、纸箱、瓶、小袋、杯、管、烧杯或胶囊。纸箱或塑料/玻璃烧杯或管可具有可移除的盖；例如80ml至250ml范围的瓶，以及例如10ml至30ml范围的杯。另一种合适的封装模式是粉末在容器如袋中，优选地附有在含水组合物或水中溶解或重构的说明。这些容器可装入纸箱中。
氨基酸
本发明的营养组合物包含结合和游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸。本文将结合形式和游离形式氨基酸的组合量称之为总共的量。
在结合形式中氨基酸包含在蛋白质中。
在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.0g-4g脯氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.5g-3.0g脯氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.8g-2.5g脯氨酸/100ml。
在一个实施方案中，液体营养制剂包含0.6g-3.0g游离形式的脯氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.0g-2.5g游离形式的脯氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.5g-2.0g游离形式的脯氨酸/100ml。
在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.0g-4g丝氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.5g-3.0g丝氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.8g-2.5g丝氨酸/100ml。
在一个实施方案中，液体营养制剂包含0.6g-3.0g游离形式的丝氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.0g-2.5g游离形式的丝氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.5g-2.0g游离形式的丝氨酸/100ml。
在一个实施方案中，液体营养制剂包含总共1.5g-4.0g苏氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含2.0g-3.5g苏氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含2.2g-3.0g苏氨酸/100ml。
在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.0g-3.5g游离形式的苏氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.5g-3.0g游离形式的苏氨酸/100ml。在一个实施方案中，液体营养制剂包含1.8g-2.5g游离形式的苏氨酸/100ml。
在一个实施方案中，粉末营养制剂包含总共5.0g-15.0g脯氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含7.0g-13.0g脯氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含8.5g-11.0g脯氨酸/100g。
在一个实施方案中，粉末营养制剂包含4.0g-12.0g游离形式的脯氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含6.0g-10.0g脯氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含7.0g-9.0g游离形式的脯氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含7.3g-8.5g游离形式的脯氨酸/100g。
在一个实施方案中，粉末营养制剂包含总共5.0g-15.0g丝氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含7.0g-13.0g丝氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含8.5g-11.0g丝氨酸/100g。
在一个实施方案中，粉末营养制剂包含4.0g-12.0g游离形式的丝氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含6.0g-10.0g丝氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含7.0g-9.0g游离形式的丝氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含7.5g-8.7g游离形式的丝氨酸/100g。
