包含环孢菌素的组合物的制作方法

本发明涉及一种组合物，所述组合物包括药物活性成分和表面活性剂。本发明还涉及所述组合物在治疗和预防病症中的用途，所述病症例如胃肠道疾病。还公开了用于制备所述组合物的方法。
背景技术：
：：环孢菌素a是具有免疫抑制和抗炎特性的环状多肽。该化合物已经被批准用于预防肾、肝、心脏、心肺联合、肺或胰腺移植后的器官排斥反应，用于预防骨髓移植后的排斥反应；用于治疗和预防移植物抗宿主病(gvhd)；银屑病；特应性皮炎、类风湿性关节炎和肾病综合征(neoraltm产品特性概要24/02/2012)。环孢菌素a还可以用于治疗一系列其它疾病，包括用于治疗严重的顽固性斑块状银屑病白塞病、贫血、重症肌无力和影响胃肠道的各种病症，包括肠易激综合症、克罗恩病，结肠炎，包括溃疡性结肠炎、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎、胃肠道移植物抗宿主病(gi-gvhd)、结直肠癌和腺癌以及缺血诱发的疾病。一系列其它疾病可以受益于环孢菌素a的治疗(landford等人(1998)anninternmed；128：1021-1028)，其全部内容通过引用的方式纳入本文。环孢菌素a已经用于治疗许多胃肠道疾病，包括炎症性肠病(sandbornwj,acriticalreviewofcyclosporintherapyininflammatoryboweldisease,inflammboweldis.1995；1:48-63)；包括溃疡性结肠炎(lichtigeretal,preliminaryreport(cyclosporineinthetreatmentofsevereulcerativecolitis),lancet.1990；336:16-19；cohenetal,intravenouscyclosporineinulcerativecolitis(afive-yearexperience),amjgastroenterol.1999；94:1587-1592)。然而，环孢菌素a具有许多不良的副作用，包括高血压、肾功能受损和神经毒性(feutrenetal,riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithauto-immunediseases,internationalkidneybiopsyregistryofcyclosporineforautoimmunediseases,nengljmed.1992；326:1654-1660；wijdicksetal.,neurotoxicityinlivertransplantrecipientswithcyclosporineimmunosuppression,neurology.1995；45:1962-1964；以及porteretal,cyclosporine-associatedhypertension,nationalhighbloodpressureeducationprogram.archinternmed.1990；150:280-283)。环孢菌素a可以作为静脉内制剂sandimmuntm使用，该静脉内制剂为50mg/ml的环孢菌素a溶于乙醇和聚乙氧基化蓖麻油(例如kolliphortmel)中的溶液。该产品还可作为口服制剂使用，该口服给药制剂包括软明胶胶囊，其含有环孢菌素a溶于乙醇、玉米油和亚油酸(lineoyl)聚乙二醇甘油酯的溶液(sandimmunetm软明胶胶囊)，以及作为口服给药溶液获得，该口服给药溶液含有溶解于橄榄油、乙醇和labrafilm1944cs(聚乙氧基化油酸甘油酯)中的环孢菌素a(sandimmunetm口服溶液)。最近，已经批准了一种含有环孢菌素a的微乳浓缩制剂，该制剂含溶于dl-α-生育酚、无水乙醇、丙二醇、玉米油-单-二-三甘油酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油(neoraltm)的环孢菌素a。口服给药后，neoraltm制剂导致微乳液制剂的形成，并且与口服给药的sandimmunetm相比，据说neoraltm的生物利用度有所改善。这些口服给药的环孢菌素a均为即释组合物并且环孢菌素a会以高浓度存在于胃和小肠、即其被系统吸收的地方。sandborn等人(jclinpharmacol.1991；31:76-80)确定了环孢菌素在口服和静脉内注射以及油基和水基灌肠剂的相对系统吸收。基于灌肠给药后观察到的可忽略的环孢菌素浓度，表明环孢菌素——即使是溶解的环孢菌素，其从结肠吸收不良。然而，灌肠剂在治疗炎性肠病方面表现出相当大的疗效(ranzit,etal,lancet1989；2:97)。静脉内或口服给药的环孢菌素治疗炎性肠病的功效是剂量依赖性的，需要高剂量以确保足够的浓度到达结肠。已知系统毒性是剂量依赖和持续时间依赖性的。将药物活性成分配制成适于向患者给药的形式是科学发展的领域。其也是药物疗效的关键考虑因素。配制药物和其它活性成分的方法有许多实例。这些制剂的目的各不相同，可从增加系统吸收、允许新的给药途径、改善生物利用度、减少活性物的代谢，到避免不良的给药途径。wo2008/122965公开了具有改进的释放特性的口服环孢菌素微囊(组合物，该组合物至少在结肠中释放环孢菌素。wo2010/133609公开了包含其中分散有油滴的水溶性聚合物基质的组合物，该组合物包含改进释放的包衣。所述公开的组合物还含有活性成分。仍然需要口服给药的环孢菌素a组合物，其在胃肠道下端、尤其是结肠中提供高水平的环孢菌素a，并且将环孢菌素a从腔道内容物中吸收到胃肠道组织中，尤其是结肠组织中，用于治疗胃肠道下端的疾病，例如溃疡性结肠炎。所述组合物期望使对环孢菌素a的系统血液暴露最小化，从而使与对环孢菌素a的系统血浆暴露相关的不良的副作用最小化。尤其是需要口服给药的组合物，其相较于口服给药的产品neoraltm和/或以例如sandimmunetm静脉内给药的环孢菌素a，具有低的暴露/曲线下面积(auc)和/或低的血液浓度峰值。环孢菌素a是油溶性的，其是疏水的。环孢菌素溶液与水接触后，环孢菌素可通过从溶液中析出或结晶出来形成固体。当环孢菌素溶液存在于水包油乳液中时，可发生环孢菌素从溶液中析出或结晶。已经发现现有技术的在溶液中包含环孢菌素的水包油乳液具有低乳液稳定性并随着时间的推移会沉淀或结晶环孢菌素。不期望在乳液中形成固体环孢菌素。因此，需要有更高乳液稳定性的、包含环孢菌素溶液的乳液。例如需要晶体形成或沉淀发生的时间长度更长的乳液。wo2010/133609中公开了通过将包含了分散有油滴的水溶性聚合物基质的组合物传递通过单孔喷嘴而将活性成分配制成珠粒。在由包含固体环孢菌素的乳液形成珠粒时，特别不期望在乳液中形成固体环孢菌素。这是因为固体环孢菌素对预期的治疗位点(例如胃肠道)的活性小于溶解的环孢菌素。环孢菌素结晶或沉淀的问题在由乳液形成珠粒的放大生产尤为重大。珠粒的放大生产导致数批乳液保存更长时间，并且结晶或沉淀发生的倾向越来越多。因此，需要稳定性高的乳液，以在乳液被加工成珠粒时降低乳液中固体的量，并由此降低珠粒中的固体的量。类似地，需要抑制结晶或沉淀的乳液组分。技术实现要素：令人惊奇的是，已经发现表面活性剂对在溶液中包含环孢菌素的乳液有稳定作用。表面活性剂可以包括，或者可以为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，任选地，其中，所述表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。表面活性剂的hlb可以不超过10，优选不超过7或不超过5。具体而言，已经发现中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或者其组合，任选地不包括或不为聚乙二醇醚或酯，其对在溶液中包含环孢菌素的乳液有稳定作用。所述乳液可以为水包油乳液。中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯为中链或长链脂肪酸与甘油的酯，其中一个(单)或两个(二)脂肪酸可以与甘油酯化。甘油可以由一个甘油构成，例如，单甘油(单甘油酯也被称为甘油酯)。已经发现，在制造组合物时使用某些表面活性剂对稳定胶体(例如乳液)特别有效，所述胶体由包含形成水凝胶的聚合物的水溶液与包含环孢菌素a的油相混合而生成。已经发现，当胶体包含水包油乳液时，在油相中存在hlb为不超过8(尤其是不超过6或为2至6)的表面活性剂对稳定乳液特别有效——尤其是在组合物的制备期间。已经发现，这些表面活性剂的存在能在胶体(水包油乳液)形成后抑制环孢菌素a晶体的形成。在制备期间，具有hlb不超过10的表面活性剂的存在，将溶液形式的环孢菌素a维持在油相中，并且在受试者口服组合物后还可以使环孢菌素a以溶解的形式从组合物中顺利地释放。在至少油相中包含hlb不超过8的本发明含表面活性剂的组合物，其与在油相中使用更高hlb值的表面活性剂的相比，可以显示出从组合物中释放环孢菌素a的释放速率高和/或释放程度高。在组合物的至少油相中存在hlb不超过8的表面活性剂可以在环孢菌素a从组合物中释放出来后抑制所述环孢菌素的沉淀，由此在胃肠道内(例如结肠内)维持较高水平的溶解形式的环孢菌素。本文中描述的组合物，其中所述组合物包括油相和hlb不超过10的表面活性剂，其形成了本发明的另一个独立的方面。因此，提供了表面活性剂用于稳定乳液的用途。优选地，所述乳液为水包油乳液。优选地，所述表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，任选地不包括或不为聚乙二醇醚或酯。短语“表面活性剂稳定乳液”意为表面活性剂延长了在溶液中包含环孢菌素的乳液里出现固体颗粒(例如沉淀或结晶)的时长。还发现表面活性剂抑制了环孢菌素从位于水包油乳液的油相中的环孢菌素溶液中结晶出来。所述表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，任选地，其中所述表面活性剂不包括或不为聚乙二醇醚或酯。因此，使用表面活性剂提供了比现有技术的乳液更长时间内没有结晶或沉淀的乳液。使结晶或沉淀要更长时间才发生的乳液有利于大规模的珠粒生产。因此，本发明构想了使用包含所述表面活性剂的乳液生产珠粒，尤其是用于放大规模的珠粒生产过程中的方法。通常地，使用具有低hlb值(例如不超过8)的表面活性剂作为油包水乳化剂。作为本发明的一部分，已经发现表面活性剂是包含溶解的环孢菌素的水包油乳液的乳化剂，其中所述表面活性剂的hlb为不超过8，并且其为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，任选地不包括或不为聚乙二醇醚或酯。在本发明的一个方面中提供了一种液体组合物，所述液体组合物包括水相、表面活性剂和环孢菌素溶解于其中的油相。所述表面活性剂可以包括或者可以为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或不为聚乙二醇醚或酯。所述水相可以包括形成水凝胶的聚合物。所述油相可以分散于所述水相中。所述油相可以以胶体，例如液-液胶体的形式分散在所述水相中。所述油相可以以乳液的形式分散在所述水相中。因此，所述液体组合物可以为液体乳液组合物。通过使形成水凝胶的聚合物形成水凝胶基质，可以将液体组合物转化成固体形式。还提供了将液体组合物转化成珠粒的方法，其中所述液体组合物通过单孔喷嘴喷出。在本发明的一个方面中，提供了一种组合物，所述组合物包含环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相。所述表面活性剂可以为或者可以包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且可以不包括或者可以不为聚乙二醇醚或酯。所述组合物可以为固体组合物。所述组合物可以为干燥珠粒的形式。所述组合物可以为干燥胶体的形式。有利的是，与具有不同的表面活性剂的组合物相比，通过使本发明的组合物中存在表面活性剂提供了增强的释放性能，所述表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。当与具有不同的表面活性剂(kolliphorel，一种聚乙氧基化蓖麻油)的组合物相比时，本发明的固体组合物显示出释放更多环孢菌素，并且在溶液中维持高水平环孢菌素的释放性能。溶解度可以在去离子水中测定。任选地，环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和油相被包含在芯内。因此，所述组合物可以包括芯。因此，所述组合物可以包括芯，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散在形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂可以为或者可以包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。所述液体组合物可以为胶体，即其可以为胶态液体组合物。所述组合物可以为固体胶体或者所述组合物可以为固体胶体的形式，即其可以为固体胶态组合物。本发明的胶态液体组合物可以包括连续相，所述连续相为或者包括形成水凝胶的聚合物及分散相，所述分散相为或者包括环孢菌素a和油相，其中所述胶态组合物或所述固体胶态组合物还包括表面活性剂(也称为第一表面活性剂)，所述表面活性剂包括或者为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明的固体胶态组合物可以包括连续相，所述连续相为或者包括形成水凝胶的聚合物基质及分散相，所述分散相为或者包括环孢菌素a和油相，其中所述胶态液体组合物或所述固体胶态组合物还包括表面活性剂(也称为第一表面活性剂)，所述表面活性剂包括或者为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。在本说明书中，所述液体组合物和所述组合物均被称为“组合物”。另外，如果实施方案或方面被称为“组合物”，可以任选地是指液体组合物(例如胶态液体组合物)和/或固体组合物(例如固体胶态组合物)。在一个实施方案中，所述油相包括环孢菌素的溶液。因此，环孢菌素可以溶解于油相中，例如，完全溶解、基本完全溶解、或者部分溶解。因此，所述油相可以包括环孢菌素的溶液和一些不溶解的环孢菌素。在本说明书中，术语环孢菌素可以是指化合物类别或者指环孢菌素a。优选地，使用环孢菌素指代环孢菌素a。环孢菌素在所述组合物中的适宜存在量为：约5％至约20％、约8％至约15％、或约9％至约14％，基于芯或组合物的干重计。环孢菌素在所述液体组合物中的适宜存在量为：不超过10％、任选地约1％至约10％、约2％至约8％、约3％至约6％、约3％至约5％，以液体组合物的重量计。任选地，环孢菌素在液体组合物中的量可以约为4％，以液体组合物的重量计。中链脂肪酸单酯或二酯包括具有8至12个链碳原子的脂肪酸。长链脂肪酸单酯或二酯包括具有至少13个链碳原子，优选13至26个链碳原子的脂肪酸。长链脂肪酸可以任选地具有14至22个链碳原子或者16至20个链碳原子。优选地，所述表面活性剂为不包括或者不为聚乙二醇醚或酯的中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合。如果所述表面活性剂包括不含有或不为聚乙二醇醚或酯的中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合，则中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合基本上全部为表面活性剂。例如，所述表面活性剂可以包括不含有或不为聚乙二醇醚或酯的中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合，其量大于表面活性剂的80％，任选大于表面活性剂的85％、90％、95％、97％、98％或99％。合适地，所述表面活性剂基本上没有甘油三酯。例如，所述表面活性剂可以包括小于10％、8％、5％、3％、2％或1％的甘油三酯。表面活性剂的存在可以增加口服给药后环孢菌素从组合物中释放的速率和或程度。表面活性剂的存在可以在环孢菌素从组合物中释放到水性介质后，对维持高比例溶解形式的环孢菌素起作用，所述水性介质为例如在胃肠道下部，尤其是结肠中发现的水性介质。所述表面活性剂的hlb值可以为不超过8、不超过6、或者不超过5。或者，所述表面活性剂的hlb值可以选自：不超过7、1-8、1-7、2-6、1-5、2-5、1-4、1-3、1-2、2-4、3-4、3-6、5-8、6-8和6-7。优选地，所述表面活性剂的hlb值为不超过6、2-6或3-6。环孢菌素a可以溶于所述表面活性剂中，例如，环孢菌素a在所述表面活性剂中的溶解度可以大于200mg/g。因此，所述表面活性剂的环孢菌素溶解度可以大于200mg/g。所述表面活性剂的环孢菌素溶解度可以为200mg/g至500mg/g，任选250mg/g至500mg/g。所述表面活性剂的环孢菌素溶解度可以为200mg/g至400mg/g、225mg/g至375mg/g、200mg/g至300mg/g、300mg/g至400mg/g、225mg/g至275mg/g、350mg/g至400mg/g。优选地，所述表面活性剂的环孢菌素溶解度为200mg/g至400mg/g，或者225mg/g至375mg/g。环孢菌素在表面活性剂中的溶解度可以通过本领域技术人员已知的技术确定，例如按照通过引用的方式纳入本文的、在developmentofaselfmicro-emulsifyingtabletofcyclosporine-abytheliquisolidcompacttechnique,zhaoetal(internationaljpurnalofpharmaceuticalsciencesandresearch,2011,vol.2(9),2299-2308)描述的方法确定。所述表面活性剂的hlb可以为不超过6，并且环孢菌素溶解度可以为200mg/g至400mg/g。所述表面活性剂的hlb值可以为2-6(任选地3-6)，并且环孢菌素溶解度可以为200mg/g至400mg/g。所述表面活性剂的hlb值可以为2-6(任选地3-6)，并且环孢菌素溶解度可以为225mg/g至275mg/g。所述表面活性剂的hlb值可以为2-6(任选地3-6)，并且环孢菌素溶解度可以为250mg/g至300mg/g。所述表面活性剂可以为或者可以包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，并且可以不包括或者可以不为聚乙二醇醚或酯，其中所述脂肪酸酯是饱和的或者不饱和的。优选地，所述脂肪酸是不饱和的。所述不饱和的脂肪酸可以仅含有一个或仅含有两个双键。如果所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸甘油二酯(其意为有两个脂肪酸与甘油酯化)，那么所述表面活性剂可以包括两个相同或不同的脂肪酸。例如，所述两个脂肪酸可以均为不饱和的，或者可以均为饱和的。或者，所述两个脂肪酸中的一个可以是饱和的，并且另一个脂肪酸可以是不饱和的。优选地，所述表面活性剂为长链单甘油酯或甘油二酯或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。另一优选的表面活性剂为长链单甘油酯或甘油二酯或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，其中脂肪酸的链长度为13至22个碳原子，任选地16至20个碳原子。特别地，脂肪酸的链长度可以为18个碳原子。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自甘油单癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油癸酸酯、甘油单辛酸酯/癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油二辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯/二油酸酯、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单棕榈酸硬脂酸酯、甘油二棕榈酸硬脂酸酯、甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油二亚油酸酯、聚甘油二油酸酯、丙二醇单庚酸酯，及其组合。优选的表面活性剂可以为或者可以包括选自以下的表面活性剂：甘油单辛酸酯/癸酸酯、甘油二辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油二油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单棕榈酸硬脂酸酯、甘油二棕榈酸硬脂酸酯、甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油二亚油酸酯、聚甘油二油酸酯及其组合。因此，提供了一种组合物，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂可以为或者可以包括选自以下的表面活性剂：甘油单辛酸酯/癸酸酯、甘油二辛酸酯/癸酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油二油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单棕榈酸硬脂酸酯、甘油二棕榈酸硬脂酸酯、甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油二亚油酸酯、聚甘油二油酸酯及其组合。所述表面活性剂可以包括或者为选自以下的表面活性剂：甘油辛酸酯、甘油癸酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二油酸酯、甘油单亚油酸酯或其组合。特别优选的表面活性剂可以为或者包括选自以下的表面活性剂：甘油辛酸酯/癸酸酯(capmulmcm)、甘油单油酸酯/二油酸酯(capmulgmo-50)以及甘油单亚油酸酯(maisine35-1)。任选地，所述表面活性剂不为甘油单硬脂酸酯ep/nf与peg-75棕榈酸硬脂酸酯(例如geltotm64)的混合物。合适地，所述表面活性剂可以不为或者不包括甘油单硬脂酸酯的混合物。在一个实施方案中，所述油相包括油或液体脂质，并且所述表面活性剂存在的量大于油或液体脂质存在的量。任选地，所述表面活性剂可以存在的量为大于所述组合物干重的6％重量百分比。这是指未包衣的组合物或所述芯。所述表面活性剂可以包括，例如在液体组合物中大于12％重量百分比的油相。存在于所述组合物中的所述表面活性剂的量为约5％至约20％、约8％至约20％、约8％至约15％、或约10％至约14％重量百分比，基于所述芯的干重计。应理解，提及“所述芯的干重”意为存在于未包衣的芯中而非水中的组分的重量。表面活性剂:油的重量比可以为约5:1至约1:5、约3:1至约1:2、约3:1至约1:1或约2.5:1至1.5:1。合适地，所述重量比可以为约1:1、约2:1、约2.5:1、约3:1、约1:1.5或约1:2。因此，在一个优选的实施方案中，提供了一种液体组合物，所述液体组合物包括水相、表面活性剂和环孢菌素溶解于其中的油相，其中所述水相包括形成水凝胶的聚合物，所述油相分散于所述水相中并且所述表面活性剂包括或为选自以下的表面活性剂：甘油辛酸酯/癸酸酯(capmulmcm)、甘油单油酸酯/二油酸酯(capmulgmo-50)、甘油单亚油酸酯(maisine35-1)及其组合。所述油相可以以胶体的形式、例如液-液胶体分散在所述水相中。所述油相可以以乳液的形式分散在所述水相中。因此，所述液体组合物可以为液体乳液组合物。提供了一种组合物，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂包括或者为选自以下的表面活性剂：甘油辛酸酯/癸酸酯(capmulmcm)、甘油单油酸酯/二油酸酯(capmulgmo-50)、甘油单亚油酸酯(maisine35-1)及其组合。所述组合物可以为固体组合物。所述组合物可以为干燥珠粒的形式。所述组合物可以为干燥胶体的形式。任选地，所述表面活性剂为或者包括甘油单油酸酯、甘油二油酸酯或其组合。capmulgmo-50为可商购的表面活性剂的实例，其包括甘油单油酸酯与甘油二油酸酯的组合。因此，所述表面活性剂可以为capmulgmo-50。如果在本说明书中提及capmulgmo-50，应理解其是指甘油单油酸酯与甘油二油酸酯的混合物。capmulgmo-50还可以单独指甘油单油酸酯。类似地，本领域的技术人员应理解，描述为例如甘油单油酸酯/二油酸酯的表面活性剂考虑了甘油单油酸酯与甘油二油酸酯的组合。换言之，在表面活性剂名称中的“/”表示表面活性剂为两种组分的混合物。所述组合物可以包括包衣以控制或调节所述组合物释放环孢菌素。有利地，所述包衣为聚合物包衣，以提供从所述组合物中延迟释放和/或持续释放环孢菌素。合适地，下文中更详细地描述了所述包衣，所述包衣包括一种包衣，其为或包括选自以下的包衣：控释聚合物、持续释放聚合物、肠溶性聚合物、非ph依赖性聚合物、ph依赖性聚合物以及特别易于被胃肠道中的细菌酶降解的聚合物，或者两种或多种所述聚合物的组合。在一个具体的实施方案中，所述包衣为或者包括非ph依赖性聚合物，例如为或者包括乙基纤维素的包衣。在另一个具体的实施方案中，所述包衣为或者包括非ph依赖性聚合物，例如乙基纤维素，以及任选地水溶性多糖，例如果胶或，或其组合，特别地为果胶。在一个实施方案中，上段所指的包衣为外包衣，也称为第二包衣。所述组合物可以任选地包括另外的包衣，该另外的包衣被称为粉衣层或第一包衣。所述第一包衣与所述第二包衣的各自的聚合物不相同。通常，所述第二包衣不具有在所述第一包衣中发现的任意聚合物，例如，如果所述第一包衣包括(例如，为)羟基丙基甲基纤维素，那么所述第二包衣不会同样包括羟基丙基甲基纤维素。另外，考虑了以下情形：所述第一包衣为或者包括纤维素醚的水溶性醚或酯，所述第二包衣的主要组分(例如大于50％)为或者包括与所述第一包衣不同的聚合物。因此，所述第一包衣和第二包衣合适地提供了作为所述组合物一部分的两层材料。应理解当所述第二包衣包括各组分的混合物时，则外部第二包衣的次要组分可以与粉衣层的材料相同。例如，当所述第一包衣为或者包括hpmc且所述第二包衣包括乙基纤维素时，则乙基纤维素还可以任选地包括少量的(例如小于50％、40％、30％或20％)所述第一包衣材料，在这个实例中所述第一包衣材料为hpmc。在所述实施方案中，认为所述第一包衣和所述第二包衣是不相同的。本发明的组合物可以包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散在形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂可以为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且可以不包括或者可以不为聚乙二醇醚或酯。任选地，所述组合物还可以包括第一包衣，其中所述第一包衣为或者包括如在上文中及本文中其它地方所描述的水溶性纤维素醚。除了所述第一包衣外，或者作为所述第一包衣的替代，所述组合物可以包括第二包衣。任选地，所述第二包衣为或者包括控制或调节所述组合物释放活性成分的包衣，合适地是聚合物包衣。所述聚合物包衣可以为本说明书中另外的地方进一步描述的聚合物包衣。如果所述组合物包括第一包衣和第二包衣，那么所述第二包衣可以位于所述第一包衣的外部。所述组合物可以包括：芯，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相；位于所述芯外部的第一包衣，其中所述第一包衣为如上文或本文中其它地方所描述的水溶性纤维素醚；以及位于第一包衣外部的第二包衣，其中所述表面活性剂为如本文中所描述的表面活性剂，所述表面活性剂为，例如中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。在本说明书中，“芯”可以指包含以下的芯：环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、如本文中所描述的表面活性剂、分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相。根据本发明的一个实施方案，所述表面活性剂任选地为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，所述第一包衣为或者包括水溶性纤维素醚，并且所述组合物还包括位于所述第一包衣外部的第二包衣，其中所述第二包衣为或者包括控制或调节所述组合物释放活性成分的包衣，合适地是聚合物包衣。所述聚合物包衣可以为本说明书中另外的地方进一步描述的聚合物包衣。所述第一包衣适当地可以为或者包括水溶性纤维素醚。所述水溶性纤维素醚可以为任意纤维素醚或者纤维素醚的衍生物，例如溶于水的纤维素醚的酯。因此，所述水溶性纤维素醚可以选自：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、以及羧基烷基纤维素。合适地，所述第一包衣为或者包括一种或多种选自以下的水溶性纤维素醚：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，及其组合。在具体的实施方案中，所述第一包衣为或者包括水溶性羟丙基甲基纤维素。存在于所述第一包衣(粉衣)中的水溶性纤维素醚和其水溶性衍生物(例如纤维素醚的水溶性酯)合适地构成了所述第一包衣的干重的至少20％、40％、50％、60％、70％、80％、85％或90％的重量。根据本发明，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和第一包衣，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，所述第一包衣包括或者为水溶性纤维素醚，并且所述第一包衣存在的量相当于由于所述第一包衣而导致的增重，其为所述芯的0.5％至20％的重量，所述表面活性剂为如本文中所述的表面活性剂，例如为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明的第一包衣调整了活性成分从所述组合物中的释放。人们将期望组合物上的包衣会降低组合物中活性成分的释放速率。人们可能会合理地期望这样：用额外的材料涂覆组合物会为溶解介质与组合物中的活性成分开始接触提供额外的屏障。与这一所期望的结果相反，本发明的组合物包括一种包衣，所述包衣包括或者为水溶性纤维素醚，相较于没有包衣的组合物，该包衣增加了活性成分的释放速率。另外，本发明的包衣具有把活性成分维持在溶液中的有益效果，而缺少本发明包衣的可比组合物随着时间的推移提供了溶液中较少的活性成分。不希望囿于理论，现认为所述包衣防止了活性成分从溶液中析出，由此维持了溶液中更高量的活性物。在本申请中，活性成分、活性物和药物活性成分交替使用并且均是指环孢菌素，优选环孢菌素a。本发明的组合物可以采取本领域技术人员已知的任意形式。优选地，所述组合物为口服组合物。所述组合物可以为单一小型珠粒(minibead)或多种小型珠粒的形式。因此，本发明提供了一种小型珠粒，所述小型珠粒包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明还提供了一种包含多种小型珠粒的组合物。类似地，本发明提供了一种多重小型珠粒制剂，所述多重小型珠粒制剂包含含有多种小型珠粒的单位剂型。本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和第一包衣，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，所述第一包衣包括或者为水溶性纤维素醚，并且所述第一包衣的厚度为1μm至1mm，其中所述表面活性剂为如本文中所描述的表面活性剂，例如中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明的任意药物组合物可以包括另外的包衣，所述另外的包衣在本文中是指第二包衣。所述第二包衣可以位于所述第一包衣的外部。所述第二包衣可以为或者包括延迟释放的聚合物。在本发明的任意实施方案和任意方面中，所述第一包衣与所述第二包衣可以不相同。因此，本发明构想了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯、第一包衣和位于所述第一包衣外部的第二包衣，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，所述第一包衣包括或者为水溶性纤维素醚(例如hpmc)，并且所述第二包衣为或者包括延迟释放的聚合物(例如乙基纤维素)，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明任意方面或者实施方案的组合物可以为固体胶体的形式。另外，组合物的芯可以为固体胶体的形式。所述胶体包括连续相和分散相。可以形成所述芯的合适的连续相和分散相在下文中及本发明的具体实施方式中进行了更加详细的定义。所述连续相可以包括或者可以为形成水凝胶的聚合物基质。因此，如果所述连续相为形成水凝胶的聚合物基质，则本发明的组合物可以采取包括分散相的形成水凝胶的聚合物的固体单位的形式。所述分散相可以为分散于所述连续相、或者形成水凝胶的聚合物基质中的液滴。所述分散相可以包括或者可以为所述油相。因此，本发明提供了一种固体胶体形式的组合物，其包括连续相和分散相，其中所述连续相包括或者为形成水凝胶的聚合物基质，并且所述连续相为或者包括油相，其中所述组合物还包括环孢菌素和表面活性剂。优选地，所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。所述油相可以包括溶液中的环孢菌素。所述组合物可以包括固体胶体形式的芯，所述芯包括连续相和分散相，其中所述连续相包括或者为形成水凝胶的聚合物基质，并且所述连续相为或者包括油相，其中所述芯还包括环孢菌素和表面活性剂，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或者其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。所述油相可以包括在溶液中的环孢菌素。固体胶体组合物或芯的连续相为或者包括形成水凝胶的聚合物基质。在实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物基质为或者包括亲水胶体、非亲水胶体或壳聚糖。在一个具体的实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物基质为或者包括明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、藻酸盐、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酰化明胶、琥珀酰化明胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、含油树脂、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，以及前述任意物质的衍生物；或者为两种或多种所述聚合物的混合物。在另一个实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物基质为或者包括选自以下的亲水胶体：卡拉胶、明胶、琼脂和果胶，或其组合，任选地选自明胶和琼脂或其组合。特别地，所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包含明胶。在一个实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物不包含纤维素或纤维素衍生物，例如，不包含纤维素醚。在本发明的这一方面中，所述组合物可以为固体胶体的形式，所述胶体包括连续相和分散相，并且环孢菌素可以在溶液中或悬浮于分散相中。例如，环孢菌素可以以溶液的形式在分散相中。应理解上文描述的各个实施方案可以与所描述的一个或多个其它实施方案组合以提供本发明的另外的实施方案。所述第一包衣可以与所述芯接触。所述第二包衣可以在所述第一包衣的上部。在实施方案中，所述第一包衣与所述芯接触，并且所述第二包衣位于所述第一包衣上。所述第二包衣可以为或者可以包括延迟释放的聚合物，所述延迟释放的聚合物可以选自肠溶性聚合物、非ph依赖性聚合物、ph依赖性聚合物以及特别易于被胃肠道中的细菌酶降解的聚合物，或者两种或多种所述聚合物的组合。因此，所述第二包衣可以为上文提及的任意延迟释放的聚合物或者可以是或具有与下文提及的延迟释放的聚合物相关的所提及的特征。在实施方案中，所述延迟释放的聚合物在ph大于6.5的水性介质中可以是水溶性的或与渗水性的。所述延迟释放的聚合物可以为或者可以包括非ph依赖性聚合物，例如乙基纤维素。在本发明的任意方面和任意实施方案中，所述水溶性纤维素醚可以选自以下的任意一种或其组合：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。优选地，所述水溶性纤维素醚可以为羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在实施方案中，所述第一包衣可以为或者可以包括羟丙基甲基纤维素，并且所述第二包衣可以为或者包括乙基纤维素。所述第一包衣的增重的公开以所述芯的重量百分比给出。类似地，如果在所述芯上没有第一包衣(粉衣层)，则所述第二包衣的重量的增加以所述芯的重量百分比给出。如果所述组合物包括第一包衣，则所述第二包衣的增重以被第二包衣涂覆的组合物、例如所述芯与第一包衣的重量百分比给出。所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质可以为或者可以包括亲水胶体、非亲水胶体胶或壳聚糖。所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质可以为可逆性亲水胶体，例如热可逆性亲水胶体或热可逆性的形成水凝胶的聚合物。或者，所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质可以为或者可以包括不可逆性亲水胶体。所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质可以为或者可以包括明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、藻酸盐、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酰化明胶、琥珀酰化明胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、含油树脂、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，以及前述任意物质的衍生物；或者为一种或多种所述形成水凝胶的聚合物的混合物。所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质可以为或者可以包括选自以下的亲水胶体：卡拉胶、明胶、琼脂和果胶，或其组合，任选地选自明胶和琼脂或其组合，更加任选地，所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质为或者包括明胶。所述形成水凝胶的聚合物基质为或者包括非亲水胶体胶，所述非亲水胶体胶任选地选自藻酸的交联盐。在优选的实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质为或者包括明胶。在实施方案中，上述形成水凝胶的聚合物或所述形成水凝胶的聚合物基质还包括增塑剂，任选地为选自以下的增塑剂：甘油；多元醇，例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯；或其混合物，特别地为山梨糖醇。所述形成水凝胶的聚合物基质可以封装环孢菌素。环孢菌素可以在溶液中被封装。环孢菌素可以在溶液中或者悬浮于组合物的另一组分中，所述另一组分为例如在其它地方讨论的油相或分散相，其同样由形成水凝胶的聚合物基质封装。所述分散相可以为固体、半固体或液体。特别地，所述分散相可以为液体。在其它具体的实例中，所述分散相可以为半固体，例如其可以是蜡质的。所述分散相可以为或者可以包括所述油相，例如所述油相可以为固体、半固体或液体。适当地，所述分散相或者所述油相为或者包括液体脂质，以及任选地与液体脂质混溶的溶剂。所述液体脂质任选地为中链单甘油酸酯、二甘油酸酯或三甘油酸酯(尤其是中链三甘油酸酯)。适当地，环孢菌素在溶剂中是可以溶解的。所述溶剂可以为醇(例如乙醇或异丙醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)或二醇醚。所述溶剂可以为二醇醚，例如乙二醇醚，更具体地为烷基、芳基或芳烷基乙二醇醚。所述溶剂可以为选自以下的二醇醚：2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-异丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、2-苯氧基乙醇、2-苄氧基乙醇、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、和2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇。更具体地，所述溶剂为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或2-苯氧基乙醇。具体的溶剂为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。环孢菌素可以溶解于所述分散相中。环孢菌素可以悬浮于所述分散相中。所述分散相可以为如本文中其它地方描述的分散相，例如其可以为如前两段中描述的分散相。所述油相或分散相可以为或者可以包括液体脂质。具体而言，所述油相或分散相可以包括或者可以为短链、中链或长链甘油三酯制剂、或其组合，例如辛酸/癸酸甘油三酯，即辛酸/癸酸甘油三酯制剂。因此，在一个实施方案中，所述液体组合物包括水相、表面活性剂和环孢菌素溶解于其中的油相，其中所述表面活性剂可以包括或者可以为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括不为聚乙二醇醚或酯，所述水相可以包括形成水凝胶的聚合物，并且所述油相包括短链、中链或长链甘油三酯制剂、或其组合(任选地为辛酸/癸酸甘油三酯，即辛酸/癸酸甘油三酯制剂)，并且所述油相分散于所述水相中。所述油相可以以胶体的形式(例如液-液胶体)分散在所述水相中。所述油相可以以乳液的形式分散在所述水相中。因此，所述液体组合物可以为液体乳液组合物。另外，在一个实施方案中，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和油相，所述油相包括短链、中链或长链甘油三酯制剂、或其组合(任选地为辛酸/癸酸甘油三酯，即辛酸/癸酸甘油三酯制剂)，并且所述油相分散于所述形成水凝胶的聚合物基质中，其中所述表面活性剂可以为或者可以包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或不为聚乙二醇醚或酯。所述组合物可以为干燥胶体的形式。所述组合物可以为珠粒的形式。在一个具体的实施方案中，所述分散相或所述油相还包括溶剂，因此，任选地，所述分散相或所述油相可以为或者可以包括液体脂质和溶剂。所述溶剂可以与液体脂质和水混溶，任选地，其中所述溶剂选自2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和聚(乙二醇)，具体而言，其中所述溶剂为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在另一个实施方案中，所述分散相或油相为或者包括中链单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯(尤其是中链甘油三酯)；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和所述表面活性剂。本段中所描述的分散相或油相可以含有环孢菌素，环孢菌素可以任选地在溶液中。优选地，所述油相或分散相包括短链、中链或长链甘油三酯制剂，或其组合(任选地为辛酸/癸酸甘油三酯，即辛酸/癸酸甘油三酯制剂)。如果所述油相或分散相包括短链、中链或长链甘油三酯制剂，或其组合，则所述甘油三酯基本上为所述分散相或油相(任选地为液体脂质)的全部。例如，所述油相或分散相可以包括的短链、中链或长链甘油三酯制剂的量为大于所述油相或分散相(任选地为液体脂质)的80％，任选地大于85％、90％、95％、97％、98％或99％。适当地，所述短链、中链或长链甘油三酯制剂基本上不含单甘油酯或甘油二酯。例如，所述表面活性剂可以包括小于10％、8％、5％、3％、2％或1％单甘油酯或甘油二酯。在实施方案中，所述组合物还包括一种或多种额外的表面活性剂，优选一种额外的表面活性剂。在本说明书中，所述额外的表面活性剂可以称为第二表面活性剂或另外的表面活性剂，并且这些术语可以交替使用。如果本发明的组合物包括第二表面活性剂，则可以为或者可以包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合的表面活性剂，并且该表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，其被称为第一表面活性剂。在本发明的具体实施方式中更详细地描述了用于所述第二表面活性剂的合适的表面活性剂。所述第二表面活性剂可以为阴离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。所述第二表面活性剂可以为蔗糖单酯、烷基硫酸盐或聚乙二醇烷基醚。所述第二表面活性剂可以为蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、辛基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇十六烷基醚、聚氧乙烯乙二醇十八烷基醚或聚乙二醇十二烷基醚。任选地，所述第二表面活性剂可以为辛基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇十二烷基醚。优选地，所述第二表面活性剂为阴离子型表面活性剂。例如，所述第二表面活性剂可以为烷基硫酸盐，例如辛基硫酸钠、十八烷基硫酸钠或十二烷基硫酸钠(优选十二烷基硫酸钠)。在所述液体组合物为胶体形式的实施方案中，所述组合物为固体胶体的形式，或者所述组合物包括为固体胶体形式的芯，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述连续相包括形成水凝胶的聚合物基质，并且所述第二表面活性剂可以存在于连续相中、分散相中或两者中。优选地，所述第二表面活性剂存在于连续相中，并且所述第一表面活性剂存在于分散相中。因此，所述液体组合物的水相可以包括所述第二表面活性剂，所述油相可以包括所述第一表面活性剂。在一个实施方案中，所述芯还包括一种另外的表面活性剂，其至少存在于连续相中，所述另外的表面活性剂的hlb值大于10，例如大于20。所述组合物可以具有将分散相与连续相混合形成胶体而形成组合物的特性，其中所述连续相为包含形成水凝胶的聚合物的水相，并且所述分散相为油相，其中所述药物活性成分在连续相中或者在分散相中，其中所述胶体胶凝形成所述组合物。因此，所述组合物为固体胶体的形式。此外，所述组合物可以包括芯，所述芯具有将分散相与连续相混合为形成胶体而形成的芯的特性，其中所述连续相为包含形成水凝胶的聚合物的水相，并且所述分散相为油相，其中所述药物活性成分在连续相中或者在分散相中，其中所述胶体胶凝形成所述芯。因此，所述芯为固体胶体的形式。环孢菌素可以以溶液或悬浮液存在于所述组合物中。在本发明提供了液体组合物的方面中，环孢菌素为溶液形式。所述液体组合物包括水相、表面活性剂和油相，其中环孢菌素溶解于油相中并且可以具有通过以下方法获得的液体组合物的特性，所述方法包括：(i)在水性液体中溶解形成水凝胶的聚合物以形成水相溶液；(ii)在油相中溶解环孢菌素以形成溶液；以及(iii)混合所述水相溶液(i)和所述油相溶液(ii)以形成胶体(任选地为乳液)。本发明的组合物或芯可以具有通过包含以下方法获得的组合物的特性，所述方法包括：(a)通过喷嘴喷出所述液体组合物以形成液滴；(b)引起或使得形成水凝胶的聚合物胶凝或固化以形成形成水凝胶的聚合物基质；和(c)干燥固体。所述组合物或芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和油相，并且可以具有通过包含以下方法获得的组合物的特性，所述方法包括：(i)在水性液体中溶解形成水凝胶的聚合物以形成水相溶液；(ii)在油相中溶解环孢菌素以形成溶液；(iii)混合所述水相溶液(i)和所述油相溶液(ii)以形成胶体(任选地为乳液)；(iv)通过喷嘴喷出所述胶体以形成液滴；(v)引起或使得形成水凝胶的聚合物胶凝或固化以形成形成水凝胶的聚合物基质；和(vi)干燥固体。所述液相与油相可以混合(例如在步骤(iii)中)，油相与水相的比例为1:4至1:10，任选地，1:4至1:8、1:5至1:7。例如，油相与水相的比例可以为1:4、1:5、1:6或1:7。所述油相溶液(ii)可以通过将环孢菌素a溶解或分散在合适的疏水性液体中来制备。所述疏水液体可以为，例如，本文中描述的任意的油或液体脂质。作为示例，所述疏水液体可以为，或者可以包括饱和或不饱和脂肪酸或甘油三酯，或者其与聚乙二醇的酯或醚。所述油相的具体的油为或者包括甘油三酯，例如包括中链甘油三酯的油，任选地，其中所述油包括选自具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的脂肪酸、例如c8-c10脂肪酸中的至少一种脂肪酸的甘油三酯。所述水相溶液(i)还可以包括一种表面活性剂，所述表面活性剂选自：蔗糖单酯、烷基硫酸盐和聚乙二醇烷基醚，任选地，其选自：蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、辛基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇十六烷基醚、聚氧乙烯乙二醇十八烷基醚和聚乙二醇十二烷基醚。所述水相(i)还可以包括一种表面活性剂，所述表面活性剂选自：辛基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇十二烷基醚。优选地，所述水相溶液(i)还包括阴离子型表面活性剂，例如，如在本文中其它地方所描述的，例如，十二烷基硫酸钠(sds)。在一个实施方案中，具有通过以上方法获得的液体组合物或组合物的特性的所述液体组合物或组合物，其为包括分散于水相溶液中的油相的组合物或液体组合物，其中所述液体组合物或组合物为或者包括环孢菌素、甘油单油酸酯/二油酸酯、明胶、sds、山梨糖醇、辛酸/癸酸甘油三酯、2-(乙氧基乙氧基)乙醇；其中所述水相溶液(i)为或者包括明胶、山梨糖醇和sds；并且所述油相溶液(ii)为或者包括环孢菌素、甘油单油酸酯/二油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、2-(乙氧基乙氧基)乙醇和活性成分。具有通过上述方法获得的芯的特性的芯，例如通过所述方法获得的芯，其可以被涂覆以提供一层包衣，所述包衣包括或者为水溶性纤维素醚，任选地，具有第二包衣以控制或调节释放，优选为上文及本文中描述的聚合物包衣。所述包衣组合物可以通过将包衣涂覆至所述芯，例如将如所描述的第一包衣和第二包衣涂覆至所述芯来获得。在包衣被涂覆之前，可以通过上文描述的具有步骤(i)至(vi)或(i)至(v)的方法制造所述芯。用于涂覆所述包衣的合适的方法在下文中有所描述，其包括通过喷洒涂覆包衣组合物将包衣涂覆至所述芯上。具有步骤(i)至(vi)或(i)至(v)的方法自身形成了本发明的方面。所述组合物或芯还可以包括第二表面活性剂(也称为另外的表面活性剂)，任选地，其中所述第二表面活性剂为阴离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，任选地，所述阴离子型表面活性剂选自烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂；任选地，所述非离子型表面活性剂选自基于脱水山梨糖醇的表面活性剂、peg脂肪酸、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、烷基葡萄糖苷或甘油脂肪酸、或泊洛沙姆、或者其组合。因此，本发明的液体组合物可以包括至少以下的特征：包含形成水凝胶聚合物的水相、第一表面活性剂和分散于水相中的油相和第二表面活性剂，其中环孢菌素溶解于油相中。类似地，本发明的组合物可以包括至少以下的特征：环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、第一表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相以及第二表面活性剂。在所述组合物为固体胶体形式的实施方案中，所述第二表面活性剂可以在分散相或连续相中。所述第二表面活性剂可以在连续相中，并且可以为阴离子型表面活性剂，例如为选自以下的至少一种表面活性剂：脂肪酸盐和胆汁盐，尤其是烷基硫酸盐，例如，十二烷基硫酸钠。在分散相中的表面活性剂可以为非离子型表面活性剂。在实施方案中，所述组合物包括第二表面活性剂，所述第二表面活性剂为或者包括阴离子型表面活性剂，例如处于连续相中的十二烷基硫酸钠。在实施方案中，所述组合物还包括赋形剂，所述赋形剂选自以下组合；阴离子型表面活性剂和溶剂；阴离子型表面活性剂和油；以及阴离子型表面活性剂、溶剂和油。优选地，所述阴离子型表面活性剂为烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠；所述油为中链单甘油酯、甘油二酯和/或甘油三酯(任选地为中链甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯)；并且所述溶剂为2-(乙氧基乙氧基)乙醇。