在一个实施方案中，粉末营养制剂包含总共7.0g-16.0g苏氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含9.0g-14.0g苏氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含10.0g-13.0g苏氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含11.0g-12.0g苏氨酸/100g。
在一个实施方案中，粉末营养制剂包含6.0g-14.0g游离形式的苏氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含8.0g-12.0g游离形式的苏氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含9.0g-11.0g游离形式的苏氨酸/100g。在一个实施方案中，粉末营养制剂包含9.4g-10.4g游离形式的苏氨酸/100g。
蛋白质
营养组合物除包含游离形式的氨基酸脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸之外，还包含蛋白质或蛋白质组分，其中蛋白质之一是乳清tgf-β。
蛋白质(包括游离形式的氨基酸)的总量被称为总共蛋白质的量。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含总共5g-20g蛋白质/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物包含总共6g-18g蛋白质/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物包含总共6g-16g蛋白质/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物包含总共8g-16g蛋白质/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物包含总共8g-14g蛋白质/100ml蛋白质。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含总共20g-80g蛋白质/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物包含总共30g-70g蛋白质/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物包含总共40g-60g蛋白质/100g。
蛋白质优选地包括一种或多种乳蛋白。在一个优选的实施方案中，蛋白质可包括胶束酪蛋白、酪蛋白酸盐或乳清或它们的任何组合。
在一个优选的实施方案中，液体营养组合物包含乳清蛋白。
在一个优选的实施方案中，粉末营养组合物包含酪蛋白酸盐和乳清蛋白。
酪蛋白酸盐可是酪蛋白酸钠、酪蛋白酸镁、酪蛋白酸钾、酪蛋白酸钙或它们的任何混合物或它们的组合，诸如酪蛋白酸钠/钾和酪蛋白酸钠/镁用作酪蛋白酸盐的来源。优选地，当使用胶束酪蛋白时不使用酪蛋白酸钙或包含ca的酪蛋白酸盐，因为胶束酪蛋白已包含足够量的钙，并且不期望形成另外的钙晶体。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含0.5g-5g酪蛋白酸盐/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含1g-4g酪蛋白酸盐/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含1.5g-3.5g酪蛋白酸盐/100ml。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含2g-10g酪蛋白酸盐/100ml。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含3g-8g酪蛋白酸盐/100ml。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含4g-6g酪蛋白酸盐/100ml。
如果营养组合物包含酪蛋白，则在一个实施方案中液体营养组合物可包含0.5g-5g酪蛋白/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含1g-4g酪蛋白/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含1g-3g酪蛋白/100ml。
如果营养组合物包含酪蛋白，则在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含1g-8g酪蛋白/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含2g-7g酪蛋白/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含3g-6g酪蛋白/100g。