所述组合物还可以包括赋形剂，所述赋形剂选自：表面活性剂、增溶剂、渗透增强剂、崩解剂、结晶抑制剂、ph调节剂、稳定剂或其组合。本发明的组合物或者其中的组合物包括芯，所述芯可以包括分散相或油相，其中所述分散相或油相为或者包括：环孢菌素；中链或长链脂肪酸单酯或二酯，或者其组合，其不包括不为聚乙二醇醚或酯，例如中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，例如甘油单油酸酯/二油酸酯；中链甘油单酸酯、甘油二酯或甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯；和溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇并且所述组合物或所述芯还可以包括连续相或者水相，所述连续相或者水相为或包括：阴离子型表面活性剂，例如为选自以下的至少一种表面活性剂：脂肪酸盐和胆汁盐，尤其是烷基硫酸盐，例如，十二烷基硫酸钠形成水凝胶的聚合物基质，其为或者包括亲水胶体，所述亲水胶体选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶，或其组合，任选地选自明胶和琼脂或其组合，更加任选地，所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包含明胶；以及任选地，增塑剂，例如，选自以下的增塑剂：甘油；多元醇，例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯；或其混合物，特别地为山梨糖醇。在一个实施方案中，所述组合物包括芯和在芯外部的包衣，其中所述芯为固体胶体的形式，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述分散相为或者包括：环孢菌素a；中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，其不包括不为聚乙二醇醚或酯，例如甘油单油酸酯/二油酸酯；中链甘油单酸酯、甘油二酯和/或甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯；和共溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇；其中所述连续相为或者包括：形成水凝胶的聚合物基质，其为或者包括亲水胶体，所述亲水胶体选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶，或其组合，任选地选自明胶和琼脂或其组合，更加任选地，所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包含明胶；任选地，增塑剂，任选地增塑剂选自以下的增塑剂：甘油；多元醇，例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯；或其混合物，特别地为山梨糖醇；和阴离子型表面活性剂，例如为选自以下的至少一种表面活性剂：脂肪酸盐和胆汁盐，尤其是烷基硫酸盐，例如，十二烷基硫酸钠；其中，所述芯上的包衣为如本文中所描述的第一包衣或者第二包衣。适当地，所述包衣包括第一包衣和位于所述第一包衣外部的第二包衣；其中所述第一包衣为或者包括如上文所描述的水溶性纤维素醚包衣；并且所述第二包衣为或者包括一种包衣，其为如上文所定义的聚合物包衣以控制或调节环孢菌素a从组合物中释放。在包含第一包衣和/或第二包衣例如如上一段所提及的实施方案中，具体的第一包衣为或者包括羟丙基甲基纤维素，并且位于第一包衣外部的具体的第二包衣为或者包括非ph依赖性聚合物，例如乙基纤维素；更具体地，所述第二包衣为或者包括乙基纤维素和任选地，多糖，所述多糖选自水溶性和天然形成的多糖，例如果胶，或者其它水溶性天然形成的多糖。因此，所述第二包衣可以含有果胶或其它所述多糖，或者可以基本没有果胶和其它所述多糖。因此，公开了第二包衣，其包括作为控释聚合物的乙基纤维素，并且还包括果胶或其它所述多糖，以及公开了第二包衣，其包括作为控释聚合物的乙基纤维素，并且其不另外包括果胶或所述多糖。任选地包括明胶的所述形成水凝胶的聚合物，其可以存在的量为300至700mg/g(任选地，380至500mg/g)。所述中链单甘油酯、甘油二酯和/或甘油三酯可以存在的量为20至200mg/g(任选地，40至80mg/g)。所述溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇，可以存在的量为100至250mg/g(任选160至200mg/g)。所述中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，其不包括或不为聚乙二醇醚或酯，其例如为甘油单油酸酯/二油酸酯，可以存在的量为80至200mg/g(任选地，100至150mg/g)。所述阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，可以存在的量为不超过100mg/g或不超过50mg/g(任选地，10-70mg/g、15-60mgm/g或15-50mg/g，优选25-50mg/g或25-45mg/g)。所述组合物或所述芯可以包括形成水凝胶的聚合物，该形成水凝胶的聚合物包括明胶，任选地，其量为300至700mg/g，所述芯还包括中链单甘油酯、甘油二酯和/或甘油三酯，任选地，其量为20至200mg/g，其中所述组合物或芯还包括以下组分：溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇，任选地，其量为100至250mg/g；中链或长链脂肪酸单酯或二酯，或其组合，其不包括或不为聚乙二醇醚或酯，其为例如甘油单油酸酯/二油酸酯，任选地，其量为80至200mg/g；和阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，任选地，其量为不超过70mg/g或不超过50mg/g。应认识到所述组合物或芯还包括环孢菌素。所述组合物或所述芯可以包括：形成水凝胶的聚合物，例如其为，或者包括明胶，其量为300至700mg/g；环孢菌素，其量为不超过约250mg/g，例如50至250mg/g；中链甘油三酯，例如miglyol810，其量为20至200mg/g，任选地，溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇，当存在时，其量为100至250mg/g；表面活性剂，其包括中链或长链脂肪酸单酯或二酯，或者其组合，其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，其为例如甘油单油酸酯/二油酸酯，其量为80至200mg/g；以及阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，其量为不超过60mg/g或不超过50mg/g，例如10至50mg/g，或者任选地，20至45mg/g。所述组合物或所述芯可以包括：明胶，其量为380-500mg/g；环孢菌素，其量为90-250mg/g(任选地90-200mg/g或90-160mg/g)；和辛酸/癸酸甘油三酯，其量为40-80mg/g；2-(乙氧基乙氧基)乙醇，其量为160-200mg/g；甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯，其量为100-150mg/g；以及sds，其量为15-60mg/g或15-50mg/g(任选地，25-50mg/g或25-45mg/g)；和任选地，d-山梨糖醇，其量为30-80mg/g。所述组合物或所述芯可以包括：明胶，其量为380-500mg/g；环孢菌素，其量为90-140mg/g；和辛酸/癸酸甘油三酯，其量为40-80mg/g；2-(乙氧基乙氧基)乙醇，其量为160-200mg/g；甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯，其量为100-150mg/g；以及sds，其量为15-50mg/g(任选地，25-50mg/g或25-45mg/g)；和任选地，d-山梨糖醇，其量为30-80mg/g。所述组合物或芯可以为胶体。如果所述组合物或所述芯为胶体，则环孢菌素可以溶解于胶体的分散相中。所述组合物或芯可以为胶体，因此，所述组合物或芯可以包括连续相和分散相，其中所述连续相包括：明胶，其量为380-500mg/g；和任选地，d-山梨糖醇，其量为30-80mg/g；所述分散相包括：环孢菌素，其量为90-140mg/g；和辛酸/癸酸甘油三酯，其量为40-80mg/g；并且所述组合物还包括：2-(乙氧基乙氧基)乙醇，其量为160-200mg/g；甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯，其量为100-150mg/g；以及sds，其量为15-50mg/g。胶体组合物或芯包括连续相，所述连续相包括：形成水凝胶的聚合物基质，其包括明胶，其量为300至700mg/g；分散相，所述分散相包括：环孢菌素，其量为不超过200mg/g；和中链甘油三酯，其量为20至200mg/g；并且所述组合物还包括：溶剂，其量为100至250mg/g；表面活性剂(第一表面活性剂)，其为或者包括中链或长链脂肪酸单酯或二酯，或者其组合，其不包括不为聚乙二醇醚或酯，其为例如甘油单油酸酯/二油酸酯；以及阴离子型表面活性剂(第二表面活性剂)，其量为不超过50mg/g。在涉及到组分的mg/g的上文的实施方案中，浓度基于所述组合物的干重计。合适地，在上文描述的六种组合物或芯中，所述组合物为包括分散相和连续相的胶体；其中所述分散相包括环孢菌素、中链甘油三酯和中链或长链脂肪酸单酯或二酯表面活性剂；并且所述连续相包括形成水凝胶的聚合物(例如明胶)和阴离子型表面活性剂(例如sds)。在本发明的范围内，本发明包括组合物，所述组合物的芯为具有分散相的胶体，并且所述胶体的连续相(基质相)还包括药物活性成分的分散颗粒，例如微粒或纳米颗粒。所述分散相和连续相可以在本说明书的其它地方另外描述。本发明的组合物和/或芯可以为小型珠粒的形式。可能的是，所述芯为小型珠粒，如果适用，所述第一包衣和与芯结合的第二包衣均为小型珠粒的形式。然而，所述芯可以为小型珠粒，而所述组合物不为小型珠粒。所述组合物还可以包括多种小型珠粒。因此，本发明构想了具有本文中公开的药物组合物的特征的小型珠粒。所述组合物或所述小型珠粒可以具有的芯的最大横截面尺寸为约0.01mm至约5mm，例如1mm至5mm，如在1mm至3mm或1mm至2mm的情形中。所述小型珠粒可以是球型的，所述球型小型珠粒的纵横比可以为不超1.5，例如1.1至1.5。本发明的组合物可以口服给药。所述组合物可以被配制成用于口服给药的单位剂型，所述单位剂型包括0.1mg至1000mg、任选地1mg至500mg、例如10mg至300mg、或25至250mg合适地约25mg、约35mg、约37.5mg、约75mg、约150mg、约180mg、约210mg、约250mg或约300mg的环孢菌素。合适地，所述组合物为多重小型珠粒单位剂型，其选自以下形式的多重小型珠粒：例如软凝胶胶囊或硬凝胶胶囊、明胶胶囊、hpmc胶囊、压制的片剂或小药囊。所述小型珠粒可以如本文中另外的地方所描述的。本文中描述的组合物可以用于将环孢菌素a局部递送至git的特定位置，例如本文描述的固体组合物可以适于在至少结肠中提供环孢菌素a的释放。所述组合物可以以溶解的形式用于在git中局部提供环孢菌素a，由此在git内以活性(可获得的)形式提供高深度的环孢菌素，在git内，环孢菌素的作用为在若干医学条件下提供治疗益处，所述医学条件尤其是如本文中更详细地描述的影响git的条件，例如，溃疡性结肠炎。以活性形式(例如溶解形式)释放环孢菌素a能够使高浓度的环孢菌素a被直接吸收到git的局部组织中，例如结肠中。然而，如上文所描述的，系统暴露环孢菌素a有许多不期望的副作用。因此，理想的是使对环孢菌素的系统暴露最小，同时在git的组织中维持治疗益处浓度的环孢菌素a组合物。环孢菌素a在人体中的代谢的主要通路是经过细胞色素p4503a4(cyp3a4)和p4502j2(cyp2j2)，形成了三种主要的代谢物(两种羟基化代谢物am1、am9以及一种n-脱甲基化代谢物am4n)。如果有的话，这些代谢物具有最小的免疫抑制活性。因此，最小化环孢菌素的代谢是有利的，因为这使得非活性代谢物的形成最少并且使可获得的与git中的组织局部相互作用的环孢菌素的量最大。环孢菌素的初级代谢是经过cyp3a4，其主要发现于肝脏和小肠中。整个小肠中的cyp3a总质量估计为肝脏中的cyp3a总质量的1％。然而，尽管小肠中cyp3a的质量相对较低，对一些药物包括环孢菌素的总的首过代谢，肠道cyp3a可起显著作用，并且在一些情况中与肝脏cyp3a相当(paineetal；drugmetabolismanddisposition，vol34(5)，2006,880-885)。cyp3a4在结肠中的表达低于在小肠中的表达。控制环孢菌素的释放以限制或抑制在胃肠道上部释放的组合物，例如通过使用一种或多种改良释放的包衣，可减少肠道(即非系统性或“前系统性”)p450代谢。然而，仍然期望一些代谢由git下部的组织中表达的p450引起。已经发现，本文中描述的某些组合物，尤其是在胃肠道下部，特别是在结肠中释放环孢菌素的组合物，在口服给药所述组合物后提供了极低水平的环孢菌素代谢。因此，环孢菌素从组合物中释放出来后，所述组合物使可用于与胃肠道的组织相互作用的活性(溶解的)环孢菌素的量最大化。不希望囿于理论，认为所述组合物中存在的某些组分，例如，中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯表面活性剂，其可以通过存在于胃肠道组织中的cyp3a4对抑制环孢菌素代谢起作用。当所述组合物以改进了的释放形式，即预防或抑制胃肠道上部中环孢菌素的释放方式提供时，肝脏中环孢菌素的系统吸收和代谢也最小化了。因此，本文中描述的改进释放的组合物使环孢菌素的系统代谢和肠道代谢均最小化。低水平的环孢菌素代谢可以使得能够施用较低给药剂量的环孢菌素并同时维持治疗益处，由此拓宽了药物的治疗窗口。在口服给药组合物后，环孢菌素代谢的相对程度可以通过以下方式估计，例如，测定存在于口服给药后患者的粪便样品中的环孢菌素浓度及环孢菌素代谢物的浓度。如将在实施例中所说明的，与包含不同的表面活性剂(cremophor)的类似的组合物相比，包含环孢菌素和所述表面活性剂(例如capmulgmo-50)的改进释放的组合物其使得环孢菌素代谢的水平非常低。组合物，尤其是口服给药的组合物，其在环孢菌素从所述组合物中释放出来后显示出极低的环孢菌素代谢，其形成了本发明的另一个方面。因此，提供了一种包括环孢菌素a的组合物，在将所述组合物口服给药人体后，人粪便样品中环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度大于12:1。粪便样品中环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度可以选自：大于19:1、大于24:1、大于31:1以及大于50:1。粪便样品中环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度可以选自：20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、20:1至60:1、30:1至50:1、以及20:1至100:1。粪便样品中环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度可以选自12.5:1至90:1、13:1至85:1、15:1至85:1、16:1至85:1、20:1至83:1、以及65:1至79:1；任选地，其中所述比例为约76:1。粪便样品中环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度可以由口服给药人体单剂量的所述组合物12至28小时后收集的粪便样品确定。或者，可以在常规口服给药人体所述组合物的更长的时间段后收集粪便样品，在这之后，粪便中的环孢菌素浓度及代谢物浓度可以达到稳定状态，由此减少了所测定的环孢菌素∶代谢物的比例的改变。例如，可以在口服给药给药方案的最后剂量4至6小时后收集粪便，在所述给药方案中，环孢菌素组合物每日口服给药一次或两次，给药2、3、4、5、6或7天。例如，粪便可以在每日口服给药一次或两次75mg的环孢菌素后收集。合适地，在口服给药组合物的给药方案的最后剂量4至6小时后收集粪便；所述给药方案包括每日口服给药人体一次或两次所述组合物，给药七天；任选地，其中所述给药方案包括每日给药一次包含75mg环孢菌素a的组合物，给药七天。在另一个实施方案中，每日口服给药一次包含环孢菌素的组合物(例如，以单一的75mg每日剂量的环孢菌素)，给药两天，并且在第二天给药组合物的最后一次剂量4至6小时后收集粪便样品。环孢菌素的主要代谢物为am1、am4n和am9环孢菌素代谢物。粪便样品中环孢菌素∶环孢菌素代谢物的比例合适地为环孢菌素∶am4n和am9环孢菌素代谢物的总浓度的比例。粪便样品中环孢菌素∶环孢菌素代谢物的比例可以为环孢菌素∶am1、am4n和am9环孢菌素代谢物的总浓度的比例。粪便中环孢菌素及其代谢物的浓度可以使用任意合适的分析方法测定，例如在实施例部分说明的色谱法和质谱法。适当地，粪便中环孢菌素及其代谢物的浓度在健康男性受试者中获得的粪便样品中测定，以使患者间的测定值变异性最小。适当地，粪便样品从年龄在20至50岁之间，优选体重在60至100kg之间的健康男性受试者中适当地获得。适当地，所述比例是在代表性数目的受试者例如至少4、5、6、7、8、9或10名受试者中测定的环孢菌素∶环孢菌素代谢物的比例的算术平均值。通常地至少4名受试者为足够的数目以提供代表性的平均比例。所述包含环孢菌素a的组合物可以为提供了环孢菌素∶环孢菌素代谢物大于12:1(或者在与本发明的该方面相关的上述任何范围内)的任意包含环孢菌素a的组合物。合适地，所述组合物为包含环孢菌素a的组合物，其中当将所述组合物置于水性溶解介质中时，所述组合物以溶解的形式释放环孢菌素a。“溶解的”意为当口服给药所述组合物后，将所述组合物置于水性溶解介质中时，例如在git道下部、尤其是结肠中遇到的水性环境，环孢菌素以活性形式释放，例如以溶解形式如溶液释放。所述组合物可以为，或者包括部分或完全溶解于亲脂物质中的环孢菌素a。所述亲脂物质可以为或者包括油、或表面活性剂，环孢菌素在其中至少部分溶解，或者优选地，完全溶解。可以使用的合适的油和表面活性剂包括但不限于本文中描述的任意油和表面活性剂。在一个实施方案中，环孢菌素可以溶解或分散于低熔点的亲脂物质中，合适地，为熔点在30至70℃范围内的物质。合适地，亲脂材料为熔点在30至60℃范围内的蜡样固体，特别合适地在室温下为固体，但是在30至50℃，或者更优选地，30至40℃的范围内熔化或软化的亲脂蜡状材料。所述亲脂材料可以选自以下的一种或多种：不饱和醇；氢化醇；脂肪酸；脂肪酸酯；脂肪酸酰胺；脂肪酸单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯；聚乙氧基化的脂肪酸和聚乙氧基化的脂肪酸酯；胆固醇衍生物及蜡。所述蜡可以为合适的动物或植物衍生的蜡，例如棕榈蜡或合成蜡如石蜡。所述亲脂材料可以包括蜡、饱和或不饱和脂肪酸(例如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、月桂基化酸或油酸)，或其衍生物，例如其单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯或聚乙二醇酯。包含溶解或分散的环孢菌素的亲脂材料可以合适地以颗粒物组合物的形式使用，例如作为颗粒组合物。合适地，包含溶解或分散的环孢菌素的亲脂物质自身分散于合适的载体基质中。例如，包含亲脂物质和溶解或分散的环孢菌素的颗粒分散于合适的载体基质中。所述载体基质可以为改进释放的基质材料，特别是改进释放的聚合物基质。改进释放的基质可以提供环孢菌素从基质中延迟释放或持续释放，由此提供了改进释放的组合物。所述载体基质合适地为亲水材料。所述基质材料可以为，或者包括丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉、淀粉衍生物、或者天然或合成的胶，例如藻酸盐。所述载体基质可以是例如本文所述的水凝胶形成聚合物，包括明胶。所述组合物可以包括环孢菌素a和表面活性剂。合适地，所述表面活性剂为或者包括本文所述的中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合。合适地，在这一实施方案中，环孢菌素与中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合的比例为约3:1至约1:3，例如，约3:1至约1:2，或者约2.5:1至约1:1.8、约1.5:1至1:1.5、约1.2:1至1:1.2、约1.2:1、约1:1、或者约1:1.2。合适地，在这一实施方案中的环孢菌素组合物还包括油相。所述油相可以为任意合适的疏水油，例如，具有低hlb值(例如hlb小于10)的油。具体而言，所述油相可以包括本文描述的任意油相，例如，所述油相可以或者包括甘油三酯，例如中链甘油三酯。油与表面活性剂的重量比可以为，例如，12:1至1:5，例如约5:1至约1:5、约3:1至约1:2、约3:1至约1:1或约2.5:1至1.5:1。所述组合物还可以包括溶剂。所述溶剂合适地为环孢菌素可溶于其中的有机溶剂。更具体而言，合适的溶剂包括环孢菌素与所述油相(当存在时)均可溶于其中的溶剂。例如，所述溶剂可以包括2-(乙氧基乙氧基)乙醇。环孢菌素可以部分或完全溶解于所述组合物中。因此，环孢菌素基本溶解于所述组合物中。适当地，环孢菌素完全溶解于所述组合物中。适当地配制所述组合物以使得环孢菌素在胃肠道上部中(例如在十二指肠和空肠中)的释放最少，从而使环孢菌素的系统吸收及肝脏和肠道p450代谢最少。因此，特定的组合物为改进释放的组合物。适当地，在口服给药后的头4个小时，环孢菌素从组合物中释放最少，以使得在释放大量的环孢菌素之前，所述组合物可通过十二指肠和空肠并进入到回肠中。优选地，所述组合物将大部分(例如至少50％)的环孢菌素释放到结肠中。适当地，当在本文描述的两阶段溶解试验(twostagedissolutiontest)中测定时，所述组合物4小时内从组合物中释放小于40％(例如，小于35％、或者小于30％)的环孢菌素。适当地，当在两阶段溶解试验中测定时，所述组合物在2小时后，释放小于15％(例如0至10％)的环孢菌素a；并且在4小时时，释放10％至40％(例如，10％至35％，或合适地，15％至35％)的环孢菌素a。所述组合物可以例如通过使用本文描述的任意的包衣，尤其是适于在至少结肠中释放环孢菌素的包衣进行配制以提供所需的改进的释放曲线。合适的包衣包括，例如，包含非ph依赖性聚合物，例如乙基纤维素的改进释放的包衣。所述包衣还可以包括如本文所描述的第一包衣，其包括水溶性纤维素醚，例如hpmc。还考虑了其它改进释放的包衣，其包括但不限于肠溶包衣系统和其它延迟释放的包衣。通常，所述改进释放的包衣包括聚合物包衣。在本发明的这一方面，当所述组合物包括环孢菌素a和表面活性剂，所述表面活性剂为或者包括如本文所描述的中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合时，则环孢菌素与表面活性剂适当地分散于基质内。当所述组合物被置于水性环境时，例如，如在胃肠道下部中如在结肠中发现的那样，环孢菌素从基质中释放出来。可以用于分散环孢菌素和表面活性剂的合适的基质材料可以为本文描述的任意基质材料，例如在具体实施方式的“组合物”下描述的那些。在某些实施方案中，可以选择基质材料以如在本发明的具体实施方式中更具体地描述的那样，使得基质自身改进了环孢菌素从组合物中的释放。在所述组合物中，可在口服给药后的头4个小时内达到所需的环孢菌素释放的抑制，而不需要额外的改进释放的包衣。在其它实施方案中，所述基质材料可以用一种或多种改进释放的包衣涂覆，如本文所描述的那些，以提供所需的环孢菌素释放曲线。特别的，在本发明的这一方面中，所述基质为如本文所描述的水凝胶聚合物，更具体而言，所述基质为或者包括明胶。在本发明的这一方面的一个优选的实施方案中，所述包含环孢菌素的组合物可以为本文所描述的任意的环孢菌素组合物，其包括表面活性剂，其中所述表面活性剂为，或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合。本文中描述的环孢菌素组合物，更具体地，本文中描述的改进释放的组合物，与例如静脉内给药环孢菌素和/或口服给药即释环孢菌素组合物(neoraltm)相比，其提供了药代动力学(pk)特性，使对环孢菌素的系统暴露最小。描述合适的组合物的pk特性的以下段落适用于本文中描述的任意的环孢菌素组合物。在口服给药所述组合物后，所述组合物可以提供对环孢菌素的低的系统全血暴露。在对禁食状态的人口服给药作为单剂量的含有75mg环孢菌素a的组合物后，所述组合物可以提供的平均全血环孢菌素aauc0-inf为小于约450ng.hr/ml、小于约350ng.hr/ml、或小于约300ng.hr/ml，或者提供了与总剂量而非75mg直接成比例的auc0-inf。例如，在对禁食状态的人口服给药作为单剂量的含有75mg环孢菌素a的组合物后，所述组合物可以提供的平均全血环孢菌素aauc0-inf为约140至约420ng.hr/ml，例如约150至约300ng.hr/ml，或者提供了与总剂量而非75mg直接成比例的auc0-inf。环孢菌素a的高峰血药浓度(cmax)可能导致不良的副作用并且潜在地减少含有环孢菌素a的组合物可获得的治疗窗口。因此，所述组合物提供适当低的cmax。包含环孢菌素a的组合物可以提供小于100ng/ml的环孢菌素a的平均最大全血浓度(cmax)。所述组合物可以提供的cmax为例如约15至约60ng/ml，例如约20至50ng/ml，其中在每种情况中，cmax为在对禁食状态的人口服给药作为单剂量的含有75mg环孢菌素a的组合物后测定的cmax，或者cmax与总剂量而非75mg直接成比例。达到环孢菌素a的最大全血浓度所用的时间(tmax)合适地出现于向禁食状态的人口服施用作为单剂量的组合物后的约3至约10小时之间。tmax可以出现于口服施用组合物后约4小时至约10小时之间，或者约4小时至约8小时之间，或者约5小时至约6小时之间。例如在约5小时、约5.5小时或约6小时出现tmax。已知2至4mg/kg/天环孢菌素的iv剂量对溃疡性结肠炎患者的治疗是有效的(lichtigeretaln.engljmed1994；330:1841-1845)。2mg/kg的iv剂量相当于约150mg的环孢菌素剂量(假设平均体重为约75kg)。如在实施例部分所说明的，已经发现由iv施用环孢菌素sandimmuntm获得的auc显著高于由包含表面活性剂的改进释放的组合物获得的auc。iv施用环孢菌素有效地导致了100％的系统生物利用度。因此，将iv施用的auc与口服施用本文描述的环孢菌素组合物对比，能够确定绝对的口服生物利用度(f％)。如在实施例中所说明的，本文中描述的环孢菌素组合物提供了低的绝对口服生物利用度。通过计算口服施用后的auc相对于iv施用2mg/kgsandimmuntm剂量后观察到的auc的相对百分比，计算f％。正如我们意识到的，当计算f％时，需要考虑对环孢菌素实施剂量的补偿。例如，如果口服给药的auc为在施用了75mg单剂量的环孢菌素后测定的auc，则相对百分比需要乘以2以补偿有效的总iv剂量为150mg环孢菌素的事实。类似地，如果口服给药37.5mg剂量的环孢菌素，则相对百分比需要乘以4。包含环孢菌素a的组合物，在口服给药所述组合物后可以提供小于15％的环孢菌素a的绝对生物利用度，例如小于10％；任选地，其中所述绝对生物利用度为0.5％至15％，适当地，为1％至10％。适当地，所述组合物在至少结肠中释放环孢菌素。所述组合物还可以在胃肠道的其它部位释放环孢菌素，例如，在十二指肠、空肠和/或回肠中。然而，适当地，在胃肠道上部例如十二指肠和空肠中，环孢菌素的释放最少，以降低环孢菌素a的系统暴露和/或减少药物的p450代谢。环孢菌素a从所述组合物中释放的释放曲线可以通过在体外溶解试验中测量释放来估计。当在两阶段溶解实验中测定时，所述包含环孢菌素的组合物可以在2小时后释放小于15％(例如0至10％)的环孢菌素a；在4小时时释放10％至40％(例如10％至35％，或者合适地，15％至35％)的环孢菌素a；并且在4小时至12小时期间释放约30％至70％(例如40％至70％)的环孢菌素a，所述两阶段溶解试验使用uspapparatusii，桨速为75rpm，溶解介质温度为37℃；其中，对于溶解试验的第一个2小时，溶解介质为750ml的0.1nhcl，并且在2小时时向溶解介质中加入250ml的含有2％sds的0.2m磷酸三钠，并且调节ph至ph6.8(在本文中称为“两阶段溶解试验”)。当在两阶段溶解实验中测量时，所述组合物在2小时后释放小于20％的环孢菌素a；在4小时时释放10至40％的环孢菌素a；并且在12小时时释放至少60％的环孢菌素a。当在两阶段溶解实验中测量时，所述组合物在2小时后释放小于10％的环孢菌素a；在4小时时释放10至30％的环孢菌素a；并且在12小时时释放至少50％的环孢菌素a。在两阶段溶解试验中，所述组合物在4小时至12小时期间可以释放约30至约75％的环孢菌素a，例如，在两阶段溶解试验中，所述组合物在4小时至12小时期间释放约40至约75％，尤其是约45至70％的环孢菌素a。在两阶段溶解试验中，所述组合物可以在2小时后释放小于15％(例如0至10％)的环孢菌素a；在4小时时释放10％至40％(例如10％至35％，或者合适地15％至35％)的环孢菌素a；并且在4小时至12小时期间释放约25％至70％(例如40％至70％)的环孢菌素a。应当理解，本文中描述的任意的单个的pk参数和/或体外或其它释放曲线可以与本文中描述的环孢菌素组合物的组成特征相结合，例如，所述环孢菌素组合物的组成特征为与以下的任意一个或与其组合相关的：auc；cmax；tmax；腔道内容物中的环孢菌素a浓度；胃肠道组织中的环孢菌素a浓度；腔道内容物中的环孢菌素a∶胃肠道组织中的环孢菌素a的比例；在收集的粪便中环孢菌素a的浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度；结肠内粪便中的环孢菌素a的浓度∶结肠组织中的环孢菌素a的浓度的比例；或者结肠组织中的环孢菌素a的浓度。通过包含环孢菌素a的组合物的这些组合特征的非限定性实施例，在向人口服施用了组合物后，提供了大于12：1的人粪便样品中的环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度；其中在对禁食状态的人口服施用作为单剂量的含有75mg环孢菌素a的组合物后，所述组合物提供的auc0-inf为小于约450ng.hr/ml(例如，约140至约420ng.hr/ml)，或者提供了与总剂量而非75mg直接成比例的auc0-inf。任选地，当在两阶段溶解试验中测量时，这一组合物在2小时后可以释放0至10％的环孢菌素a；在4小时时释放10％至35％的环孢菌素a；并且在4小时至12小时期间释放约40％至70％的环孢菌素a。在另一个实施方案中，当在两阶段溶解实验中测量时，所述组合物在2小时后释放0至10％的环孢菌素a；并且在12小时后释放50至100％的环孢菌素a。在另一个实施方案中，当在两阶段溶解实验中测量时，所述组合物在2小时后释放小于20％的环孢菌素a；在4小时时释放5至40％的环孢菌素a；并且在12小时时释放至少50％的环孢菌素a。本文中描述的环孢菌素组合物与iv施用的sandimmuntm相比，预期在结肠组织中提供相似或更高水平的环孢菌素a，但是由于环孢菌素直接局部释放到结肠中，其具有更高的环孢菌素a的结肠内粪便浓度。结肠中相对高的环孢菌素的局部浓度预期提供有益的治疗效果。本文中描述的包含环孢菌素a的组合物，在口服施用所述组合物后，可以提供的在成年人患者中的存在于结肠内粪便中的环孢菌素a的平均浓度∶存在于结肠组织中的环孢菌素a的平均浓度为约50:1至约500:1，任选地约80:1至约300:1，或者任选地，约100:1至约250:1；其中环孢菌素a的浓度在结肠内粪便样品及结肠组织的样品中测定，并且在口服给药组合物每日一次口服给药方案的最后一次剂量的4至6小时后基本上同时采集这两种样品，给药方案包括每日口服给药一次组合物，施用七日。任选地，组合物的每日一次口服给药方案提供了75mg环孢菌素的单一每日剂量。然而，可以施用其它剂量，例如本文中描述的任意的环孢菌素剂量，其包括但不限于每日施用一次37.5mg或150mg。任选地，所述给药方案可以为每日两次的给药方案，施用七天，例如，每日施用两次，每次37.5mg，每日施用两次，每次75mg或者每日施用两次，每次150mg。本文中提及的“基本上同时”采集的样品意为在接近相同的时间点获得样品，例如，分别在约2小时内、1小时内或30分钟内采集结肠组织和/或结肠内粪便和/或血样品，适当地，样品均在相同的时间点采集。与本发明的组合物相反的是，如sandimmuntm的iv给药的环孢菌素使得存在于结肠内粪便的环孢菌素a的平均浓度∶存在于结肠组织中的环孢菌素a的平均浓度的比例更低。如在实施例中所说明的，当用作为输注iv给药(2mg/kg)治疗患者，输注24小时(2mg/kg/天)时，观察到了约3:1的比例。因此，本文中描述的口服给药的环孢菌素组合物与iv给药的相等剂量的环孢菌素(例如sandimmuntmiv)相比，预期提供相对高的结肠组织浓度。在向人口服给药包含环孢菌素a的组合物后，所述组合物可以提供的结肠组织中的环孢菌素a的浓度为至少250ng/g，例如，至少300、350、400或450ng/g。因此，所述组合物可以提供的环孢菌素a的浓度为约250至6000ng/g，例如400ng/g至6000ng/g、500至5000ng/g、600至4000ng/g、或者600至2000ng/g。特别地，所述组合物提供的结肠组织中的环孢菌素a浓度为约1000至约1500ng/g，例如约1200ng/g。适当地，所述组合物被口服给药以提供本文中描述的范围内的环孢菌素a的每日剂量，适当地，每日总剂量在15至300mg环孢菌素范围内。任选地，所述组合物提供的剂量可以为每日一次或两次，每次37.5mg、75mg或150mg环孢菌素。上文描述的结肠组织样品可以使用常规方法获得，例如通过在本文实施例中描述的内窥镜期间采集组织样品。如上文所述，包含环孢菌素a和表面活性剂的组合物可以抑制环孢菌素a的p450代谢，其中所述表面活性剂包括，或者为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合。所述组合物可用于制备如上文所述的在胃肠道下部改进释放环孢菌素。还考虑了作为即释组合物将环孢菌素给药至胃肠道任意部位、例如十二指肠或空肠的所述组合物。所述组合物可以降低环孢菌素代谢的速率和或程度，由此使环孢菌素在胃肠道中的量最大化。根据本发明的另一个特征，提供了一种包含环孢菌素a和表面活性剂的组合物，其中所述表面活性剂包括，或者为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合。合适地，所述组合物不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。合适地，所述表面剂存在的量为所述组合物的至少6％，例如所述组合物的至少10％、至少15％或至少20％，以重量计。任选地，所述表面活性剂存在的量为10至约50％，以重量计。本发明这一方面的组合物还包括油相，例如本文中描述的任意的油相。环孢菌素可以部分或完全溶解于所述组合物中。适当地，环孢菌素完全溶解于所述组合物中。特定的组合物包括：(i)10至60份环孢菌素a；(ii)5至40份中链脂肪酸甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯；(iii)10至50份表面活性剂；和(iv)0至60份溶剂；其中，所有的份为以重量计的份，并且份的总和(i)+(ii)+(iii)+(iv)＝100。另一种组合物包括：(i)10至40份环孢菌素a；(ii)5至25份中链脂肪酸甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油三酯；(iii)15至30份表面活性剂；和(iv)10至60份溶剂(任选地，20至40份或25-30份溶剂)，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)；其中，所有的份为以重量计的份，并且份的总和(i)+(ii)+(iii)+(iv)＝100。任选地，在这一方面中，所述表面活性剂选自甘油辛酸酯、甘油癸酸酯、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油单亚油酸酯，或者其组合。根据本方面的环孢菌素组合物可以口服给药，例如提供即释组合物。还考虑了将组合物直肠给药至胃肠道，例如以灌肠剂或栓剂的形式直肠给药。还考虑了组合物的其它给药途径，例如，所述组合物可以直接施用至胃肠道，通过例如十二指肠内给药、空肠内给药或回肠内给药。这些给药途径能够使组合物绕过胃(和任选地，胃肠道的其它部位)递送到胃肠道下部的特定点。使用例如在胃肠道内的所需位置具有出口的合适的管道可以实现这些给药途径。适当地，所述管道经口腔或鼻腔插入到胃肠道中。或者，通过胃管、或者连续或不连续的经皮内镜下胃造瘘(peg)管可以实现给药。peg为一种内窥镜医疗过程，其中管(peg管)通过腹壁进入患者的胃。这一给药方法对由于例如吞咽困难或因服用镇静剂进入休眠而不能口服药物的患者可以是特别适合的。本发明的另一方面提供本文所述的用作药物的组合物。所述组合物可以包括至少一种其它活性成分，例如，至少一种其它免疫抑制剂。具体地，提供了用于治疗的组合物，例如预防胃肠道的病症。所述组合物可以用于治疗炎性肠病、肠易激综合症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、移植物抗宿主病、胃肠道移植物抗宿主病、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、回肠炎、消化性溃疡、柯林氏溃疡、阑尾炎、结肠炎、假膜性肠炎、憩室病、憩室炎、结肠袋炎、胶原性结肠炎、宏观结肠炎(macorscopiccolitis)、腹泻结肠炎、子宫内膜异位症、结直肠癌和腺癌。所述组合物还可以用于治疗直肠炎。所述组合物可以用于预防或治疗原发性硬化性胆管炎、家族性腺瘤性息肉病或肛周克罗恩病，包括肛周瘘。在药物组合物不包括第二包衣的实施方案中，所述组合物可以用于治疗感染小肠的病症。这些组合物可以能够治疗选自乳糜泻、移植物抗宿主病或克罗恩病的病症。本发明还提供了用于向受试者施用环孢菌素的方法，所述方法包括向受试者口服施用本文中描述的组合物。所述方法可以在治疗，例如疾病的预防中进行。所述受试者可以为哺乳动物，尤其是人。还提供了在需要治疗的受试者、优选为人中治疗胃肠道病症的方法，所述方法包括向哺乳动物口服给药治疗有效量的本文描述的组合物。可以治疗或预防的胃肠道病症包括本文中公开的病症。本发明的另一方面提供了本文中描述的组合物在用于制备用于治疗，例如预防胃肠道病症的药剂中的用途。胃肠道的病症包括本文中公开的那些。本发明还考虑了一种治疗病症的方法，所述病症选自炎性肠病、肠易激综合症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、移植物抗宿主病、胃肠道移植物抗宿主病、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、回肠炎、消化性溃疡、柯林氏溃疡、阑尾炎、结肠炎、假膜性肠炎、憩室病、憩室炎、胶原性结肠炎、子宫内膜异位症、结直肠癌和腺癌，其中所述方法包括给药本发明的药物组合物。在本发明的另一方面中，提供了一种治疗感染小肠的病症的方法，其中所述方法包括施用不包括第二包衣的本发明的组合物。小肠的病症可以选自乳糜泻、移植物抗宿主病或克罗恩病。在本发明的一个方面中，提供了制造一种液体组合物的方法，所述方法包括将油相与包含形成水凝胶聚合物的水相混合，其中所述油相具有溶解形式的环孢菌素并且包括表面活性剂，所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，其中所述表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。任选地，所述油相和所述水相以油相与水相的混合比例为1:2至1:12，任选地1:4至1:10、1:4至1:8，例如1:5或1:7。所述方法还可以包括引起乳液固化的步骤。所述方法还可以包括以下步骤：用包含hpmc的包衣涂覆芯，其中由于包衣导致的增重为药物组合物重量的0.5％至20％。所述芯可以包括药物活性成分并且可以为本说明书中描述的芯。本申请的另外的优点可以为，与具有不同的第一表面活性剂的制剂相比，溶解在溶解介质中的组合物产生具有低多分散性的均匀液滴尺寸。因此，提供了一种组合物，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，其中所述组合物释放具有均匀尺寸的液滴。任选地，所述液滴可以具有低的多分散性。任选地，所述均匀尺寸可以为约1nm至约350nm的液滴尺寸。所述液滴尺寸可以选自：约20nm至约350nm、约20nm至约300nm、约20nm至约250nm、约100nm至约350nm、约100nm至约300nm、约100nm至约250nm、约100nm至约200nm、约150nm至约250nm、约150nm至约200nm、约150nm至约350nm、以及约150nm至约300nm。优选地，所述液滴尺寸可以选自：约20nm至约250nm、约100nm至约250nm、以及约100nm至约200nm。可以使用动态光散射测量所述液滴的尺寸。动态光散射实验通过分析按照如下所述的液体介质进行。将包含作为第一表面活性剂的capmulgmo-50的本发明的微型珠粒(0.5g)加入到含有50g的去离子水的烧杯中。在整个研究中，在37℃下以250rpm混合烧杯内容物。在0、1、2、3、4、5、6和24小时采集烧杯内容物的样品。用0.65μm孔径的过滤器(merckmilliporeultrafree-cl离心过滤器)过滤烧杯内容物的样品。使用malvernnano-zetasiser测量颗粒尺寸和zeta电位。对于某些活性成分，可能需要限制或者延迟活性物从组合物中释放，直至组合物通过胃和胃肠道上部。包含第二包衣的本发明的组合物可以特别适合用于这样的应用。所述第二包衣的作用为从组合物中延迟释放，同时，当所述组合物在胃肠道下部释放活性物时，本发明的包衣(例如hpmc)的存在增加了活性物的释放量。由于第二包衣的存在导致的活性物的释放延迟的时间段可通过合适地选择所使用的第二包衣的性质或量来调整。对于给定的第二包衣材料，更高的包衣增重通常会延长从给药组合物到活性物释放之间的时间。因此，本发明的组合物可用于在胃肠道的极特定部位提供高水平的活性剂的释放，以提供例如对胃肠道内的病变组织的局部治疗。当所述活性物具有由于在胃肠道中系统吸收较高而引起的不良的副作用时，这样的延迟释放的组合物可以是特别有益处的。在本说明书中通过引用包括所附权利要求的主题。因此，本说明书应与权利要求一起阅读，并且权利要求中提到的特征适用于说明书的主题。例如，过程权利要求中描述的特征也适用于说明书中提及的产品，其中特征表现在产品中。例如，产品权利要求中提及的特征也适用于本说明书中包含的相关的过程主题。类似地，过程的上下文中提及的说明中的特征也适用于说明书中提及的产品，其中特征在产品中表现。此外，在产品的上下文中提及的说明书中的特征也适用于本说明书中包含的相关过程主题。附图说明在下文中参考附图进一步描述本发明的实施方案，其中：图1示出了对比组合物随时间变化的晶体形成图。图2示出了包含作为表面活性剂(第一表面活性剂)的capmulgmo-50(甘油单油酸酯/二油酸酯)的本发明的组合物随时间变化的晶体形成图。图3示出了包含作为表面活性剂(第一表面活性剂)的capmulmcm(甘油辛酸酯/癸酸酯)的本发明的组合物随时间变化的晶体形成图。图4示出了包含作为表面活性剂(第一表面活性剂)的maisine35-1(甘油单亚油酸酯)的本发明的组合物随时间变化的晶体形成图。图5绘制了24小时内随时间的变化环孢菌素释放的百分比并且示出了实施例2的微型珠粒的释放曲线的曲线图。图6绘制了24小时内随时间的变化环孢菌素释放的百分比并且示出了对比实施例1的微型珠粒的释放曲线的曲线图。图7绘制了24小时内随时间的变化环孢菌素在去离子水中释放的百分比并且示出了实施例6a的微型珠粒的释放曲线的曲线图。图8绘制了在两阶段溶解试验中24小时内随时间的变化环孢菌素释放的百分比并且示出了实施例4a的微型珠粒，尤其是表11的微型珠粒的释放曲线的曲线图。图9示出了本发明的包衣组合物在溶解于去离子水中时所述组合物的液滴尺寸和zeta电位的曲线图。图10示出了在实施例9中描述的临床试验中使用的给药方案。图11示出了在实施例9中描述的临床试验中用治疗的那些受试者在第1天的全血环孢菌素浓度中值时间曲线(线性线性)。图12：在实施例9中描述的临床试验中用治疗的那些受试者在第7天的全血环孢菌素浓度中值时间曲线(线性线性)。在图11和12中，bid＝每日两次；od＝每日一次。低于定量的下限值(<0.2ng/ml)的值表示为等于零。图13示出了从对比实施例10的对比临床试验中获得的以线性和log为标尺的环孢菌素a的平均全血浓度。图14示出了实施例9和对比实施例10中的每种测试制剂在粪便样品中测量的环孢菌素a与环孢菌素代谢物(am4n+am9)的浓度的比例。图15示出了用于实施例9和对比实施例10使用的组合物的体外释放曲线。在图14中，“pk快速”、“pk中等”和“pk缓慢”是指用于对比实施例10中的快速释放制剂、制剂i和制剂ii。“cycol2014”是指用于实施例9的制剂。图16至22示出了实施例11中描述的在水相中包含表面活性剂的乳液在特定的时间点的显微照片。详细说明本发明的单甘油酯或甘油二酯可以包括一种甘油与一种脂肪酸酯化，或者一种甘油与两种脂肪酸酯化，所述脂肪酸可以相同或不同，通常地，所述脂肪酸是相同的。本发明的表面活性剂为不包括或不为聚乙二醇醚或酯的表面活性剂；这意为没有聚乙二醇组分通过醚或酯键与表面活性剂分子结合。例如，聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，如油酰聚乙二醇-6甘油酯(从labrafilm1944cs商购获得)。本发明的商购表面活性剂可能以在提供的表面活性剂组合物中含有少量聚乙二醇(peg)提供。通过限定所述表面活性剂不包括或不为聚乙二醇醚或酯，并不排除使用这种含有非键连peg即游离peg的商购的表面活性剂的制剂。本文中提到的“环孢菌素(cyclosporin)”是指环孢菌素-a，也称为环孢霉素(cyclosporine)和inn环孢素(innciclosporin)。考虑了在本文描述的组合物中可以使用其它形式的环孢菌素，例如环孢菌素-b、-c、-d或-d及其任意的衍生物或前药。术语“治疗”及本发明中涵盖的疗法包括以下及其组合：(1)降低或抑制状态、失调或病症的延迟、启动和/或进展的风险；(2)防止，例如降低或延迟患者(例如人或动物)患上状态、失调或病症的临床症状的出现的风险，患者可能受状态、失调或病症的折磨或对状态、病患或病症易感，但是还未经历或显现出状态、失调或病症的临床或亚临床症状；(3)抑制至少一种临床或亚临床症状的状态、失调或病症(例如阻止、减少或延缓疾病的发展，或延缓其在维持治疗的情况下的复发)；和/或(4)缓解病症(例如，引起状态、失调或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。如果本发明的组合物用于治疗患者，治疗考虑了以下任何一种或多种：维持患者的健康；恢复或改善患者的健康；以及延缓失调的进展。待治疗的患者的益处可以是对患者或对医生是有统计学显著性的或至少可感知的。应当理解的是，药剂不一定在其所给药的每个患者中产生临床效果，并且应相应地理解本段。本文描述的组合物和方法用于治疗和/或预防疾病。所述治疗可以包括对患有疾病的患者的维持治疗，并且其病症在随后因为例如治疗得到了改善。所述患者可以患有或可以不患有症状性疾病。维持治疗旨在阻止、减少或延迟疾病的(重新)发生或发展。“有效量”意为足以实现所需治疗的量，例如，导致所需的治疗反应或预防反应。所述治疗反应或预防反应可为用户(例如，临床医师)会认为是对治疗有效反应的任何反应。基于治疗或预防反应的评估，本领域普通技术人员进一步确定适当的治疗持续时间、适当的剂量和任何潜在的组合治疗。适用于组合物或本公开内容的组合物中的术语“干燥”和“干燥的”可以分别包括涉及的组合物或含有小于5％游离水，以重量计，例如小于1％游离水的组合物，以重量计。然而，主要地，适用于本公开内容的组合物的“干燥”和“干燥的”意为存在于初始经固化的组合物中的水凝胶已经足够干燥以形成刚性组合物。如果提到固体胶体，其亦指本文定义的干燥胶体。所描述的组合物的成分和赋形剂适于预期的目的。例如，药物组合物包括药学上可接受的成分。如未另外说明，本发明组合物的成分、组分、赋形剂等适于本文中其它地方中讨论的一个或多个预期的目的。为了避免疑问，在此声明，本说明书中先前在标题“
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：”下公开的信息与本发明相关，并且应作为本发明的公开内容的一部分来阅读。如果本发明称之为制剂，则其与本发明的组合物具有相同的含义。因此，制剂和组合物可互换使用。在本申请的说明书和权利要求书中，词语“包括”和“含有”及其变型意为“包括但不限于”，并且其不旨在(以及不)排除其它部分、添加剂、组分、整体(integers)或步骤。在本申请的整个说明书和权利要求书中，单数包括复数，另有说明的除外。尤其是如果使用不定冠词，则说明书应被理解为既考虑了单数又考虑了复数，上下文另有要求的除外。结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应理解为可适用于本文所描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。在本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或因此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合形式组合，其中至少一些这样的特征和/或步骤是相互排斥的除外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明延伸到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征中的任何一个新特征或特征的任何新组合，或者因此公开的任何方法或过程的步骤中的任何一个新步骤，或步骤的任何新组合。读者的注意力涉及与本说明书连同本申请同时提交或者在先提交的所有论文和文件，所述论文和文件与说明书一起公开供公众查阅，并且所有的这些论文和文件的内容通过引用的方式纳入本文中。组合物所述液体组合物包括环孢菌素、能够形成基质的聚合物(形成水凝胶的聚合物)、表面活性剂和油相。所述油相、环孢菌素和表面活性剂被包含于能够构成基质的聚合物中。环孢菌素溶解于所述油相中。当聚合物形成了基质，所述液体组合物形成了本发明的组合物。所述组合物包括基质和环孢菌素。所述基质可以用形成水凝胶的聚合物形成，并且除所述聚合物外还含有赋形剂。活性成分包含于所述基质中。所述活性成分可以为溶解形式或悬浮形式，或者其组合；然而，本发明不限于包含活性物的溶液或悬浮液的组合物，其包括例如囊封于脂质体或环糊精中的活性成分。所述基质可以含有活性成分包括于其中的包涵物，例如活性成分溶解或悬浮于其中的疏水介质。因此，活性成分可以直接溶解或悬浮于所述基质中，或者可以通过活性成分溶解或悬浮于其中的包涵物间接地溶解或悬浮于所述基质中。因此，所述组合物包括形成基质的聚合物，特别是形成水凝胶的聚合物。所述组合物的基质可以为或者可以包括选自以下的聚合物的基质：水可渗透性聚合物、水溶胀性聚合物和生物可降解聚合物。特别地，所述基质为或者包括在下文中更具体描述的形成水凝胶的聚合物。活性成分从组合物中的改进释放可以借由基质材料的性质实现。例如，所述基质可以为可渗透性或可侵蚀的聚合物，活性成分包含(例如，溶解或悬浮)于所述可渗透性或可侵蚀的聚合物中；在口服给药后，所述基质逐渐溶解或受侵蚀，由此从基质中释放出活性成分。侵蚀可以通过可生物降解的聚合物基质的生物降解实现。如果所述基质是可渗透性的，则水渗透过基质使得药物从基质中扩散。因此，用形成水凝胶的聚合物形成的基质可以包括改进释放的聚合物。作为所述改进释放的聚合物，可以提及的是纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳-共乙醇酸共聚物)、聚乙二醇嵌段共聚物、聚正酯、聚酐、聚酐酯、聚酐亚酰胺、聚酰胺和聚磷腈。水溶性纤维素醚包衣本发明提供了可以具有第一包衣的药物组合物，所述第一包衣为或者包括水溶性纤维素醚。本发明提供了具有第一聚合物包衣的药物组合物，其中所述聚合物为或者包括水溶性纤维素醚。所述水溶性纤维素醚可以为，例如选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。适当地，所述第一包衣(即粉衣层)的材料与组合物上的第二涂层不同。例如，当所述第一包衣为或者包括纤维素醚的水溶性酯，则所述第二包衣的主要组分(例如大于50％)为或者包括与所述第一包衣不相同的聚合物。因此，所述第一包衣和第二包衣适当地提供了作为所述组合物一部分的两层的材料。应理解当所述第二包衣包括各组分的混合物时，外部的第二包衣的次要组分可以与所述第一包衣的材料相同。举例来说，当所述第一包衣为或者包括hpmc，且所述第二包衣包括乙基纤维素时，乙基纤维素可以任选地还包括少量(例如小于50％、40％、30％或20％)的第一包衣材料，在这一实例中，第一包衣材料为hpmc。在所述实施方案中，应认为所述粉衣层与所述第二包衣是不相同的。