本发明意义上的乳清蛋白是通过微滤得到的粗乳清蛋白或通过另外的过滤步骤除去除蛋白质之外的所有组分得到的乳清蛋白分离物。乳清蛋白分离物与乳清蛋白的不同之处一般在于它不包含除水和蛋白质之外的任何其他分子。乳清蛋白分离物实质上或事实上不含乳糖、不合碳水化合物、不含脂肪且不含胆固醇，而乳清蛋白仍可包含乳糖、碳水化合物、脂肪或胆固醇。本发明的营养组合物因此可包含乳清蛋白，即粗乳清蛋白或乳清蛋白分离物或它们的组合。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含1g-15g乳清蛋白/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含2g-10g乳清蛋白/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含3g-8g乳清蛋白/100ml。在一个实施方案中，液体营养组合物可包含4g-6g乳清蛋白/100ml。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含5g-50g乳清蛋白/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含10g-40g乳清蛋白/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含15g-30g乳清蛋白/100g。在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含20g-25g乳清蛋白/100g。
如果蛋白质包括酪蛋白和酪蛋白酸盐，则胶束酪蛋白与酪蛋白酸盐的重量比优选地在90∶10至35∶65，更优选地在80∶20至40∶60的范围内。
如果乳清与酪蛋白酸盐和/或胶束酪蛋白共同存在，则胶束酪蛋白和/或酪蛋白酸盐与乳清的重量比可在95∶5至70∶30的范围内。
组合物的同渗容摩可优选地低于900mosm/l，优选地低于800mosm/l或低于700mosm/l。
组合物的密度可优选地在1.0g/ml和1.20g/ml之间或在1.02g/ml和1.18g/ml之间的范围内。
蛋白质组分包括tgf-β。
术语tgf-β是指生长因子不同的家族，具体地是tgf-β的两个同源形式tgf-β1和tgf-β2。它们是同源二聚体并由两条各自包含由二硫键连接的112个氨基酸的多肽链组成。它们的分子质量是25,000道尔顿。源于牛奶的乳清包括tgf-β1或tgf-β2。tgf-β2是主要组分并占据90重量％的牛奶中所存在的tgf-β，而另一方面tgf-β1占据牛奶中总tgf-β含量的10重量％。
牛奶中tgf-β含量在初乳中可是12μg/l至150μg/l，在巴氏灭菌原奶中可是3.7μg/l至3.8μg/l，在脱脂奶中可是4.3μg/l，并且在乳清中可是3.7μg/l。
tgf-β的生物活性多种多样，这使得该多肽对预防或治疗多种疾病或病变具有极大的治疗益处。tgf-β尤其是抗炎剂，因为它降低了促炎细胞因子的生成。因此，它具有免疫抑制特性并抑制活化t-淋巴细胞的增殖。
tgf-β存在于乳清蛋白中。同样可能提供乳清制剂，乳清制剂包含的tgf-β比粗乳清中量更大。用于由乳清制备包括乳清tgf-β1和2两者的乳清tgf-β的方法在欧洲专利申请ep0527283中有所描述，该专利申请以引用方式并入本文。
但是，对于本发明，乳清tgf-β的来源不是决定性的，只要tgf-β存在于组合物中即可。优选地，tgf-β以下列所述量存在：
在一个实施方案中，液体营养组合物可优选地包含10mcg-80mcgtgf-β，优选地20mcg-70mcgtgf-β或30mcg-60mcgtgf-β/100ml。
在一个实施方案中，干燥粉末制剂可优选地包含20mcg-200mcgtgf-β，优选地30mcg-180mcgtgf-β或40mcg-150mcgtgf-β/100g。
乳清tgf-β的量可通过任何标准程序测定，具体地，在酶联免疫吸附测定(elisa)中采用抗乳清tgf-β的抗体测定。
油和必需脂肪酸
营养组合物包含油和(尤其是)必需脂肪酸。
在一个实施方案中，营养组合物可包含必需脂肪酸亚油酸(la，18：2n-6)、α-亚麻酸(ala，18：3n-3)、二十二碳六烯酸(dha，22：6n-3)或二十碳五烯酸(epa，20：5n-3)或它们的组合。在一个优选的实施方案中，所有这些必需脂肪酸均包含在营养组合物中。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含量是0.05g/100g-0.4g/100g、0.01g/100g-0.5g/100g或0.1g/100g-0.3g/100g的必需脂肪酸。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含量是0.05g/100g-1.75g/100g、0.1g/100g-1.0g/100g或0.2g/100g-0.5g/100g的α-亚麻酸。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含量是0.5g/100g-9.0g/100g、1.0g/100g-8.0g/100g或1.5g/100g-5.0g/100g的亚麻酸。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含量是0.010g/100g-0.200g/100g、0.025g/100g-0.175g/100g或0.030g/100g-0.150g/100g的二十碳五烯酸。