所述水溶性纤维素醚可以为选自以下的水溶性纤维素醚：烷基纤维素，例如，甲基纤维素、乙甲基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟乙基纤维素(可以从cellosizetm和natrosoltm获得)、羟丙基纤维素(可以从kluceltm获得)或羟甲基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素(hemc)、羟丙基甲基纤维素(可以从methoceltm、pharmacoattm、beneceltm获得)或者乙基羟乙基纤维素(ehec)；以及羧基烷基纤维素，例如羧甲基纤维素(cmc)。适当地，所述水溶性纤维素醚可以例如选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟基丙甲基纤维素。所述水溶性纤维素醚可以为适合作为组合物的薄膜或包衣被涂覆的低粘度聚合物。所述聚合物的粘度可以为约2至约60mpa.s，例如，以下粘度：约2至约20mpa.s、约2至约8mpa.s；更合适的粘度为约4至约10mpa.s，例如，约4至约6mpa.s。或者，所述聚合物的粘度可以落在刚刚提及的任意或所有的范围之外，例如大于20mpa.s。或者，所述聚合物的粘度可以落在刚刚提及的任意或所有的范围之外，例如大于20mpa.s。所述聚合物的粘度可以通过利用astm标准方法(d1347和d2363)，使用ubbelode粘度计，在20℃下测量聚合物在水中的2％的溶液的粘度确定。所述水溶性纤维素醚可以为水溶性羟基丙甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)。hpmc通过用甲氧基和羟基丙基基团取代羟基基团对纤维素改性来制备。在纤维素链中的每个葡糖酐单元具有三个羟基基团。葡糖酐单元上的取代基团的量可以以取代度表示。如果每个单元上的所有三个羟基基团均被取代，则取代度为3。环上的取代基团数目决定了hpmc的性质。取代度也可以用存在的甲氧基和羟丙基基团的重量％表示。适当地，hpmc具有约19至约30％甲氧基取代以及具有约7至约12％羟丙基取代。特别地，hpmc具有25至30％甲氧基取代并且具有7至12％羟基丙基取代。适当地，hpmc为适合作为组合物的薄膜或包衣应用的低粘度hpmc。hpmc的粘度合适地为约2至60mpa.s，例如约2至约20mpa.s，更合适地，粘度为约4至约10mpa.s。hpmc的粘度通过利用astm标准方法(d1347和d2363)，使用ubbelode粘度计，在20℃下测量hpmc在水中的2％的溶液的粘度确定。这样的hpmc可以作为例如methoceltm，例如methoceltme，包括methoceltme5获得。当所述第一包衣为或者包括纤维素醚的水溶性衍生物时，所述衍生物可以为，例如纤维素醚的水溶性酯。纤维素醚的水溶性酯是公知的并且可以包括由一种或多种合适的酰化剂形成的纤维素醚的酯。酰化剂可以为，例如合适的酸或者酸酐或酰卤。因此，纤维素醚的酯可以含有单酯部分或二酯或多酯部分以得到混合酯。纤维素醚的水溶性酯的实例可以为纤维素醚(例如hpmc)的水溶性邻苯二甲酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯或丁酸酯。适当地，纤维素醚的水溶性酯为纤维素醚(例如hpmc)的水溶性邻苯二甲酸酯、乙酸酯-琥珀酸酯、丙酸酯、乙酸酯-丙酸酯或乙酸酯-丁酸酯。在一个实施方案中，纤维素醚的水溶性酯可以为或者可以包括上文描述的与粉衣层相关的任意的水溶性纤维素醚的水溶性酯。纤维素醚的特定水溶性酯为hpmc的水溶性酯。在ph大于5.5时溶于水的hpmc的酯可以为或者包括羟基丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、或者羟基丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)，其中，可离子化的羧基基团的存在使得聚合物在高ph(对于lf级>5.5；对于hf级>6.8)下溶解。这些聚合物可从shin-etsuchemicalco.ltd商购获得。含有纤维素醚的包衣可以包括或者可以为羟丙甲纤维素，例如，其可以由羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇的混合物制造；所述包衣可以包括至少20重量％羟丙甲纤维素以及任选地，至少50重量％或至少75重量％羟丙甲纤维素，例如，至少80重量％或至少85重量％或90重量％羟丙甲纤维素。因此，用于形成包衣的包衣材料可以包括在上句话中提及的干重百分比的羟丙甲纤维素。如果所述包衣需要使用羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇的混合物，则可以获得所述混合物所对应的商购产品，例如colorcon销售的产品opadrywhite。更通常地，可以提及以商品名opadry和opadryii销售的各种产品。其它非限定的实例包括opadryys-1-7706-gwhite、opadryyellow03b92357、opadryblue03b90842)。这些制剂可以作为干膜包衣制剂获得，所述干膜包衣制剂在使用前即可在水中稀释。opadry和opadryii制剂包括形成纤维素薄膜的聚合物(例如，hpmc和/或hpc)，并且可以含有聚葡萄糖、麦芽糖糊精、增塑剂(例如三醋精、聚乙二醇)、聚山梨酯80、着色剂(例如二氧化钛、一种或多种染料或深红色颜料(lakes))、和/或其它合适的成膜聚合物(例如丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)。合适的opadry或opadryii制剂可以包括增塑剂和麦芽糊精与聚葡萄糖中的一种或多种(包括但不限于a)三醋精和聚葡萄糖或麦芽糊精或乳糖，或者b)聚乙二醇和聚葡萄糖或麦芽糊精)。特别优选的商购产品为opadrywhite(基于hpmc/hpc)和opadryiiwhite(基于pva/peg)。所述含有纤维素醚的包衣还可以作为包含水和第一包衣的聚合物的简单的溶液被涂覆。例如，当所述聚合物为hpmc(例如methocel)时，所述第一包衣可以作为hpmc的水溶液或分散体被施加到芯上。任选地，所述包衣溶液可以包括其它溶剂，例如醇。或者，所述包衣可以作为以挥发性有机溶剂为溶剂的溶液或分散体施加。适当地，含有水溶性纤维素醚的第一包衣存在的量相当于由于包衣而导致的组合物的增重，这是由于0.5％至40％(例如从0.5％至30％、从0.5％至20％、从1％至25％、从1％至15％、从1％至6％、从1％至4％、从4％至6％、从6％至10％、从9％至15％、或从12％至15％)的涂覆，基于施加包衣前的组合物的重量计。含有水溶性纤维素醚的第一包衣存在的量相当于由于包衣而导致的组合物的增重，其由于1％至10％、4％至10％、4％至8％、和5％至8％的涂覆，基于施加包衣前的芯或组合物的重量计。在另一个实施方案中，含有水溶性纤维素醚的第一包衣存在的量相当于由于包衣而导致的组合物的增重，其为由于9至30％，合适地，为9％至20％，或者尤其是10％至15％的涂覆，基于施加包衣前的组合物的重量计。适当地，含有水溶性纤维素醚的第一包衣在所述组合物上提供的包衣厚度为至少5μm，合适地，为约5μm至约1mm，例如约10μm至约1mm、约10μm至约500μm、约50μm至约1mm、或50μm至约500μm。因此，所述厚度可以为约100μm至约1mm，例如，100μm至约750μm或约100μm至约500μm。所述厚度可以为约250μm至约1mm，例如约250μm至约750μm或250μm至约500μm。所述厚度可以为约500μm至约1mm，例如，约750μm至约1mm或约500μm至约750μm。因此，所述厚度可以为约10μm至约100μm，例如，约10μm至约50μm或约50μm至约100μm。当所述第一包衣包括水溶性纤维素醚时，所述纤维素醚合适地构成了第一包衣干重的至少40％、50％、60％、70％、80％、85％或90％，以重量计。或者，所述水溶性纤维素醚为第一包衣。优选地在涂覆含有水溶性纤维素醚的第一包衣之前先干燥本发明的组合物，如在下文中关于涂覆方法中所更详细地描述。已经发现将含有水溶性纤维素醚的粉衣(sub-coating，在本申请的其它地方也称为粉衣层(subcoat))(因此粉衣层与第一包衣是等价的)涂覆到包含药物活性成分的芯上，再涂覆延迟释放的包衣提供了意想不到的优点。已经发现所述粉衣的存在增强了本发明延迟释放的组合物的溶解特性。具体而言，已经发现，与未使用所述粉衣制备的组合物相比，所述粉衣的存在增加了活性成分从组合物中释放的速率并且还增加了在设定时间段内释放的活性成分的量。这些发现是出人意料的，因为本来期望除延迟释放的外层包衣外，粉衣的存在会起到延迟或抑制药物从组合物中释放，因为存在更厚的包衣，所以使得在给定的时间释放更少药物。然而，如在实施例中所说明的，与这些期望相反的是，相较于没有这些粉衣的组合物，活性成分释放的程度和速率均增加了。因此，本发明包含粉衣(其包括或为水溶性纤维素醚)及位于粉衣外部的延迟释放的包衣的延迟释放组合物提供了独特的溶出曲线。还发现所述粉衣的存在降低了批次间差异，尤其是当芯为微型珠粒的形式时。因此，由于更加一致的溶出曲线，包括或为水溶性纤维素醚的粉衣还可以降低患者内部及患者之间的差异。期望本发明经粉衣涂覆的组合物的独特性质(尤其是溶出曲线)有助于本发明组合物有利的药代动力学特性。因此，在一个实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，所述组合物还包括第一包衣；并且其中所述第一包衣为或者包括水溶性纤维素醚。所述组合物可以具有第二包衣，所述第二包衣包括或者为延迟释放的聚合物。因此，在一个实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，所述组合物还包括第一包衣和位于第一包衣外部的第二包衣；并且其中所述第一包衣为或者包括水溶性纤维素醚；以及所述第二包衣为或者包括延迟释放的包衣，例如，其为或者包括延迟释放的聚合物。本发明的一个方面在于多重微型珠粒组合物，其包括至少两群含有活性成分的微型珠粒，其中至少一群微型珠粒的个体为如本文中描述微型珠粒(即以微型珠粒形式的本发明的组合物)。应理解两群微型珠粒是不相同的。所述多微型珠粒群的组合物可以包括或可以由以下两群构成：具有包衣但不具有外包衣(例如如在本文中所描述的)的第一群，所述包衣为或者包括水溶性纤维素醚；和具有第一包衣和第二包衣的第二群，所述第一包衣为或者包括水溶性纤维素醚，并且所述第二包衣为或者包括延迟释放的包衣，例如如在本文中所描述的，如为或者包括延迟释放的聚合物的包衣。多微型珠粒组合物的每个群中的分别的微型珠粒可以含有环孢菌素，这是由于其它群或一群中的一些或所有的微型珠粒可以含有环孢菌素，而另一群可以含有与其不相同的活性成分，例如不同的组合。多重群组合物可以用于治疗例如如本文所描述的胃肠道病患。所述组合物可以用于治疗感染了git多个区域的病患，所述git多个区域为例如，肠上部和肠下部，并且所述组合物可以包括选自以下的活性成分：免疫抑制剂(例如环孢菌素)、羟化酶抑制剂(例如肼苯哒嗪)和抗炎剂(例如美沙拉嗪)。多群组合物的微型珠粒可以例如，包含于凝胶胶囊或小药囊中。所述第二包衣位于所述第一包衣的外部并且可以为本文描述的任意的延迟释放的包衣。特别地，所述第二包衣为或者包括如上文所描述的经非ph依赖性聚合物改进释放的包衣。例如，所述第二包衣可以为或者包括肠溶包衣或非ph依赖性包衣。所述第二包衣可以包括聚合物的混合物，所述混合物包括可被细菌或其它酶降解的聚合物。在一个具体的实施方案中，所述第二包衣包括乙基纤维素和任选地，水溶性多糖，尤其是易于被结肠细菌降解的水溶性多糖，合适地，其为果胶。因此，所述第二包衣可以包括上文描述的surelease-果胶混合物。不要求第一包衣和第二包衣同时存在于所述组合物中。例如，所述组合物可以在没有第一包衣的情况下包括第二包衣(外包衣)。相反地，所述组合物可以在没有第二包衣的情况下包括第一包衣。所述第一包衣和第二包衣可以独立地为水基包衣，或者可以为基于溶剂的包衣。这意为可以先配制所述第一包衣和/或第二包衣，再将其涂覆到所述芯或组合物上，和/或作为水基组合物或作为基于溶剂(基于非水性溶剂)的组合物将其涂覆到芯或组合物上。所述水基或基于溶剂的包衣组合物可以为在水中或溶剂中的包衣材料的悬浮液或溶液。在一个实施方案中，所述组合物包括芯和外包衣(在本文中也称为第二包衣)，所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。所述组合物还可以任选地粉衣。在本发明的一个实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包括芯、第一包衣和位于第一包衣外部的第二包衣；并且其中：所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯；所述第一包衣为或者包括水溶性纤维素醚，具体为羟基丙基甲基纤维素；所述第二包衣为或者包括改进释放的包衣或者延迟释放的包衣，具体为经非ph依赖性改进释放的包衣；所述第一包衣存在的量相当于由于第一包衣的存在而导致的增重，其为选自以下的范围：(i)8％至15％；(ii)8％至12％，例如约10％；或者(iii)2.5％至6％，例如约5％，基于涂覆第一包衣前的组合物的重量计；并且其中第二包衣存在的量相当于由于第二包衣的存在而导致的增重，其选自：(a)4％至20％；(b)7.5％至20％；(c)10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(d)16％至18％，例如约17％，基于涂覆第二包衣前的组合物的重量计。在上一段的实施方案中的第一和第二包衣合适地为上文或下文描述的任意的第一和第二包衣。因此，意图将这一部分描述的包衣应用于本文中描述的任意的组合物以在需要时提供延迟释放的包衣。所述包衣对向本申请中描述的包含聚合物基质和药物活性成分的芯提供改进释放的包衣特别有用。外屏障或保护性包衣本文描述的组合物可以包括保护性包衣，其位于所述第一和/或第二包衣外部，例如，位于所述第二包衣——改进释放的包衣外部。保护性包衣有助于保护改进释放的包衣不受损坏，所述损坏由例如，将组合物配制成最终剂型造成的损坏，或者在组合物的处理、运输或储藏期间的损坏。所述保护性包衣被合适地涂覆到所述组合物表面的外部。所述保护性包衣可以直接涂覆到第二包衣(改进释放的包衣)上以使得保护性包衣与第二包衣(改进释放的包衣)接触。所述保护性包衣合适地为水溶性包衣，其在使用时不会对环孢菌素a从组合物中释放有不利的影响。合适地，所述保护性包衣为或者包括水溶性聚合物。所述保护性包衣可以包括水溶性纤维素或形成pva薄膜的聚合物。适当地，所述保护性包衣可以为或者包括如本文中所描述的opadry(基于hpmc/hpc的)、opadryii(基于pva/peg的)或聚乙烯基醇-聚乙二醇接枝共聚物(kollicoatir)。所述保护性包衣可以以约2至约50μm的层存在。适当地，涂覆所述保护性包衣以获得约0.5至约10％的增重，基于涂覆保护性包衣前的组合物的重量计。聚合物基质本发明的组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相。另外，在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物包括芯，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相。所述组合物或所述芯包括连续相或基质相以提供机械强度，所述连续相或基质相可以为或者包括形成水凝胶的聚合物基质。在实施方案中，环孢菌素被包含于连续相或基质内的分散相或油相中。环孢菌素可以作为分散相存在，所述分散相在所述芯或组合物的形成水凝胶的聚合物基质内。所述分散相可以为或者包括所述油相。例如，所述分散相可以包括脂质和环孢菌素a。所述芯或所述组合物可以通过如下制备：分散溶解于油相的环孢菌素以形成胶体，然后使得所述组合物固化(胶凝)，由此将环孢菌素固定在形成水凝胶的聚合物基质中，所述油相在包含形成水凝胶的聚合物基质的水相内。所述芯可以具有固体胶体的形式，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述连续相为或者包括形成水凝胶的聚合物基质并且所述分散相为或者包括油相，任选地，所述油相包括环孢菌素。所述分散相可以包括含有环孢菌素的辅剂，例如以溶液或悬浮液或二者的结合含有。所述辅剂可以为本文中描述的油相。在下文中更详细地描述包含形成水凝胶的聚合物和分散相的芯，所述分散相包含环孢菌素a。延迟释放的包衣本发明提供了具有包衣的组合物，所述包衣包括，或者为形成包衣的聚合物，其中所述形成包衣的聚合物为形成水凝胶的聚合物；所述包衣可以为第一包衣和其外部的第二包衣。虽然本发明没有要求第二包衣应为延迟释放的包衣，但是所述第二包衣可以为延迟释放的包衣。所述第二包衣可以包括或者为延迟释放的聚合物。所述第一包衣可以存在的量为本说明书其它地方描述的量。所述第一包衣可以存在的量相当于由于第一包衣而造成的增重，其为所述芯的0.5％至20％，以重量计。此外，所述组合物可以包括第一包衣，其存在的量相当于由于所述包衣而造成的增重，其量选自以下范围：0.5％至15％、1％至15％、1％至12％、1％至10％、1％至8％、1％至6％、1％至4％、2％至10％、2％至8％、2％至6％、2％至7％、2％至4％、4％至8％、4％至7％、4％至6％、5％至7％、7％至20％、7％至16％、9％至20％、9％至16％、10％至15％、以及12％至16％。本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯、第一包衣和位于第一包衣外部的第二包衣，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，所述第一包衣包括或者为水溶性纤维素醚，所述第二包衣包括或者为延迟释放的聚合物，并且所述第一包衣存在的量相当于由于所述第一包衣而导致的增重，其为所述芯的0.5％至20％，以重量计，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明的组合物可以包括厚度为1μm至1mm的第一包衣。因此，由于上文指定的包衣导致的增重百分比可以相当于1μm至1mm的厚度。所述第一包衣可以具有选自以下范围的厚度：1μm至500μm、10μm至250μm、10μm至100μm、10μm至50μm、10μm至20μm、50μm至100μm、100μm至250μm、100μm至500μm、50μm至500μm、50μm至250μm、100μm至1mm、500μm至1mm。具有本段中公开的厚度的包衣可以为本申请中任意的包衣。特别地，本文中提及的包衣可以为水溶性纤维素醚包衣。所述第一包衣可以存在的增重选自以下范围：1％至20％、4％至7％、5％至7％、4％至15％、8％至15％、4％至12％和8％至12％。所述第二包衣可以存在的增重选自以下范围：8％至15％或8％至12％。此外，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯、第一包衣和位于第一包衣外部的第二包衣，其中所述芯包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，所述第一包衣包括或者为水溶性纤维素醚，所述第二包衣包括或者为延迟释放的聚合物，并且所述第一包衣的厚度为1μmto1mm。所述芯可以任选地还包括形成水凝胶的聚合物，其中所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。所述第二包衣可以以本文中其它地方描述的量存在。适当地，所述第二包衣在所述组合物上提供的包衣厚度为约10μm至约1mm，例如，约10μm至约500μm、约50μm至约1mm、或约50μm至约500μm。因此，所述厚度可以为约100μm至约1mm，例如，100μm至约750μm或约100μm至约500μm。所述厚度可以为约250μm至约1mm，例如，约250μm至约750μm或250μm至约500μm。所述厚度可以为约500μm至约1mm，例如，约750μm至约1mm或约500μm至约750μm。因此，所述厚度可以为约10μm至约100μm，例如，约10μm至约50μm或约50μm至约100μm。在存在第二包衣(也称为外包衣)的任意方面或实施方案中，考虑所述第二包衣可以存在的量为2％至40％的增重百分比。另外，所述第二包衣可以存在的量相当于由于所述包衣而导致的增重，其选自以下范围：4％至30％、4％至7％、7％至40％、7％至30％、8％至25％、8％至20％、2％至25％、2％至20％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至13％、7％至15％、7％至13％、8％至12％、9％至12％和20％至25％。在本发明的任意方面和实施方案中，所述第一包衣可以存在的量相当于所述芯的0.5％至20％的增重百分比，优选1％至16％或4％至16％，并且所述第二包衣可以存在的增重百分比为4％至24％、7％至24％、22％至24％、7％至15％、或者8％至12％，优选22％至24％、7％至15％、或者8％至12％。所述芯优选地为微型珠粒的形式，例如，如在下文中更具体描述的微型珠粒，例如，为固体胶体的形式。所述第二包衣可以为薄膜(film)或者其可以为膜(membrane)。所述第二包衣，例如薄膜或膜，可以起到进入到胃后再延迟释放；因此，所述包衣可以为肠溶包衣。所述延迟释放的包衣可以包括一种或多种延迟释放物质，优选具有聚合性质(例如在下文中更具体描述的甲基丙烯酸酯等；多糖等)；或者一种以上这样的物质的组合，任选地，包括其它赋形剂，例如，增塑剂。如果使用优选的增塑剂，则增塑剂包括亲水性增塑剂，例如，当使用如下文描述的家族的聚合物作为包衣时，柠檬酸三乙酯(tec)是特别优选的增塑剂。另一个优选的增塑剂在下文关于用乙基纤维素涂覆中有更具体的描述，其为癸二酸二丁酯(dbs)。替代的或额外任选地包括的赋形剂为助流剂。助流剂为加入到粉末或其它介质中以提高其流动性的物质。常规的助流剂为滑石，当使用家族的聚合物作为包衣时，其是优选的助流剂。可以如下文所述施加所述延迟释放的包衣(第二包衣)，并且可以改变其厚度和密度。包衣的量通过加入到(增加的)其所施加的干组合物(例如，所述芯)上的附加重量定义。增重优选在以下范围内：所述芯的干重的0.1％至50％，优选1％至15％，更优选地在3％至10％的范围内或者在5-12％的范围内，或者在8-12％的范围内。延迟释放的包衣的聚合包衣材料可以包括甲基丙烯酸共聚物、氨溶甲基丙烯酸酯共聚物，或其混合物。甲基丙烯酸共聚物如，例如eudragittms和eudragittml(evonik)是特别合适的。这些聚合物是胃抗性和肠溶性的聚合物。其聚合物薄膜不溶于纯水和稀酸中。聚合物可以在较高的ph下溶解，这取决于其羧酸含量。eudragittms和eudragittml可以作为聚合物包衣中的单组分使用，或者以任意比例组合使用。通过使用聚合物的组合，所述聚合材料可在各种ph水平下显现出溶解性，例如，在eudragittml和eudragittms分别溶解的ph之间的水平。特别地，所述包衣可以为包括本段中描述的一种或多种共聚物的肠溶包衣。可提及的具体的包衣材料为eudragitl30d-55。用于下文的商标“eudragit”是指甲基丙烯酸共聚物，尤其是由evonik以商标eudragit销售的那些。如果存在，所述延迟释放的包衣可包括一种聚合材料，所述聚合材料包括至少一种药学上可接受的水溶性聚合物的主要部分(例如大于聚合包衣总含量的50％)的，以及任选地，至少一种药学上可接受的水不溶性聚合物的次要部分(例如小于聚合物总含量的50％)。或者，所述膜包衣可包括一种聚合材料，所述聚合材料包括至少一种药学上可接受的水不溶性聚合物的主要部分(例如大于聚合物总含量的50％)，以及任选地，至少一种药学上可接受的水溶性聚合物的次要部分(例如小于聚合物总含量的50％)。氨溶甲基丙烯酸酯共聚物如，例如eudragittmrs和eudragittmrl(evonik)适合用于本发明。这些聚合物在整个生理学ph范围内不溶于纯水、稀酸、缓冲液、和/或消化液中。与ph无关，所述聚合物在水和消化液中膨胀。在膨胀状态下，所述聚合物随后对水可渗透并溶解活性剂。所述聚合物的渗透性取决于丙烯酸乙酯(ea)、甲基丙烯酸甲酯(mma)和三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物(tamcl)组在聚合物中的比例。例如，ea:mma:tamcl比例为1:2:0.2的那些聚合物(eudragittmrl)较比例为1:2:0.1的那些聚合物(eudragittmrs)的渗透性更强。聚合物eudragittmrl为具有高渗透性的不溶性聚合物。聚合物eudragittmrs为具有低渗透性的不溶性聚合物。在这一家族中的控制扩散的非ph依赖性聚合物为rs30d，其为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的甲基丙烯酸酯与季铵基团的共聚物，其作为盐存在，以使聚合物可渗透。rs30d可以作为水性分散体获得。氨溶甲基丙烯酸酯共聚物可以以任何所需比例组合，并且可调整所述比例以改进药物释放的速率。例如，可使用eudragittmrs:eudragittmrl为90:10的比例。或者，eudragittmrs:eudragittmrl的比例可为约100:0至约80:20、或约100:0至约90:10，或其中间的任意比例。在这样的组合物中，渗透性较小的聚合物eudragittmrs通常包括大部分的具有更易溶的rl的聚合材料，当eudragittmrs溶解时，其形成了间隙，溶质可通过该间隙与芯接触，使得活性物在可控的方式漏出。在聚合材料中，氨溶甲基丙烯酸酯共聚物可与甲基丙烯酸共聚物组合以在包衣中实现在药物的释放和/或包衣的成孔(poration)和/或组合物的暴露方面的所需的延迟，使药物释放出来和/或使固化或水溶性聚合物基质溶解。氨溶甲基丙烯酸酯共聚物(例如eudragittmrs)与甲基丙烯酸共聚物可在约99:1至约20:80的范围内的比例。还可将两种类型的聚合物组合成相同的聚合材料，或者以被施用到珠粒上的分开的包衣提供。eudragittmfs30d为由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯构成的阴离子型水基丙烯酸聚合分散体，并且对ph敏感。该聚合物含有较少的羧基基团，因此在较高的ph(>6.5)下溶解。这种体系的优势在于其在合理的处理时间内使用常规的粉末分层和流化床包衣技术可以容易地大规模地制造。另一个实例为，其为具甲基丙烯酸作为官能团的阴离子型聚合物的水性分散体。其可作为30％水性分散体获得。除了上文描述的eudragittm聚合物外，还可使用一些其它这样的共聚物以控制药物释放。这些共聚物包括甲基丙烯酸酯共聚物，例如，如eudragittmne和eudragittmnm类。eudragittm聚合物的更多信息可在“chemistryandapplicationpropertiesofpolymethacrylatecoatingsystems,”inaqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms,ed.jamesmcginity,marceldekkerinc.,newyork,第109-114页中找到，其全部内容通过引用的方式纳入本文中。