在一个实施方案中，粉末营养组合物可包含量是0.005g/100g-0.200g/100g、0.01g/100g-0.175g/100g或0.010g/100g-150g/100g的二十二碳六烯酸。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含0.005g/100ml-1.75g/100ml、0.01g/100ml-1.25g/100ml、0.02g/100ml-1.0g/100ml的α-亚麻酸。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含量是0.5g/100ml-9.0g/100ml、1.0g/100ml-8.0g/100ml或1.5g/100ml-7.5g/100ml的亚麻酸。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含量是0.010g/100ml-0.200g/100ml、0.025g/100ml-0.175g/100ml或0.030g/100ml-0.150g/100ml的二十碳五烯酸。
在一个实施方案中，液体营养组合物可包含量是0.005g/100ml-0.200g/100ml、0.01g/100ml-0.175g/100ml或0.010g/100ml-150g/100ml的二十二碳六烯酸。
在一个实施方案中，粉末和液体制剂中二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比率优选地是5∶1至1∶5、2∶1至1∶2或1.2∶1至1∶1.2。
在一个实施方案中，粉末和液体制剂中的油级分可包括至少一种中链脂肪酸(mcfa)和/或至少一种单不饱和脂肪酸(mufa)。
碳水化合物
包含到组合物中的碳水化合物可是易消化的碳水化合物或难消化的碳水化合物。易消化的碳水化合物经消化生成单糖，然后该单糖在小肠中吸收，而难消化的碳水化合物不被消化，直接到达结肠。
在一个实施方案中，本发明的组合物可包含易消化的碳水化合物和/或难消化的碳水化合物。
易消化的碳水化合物可是蔗糖、葡萄糖、葡萄糖浆、玉米淀粉或它们的任何组合。
难消化的碳水化合物可是抗性淀粉、果胶、粘胶、半纤维素、纤维素、麦芽糖糊精、菊粉、低聚果糖和树胶。
附加组分
营养组合物还可包含其他成分，如酸化剂、风味剂、维生素、矿物质、乳化剂、稳定剂、着色剂或树胶。
用于组合物中的酸化剂是食品级酸化剂，并可是柠檬酸、磷酸、正磷酸或任何酸化剂。
营养组合物可包含至少一种维生素或优选地维生素混合物。维生素优选地选自维生素a、维生素d3、维生素e、维生素c、维生素b1、维生素b2、维生素b6、烟酸、叶酸、维生素b12、胆碱、泛酸或生物素或它们的任何组合。在一个优选的实施方案中，组合物包含上文列出的所有维生素。
本发明中使用的乳化剂是食品级乳化剂并可是卵磷脂、食品级脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯、食品级脂肪酸的糖酯。
营养组合物可包含至少一种微量营养素、矿物质或优选地矿物质或微量营养素的混合物。微量营养素优选地选自铁、铜、碘、硒、锰、铬、钼、钙、镁、钾、钠和锌或它们的任何组合。在一个优选的实施方案中，所有这些微量营养素均包含到本发明的营养组合物中。它们可加入食品级盐形式的营养组合物中。
试剂盒
本发明还涉及试剂盒，该试剂盒与本发明的液体营养组合物的不同之处仅在于包含乳清tgf-β的液体或干燥组合物保存在单独的容器中。
因此，本发明还涉及试剂盒，该试剂盒包含第一容器，该第一容器盛有包含游离形式的氨基酸苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸和蛋白质以及必需脂肪酸的另外液体组合物。该试剂盒还包含包含乳清tgf-β的第二容器。如果有需要，该试剂盒也可包含包含如上文关于液体营养组合物所述的一种或多种附加组分的第三容器或更多个另外的容器。
第一容器因此可包含所有组分并表现出上文关于液体营养组合物所述的所有特性。第一容器的各组分的浓度应当按一定方式调整，以致在将第二容器的内容物与第一容器的内容物混合之后，最终浓度的值是已针对液体营养组合物所述的值。
第二容器将盛有包含一定量tgf-β的组合物，以致在将第二容器的内容物与第一容器的内容物混合之后，所存在的tgf-β的量是上文针对液体营养组合物所述的量。tgf-β可以液体或干燥形式存在。
第一容器中的组合物可具有10ml-500ml、20ml-400ml、30ml-300ml、20ml-200ml或50ml-100ml的体积。
第二容器中的组合物可具有1ml-50ml、2ml-40ml、3ml-30ml、2ml-20ml或5ml-10ml的体积。
第一容器中的组合物与第二容器中的组合物的比率可是10∶1、50∶1或100∶1。
可在第一容器中将第一容器和第二容器中的内容物混合。在这种情况下，第一容器的尺寸被选择成使得在加入第二容器的内容物时不发生任何溢出。另选地或除此之外，试剂盒还包含第三容器，该第三容器具有允许第一容器和第二容器中的内容物的组合和混合的体积。将试剂盒中的各组分混合之后产生液体营养组合物，该液体营养组合物是由容钠在两个容器中的组合物重构得到的。
医疗用途和方法
组合物(包括试剂盒中所容纳的那些)可用于治疗受试者。组合物适合经胃肠喂食。因此，它们可口服或经管摄食。
本发明因此也涉及本发明的营养组合物用于治疗ibd，用于治疗ibd有所缓解的受试者，或用于延缓或预防受试者中ibd复发或延长ibd的缓解期。
优选地，本发明的组合物用于治疗炎症性肠病(ibd)、延长ibd的缓解期，或用于维持或改善ibd患者的粘膜健康状况。
ibd可是克隆病(cd)或溃疡性结肠炎(uc)，优选的是cd。
在一个实施方案中，本发明的组合物可被施用至少10、20、24、30、40、42、50或60周。本发明的组合物优选地可被施用在10和60周之间、在20和50周之间、在15和30周之间或在35和45周之间的时间。
本发明的组合物可维持或改善ibd患者的粘膜健康状况，如内窥镜所证实健康粘膜的维持所指出的那样。
可通过简单的内窥镜得分-克隆病(ses-cd)评估内窥镜所证实健康粘膜状态的维持。
因此，从开始施用本发明的组合物到在开始施用本发明的组合物之后20和45周，优选地20和30周之间的时间点例如24周时，平均ses-cd得分降低可指示内窥镜所证实健康粘膜状态有所改善(内窥镜改善)。
内窥镜响应的维持可指示内窥镜所证实健康粘膜的维持，其中内窥镜响应表示为从开始施用本发明的组合物到在开始施用本发明的组合物之后20和45周之间，优选地20和30周之间的时间点例如24周时，致使ses-cd降低至少3点。
临床缓解的维持也可指示内窥镜所证实健康粘膜状态的维持，其中临床缓解表示为在开始施用本发明的组合物之后20和45周之间，优选地20和30周之间的时间点例如24周时，致使cdai小于150点。
本发明的组合物可使该时间延长至内窥镜或临床复发。
本发明的组合物可降低cd所造成的经济影响，如由手术、住院和cd并发症发病率所指出的那样。
本发明的组合物可提高生活质量，如例如通过在开始施用本发明的组合物之后20和45周之间，优选地20和30周之间的时间点例如24周时确定的ibdq、sf-36v2和eq-5所指出的那样。
本发明的组合物可改善肠道微生物组的组成和功能。
本发明的组合物可改善非侵入性生物标志物如crp或粪便钙卫蛋白。
本发明的组合物的特征也在于就上述医学适应症而言，施用所述组合物至少10、20、24、30、40、42、50或60周或者在选自在10和60周之间、在10和50周之间、在20和50周之间、在20和30周之间或在40和50周之间的任何时间点的时间点是有效的。
还应当理解，本文所述的医疗用途也可实施为治疗疗法的对应方法。
具体地，本发明还涉及一种方法，这种方法包括向患有ibd的受试者施用本发明的液体营养组合物或本发明的重构粉末营养组合物或由本发明的试剂盒重构的液体营养组合物。
与ibd的标准疗法结合
本发明的营养组合物可与在治疗ibd中常用的标准治疗结合。这些标准治疗包括手术、抗生素、免疫抑制剂和抗炎药物。免疫抑制剂可选自泼尼松、tnf或tnfα抑制剂(例如英夫利昔单抗、阿达木单抗)、硫唑嘌呤(依木兰)、甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤。优选的抗炎药物是氨水杨酸(usan)或5-氨基水杨酸(5-氨基-2-羟基苯甲酸，5-asa)。
优选地，组合物与至少一种tnf抑制剂或tnf抑制剂疗法组合施用。优选地，至少一种tnf抑制剂是tnfα抑制剂。优选地，至少一种tnfα抑制剂是英夫利昔单抗或阿达木单抗，并且最优选的是tnfα抑制剂是英夫利昔和阿达木单抗的组合。
优选的是，任何上述免疫抑制剂和抗炎药物与本发明的营养组合物组合施用。这种组合导致所施用的化合物产生协同效应。
本发明还涉及本发明的营养组合物用于治疗ibd，用于治疗ibd有所缓解的受试者，或用于预防或延缓受试者ibd的复发，其中营养组合物与有效对抗ibd的药剂组合施用，所述药剂优选是免疫抑制剂或5-氨基水杨酸(5-asa)。所述受试者可是已经进行手术或将进行手术的受试者。
可在施用上述药物之前、期间或之后施用营养组合物。
本发明还涉及一种方法，该方法包括向患有ibd或ibd复发的受试者施用本发明的液体营养组合物或本发明的重构的粉末营养组合物或由本发明的试剂盒重构的液体营养组合物以及有效对抗ibd的药剂(所述药剂优选是免疫抑制剂或5-氨基水杨酸(5-asa))，从而治疗患有ibd的受试者，或向ibd有所缓解的受试者施用本发明的液体营养组合物或本发明的重构的粉末营养组合物或由本发明的试剂盒重构的液体营养组合物以及有效对抗ibd的药剂，从而延缓或预防ibd复发。
本发明还涉及一种方法，该方法包括为了治疗ibd，在进行手术之前或已经进行手术之后向受试者施用本发明的液体营养组合物或本发明的重构粉末营养组合物或由本发明的试剂盒重构的液体营养组合物，从而治疗ibd。
实施例
实施例1：粉末营养组合物
以下组合物是示例性粉末营养组合物。
30g所述组合物可用约115ml水重构以得到约135ml的组合物。
实施例2：液体营养组合物
以下组合物是示例性液体营养组合物。
实施例3：临床试验
开展了临床试验。这是评估crownnx在维持cd缓解中的功效的双盲研究。
受试者人数及其筛选：
对大约250名患有轻度至中度活动性cd的受试者进行筛选以选出216名合格受试者开展随机试验。
受试者包括：经内窥镜和放射学确认具有已知症状性cd病史、临床缓解或轻度至中度疾病(包括cdai得分0-300)、在研究筛选阶段期间记录的内窥镜下活动性疾病(ses-cd得分≥4)、能够服用口服营养长达24周并在开展随机试验之前至少12周(最长20周)任选地开始诱导英夫利昔单抗或阿达木单抗疗法的成人(18-75岁)。