羟基丙基甲基纤维素(hpmc)的一些衍生物也显示出ph依赖性的溶解性，并且可以用于本发明的延迟释放的包衣。作为这些衍生物的实例，可以提及的是hpmc酯，例如在肠道上部迅速溶解的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)，以及羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)，其可离子化的羧基基团的存在使得聚合物在高ph(对于lf级>5.5；对于hf级>6.8)下溶解。这些聚合物可商购自shin-etsuchemicalco.ltd。与本文中描述的用于延迟释放的包衣中的其它聚合物一样，hpmc及衍生物(例如酯)可以与其它聚合物例如eudragitrl-30d组合。其它聚合物尤其为肠溶的或ph依赖性聚合物可用于提供一种包衣。所述聚合物可包括邻苯二甲酸酯、丁酸酯、琥珀酸酯和/或苯六甲酸酯基团。所述聚合物包括但不限于：乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素氢酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸淀粉乙酸酯、邻苯二甲酸直链淀粉乙酸酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、和邻苯二甲酸聚丁酸酯。非ph依赖性聚合物延迟释放的包衣在一个具体的实施方案中，如果存在，则第二包衣为或者包括聚合包衣，所述聚合包衣在其溶出曲线方面和/或在其释放加入到本发明组合物中的活性成分的能力方面是非ph依赖性的。由非ph依赖性聚合物而延迟释放的包衣包括延迟释放的聚合物，任选多种延迟释放的聚合物，以及一种或多种其它任选的组分。其它组分可以起到调节组合物性质的作用。已经给出了实例(例如eudragitrs和rl)。非ph依赖性聚合包衣的另一个实例为包括或者为乙基纤维素的包衣；因此，非ph依赖性聚合包衣可以具有延迟释放的乙基纤维素聚合物。应理解，用于涂覆剂型的乙基纤维素制剂除了乙基纤维素以及其在液体制剂——液体载体的情况外，还可以一种或多种其它组分。所述其它组分可以起到调节组合物性质的作用，例如，包衣的稳定性或物理性质，如薄膜包衣的柔韧性。乙基纤维素可以为所述组合物中唯一的缓释聚合物。乙基纤维素的量可以为以下量：用于涂覆剂型的包衣组合物的干重的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，以重量计。因此，除乙基纤维素外，乙基纤维素包衣可以包括其它组分。乙基纤维素的量可以为以下量：乙基纤维素包衣重量的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。由此，乙基纤维素的量可以为以下量：第二包衣的干重的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，以重量计。适当地，乙基纤维素包衣还包括下文描述的增塑剂，以改善薄膜的韧性并且在涂覆包衣期间改善包衣组合物的成膜特性。特定的乙基纤维素包衣组合物可以涂覆到所述组合物，任选地，涂覆到所述芯(即在没有第一包衣的情况下)或涂覆到第一包衣上，所述乙基纤维素在亚微米至微米粒径范围内，例如约0.1至10μm的尺寸，借助乳化剂例如油酸铵均匀地悬浮于水中。所述乙基纤维素分散体可以任选地并优选地含有增塑剂。适当地，增塑剂包括例如癸二酸二丁酯(dbs)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯或中链甘油三酯。存在于包衣组合物中的增塑剂的量将根据包衣所需的性质而变化。通常，增塑剂包括增塑剂与乙基纤维素合并的重量的1至50％，例如约8至约50％。所述乙基纤维素分散体可以，例如根据第4,502,888号美国专利制造，所述美国专利通过引用的方式纳入本文中。适合用于本发明且可商购的一种所述乙基纤维素分散体以商标名由colorconofwestpoint,pa.usa销售。在这一市售产品中，乙基纤维素颗粒与例如油酸和增塑剂混合，然后任选地被挤出并熔化。然后将熔化的已增塑的乙基纤维素直接乳化，例如在任选地高剪切混合装置中，如在加压下在氨水中乳化。可原位形成油酸铵，例如以稳定并形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然后可以加入另外的纯化水以达到最终的固体含量。还可以参见第4,123,403号美国专利，其以引用的方式纳入本文中。在下文中使用的商标是指乙基纤维素包衣材料，例如，粒径在亚微米至微米范围内例如约0.1至10μm的尺寸的乙基纤维素分散体，乙基纤维素借助乳化剂(例如油酸铵)均匀地悬浮于水中。特别地，在下文中使用商标，其是指由colorcon以商标销售的产品。分散体为形成薄膜的聚合物、增塑剂和稳定剂的组合的实例，其可以作为第二包衣使用以调节活性成分原理的释放速率，其可重复的曲线对ph相对不敏感。药物释放的主要方式为通过分散体膜扩散并通过薄膜厚度直接控制。使用是特别优选的，并且可增加或减少作为包衣施用的的量以改进所述包衣组合物的溶解。除非另有规定，术语“surelease”的使用可以适用于sureleasee-7-19020、e-7-19030、e-7-19040或e-7-19050。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19020，可以包括与油酸和癸二酸二丁酯混合，然后挤出并熔化的乙基纤维素。然后将熔化的已增塑的乙基纤维素在高剪切混合装置中，在加压下，于氨水中直接乳化。原位形成油酸铵以稳定并形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然后加入另外的纯化水以达到最终的固体含量。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19030，还可以包括分散到材料中的胶状无水二氧化硅。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19040，可以包括中链甘油三酯而非癸二酸二丁酯，尤其是在包含胶状无水二氧化硅和油酸的制剂中。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19050，可以由乙基纤维素与油酸混合，再熔化和挤出获得。然后将熔化的已增塑的乙基纤维素在高剪切混合装置中，在加压下，于氨水中直接乳化。原位形成油酸铵以稳定并形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然而，优选的是包括中链甘油三酯、胶状无水二氧化硅和油酸的制剂。特别优选的是sureleasee-7-19040。本发明还考虑了使用乙基纤维素例如surelease制剂与其它包衣组分例如藻酸钠的组合，所述藻酸钠如以商品名nutraterictm可获得的藻酸钠。除了上文讨论的eudragittm和聚合物，在兼容的情况下，可以混合本文中公开的包衣聚合物的任意组合以提供另外的延迟释放曲线。延迟释放的包衣还可包括至少一种可溶性赋形剂以增强聚合物材料的渗透性。这些可溶性赋形剂还可称为或者为造孔剂。合适地，所述至少一种可溶性赋形剂或造孔剂选自可溶性聚合物、表面活性剂、碱金属盐、有机酸、糖、多糖和糖醇。所述可溶性赋形剂包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇(pva)；聚乙二醇；水溶性羟丙基甲基纤维素；氯化钠；表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯；有机酸，例如，乙酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸；糖，例如，右旋葡萄糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖；糖醇，例如，乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇，山梨糖醇和木糖醇；黄原胶；糊精和麦芽糖糊精；以及易受通常在结肠中发现的细菌酶降解的多糖，例如多糖包括硫酸软骨素、果胶、葡聚糖、瓜尔胶和淀粉酶、壳聚糖等，以及前述任意物质的衍生物。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮、甘露糖醇和/或聚乙二醇可被用作可溶性赋形剂。基于所述聚合物包衣的总干重计，所述至少一种可溶性赋形剂可以使用的量为约0.1％至约15％，以重量计，例如，约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约3％，合适地为约2％，基于所述聚合物包衣的总干重计。所述延迟释放的包衣可以不含hpmc。释放速率的改进，例如为了创造释放延迟或释放程度，其可以任意数量的方式实现。机制可以依赖或不依赖于肠中局部ph，并且还可取决于局部酶活性以实现预期的效果。改进释放的组合物的实例在本领域是已知的，并且记载于例如，美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号以及第5,733,566号中，所述美国专利通过引用的方式全文纳入本文中。加入或第二聚合物的其它非ph依赖性聚合物物质(例如多糖，尤其是杂多糖)有助于将活性成分靶向释放到胃肠道中的一个位点或多个位点，其中第二聚合物在胃肠道中降解，所述第二聚合物的其它非ph依赖性聚合物物质易受结肠细菌酶(任选地或通过胰腺酶或其它相关酶)降解。通过改变存在于所述包衣中的加入的第二聚合物的量，可以优化溶出曲线以提供组合物中所需的环孢菌素a的释放。在一个具体的实施方案中，所述延迟释放的包衣至少提供了活性剂在结肠中的释放。因此，在一个实施方案中，所述包衣包括乙基纤维素(优选如上文所述的乙基纤维素，尤其是与乳化剂例如油酸铵和/或增塑剂例如癸二酸二丁酯或中链甘油三酯一起配制的乙基纤维素)与易受通常在结肠中发现的细菌酶降解的多糖的组合。所述多糖包括硫酸软骨素、果胶、葡聚糖、瓜尔胶和淀粉酶、壳聚糖等，以及前述任意物质的衍生物。壳聚糖可以结合使用以获得结肠定位的释放曲线；另外或替代地，果胶可以如此使用。出于延迟释放包衣的目的，已经尝试了使用多糖自身，并且获得了有限的成功。大多数的非淀粉多糖具有缺乏良好的成膜特性的缺陷。另外，它们在胃肠道中易于膨胀并变得多孔，造成了药物的早期释放。甚至无定形直链淀粉，其能抵抗胰腺α-淀粉酶的降解但能被结肠细菌酶降解，其具有在水性介质中膨胀的缺点，尽管这可通过将不溶性聚合物，例如乙基纤维素和/或丙烯酸酯，加入到直链淀粉薄膜中得到控制。然而，直链淀粉并不是水溶性的，虽然没有排除水不溶性多糖，但是当用作本发明的这一实施方案中的包衣时，易受细菌酶促降解的水溶性多糖(wsp)的使用带来了特别的有益效果。本发明的这一实施方案中的特别优选的多糖为果胶。可以使用各种果胶，其包括可获得的不同级别的果胶，即，具有不同甲基化(dm)程度的果胶，所述甲基化程度即用甲醇酯化羰基基团的百分比，例如dm大于50％的果胶，其被称为高甲氧基(hm)果胶，或者低甲氧基(lm)果胶，或者包括hm果胶和lm果胶的果胶组合物。在本实施方案中，还可使用具有不同乙酰化(dac)程度的果胶。dm和dac或取代度一起并称为酯化度(de)。根据本发明，可以使用具有各种de的果胶。作为果胶的替代，藻酸钠可以用作本发明一个实施方案的多糖。然而，其它实施方案可以方便地包括直链淀粉和/或含有直链淀粉的淀粉。可以使用含有不同直链淀粉百分比的各级淀粉，包括例如，直链淀粉百分比为56％的hylonv(nationalstarchfoodinnovation)；或者直链淀粉百分比为70％的hylonvii。剩余的百分比为支链淀粉。多糖果胶、直链淀粉和藻酸钠特别优选用于实现活性成分的结肠递送。已经发现，水溶性多糖，适当地，果胶在包衣中可起到造孔剂的作用，该作用或者由乙基纤维素(优选surelease)提供。“孔”不是指从组合物的表面到芯的轴状孔，而是在本发明的包衣上或包衣内随机出现的包衣较少的或没有包衣的区域。之前已经结合surelease描述了造孔剂(参见例如us2005/0220878)。根据本发明的一个具体的实施方案，所述延迟释放的包衣包括乙基纤维素(例如sureleasetm)和水溶性多糖(wsp)，其中乙基纤维素(尤其是sureleasetm)与wsp的比例理想地在以下范围内：90:10至99:1，优选地，95:5至99:1，更优选地，97:3至99:1，例如，约98:2，基于所述包衣的干重计。在该实施方案中适当地，由于施加包含乙基纤维素(例如sureleasetm)和wsp的包衣而导致的组合物的增重在以下范围内：1至30％(例如，3％至25％、5％至15％、8％至14％、10％至12％、12％至18％、或16％至18％，适当地，所述增重为约11％、约11.5％、或约17％)。特别优选的是，这一实施方案中的wsp为果胶。特别优选使用包含乙基纤维素的包衣，例如sureleasetm导致的增重为在5-12％范围内或者8-12％范围内的增重。因此，在一个实施方案中，所述第二包衣包括乙基纤维素和水溶性多糖(尤其是果胶)，其中所述水溶性多糖(wsp)存在的量以重量计为0.1％至约10％，基于所述第二包衣的干重计。适当地，所述wsp存在的量为约0.5％至约10％，例如约0.5％至约5％、约1％至约3％，合适地，为约2％，基于所述第二包衣的总干重计。在这一实施方案中，所述wsp优选为果胶。在这一实施方案中，所述第二组合物合适地还包括增塑剂。合适的增塑剂包括上文中关于sureleasetm所描述的这些增塑剂。适当地，由于在这一实施方案中施加第二包衣导致的组合物的增重在1至30％范围内(例如3％至25％、5％至15％、8％至14％、10％至12％、12％至18％、或16％至18％，适当地，所述增重为约11％、约11.5％、或约17％)。在一个实施方案中，所述延迟释放的聚合物不为水溶性纤维素醚。如果所述第二包衣包括或者为延迟释放的聚合物，则所述延迟释放的聚合物可以与第一包衣的水溶性纤维素醚不相同。因此，所述第二包衣可以与所述第一包衣不相同。连续相聚合物基质(水相)本说明书的这一部分是指聚合物基质和连续相，二者均涉及形成水凝胶的聚合物基质。因此，提及聚合物基质或连续相可以相当于形成水凝胶的聚合物基质。另外，本说明书的关于聚合物基质的这一部分根据组合物的重量百分比列举了构成物质的量。在本说明书这一部分的上下文中，指的是除去包衣以外的组合物或芯的干重的重量百分比。所述组合物或芯可以包括基质或连续相以及分散相或油相。类似地，本发明的液体组合物包括含有形成水凝胶的聚合物的水相。适当地，所述组合物或芯的连续相或基质相为或者包括形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物为能够形成水凝胶的聚合物。水凝胶可以以固体或半固体材料描述，其在静止时不显示出流动性，所述水凝胶包含跨越水性液体介质的体积的亲水性聚合物链的网络(基质)。形成水凝胶的聚合物基质为形成水凝胶的聚合物链的网络，因此，形成水凝胶的聚合物基质为允许或造成基质形成的水凝胶形成的聚合物。所述组合物或芯可以包括形成水凝胶的聚合物基质，并且所述液体组合物可以选择选自以下的形成水凝胶的聚合物：明胶；琼脂；琼脂糖；果胶；卡拉胶；壳聚糖；藻酸钠；淀粉；黄原胶；阿拉伯胶；瓜尔胶；槐豆胶；聚氨基甲酸酯；聚醚聚氨基甲酸酯；纤维素；纤维素酯、纤维素乙酸酯、纤维素三乙酸酯；交联键合的聚乙烯基醇；丙烯酸、丙烯酸羟烷基酯、丙烯酸羟乙酯、二乙二醇单丙烯酸酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯的聚合物和共聚物；甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、二乙二醇单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、二丙二醇单甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物；乙烯基吡咯烷酮；丙烯酰胺聚合物和共聚物、n-甲基丙烯酰胺、n-丙基丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺聚合物和共聚物、n-异丙基甲基丙烯酰胺、n-2-羟乙基甲基丙烯酰胺；以及乙烯基吡咯烷酮；及其组合。在具体的实施方案中，可以预见上述物质的二元或三元等组合物。在另一个实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物或形成水凝胶的聚合物基质选自：明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、藻酸盐、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酰明胶、琥珀酰明胶、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、含油树脂、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚乙酸乙烯-邻苯二甲酸酯，以及前述任意物质的衍生物；或者为一种或多种所述形成水凝胶的聚合物的混合物。所述形成水凝胶的聚合物或形成水凝胶的聚合物基质还可以被称为亲水胶体，即一种胶体体系，其中胶体颗粒分散在水中并且可获得的水的量允许凝胶的形成。在实施方案中，与不可逆(单态)水胶体相反，优选使用可逆水解胶体，优选热可逆水解胶体(例如琼脂，琼脂糖，明胶等)。热可逆性亲水胶体可以凝胶和溶液状态存在，或者在增加或消除热时介于两种状态之间。明胶、琼脂和琼脂糖是热可逆性可再水化的胶体，并且是特别优选的。还考虑了明胶衍生物，例如琥珀酰明胶或邻苯二甲酰明胶。本发明可以使用的热可逆性亲水胶体，无论单独使用或组合使用，其均包括衍生自天然来源的那些，例如，卡拉胶(从海藻中提取)、明胶(从牛、猪、鱼或植物来源提取)、琼脂(来自海藻)、琼脂糖(从琼脂中获得的多糖)和果糖(从柑橘果皮、苹果和其它水果中提取)。对于某些应用，可以优选基于非动物的亲水胶体，所述某些应用例如，给药素食者或出于宗教或健康原因不希望摄取动物产品的个体。关于卡拉胶的使用，参考美国专利申请2006/0029660a1(fonkweetal)，其全文通过引用的方式纳入本文中。所述形成水凝胶的聚合物可以包括或者可以结合明胶以及一种或多种其它热可逆性亲水胶体，例如结合一种或多种刚刚列出的其它热可逆性亲水胶体。所述形成水凝胶的聚合物可以包含明胶和琼脂的组合物，或者是明胶与琼脂的组合；任选地，组合中可以包括至少一个另外的热可逆水胶体，例如刚刚列出的那些。热可逆性胶体比其它形成水凝胶的聚合物存在有优势。通过冷却胶体，例如在液体冷却浴中或通过空气流，发生热可逆性胶体的胶凝硬化。其它形成水凝胶的聚合物的胶凝是化学驱使的，这可导致组合物内容物泄漏到明胶介质中，这是由于可能需要时间发生硬化过程。组合物内容物的泄露可以导致组合物中活性成分的量不精确。热可逆性胶体还被称为热可逆性凝胶，因此水凝胶形成剂优选为热可逆性胶凝剂。可以应用于有利的水凝胶形成剂的另一个术语为“热致的”：热致的胶凝剂(读者会推断优选为用于本发明的水凝胶形成剂)为通过改变温度造成胶凝的胶凝剂，并且这样的胶凝剂比化学诱导胶凝的胶凝剂胶凝更迅速，所述化学诱导胶凝的胶凝剂为例如，离子型胶凝剂，其通过离子诱导胶凝，例如，壳聚糖。因此，在本发明的实施方案中，所述水凝胶形成剂为热致的形成水凝胶聚合物或这样的聚合物的组合。用于制备芯的组合物，其制造可以要求形成水凝胶的聚合物以溶液存在，优选以水溶液存在。在如本文描述的制造期间，形成水凝胶的聚合物相当于水相的5％至50％，优选10％至30％，仍然更优选地15％至20％。另外，所述形成水凝胶的聚合物可以包括8至35％，(例如15-25％、优选17-18％)形成水凝胶的聚合物；65％-85％(优选77-82％)的水加上任选地1-5％(优选地1.5至3％)山梨糖醇。当水相中存在表面活性剂(例如阴离子型表面活性剂)时，预混合物可以存在的量为0.1至5％(优选0.5至4％)，其中所有部分均以水相的重量计。在本发明的提供了液体组合物的方面中，所述形成水凝胶的聚合物可以以水相中的水溶液存在。前述段落中所述的形成水凝胶的聚合物的量等同于液体组合物中的实施方案。在实施方案中，基于水凝胶形成聚合物基质的组合物的干重，组合物包含至少25重量％，优选至少40重量％。例如，所述形成水凝胶的聚合物基质存在的量为组合物的25至70％，例如，40至70％，合适地为45至60％，其中，％基于所述组合物的干重的重量计。在实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物为药学上可接受的聚合物。在某些实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物为明胶。在某些实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物基质为明胶。在某些实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物包括明胶。在某些实施方案中，所述明胶包括所述组合物的至少30％，例如，30至70％或者40至70％，合适地，40至60％，其中，％基于所述组合物的干重的重量计所述形成水凝胶的聚合物可以任选地包括增塑剂，例如山梨糖醇或甘油，或者其组合。特别地，一种或多种增塑剂可以与明胶组合。在形成水凝胶的聚合物包括或者为明胶的实施方案中，参考“布鲁姆(bloom)强度”，其为由o.t.bloom于1925年开发的凝胶或明胶的强度的量度。该测试通过探针(常规地具有0.5英寸的直径)确定使凝胶表面偏转4mm而不破裂所需的重量(以克计)。结果以布鲁姆(分级)表示并且通常在30至300布鲁姆范围内。为了对明胶进行布鲁姆测试，在测试前将6.67％明胶溶液在10℃保存17-18小时。当形成水凝胶的聚合物包括或者为明胶时，明胶的布鲁姆强度可以在以下范围内：125布鲁姆至300布鲁姆、200布鲁姆至300布鲁姆，以及优选地，225布鲁姆至300布鲁姆。应理解，较高布鲁姆强度的明胶可由较高浓度的较低布鲁姆强度的明胶替代。根据本发明，在形成水凝胶的聚合物或形成水凝胶的聚合物基质包括或为明胶的实施方案中，所述明胶来源于各种方式。例如，其可通过胶原材料例如动物的皮肤、白色结缔组织、或骨骼的部分水解获得。a型明胶主要源自通过酸处理猪皮，其在ph7至ph9之间显示出等电点，而b型明胶源自骨骼和动物(牛)皮肤的碱处理，并且在ph4.7至ph5.2之间显示出等电点。a型明胶稍优选。用于本发明的明胶还可以衍生自冷水鱼的皮肤。a型明胶与b型明胶的混合物可用于本发明以获得具有用于珠粒制造所需要的粘度和布鲁姆强度特性的明胶。还可以使用较低温度明胶(或具有熔点降低剂的明胶衍生物或明胶混合物)或能够在较低温度固化的其它聚合物基质(例如藻酸钠)。因此，认为包括或者为低温明胶的聚合物是优选的基质聚合物。根据本发明，在形成水凝胶的聚合物或形成水凝胶的聚合物基质包括或为明胶的实施方案中，起始明胶材料优选在制造前进行改性，以通过将增塑剂或软化剂加入到明胶中调节本发明组合物的硬度而产生“软明胶”。增塑剂的加入可以实现软度和柔韧性的增加，这对于优化溶解和/或进一步加工、例如涂覆可能是需要的。与明胶或另外的形成水凝胶的聚合物组合的本发明有用的增塑剂包括甘油(1,2,3-丙三醇)、d-山梨糖醇(d-葡萄糖醇)、山梨糖醇bp(非结晶的山梨糖醇溶液)或d-山梨糖醇、山梨糖醇酐(例如andidriborb85/70)、甘露糖醇、麦芽糖醇、阿拉伯胶、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、癸二酸二丁酯的水溶液。还考虑了其它或类似的低分子量多元醇，例如乙二醇和丙二醇。虽然不太优选，但是还可以使用聚乙二醇和聚丙二醇。甘油和d-山梨糖醇可以从sigmachemicalcompany,st.louis,mo.usa或roquette,france获得。用于其它功能的所包括的一些活性剂和赋形剂可以起到增塑剂的作用。如果使用软化剂或增塑剂，可理想地以本发明组合物的干重的30％，优选不超过20％，更优选不超过10％的比例掺入，甚至更优选地，在3至8％之间，最优选在4％至6％之间。虽然不是必需的，但是形成水凝胶的聚合物基质还可以任选地含有崩解剂，其特别希望提高本发明组合物的崩解速率。可以包括的崩解剂的实例为藻酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠。本发明的组合物中还可以包括结晶抑制剂(例如约1％，以组合物的重量计)。实例为羟丙基/甲基纤维素(hpc或hpmc、羟丙甲纤维素等)，其可以起到其它作用，例如乳化剂。在另一个实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物基质为壳聚糖，其可以以具有或不具有添加剂的生物凝胶的形式存在，如以下所描述的，例如美国专利4,659,700(johnson&johnson)；kumarmajetin.v.raviinreactiveandfunctionalpolymers,46,1,2000；以及pauletal.inst.p.pharmascience,10,5,2000，三份文件的全文通过引用的方式纳入本文中。壳聚糖衍生物，例如硫醇化的本体也被考虑了。所述形成水凝胶的聚合物基质可以为非亲水胶体胶。实例为藻酸的交联盐。例如，从褐藻的细胞壁提取的藻酸钠胶的水溶液在暴露于二价和三价阳离子时具有众所周知的胶凝的性质。常规的二价阳离子为钙，通常为氯化钙水溶液的形式。优选地，在本实施方案中，通过与这样的多价阳离子，尤其是钙反应发生交联或胶凝。所述形成水凝胶的聚合物基质可以具有低的水含量，因此，所述组合物可以具有低的水含量。如在下文所描述的，在芯的制造期间，任选地包括环孢菌素的分散相或油相与形成水凝胶的聚合物的水溶液混合，并且所述组合物例如胶凝以提供为微型珠粒的组合物或芯。适当地，所述组合物或芯在形成后进行干燥以减少存在于其中的水含量。在某些实施方案中，所述组合物不包括含有二硫键的化合物。在实施方案中，所述形成水凝胶的聚合物不包括含有二硫键的化合物。形成所述芯的连续相(水相)的形成水凝胶的聚合物基质还可以包括表面活性剂。可以用于所述组合物的表面活性剂在下文的“表面活性剂”部分有所描述。可以存在于所述组合物或芯的连续相、水相或形成水凝胶的聚合物基质中的表面活性剂包括，例如，选自以下的表面活性剂：阳离子型表面活性剂；两性(两性离子)表面活性剂；阴离子型表面活性剂，例如全氟辛酸盐(pfoa或pfo)、全氟辛烷磺酸盐(pfos)、十二烷基硫酸钠(sds)、月桂基硫酸铵以及其它烷基硫酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠(也称为月桂基醚硫酸钠，sles)和烷基苯磺酸盐；以及非离子型表面活性剂，例如，全氟化碳、聚氧乙烯二醇十二烷基醚(例如brij，如brij35)、myrj(例如myrj49、52或59)、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、烷基糖苷、tween20或80(也称为聚山梨酯)(brij、myrj和tween产品可商购自croda)、泊洛沙姆——由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链和两侧的两条聚乙烯(聚(环氧乙烷))的疏水链组成的非离子型三嵌段共聚物，或前述表面活性剂的组合。