待测试组合物和方案
该组合物是具有高蛋白质含量的营养型抗炎疗法，由乳清和酪蛋白(每份14g)、乳清-tgfβ(每份10mcg-40mcgtgf-β)以及游离氨基酸组成，所述游离氨基酸是游离形式的苏氨酸(每份3.3g)、游离形式的丝氨酸(每份2.75g)和游离形式的脯氨酸(每份2.75g)。
安慰剂是外观和体积匹配的制剂，由麦芽糖糊精和脱脂奶粉组成，其将用于对照组。
所述组合物以粉末制剂形式提供，用120ml水重构得到135ml制剂。患者在两餐之间口服制剂，每日2次，一次135ml份额，连续服用24周。
评估功效
本研究是一项随机安慰剂对照试验，用以评估营养干预对维持和改善cd患者肠粘膜健康状况的影响。假设患者营养状况的变化是通过施用医疗食物实现的。
组合物效果的评估是基于结肠镜检查、活检、调查问卷结果以及将在下文中说明的其他参数。
在研究筛选阶段期间和在开始用药用食物治疗之后24周时进行结肠镜检查。结肠镜检查包括ses-cd评分。
在每次结肠镜检查时，取活组织并例如使用全球病理疾病活动得分评估是否出现炎症。
此外由研究参与者完成调查问卷(例如sf-36v2、eq-5d、wpai-cd)并确定其他参数(粪便钙卫蛋白、c-反应蛋白、粪便微生物组)。记录患者的营养状况(体重增加、白蛋白和前白蛋白水平、aa和微量营养素的血清水平、bmi、体脂％)。
参数值与在对照组中所确定的值相比显著增大或维持不变指示施用本组合物是有效果的。
所评估参数
ses-cd
克隆病的简单内窥镜得分(ses-cd，maryjy，modiglianir.developmentandvalidationofanendoscopicindexoftheseverityforcrohn′sdisease：aprospectivemulticentrestudy.grouped′etudestherapeutiquesdesaffectionsinflammatoiresdutubedigestif(getaid).gut1989；30：983-9(turnbaugh，p.j.、ley，r.e.、hamady，m.、fraser-liggett，c.m.、knight，r.、gordon，j.i.，2007年，″人类微生物组项目″，《自然》，第449卷，第804-810页)；dapernom，d′haensg，vanasscheg，etal.developmentandvalidationofanew，simplifiedendoscopicactivityscoreforcrohn′sdisease：theses-cd.gastrointestendosc2004；60：505-12(dapernom、d′haensg、vanasscheg等人，″一种克隆病的新型简单的内窥镜活动得分：ses-cd的开发和验证″，《胃肠道内窥镜》，2004年，第60卷，第505-512页))通过在五个结肠段(回肠、右结肠、横结肠、左结肠和直肠)中对每个变量评分(分数范围是0至3分)，评价了4个内窥镜变量(溃疡面积、溃烂表面积的比例、感染表面积的比例和狭窄)，其中得分越高指示疾病越严重。
ses-cd的定义
每个内窥镜变量的得分是针对每个区段所得数值的总和。ses-cd总和是4个内窥镜变量得分的总和。
内窥镜响应和缓解的定义基于ses-cd，如下：
内窥镜改善：从基线到第24周的平均ses-cd得分降低。
内窥镜响应：ses-cd减小至少3点
内窥镜缓解：ses-cd小于4点
克隆病活动指数(cdai)
克隆病活动指数(cdai)得分提供了对患者克隆病在指定一周内活动状态的量度。cdai将结合受试者、调查人员和实验室条目计算。
cdai的各部分如下：
临床响应和缓解的定义基于cdai，如下：
临床缓解：克隆病活动指数(cdai)小于150点
临床响应：随机访诊中cdai降低了至少100点
全球病理疾病活动得分
全球病理疾病活动得分(ghas)评估cd结肠或回肠活检样品中组织学炎症的程度和严重性。考虑了7个特征因子，包括上皮和结构变化、炎性细胞浸润、糜烂或溃疡、肉芽肿以及对受感染活检样品个数的调整(d′haensgr，geboesk，peetersm，etal.earlylesionsofrecurrentcrohn′sdiseasecausedbyinfusionofintestinalcontentsinexcludedileum.gastroenterology1998；114：262-7(turnbaugh，p.j.、ley，r.e.、hamady，m.、fraser-liggett，c.m.、knight，r.、gordon，j.i.，2007年，″人类微生物组项目″，《自然》，第449卷，第804-810页)；geboesk，dallei.influenceoftreatmentonmorphologicalfeaturesofmucosalinflammation.gut2002；50：iii37-iii42(geboesk、dallei，″治疗对粘膜炎症的形态特征的影响″，《肠道》，2002年，第50卷，第iii37-iii42页))。
组织病理学缓解：总ghas≤4
组织病理学改善：ghas减小。
sf-36v2
sf-36调查问卷(第2版；sf-36v2；)是经过验证的一般健康相关的生活质量表，由分为8个领域的36个问题组成(smithjj，netuvelig，sleightsp，etal.developmentofasocialmorbidityscoreinpatientswithchroniculcerativecolitisasapotentialguidetotreatment.colorectaldis2012；14：e250-7(smithjj、netuvelig、sleightsp等人，″患有慢性溃疡性结肠炎的患者中作为治疗的潜在指导的社会发病率得分的发展″，《结肠直肠疾病》，2012年，第14卷，第e250-257页))。这些领域进一步汇总成两部分，生理健康部分(pcs)量表和心理健康部分(mcs)量表。每个量表范围是0至100，其中得分更高表示功能状态更好。sf-36调查问卷将由研究受试者自填。
eq-5d
eq-5d被开发为健康的主要指标，其考虑了身体、心理和社会功能并易于完成(starkrg，reitmeirp，leidlr，etal.validity，reliability，andresponsivenessoftheeq-5dininflammatoryboweldiseaseingermany.inflammboweldis2010；16：42-51(starkrg、reitmeirp、leidlr等人，″在德国用于炎症性肠病的eq-5d的有效性、可靠性和响应性″，《炎症性肠病》，2010年，第16卷，第42-51页))。该调查问卷包括5个问题：可动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适以及焦躁/抑郁。5个问题均汇总成一个总体得分，即eq-5d单指标。较高得分与受损较大相关。此外，该表产生健康状况的单数值指标，在直观模拟标度尺上测得的其范围在0至100内，其中0和100分别表示可能想象到的最差和最好的健康状况。eq-5d调查问卷将由研究受试者自填。
wpai-cd
wpai-cd(reillymc，gerlierl，brabanty，etal.validity，reliability，andresponsivenessoftheworkproductivityandactivityimpairmentquestionnaireincrohn′sdisease.clinther2008；30：393-404(turnbaugh，p.j.、ley，r.e.、hamady，m.、fraser-liggett，c.m.、knight，r.、gordon，j.i.，2007年，″人类微生物组项目″，《自然》，第449卷，第804-810页)；feaganbg，reillymc，gerlierl，etal.clinicaltrial：theeffectsofcertolizumabpegoltherapyonworkproductivityinpatientswithmoderate-to-severecrohn′sdiseaseintheprecise2study.alimentpharmacolther2010；31：1276-85(feaganbg、reillymc、gerlierl等人，″临床试验：在precise2研究中塞妥珠单抗疗法对患有中度至严重克隆病的患者工作效率的影响″，《食物药理学与治疗学》，2010年，第31卷，第1276-1285页))由6个问题组成，这些问题评价旷工(误工时间)、出勤(工作效率低下)、总体工作受损以及活动受损。wpai-cd调查问卷将由研究受试者自填。
粪便钙卫蛋白
在第0日、第12周和第24周采集粪便样品，用于测量粪便钙卫蛋白水平。
c-反应蛋白
在第0日、第12周和第24周评估c-反应蛋白。c-反应蛋白属于蛋白质的正五聚蛋白家族，只在肝脏中生成并在急性炎性刺激6小时内以递增量分泌。血浆水平至少每隔8小时可加倍，并在约50小时后达到峰值。在有效治疗或移除炎性刺激物之后，血浆水平几乎可像标记外源crp的5-7小时血浆半衰期那样快速下降。妨碍″正常″crp响应的唯一病症是严重的肝细胞损伤。
cd是与主要crp水平升高相关的最常见病症之一(vermeires，vanasscheg，rutgeertsp.c-reactiveproteinasamarkerforinflammatoryboweldisease.inflammboweldis2004；10：661-5(vermeires、vanasscheg、rutgeertsp，″c-反应蛋白作为炎症性肠病的标志物″，2004年，《炎症性肠病》，第10卷，第661-665页))。虽然较高crp值不特定于任何病症，但它是持续炎症的一项敏感指标，因此为仔细临床评估提供了宝贵辅助。一旦确定诊断，crp便可用于监测受试者对疗法的响应。在临床实践中连续crp测量是重要的辅助手段，因为crp水平不受药物疗法或温度调节因素的影响。在cd中，crp水平很好地对应于疾病活动和治疗功效(vermeires，vanasscheg，rutgeertsp.c-reactiveproteinasamarkerforinflammatoryboweldisease.inflammboweldis2004；10：661-5(vermeires、vanasscheg、rutgeertsp，″c-反应蛋白作为炎症性肠病的标志物″，2004年，《炎症性肠病》，第10卷，第661-665页))。