特别地，所述表面活性剂可以选自或者包括阴离子型表面活性剂或其组合，所述阴离子型表面活性剂任选地为本段中提及的那些。具体的表面活性剂类型包括硫酸盐。水相中的优选的阴离子型表面活性剂为sds。可以使用阴离子型表面活性剂的混合物。还考虑了其它表面活性剂的混合物，例如包含全氟化碳的混合物。在本发明的实施方案中，所述芯包括疏水性表面活性剂，不囿于理论，认为其至少部分地分隔了水相(聚合物基质)。意欲包含所述芯的水相的这样的表面活性剂，优选可轻易地扩散或者为可扩散型表面活性剂，以促进本发明的组合物的制造和处理。所述表面活性剂的hlb可以为至少10，任选地为至少15，例如，至少20，或者至少30，并且任选地，38-42，例如40。所述表面活性剂可为任意具体类型(离子型、非离子型、两性离子型)，并且可以包括的比例为组合物干重的0.1％至6％，例如，0.1％至5％、0.1％至4％或0.1％至3％，更优选地为以下比例：至少1％，尤其是在1.0至4.5或5％之间，理想地，在2-4％范围内或刚好在2-4％外，例如2至3％，或者约2％或约4％。除非另外说明或另有需要，所有的百分比和比例均以重量计。在一个实施方案中，可以存在于所述组合物或芯的连续相、水相或形成水凝胶的聚合物基质中的阴离子型表面活性剂可以为选自烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂、或其组合的阴离子型表面活性剂。在制备所述组合物或芯期间，所述表面活性剂被引入水相时的物理形式在简化组合物或芯的制造方面起作用。因此，虽然可以使用液体表面活性剂，但是优选使用室温下为固体形式(例如结晶、颗粒或粉末)的表面活性剂，尤其是当水相包含明胶时。分散相所述组合物，或者在存在芯的实施方案中，如上文所述的芯，其聚合物基质或连续相(例如，形成水凝胶的聚合物)可以包括分散相。类似地，所述液体组合物的水相包括分散相，所述分散相为或者包括油相。适当地，如果存在分散相，其可以包括环孢菌素。在这样的实施方案中，环孢菌素优选可溶于分散相中，即，分散相包括活性物溶解于其中的载体。环孢菌素溶解于分散相中的实施方案是优选的，因为这样的组合物以溶解的形式释放环孢菌素，这可以增强药物在释放位点的治疗效果，例如通过增强进入结肠粘膜的吸收来增强药物的治疗效果。在实施方案中，环孢菌素位于或者包括于分散相中。所述分散相为或者包括油相。优选地，所述分散相为油相。所述分散相可以包括水不混溶相(在本文中也称为油相)。所述水不混溶相在室温下(例如25℃)可以为固体、半固体或液体，因此，所述油相在室温下可以为，例如蜡状。所述油相可以为或者包括液体脂质和任选地，与液体脂质混溶的溶剂。环孢菌素可以存在于所述油相中。适当地，环孢菌素溶于油相。分散相可以包括各种油、例如液体脂质的组合。所述液体脂质可以为短链、中链或长链甘油三酯制剂，或其组合。中链甘油三酯(mct)包括选自至少一种c6、c7、c8、c9、c10、c11和c12脂肪酸的一种或多种甘油三酯。应理解，用于本发明的商购甘油三酯制剂，尤其是mct制剂为衍生自天然产品的混合物，并且通常或总是含有少量不为mct的化合物。因此，术语“中链甘油三酯制剂”应理解为包括这样的制剂。短链甘油三酯包括选自至少一种c2-c5脂肪酸的一种或多种甘油三酯。长链甘油三酯包括至少一种具有至少13个碳原子的长链脂肪酸的一种或多种甘油三酯。所述液体脂质可以包括或者可以为甘油三酯和/或甘油二酯。这样的甘油酯可以选自中链甘油三酯或短链甘油三酯或其组合。所述液体脂质可以为辛酸/癸酸甘油三酯，即辛酸/癸酸甘油三酯制剂(应理解其可以含有少量不是辛酸/癸酸甘油三酯的化合物)。所述分散相可以任选地包括溶剂。因此，所述油相可以包括溶剂。任选地包含在油相中的所述溶剂可以与液体脂质和水均混溶。合适的溶剂的实例为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，其可以从商品名carbitoltm、carbitolcellosolve、transcutoltm、dioxitoltm、poly-solvdetm和dowanaldetm；或者更纯净的transcutoltmhp(99.9)中商购。优选transcutolp或hp，其可商购自gattefosse。另一种可行的共溶剂为聚(乙二醇)。在该实施方案中分子量为190-210的peg(例如peg200)或者分子量为380-420的peg(例如peg400)是优选的。虽然可以有许多可替代的制造商或供应商，但是合适的peg可由unioncarbidecorporation制造的商品名称“carbowax”商购获得。所述分散相可以相当于所述芯干重的10-85％。如在上文中所讨论的，所述分散相可以包括任何药学上合适的油的油相，例如液体脂质。所述油相可以以油滴存在。根据所述芯的干重，所述油相可以包括10％至85％的比例，例如，15％至50％，例如20％至30％或者35％至45％。术语“油”意为在室温或接近室温下、例如在10℃至40℃之间，或者在15℃至35℃之间完全或部分为液体，并且是疏水的但可溶于至少一种有机溶剂的任意物质。油包括植物油(例如印度楝树油)和石化油。可以存在于所述组合物中的所述油的量为约2％至约25％、约3％至约20％、约3％至约10％或约5％至约10％，基于所述芯的干重以重量计。可以包括于所述油相中的油包括多不饱和脂肪酸，例如ω(omega)-3油，例如二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、α-亚油酸(ala)、共轭亚油酸(cla)。优选使用超纯epa、dha或ala或cla，例如纯度高达或高于98％。ω油可以来源于例如任意合适的植物，例如印加果。可以单独使用这样的油，例如epa或dha或ala或cla，或者结合使用。还考虑了包括任意比例的二元、三元等组合的这样的组分的组合，例如，epa与dha的比例为1:5的二元混合物，其可以商品名epax6000商购获得。所述油相的油部分可以包括或者可以为本段中提及的油。所述油相中可以包括的油具体为天然的基于甘油三酯的油，其包括橄榄油、芝麻油、椰子油、棕榈仁油，印度楝树油。所述油可以为或者可以包括饱和椰子油和棕榈仁油衍生的辛酸和癸酸脂肪酸和甘油，例如以商品名miglyoltm提供，其范围是可获得的，并且可以从中选择本发明的油相的一种或多种组分，包括miglyoltm810、812(辛酸/癸酸甘油三酯)；miglyoltm818：(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)；miglyoltm829：(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)；miglyoltm840：(二辛酸/二癸酸丙二酯)。注意：miglyoltm810/812为mct制剂，其仅在c8/c10比上有所不同，并且由于miglyoltm810的c10含量低，因此其粘度和浊点更低。miglyoltm系列可商购自sasolindustries。如上文所述，所述油相中可以包括的油在室温下不需要必然是液体或完全为液体。蜡状型的油也是可以的：这些油在制造温度下为液体但是在正常的室温下为固体或半固体。所述油相的油部分可以包括或者可以为本段提及的油。本发明的油相中可以包括的可替代的或其它的油为其它中链甘油三酯制剂，例如由gattefosse制造的labrafactmlipophile，尤其是产品号为wl1349的中链甘油三酯制剂。miglyoltm810、812同样为中链甘油三酯制剂。因此，所述油相可以为或者包括中链单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯。本文中提及的中链甘油酯(例如单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯)为包括至少一种脂肪酸的一种或多种甘油三酯，所述脂肪酸选自具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的脂肪酸，例如c8-c10脂肪酸。所述油相还可以包括如在上文或本文中其它地方中描述的表面活性剂。当油相分散在水相中时，表面活性剂在油相中的存在也可以对液体组合物提供稳定作用。另外，油相中存在表面活性剂，可以抑制环孢菌素从油相中的环孢菌素溶液中结晶出来。在液体组合物、组合物或芯的制备期间，当分散相与水相混合时，所述表面活性剂还可以提供增强的乳化作用(即起到乳化剂的作用)。适当地，所述油相或分散相的液体脂质或油不为表面活性剂。然而，某些油，尤其是衍生自天然来源的那些油会包括可能具有表面活性特性的组分。例如，许多甘油三酯油还包括单甘油酯和甘油二酯组分，并且因此可以显现出一些表面活性剂样的特性。因此，所述油合适地具的0-10的hlb值，然而，适当地，所述油的hlb接近于0，例如hlb为0至3，任选地，约0、约1或约2。油相中的表面活性剂可以例如为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合，其中所述表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。任选地，所述表面活性剂为中链或长链脂肪酸单甘油酯、甘油二酯，或其组合，任选地，其中所述表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。本发明考虑的两种特定的表面活性剂为甘油辛酸酯/癸酸酯和甘油单油酸酯/二油酸酯。商购制剂也可以用作表面活性剂，例如含有次要组分的商购制剂。优选的实例为capmulgmo-50(甘油单油酸酯/二油酸酯)和capmulmcm(甘油辛酸酯/癸酸酯)。在实施方案中，所述油的hlb可以在0-10的范围内(任选地在1-8，例如1-6，有时1-5的范围内)。在另一个实施方案中，所述油相包括的hlb在0-10(优选1-5)的范围内的油，以及hlb不超过10的油，任选地，所述油的hlb不超过7、1-8、1-7、1-5、2-5、1-4、1-3、1-2、2-4、3-4、5-8、6-8和6-7。在另一个实施方案中，所述油相包括油和表面活性剂，其中所述油和所述表面活性剂的hlb均在0-10的范围内。例如，所述油的hlb为1-5，例如1至4或1-2；所述表面活性剂的hlb为2-8，例如3-7、2-6、或3-4。可以包括或者可以为油相或分散相且具有低的hlb(hlb小于10)的合适的油包括中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproylmacrogolglycerides)和辛酸/癸酸甘油三酯。在商业产品方面，特别优选的位于较低hlb范围中的油为labrafactmlipophile(例如1349wl)、captex355和miglyol810。应理解，上述实施方案中的油相或分散相还可以包括一种或多种溶剂，例如，上文提及的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或低分子量peg。可以存在于组合物中的溶剂的量为约1％至30％，约5％至约30％，约10％至约25％，或者约12％至约22％，基于未包衣的组合物的干重或基于所述芯的干重，以重量计。特定的油相包括油(低hlb)、表面活性剂和共溶剂。例如以下三种商品：transcutolp(作为共溶剂)、myglyol810(作为油)和capmulgmo-50(表面活性剂)。因此，油相可以包括以下的组合或者由以下的组合组成：2-乙氧基乙醇；mct，尤其是辛酸/癸酸甘油三酯制剂；以及甘油单油酸酯/二油酸酯。所述油相还可以包括环孢菌素。优选地，环孢菌素溶于所述油相中。如在下文关于组合物的制备中所讨论的，适当地环孢菌素溶解于油相中，并且油相与包含形成水凝胶的聚合物的水相混合。所述分散相(油相)可以为或者包括甘油酯制剂，任选地，其中所述分散相为或者包括脂肪酸单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯，或其组合，或者所述分散相为或者包括辛酸/癸酸甘油三酯制剂。胶态芯的分散相可以包括自组装的结构，例如，胶束、囊泡、脂质体或纳米颗粒，或者至少为由这些类型的水性胶体干燥获得的结构(具有由这些类型的水性胶体干燥获得的结构的性质)。本发明特别包括分散相为胶束的制剂，即由胶束和/或前胶束形成的制剂。术语“前胶束”是指在与水、例如胃肠道内容物接触时会形成胶束的一部分制剂。为方便计，以下讨论是指胶束，但是其通常适用于其它自组装结构。形成胶束的表面活性剂作为胶束存在，该胶束分散在本文描述的制造方法的中间体的“湿的”(未经干燥)组合物的形成水凝胶聚合物中。应认为胶束也存在于干燥的组合物中，但是在干燥的组合物中观察到胶束或胶束样结构不是本发明所要求的。在这一点上提及的表面活性剂以胶束形式存在，并不要求组合物的全部表面活性剂内容物均为胶束形式，这是由于认为一部分的表面活性剂更易可能在胶束外存在。因此，在所述“湿的”组合物中，无论形成水凝胶的聚合物为凝胶状态还是溶液(液体)状态，其均可以包括形成胶束的表面活性剂，所述形成胶束的表面活性剂的浓度可以在上述胶束临界浓度以上。分散胶束的直径可以在0.5nm至200nm之间，在1nm至50nm之间，或者在5nm至25nm之间。胶束的尺寸可以通过本领域已知的动态光散射或扩散nmr技术确定。虽然胶束的尺寸以直径的形式给出，但这并不意味胶束必须完全为球形，只是它们可以具有一些近似圆形的尺寸。所述表面活性剂可以是非离子型表面活性剂。所述表面活性剂可以为聚氧乙撑化的表面活性剂。所述表面活性剂具有可以为亲水链的亲水端，例如聚氧乙烯链或多羟基化的链。当然，所述表面活性剂可以具有疏水部分，尤其是疏水链。所述疏水链可以为烃链，例如，具有至少6个碳原子，任选至少10个碳原子，尤其是至少12个碳原子的烃链；一些烃链具有不高于22个碳原子，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20烃链。其可以为烷基链，例如具有刚刚提及的碳原子数的烷基链。其可以为包含一个或多个碳-碳双链的烯基链，例如具有刚刚提及的碳原子数的烯基链。所述表面活性剂可以包括烃链，例如取代的烷基链或烯基链，条件是其保留了疏水特性。可以有一个或两个取代基，例如，单取代基，如选自卤素(例如f或cl)、羟基、硫羟氧代(thioloxo)、硝基、氰基；羟基或硫羟取代基可以通过例如脂肪酸酯化。表面活性剂的一个类别包括被羟基单取代的烃；任选地，表面活性剂(例如珠粒中的表面活性剂)的一部分的至少部分的羟基基团可以被本文中公开的脂肪酸或单羟基脂肪酸酯化，或者被脂肪醇醚化，所述脂肪醇具有例如至少6个碳原子，任选地，至少10个碳原子，尤其是至少12个碳原子；一些烃链具有不高于22个碳原子，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20脂肪醇。所述疏水链可以为酯化的脂肪酸r1-cooh的部分，或者为醚化或酯化的脂肪醚r1-coh的部分，其中r1为疏水链，例如，如在前段中所提及的。所述形成酯的基团或者，视情况而定，形成醚的基团通常应包括亲水链。如所提及的，所述表面活性剂可以具有亲水链，可以为非离子型表面活性剂，并且可以满足这两个要求。所述亲水链可以为聚(乙二醇)，也称为聚(氧乙烯)或聚乙二醇。所述亲水链可以为式-(o-ch2-ch2)n-or的形式，其中n为5或6至50并且r为h或烷基，例如乙基或甲基。本发明包括n为6至40，例如6至35的实施方案。在一些实施方案中，n为6至25，任选地为8至25或8至15。在其它实施方案中，n为8至50或8至40，例如10至50、10至40或10至35。在一个具体的实施方案中，n为15。对于式-(o-ch2-ch2)n-or的所有亲水链来说，在实施方案的一个类别中，r为h。所述亲水链可以为多羟基化链(例如c5-c20，如c5-c10链)，例如在链的碳原子上具有羟基基团的亲水链，例如葡糖酰胺。所述形成胶束的表面活性剂可以包括如上所述的疏水链和如上所述的亲水链的组合。因此，其可以为，或者包括如本文所描述的脂肪酸的聚乙二醇酯或如本文描述的脂肪醇的聚乙二醇醚。所述包括疏水链和亲水链的胶束形成表面活性剂可以选自以下的组：聚乙二醇酯、聚乙二醇醚、二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、以及两亲聚合物。在本发明的某些实施方案中，所述组的任意组合包括在本发明中。适用于本发明的聚乙二醇酯的实例为脂肪酸的聚乙二醇酯，所述脂肪酸具有至少6个碳原子，任选地至少10个碳原子，尤其是至少12个碳原子；为具有不高于22个碳原子的一些脂肪酸，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20脂肪酸。所述脂肪酸可以为饱和或不饱和的，但是特别地为饱和的。可提及的为聚乙二醇25鲸蜡硬脂醚；聚乙二醇6鲸蜡硬脂醚；聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯35；聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯40；聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。适用于本发明的聚乙二醇醚的实例为脂肪醇的聚乙二醇醚，所述脂肪醇具有至少6个碳原子，任选地至少10个碳原子，尤其是至少12个碳原子；具有不高于22个碳原子的一些脂肪醇，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20脂肪醇。所述脂肪醇可以是饱和或不饱和的，但是在一个实施方案中其是饱和的。适用于本发明的两亲聚合物的实例为：烷基葡糖酰胺；脂肪醇聚(乙氧基)化物，也称为聚乙氧基化烷基醚；聚(乙氧基)化的脂肪酸酯(myrj或solutol)；脂肪酰胺聚乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；烷基酚乙氧基化物；聚乙氧基化的脱水山梨糖醇酯(聚山梨酯)；聚乙氧基化的甘油酯；或聚甘油酯。适用于本发明的的共聚物的实例为：普兰尼克(泊洛沙姆)；聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙烯基乙酸酯(plasdones630)；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(eudragitepo)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragits100、l100)；聚己内酯-peg；聚己内酯-甲氧基-peg；聚(天冬氨酸)-peg；聚(苄-l-谷氨酸酯)-peg；聚(d,l-丙交酯)甲氧基-peg；聚(苄-l-天冬氨酸酯)-peg；或聚(l-赖氨酸)-peg。在一个优选的实施方案中，所述形成胶束的表面活性剂为聚乙二醇酯，更优选为符合《欧洲药典》专论号2052的聚乙二醇酯：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯，例如basf销售的。由12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯以及约30％的游离聚乙二醇组成。酯部分的主要组分具有以下化学结构：其中x和y为整数，并且12-羟基基团的一小部分可被聚乙二醇醚化。合适的表面活性剂包括在制造期间以高于其cmc的量与水相(包括形成水凝胶的聚合物)结合以形成澄清液体的表面活性剂。为这样的表面活性剂。在某些实施方案中，形成胶束的表面活性剂与抗原的重量比为10:1至100:1，任选地为50:1至100:1。在一些实施方案中，所述比例为80:1至90:1。在具体的实施方案中，所述比例为50:1至60:1。在具体的实施方案中，本发明的组合物包括形成胶束的化合物的组合。这样的形成胶束的化合物的组合由在本说明书的前述部分提及的两种或多种表面活性剂组成。或者，表面活性剂可以与一种或多种其它至少潜在地能够与所述表面活性剂形成胶束的化合物组合，所述化合物任选地选自阳离子脂质和糖脂。作为另外的选择，组合物可以包括本说明书的前述部分中提及的多种表面活性剂以及一种或多种其它化合物组合，所述其它化合物至少潜在地能够与所述表面活性剂形成胶束，任选地，除其它外，所述化合物选自阳离子脂质和糖脂质。因此，本发明包括如本文所描述的组合物，所述组合物包括：两种或多种形成胶束的表面活性剂，例如两种或多种具有疏水链和亲水链的表面活性剂；化合物，例如单一化合物或两种或多种化合物，所述化合物选自阳离子脂质和糖脂质；两种或多种形成胶束的表面活性剂和化合物，例如单一化合物或两种或多种化合物，所述化合物选自阳离子脂质和糖脂质。作为或包括表面活性剂的分散相可以增强活性成分(例如环孢菌素a)吸收入git的组织中，例如通过形成与活性成分相关的自组装的结构(如胶束)的方式，因此使得药物以增强摄入/吸收至组织的形式存在于胃肠道的粘膜组织中。所述油相还可以包括一种或多种挥发性或非挥发性溶剂，其可以与之前提及的溶剂或共溶剂相同或不相同。这样的溶剂可以在例如存在于芯中的组分的初始溶解的处理后，仍保留本发明的制剂中，并在芯制剂中没有特别的功能。或者，如果存在这样的溶剂，其可以起到维持环孢菌素在油相中溶解(溶于溶液)的状态或协助分散体排出等作用。在另外的实施方案中，在处理期间，溶剂可以部分或完全蒸发，因此，如果存在溶剂的话，仅存在少量。在一个相关的实施方案中，尤其是当使用既是油溶性又是水溶性的溶剂时，溶剂可以部分或完全地存在于芯的水相中。这样的溶剂的一个实例为乙醇。另一个实例为作为共溶剂早已被提及的二乙二醇单乙基醚(transcutol)。因此，所述组合物可以包括形成了连续相的形成水凝胶的聚合物基质，以及包括环孢菌素、低hlb介质和长链单酯或二酯表面活性剂、低hlb油，和任选地共溶剂的分散相。任选地，所述介质或者长链单酯或二酯表面活性剂为中链或长链单甘油酯或甘油二酯表面活性剂。在一个具体的实施方案中，所述组合物或所述芯为固体胶体的形式，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述分散相为或者包括：环孢菌素；中链单甘油酯、甘油二酯和/或甘油三酯，例如中链甘油三酯，尤其是辛酸/癸酸甘油三酯；中链或长链单甘油酯或甘油二酯，尤其是甘油单油酸酯/二油酸酯；和共溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)；并且其中所述连续相为或者包括：形成水凝胶的聚合物基质，其为或者包括选自以下的亲水胶体：卡拉胶、明胶、琼脂和果胶，或其组合，任选地选自明胶和琼脂或其组合，更特别地，所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包含明胶；增塑剂，任选地，其选自甘油；多元醇，例如山梨醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯；或其混合物，特别地为山梨醇；和阴离子型表面活性剂，例如选自脂肪酸盐、烷基硫酸盐和胆汁盐，尤其是烷基硫酸盐、例如十二烷基硫酸钠的至少一种表面活性剂。在另一个具体的实施方案中，所述分散相包括：环孢菌素，其量为60-180mg/g；辛酸/癸酸甘油三酯，其量为40-80mg/g；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，其量为100-200mg/g；和甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯，其量为100-150mg/g，其中重量基于所述组合物的干重计。所述油相或分散相可以包括：环孢菌素，其量为120-360mg/g；辛酸/癸酸甘油三酯，其量为80-160mg/g；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，其量为200-400mg/g；和甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯，其量为200-300mg/g，其中所述重量基于湿组合物的重量计。所述液体组合物可以包括油相，所述油相包括：环孢菌素，其量为20-60mg/g；辛酸/癸酸甘油三酯，其量为13-27mg/g；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，其量为50-70mg/g；和甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯，其量为30-55mg/g，其中，重量基于所述组合物、例如液体组合物的湿重计，任选地，其中所述油相与水相的比例可以为1:5。在一个实施方案中，所述水相或连续相包括形成水凝胶的聚合物基质，所述形成水凝胶的聚合物基质包含300至700mg/g的量的明胶，以及15-50mg/g的量的sds，其中，重量基于所述组合物的干重计。在一个实施方案中，所述水相可以包括形成水凝胶的聚合物基质，所述形成水凝胶的聚合物基质包含120至280mg/g的量的明胶和6-20mg/g的量的sds，其中，所述重量基于水相的重量计。所述水相可以包括形成水凝胶的聚合物基质，所述形成水凝胶的聚合物基质包括100至230mg/g的量的明胶和5-16mg/g的量的sds，其中，所述重量基于所述组合物、即液体组合物的重量计，任选地，其中，所述油相与水相的比例可以为1:5。适当地，在前述两段的实施方案中，环孢菌素可以存在的量为90至140mg/g，例如，60至150mg/g、80至120mg/g或者，特别地，80至100mg/g。所述阴离子型表面活性剂为如本文所定义的如选自烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂(尤其是sds)的阴离子型表面活性剂。上文描述的包含形成水凝胶的聚合物基质的组合物或芯可以如本文所述进行涂覆。用于这些实施方案的特定的包衣为包含以下的包衣：第一包衣(粉衣层)，其为或者包括水溶性纤维素醚，尤其是羟丙基甲基纤维素；位于第一包衣外部的第二包衣，其为或者包括改进释放的包衣，特别是非ph依赖性改进释放的包衣，更特别地，包含乙基纤维素(例如surelease)的包衣，进一步更特别地，包含乙基纤维素和水溶性多糖，例如果胶的包衣(例如，如本文中所描述的surelease-果胶包衣)；并且其中所述第一包衣存在的量相当于由于所述第一包衣而导致的增重，其量选自以下范围：(i)8％至12％，例如约10％；或者(ii)4％至6％，例如约5％，基于施用第一包衣前的制剂的重量计；并且其中第二包衣存在的量相当于由于第二包衣的存在而导致的增重，其选自：(a)10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(b)16％至18％，例如约17％，基于施用第二包衣前的制剂的重量计。同样地，如上所述的包含形成水凝胶的聚合物基质的组合物或芯可以用包衣涂覆，所述包衣包括：第二包衣，其为或者包括改进释放的包衣，特别是非ph依赖性改进释放的包衣，更特别地，包含乙基纤维素(例如surelease)的包衣，仍是更特别地，包含乙基纤维素和水溶性多糖，例如果胶的包衣(例如，如本文中所描述的surelease果胶包衣)；并且其中第二包衣存在的量相当于由于第二包衣的存在而导致制剂的增重，其选自：(a)10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(b)16％至18％，例如约17％，基于施用第二包衣前的制剂的重量，以重量计。表面活性剂如上文所描述的，所述组合物包括表面活性剂。所述表面活性剂可以存在于所述组合物或所述芯中，例如，存在于形成水凝胶的聚合物基质中，或者存在于分散相中，或者存在于两者中。所述表面活性剂还可以存在于一种或多种包含于组合物中或者施用到所述芯上的包衣中。所述组合物可以包括其它表面活性剂。如果所述组合物包括其它表面活性剂，该表面活性剂可以被称为第二活性剂，而存在于本发明组合物中的表面活性剂可以被称为第一表面活性剂。因此，所述第一表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯。所述其它表面活性剂可以存在于所述组合物或所述芯中，例如，存在于形成水凝胶的聚合物基质中，或者存在于分散相中，或者存在于二者中。所述其它表面活性剂还可以存在于一种或多种包含于组合物中或者施用到所述芯上的包衣中。合适的其它表面活性剂可为阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型。在本申请的说明书和权利要求书中，术语“表面活性剂(surfactant)”用作“表面活性剂(surfaceactiveagent)”的缩写。出于本说明书和权利要求书的目的，认为有四种主要类型的表面活性剂；因此，所述其它表面活性剂可以为：阴离子型、阳离子型、非离子型和两性型(两性离子型)。所述非离子型表面活性剂保持整体，在水溶液中不含电荷，并且不离解成正离子和负离子。阴离子型表面活性剂是水溶性的，当被置于水中，其具有负电荷并且离解成正离子和负离子。负电荷降低了水的表面张力并且起到表面活性剂的作用。阳离子型表面活性剂具有正电荷，当被置于水中时，其也离解成正离子和负离子。在这种情形中，正离子降低了水的表面张力并且起到表面活性剂的作用。两性型(两性离子型)表面活性剂在酸性溶液中呈现正电荷，并且起阳离子表面活性剂的作用，或者在碱性溶液中呈现负电荷，并且起阴离子表面活性剂的作用。另外的表面活性剂可以选自：阴离子型表面活性剂及其组合；非离子型表面活性剂及其组合；阴离子型表面活性剂(例如单一的这样的表面活性剂或其多种)和非离子型表面活性剂(例如单一的这样的表面活性剂或其多种)的组合。优选地，所述第二表面活性剂为阴离子型表面活性剂。因此，在一个实施方案中，所述液体组合物包括包含形成水凝胶的聚合物的水相、第一表面活性剂和分散于水相且环孢菌素溶解于其中的油相，其中，所述第一表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且所述第一表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，所述液体组合物还包括第二表面活性剂，优选地，其中所述第二表面活性剂为阴离子型表面活性剂。所述第二表面活性剂可以存在的量为10至70mg/g或者15至60mg/g。此外，在一个实施方案中，所述组合物包括环孢菌素、形成水凝胶的聚合物基质、第一表面活性剂和分散于形成水凝胶的聚合物基质中的油相，其中所述第一表面活性剂为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯，或其组合，并且其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，所述组合物还包括第二表面活性剂，优选地，其中所述第二表面活性剂为阴离子型表面活性剂。表面活性剂还可根据其亲水亲油平衡值(hlb)进行分类，亲水亲油平衡值是表面活性剂亲水或亲油程度的量度，如由griffin于1949年和1954年以及后来由davies所述(最初用于非离子型表面活性剂)，其通过计算分子不同区域的值确定。该方法对整个分子的分子量和亲水和亲油部分的分子量应用一个公式以得出任意(半经验)数值范围，所述数值范围最高为40，虽然常用的范围在0至20之间。hlb值为0相当于完全疏水的分子，hlb为20相当于完全由亲水组分构成的分子。hlb值可用于预测分子的表面活性剂特性：hlb值期望的特性0至3消泡剂4至6w/o乳化剂7至9润湿剂8至18o/w乳化剂13至15通常为洗涤剂10至18增溶剂或水溶助长剂虽然hlb数值归属于除非离子型表面活性剂——为此而发明了该系统以外的表面活性剂，但是阴离子型、阳离子型、非离子型和两性型(两性离子型)表面活性剂的hlb数值的重要性较小并且经常代表了相对值或比较值，而不是数学计算值。这是表面活性剂可具有高于“最大值”20的原因。然而，hlb数值对于给定乳液系统的所需应用，对描述其hlb要求以获得良好性能是有用的。非离子型表面活性剂所述其它表面活性剂(第二表面活性剂)可以为或者包括至少一种选自以下非离子型表面活性剂的表面活性剂。peg-脂肪酸单酯表面活性剂、peg-脂肪酸二酯表面活性剂、peg-脂肪酸单酯与二酯表面活性剂混合物、peg甘油脂肪酸酯、油与醇的酯交换产物、低级醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、单甘油酯和甘油二酯表面活性剂、甾醇和甾醇衍生物表面活性剂、peg-脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯表面活性剂、聚乙二醇烷基酚表面活性剂、poe-pop嵌段共聚物、磷脂，。peg-脂肪酸单酯表面活性剂，例如，peg4-100单月桂酸酯、peg4-100单油酸酯、peg4-100单硬脂酸酯、peg-月桂酸酯、peg-油酸酯、peg硬脂酸酯、和peg蓖麻油酸酯。peg-脂肪酸二酯表面活性剂，例如，peg二月桂酸酯；peg二油酸酯、peg二硬脂酸酯、peg二棕榈酸酯。peg-脂肪酸单酯与二酯的混合物。peg甘油脂肪酸酯，例如，peg甘油月桂酸酯、peg甘油硬脂酸酯、peg甘油油酸酯。peg-脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如，peg脱水山梨糖醇月桂酸酯、peg脱水山梨糖醇单月桂酸酯、peg脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、peg脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇单油酸酯、peg脱水山梨糖醇油酸酯、peg脱水山梨糖醇三油酸酯、peg脱水山梨糖醇四油酸酯、peg脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、peg山梨糖醇六油酸酯、peg山梨糖醇六硬脂酸酯。丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯。脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯。低级酯脂肪酸酯，例如，油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯。聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如，泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407。聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油异硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油蓖麻酸酯、聚甘油亚油酸酯、聚甘油五油酸酯、聚甘油二油酸酯、聚甘油二硬脂酸酯、聚甘油三油酸酯、聚甘油七油酸酯、聚甘油四油酸酯、聚甘油十异硬脂酸酯、聚甘油十油酸酯、聚甘油单油酸酯、二油酸酯、聚甘油聚蓖麻酸酯。peg烷基醚，例如，peg油基醚、peg月桂基醚、peg鲸蜡基醚、peg硬脂酰醚。peg烷基苯酚，例如，peg壬基苯酚、peg辛基苯酚醚。醇或多元醇与天然或氢化油的酯交换产物，例如，peg蓖麻油、peg氢化蓖麻油、peg玉米油、peg杏仁油、peg杏桃仁油、peg橄榄油、peg-6花生油、peg氢化棕榈仁油、peg棕榈仁油、peg三油精、peg玉米甘油酯、peg杏仁甘油酯、peg三油酸酯、peg辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、植物油和山梨糖醇的单酯、二酯、三酯、四酯、季戊四醇四异硬脂酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、季戊四醇四油酸酯、季戊四醇四硬脂酸酯、季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯、季戊四醇四油酸酯。油溶性维生素，例如，维生素a、d、e、k，及其异构体、类似物和衍生物。所述衍生物包括，例如，这些油溶性维生素物质的有机酸酯，例如，维生素e或维生素a与琥珀酸的酯。这些维生素的衍生物包括生育酚peg-1000琥珀酸酯(维生素etpgs)及peg部分具有各种分子量(例如peg100-8000)的其它生育酚peg琥珀酸酯衍生物。甾醇或甾醇衍生物(例如酯化或醚化的甾醇，如peg化甾醇)，例如，胆甾醇、谷甾醇、羊毛甾醇、peg胆甾醇醚、peg胆甾烷醇、植物甾醇、peg植物甾醇。糖酯，例如，蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、烷基葡萄糖苷、烷基麦芽糖苷、烷基麦芽三糖苷、烷基糖苷、衍生物和其它糖类型：葡糖酰胺。羧酸盐(尤其是羧酸酯)，例如，醚羧酸盐、琥珀酰单甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰丙二醇氢琥珀酸酯、单甘油酯和甘油二酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单甘油酯的柠檬酸酯、甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油乳酸酯；酰基乳酸盐：脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钙/钠硬脂酰乳酸钙/钠、藻酸盐、丙二醇藻酸盐。脂肪酸单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯或其组合。阴离子型表面活性剂其它的表面活性剂(第二表面活性剂)可以为或者包括至少一种阴离子表面活性剂。所述第二表面活性剂可以为脂肪酸盐或胆汁盐，例如己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻醇酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠；胆酸钠、牛黄胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、糖脱氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘氨鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠和n-甲基牛磺胆酸钠。优选地，所述第二表面活性剂为月桂基硫酸钠。磷脂，例如蛋黄/大豆卵磷脂、心磷脂、鞘磷脂、磷脂胆酰碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸。具有通式ro-po3-m+的磷脂酸酯，其中r基团为酯形成基团，例如，任选被peg部分取代的烷基、烯基或芳基基团，通过此取代，所述烷基、烯基或芳基基团与磷酸酯部分偶联。r可以为长链(例如>c9)醇或苯酚的残余部分。具体的实例包括二乙醇铵聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或磷酸酐的酯化产物。硫酸盐和磺酸盐(尤其是其酯)，例如，乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯砜、α-烯属磺酸酯、酰基羟乙基磺酸盐、酰基牛磺酸酯、烷基甘油醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸二钠、十一烷基烯胺基-mea-磺基琥珀酸钠、烷基磷酸酯和烷基醚磷酸酯。阳离子型表面活性剂所述其它表面活性剂(第二表面活性剂)可以为或者包括至少一种选自以下阳离子型表面活性剂的阳离子型表面活性剂。十六烷基三溴化铵、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐；甜菜碱(三烷基甘氨酸)：月桂基甜菜碱(n-月桂基,n,n-二甲基甘氨酸)；乙氧基化胺：聚氧乙烯-15椰子胺、烷基-胺/二胺/季铵和烷基酯。乳化剂所述表面活性剂可以起到乳化剂的作用，这样的表面活性剂包括非离子型表面乳化剂，例如选自：三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯和二乙二醇棕榈酸硬脂酸酯的混合物(例如以商标sedfostm75销售)；脱水山梨糖醇酯，例如，脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(例如以商标销售的产品)、peg-8蜂蜡，例如以商标销售；鲸蜡基醇、鲸蜡醇聚醚-20和硬脂醇聚醚-20的混合物(例如emulciretm61wl2659)；peg-6硬脂酸酯和peg-32硬脂酸酯的混合物(例如)；peg-6棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯和peg-32棕榈酸硬脂酸酯的混合物(例如)；三甘油二异硬脂酸酯(例如以商标销售的产品)；聚甘油-3二油酸酯(例如以商标销售的产品)。优选的第二表面活性剂优选地，所述第二表面活性剂为阴离子型表面活性剂。例如，所述第二表面活性剂可以为烷基硫酸盐，例如，十二烷基硫酸钠。所述第二表面活性剂可以存在的量为10至70mg/g或15至60mg/g。所述第二表面活性剂可以为脂肪酸盐或胆汁盐，例如，己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻醇酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠；胆酸钠、牛黄胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、糖脱氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘氨鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠和n-甲基牛磺胆酸钠。优选地，所述第二表面活性剂为月桂基硫酸钠。其它赋形剂所述组合物任选地含有以下其它物质或物质类别中的一种或多种。例如，所述组合物可以含有保护剂，例如，蛋白水解酶抑制剂或抗酸降解的保护剂或者二者皆有(例如一种碱，如氢氧化钠)；粘附剂实体，例如粘膜粘附剂或生物粘附剂；使活性成分的溶解度最大化的赋形剂；使活性成分在git中渗透性最大化的赋形剂。增强上皮屏障渗透性的常规赋形剂包括但不限于癸酸钠、十二酸钠、棕榈酸钠、snac、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆汁盐、磷脂、烷基聚葡糖苷、糖酯、羟化酶抑制剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸)和/或一氧化氮供体。上述列出的对增强回肠渗透性是特别感兴趣的。为了增强结肠渗透性，常规的赋形剂包括但不限于癸酸钠、十二酸钠、棕榈酸钠、snac、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆汁盐、磷脂、烷基聚葡糖苷、羟化酶抑制剂、抗氧化剂(任选地，选自姜黄素类、黄酮类、姜黄素、β-胡萝卜素、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、拉扎洛依(lazaroid)、卡维地洛、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、肼苯哒嗪、鼠尾草酸、维生素e、卵磷脂蛋卵磷脂(卵黄磷朊)、高植卵磷脂(vegilecithin)、富马酸或柠檬酸)和/或一氧化氮供体，包括共价结合到各种药物活性成分上的一氧化氮供体基团。所述组合物还可以包括增强git局部组织(例如小肠或结肠)生物利用度的赋形剂或其它活性药物成分或其它成分，包括外排泵抑制剂，包括但不限于pgp泵抑制剂(任选地选自nsaid、西咪替丁、奥美拉唑、维生素etpgs、维拉帕米、奎尼丁、psc833、安普那韦(apv)、茚地那韦(idv)、奈非那韦(nfv)、利托那韦(rtv)和沙圭那韦(sqv))，以及代谢抑制剂，其包括但不限于，细胞色素p450抑制剂，任选地选自：精油、西咪替丁、表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、油类、奥美拉唑、维拉帕米、利托那韦和卡马西平以及植物提取物，例如来自柑橘果实的提取物。因此，所述组合物还包括p450抑制剂，以在给药所述组合物后进一步减少环孢菌素的代谢。p450抑制剂可以起到抑制环孢菌素的肠代谢和/或肝脏代谢。所述组合物还可以包括pgp抑制剂。任选地，所述组合物可以包括p450抑制剂和pgp抑制剂。所述组合物还可以包括赋形剂，以增强活性成分(例如环孢菌素a或其它免疫抑制剂)在整个胃肠道(包括在回肠和结肠中)中的治疗潜力，所述赋形剂包括但不限于吸收限制剂；精油，如ω3油；天然植物提取物，例如印度楝树提取物；离子交换树脂；细菌可降解的缀合连接体，例如，偶氮键；多糖，例如，直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊粉、环糊精、硫酸软骨素、葡聚糖、瓜尔胶和刺槐豆胶；核因子κ-b抑制剂；酸，例如富马酸、柠檬酸和其它；及其改性物。所述组合物还可以包括赋形剂以减少与某些活性物(例如环孢菌素或其它免疫抑制剂)在git(例如小肠)中吸收相关的系统副作用，所述赋形剂包括但不限于抗氧化剂，例如姜黄素类、黄酮类或更特异地，包括姜黄素、β-胡萝卜素、α-生育酚、抗坏血酸盐或拉扎洛依。所述组合物可以进一步包括或者单独地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸或bht-丁基羟基甲苯)、掩味剂或光敏组分或光保护组分。抗氧化剂可以加入到芯的水相中(例如亲水性抗氧化剂)或者分散相中(例如疏水性抗氧化剂，如维生素e)，例如，以重量计，不超过1％，优选地，以重量计，在0.01至0.50％之间，更优选地，以重量计在0.10至0.20％之间。所述组合物还可以包括免疫增强型营养物，例如维生素a/b/c/e；类胡萝卜素/β-胡萝卜素和铁、锰、硒、锌，尤其是当所述组合物含有一种免疫抑制剂时，尤其是在免疫抑制剂以回肠和/或结肠，例如结肠为靶标的情形中。这样的营养物可以存在于组合物中，或者如果所述组合物具有包衣，例如，如果所述组合物为珠粒的形式，则营养物可以包括在包衣中。所述组合物还可以包括其它用于药物组合物中的公知的赋形剂，包括着色剂、掩味剂、稀释剂、填充剂、粘合剂等。当然，这些任选的其它组分的存在应取决于所采用的具体剂型。形状、尺寸和几何结构本发明的组合物可以形成无限数量的形状和尺寸。在下文描述组合物制造方法的部分中，给出了各种方法，包括将流体分散体倾入或引入在其中进行硬化或可以使其硬化的模具中。因此，所述组合物可通过建造合适的模具(例如盘、丸或片剂的形状)而被制成所需的任何形式。然而，使用模具并不是必需的。例如，所述组合物可以形成薄片，例如将流体分散体浇注到在其中进行硬化或可以使其硬化的平坦表面上而获得。优选地，所述组合物可以为如下文所述的球形或类球形的形式。优选地，本发明的组合物为基本上是球形、无缝的微型珠粒的形式。在微型珠粒表面上没有缝的存在对例如后续的加工(如涂覆)是有益处的，因为这使得涂覆、流动性等更加一致。在微型珠粒上没有缝的存在还增加了珠粒溶解的一致性。可对本发明微型珠粒的优选的尺寸范围或直径范围进行选择，以避免微型珠粒经口服给药后在胃中保留。较大的剂形在胃中保留的时间是可变的，并且仅随食物一起通过幽门括约肌，而较小的颗粒独立于食物而通过幽门。因此，选择合适的尺寸范围(参见下文)使得给药后治疗效果更加一致。与单一的大型整体口服形式(例如常规压制丸剂)相比，释放到胃肠道中的珠粒群(如通过本发明剂型所预见的)允许更大的肠腔分散，从而增加通过暴露于更大的上皮区域而进行的吸收，并且在胃肠道的某些部位例如结肠中实现更大的局部涂覆。减少在回肠-盲肠接合处的停留时间是另一个潜在的益处。本发明的组合物优选为在整体意义上在内部(即横截面)是均匀的，不包括可能的基质薄皮，并且不包括任何包衣层。本发明制剂所提供的微型珠粒的直径通常在0.5mm至10mm的范围内，上限优选为5mm，例如2.5mm。特别合适的上限为2mm或1.7mm。下限优选地可为1mm，例如1.2mm，更优选地，1.3mm，最优选地，1.4mm。在一个实施方案中，所述直径为0.5至2.5mm，例如，1mm至3mm、1mm至2mm、1.2mm至3mm或1.2mm至2mm。不考虑微型珠粒的最小尺寸，其可以具有的直径不大于2.5mm。不考虑珠粒的最小尺寸，其可以具有的直径不大于2mm。本文中描述的微型珠粒的纵横比可以不大于1.5，例如不大于1.3，例如不大于1.2，尤其是在1.1至1.5、1.1至1.3或者1.1至1.2之间。本文中描述的微型珠粒群，例如10粒珠粒的群，其平均纵横比可以为不大于1.5，例如不大于1.3，例如不大于1.2，尤其是在1至1.5、1至1.3或者1至1.2之间。本段中提及的纵横比任选地适用于涂覆的微型珠粒，并且任选地适用于未涂覆的微型珠粒。使用颗粒尺寸分析仪，例如innopharmalabs,dublin18,ireland的eyecontm颗粒表征仪，对微型珠粒群、例如至少10粒微型珠粒的平均纵横比进行合适地确定。因此，本公开内容的微型珠粒具有如上文所公开的尺寸，并且具有1至1.5的纵横比。本公开内容的珠粒可以具有如上文所公开的尺寸，以及纵横比不大于1.3，例如不大于1.2，尤其是在1.1至1.5、1.1至1.3或者1.1至1.2之间。珠粒尺寸(直径)可以通过合适的技术例如显微镜法、筛分、沉降、光学传感区法、电敏感区法或激光散射测量。出于本说明书的目的，根据uspgeneraltest<786>methodi(usp24–nf18,(u.s.pharmacopeialconvention,rockville,md,2000),第1965-1967页)，通过分析筛分测定珠粒尺寸。在实施方案中，本发明的微型珠粒是单分散的。在其它实施方案中，本发明的微型珠粒不是单分散的。“单分散”意为对于珠粒群(例如至少100粒，更优选地，至少1000粒)，微型珠粒直径的变异系数(cv)为35％或更小，任选地25％或更小，例如15％或更小，如10％或更小，任选地8％或更小，例如5％或更小。一个特定的聚合物珠粒类别的cv为25％或更小。当在本说明书中提及cv时，其被定义为(标准偏差)的100倍除以平均值，其中，“平均值”为平均颗粒直径，标准偏差为颗粒尺寸的标准偏差。cv的这种测定可以使用筛进行。本发明包括cv为35％且平均直径为1mm至2mm，例如1.5mm的微型珠粒。本发明还包括cv为20％且平均直径为1mm至2mm，例如1.5mm的微型珠粒，以及包括cv为10％且平均直径为1mm至2mm，例如1.5mm的微型珠粒。在一类实施方案中，90％的微型珠粒的直径为0.5mm至2.5mm，例如1mm至2mm。剂型本发明的组合物可以制备成适于药物用途的可口服给药的剂型。在制剂为微型珠粒形式的那些实施方案中，本发明提供了包含许多微型珠粒的剂型，例如胶囊、片剂、散剂(sprinkle)或小药囊。所述微型珠粒还可以直肠给药，或者为阴道给药组合物，例如作为灌肠剂或栓剂。所述组合物，例如微型珠粒形式的组合物，可以在合适的介质中混合以提供栓剂或灌肠剂组合物。用于栓剂和灌肠剂的合适的介质是公知的并且包括，例如，用于栓剂的低熔点蜡或者用于灌肠剂组合物的合适的水基或油基介质。本发明的液体组合物可以被配制成适于药物用途的口服给药、直肠给药或阴道给药的剂型。所述液体组合物可以被配制成硬明胶胶囊或软明胶胶囊、栓剂或灌肠剂。还可以经由位于胃中的胃喂养管或通过本文的上文中描述的经皮内窥镜下胃造瘘管(peg管)实现将液体组合物递送到胃中。还可以经由口服或者在胃肠道内的所需位点具有出口的鼻内管，将所述液体组合物给药至胃肠道的具体位点，例如，十二指肠、空肠或回肠。可以在重力流下或使用泵或注射器驱动装置等，在正压下经由管道递送液体组合物。在实施方案中，包含珠粒群的剂型可以存在于单一单位剂型中，例如，包含于单一硬胶胶囊中在例如胃中释放珠粒。或者，所述珠粒可以存在于小药囊或其它容器中，所述小药囊或其它容器允许珠粒洒到食物上或饮料中，或者经由喂养管(例如鼻饲管或十二指肠营养管)进行给药。或者，所述珠粒可以作为片剂给药，例如，如果珠粒群被压制成如下文所述的单一片剂时，其可作为片剂给药。或者，所述珠粒可以被填充，例如压制成专用瓶盖或者另外填充专用瓶盖或密封容器(或待密封的容器)的其它元件中的空间，以使得在拧开瓶盖时，珠粒被释放到瓶或小瓶的流体中或者其它内容物中，从而使得珠粒在有搅拌或没有搅拌的情况下分散(或溶解)于这样的内容物中。所述瓶或小瓶的流体或者其它内容物可以任选地含有一种或多种其它活性剂，以协助环孢菌素组合物与其它活性剂方便地共同给药。一个实例为由humanapharmainternational(hpi)s.p.a,milan,italy制造的smartdeliverycap。可以以某种方式配制剂型以使进一步开发本发明的珠粒来建立更大量的珠粒，例如，经由压制(与本领域的技术人员已知的合适的油或基于粉末的粘合剂和/或填料一起)。更大的(例如压制的)量自身可以为各种形状，包括丸剂形状、片剂形状、胶囊形状等。这一版本的珠粒实施方案所解决的特定问题是“死空间”(位于沉淀的颗粒内容物的上方)和/或“空隙空间”(位于颗粒内容物元素之间)，所述“死空间”和/或“空隙空间”通常在用粉末或小球填充的硬胶胶囊中发现。在具有死空间/空隙空间的小球填充或粉末填充的这样的胶囊中，患者需要吞下比不含有这样的死空间的胶囊而需要吞下的胶囊更大的胶囊。本发明的这一实施方案的珠粒可以易于被压制成胶囊以采用可能所需的任何胶囊或壳的内部形式，留下显著减少(例如基本上无)的死空间/间隙空间。或者，通过将珠粒悬浮于载体中可将死空间或间隙空间利用成优势，所述载体例如油，其可以是惰性的或可以具有功能特性，如渗透增强或溶解度增加，或者可以包括与珠粒中任意活性成分相同或不同的活性成分。例如，硬明胶或hpmc胶囊可以用液体介质结合未涂覆的和/或涂覆的珠粒填充。所述液体介质可以为本文中描述的表面活性剂相组分中的一种或多种，或者，其可以为一种或多种表面活性剂。特别优选但非限定的实例为玉米油、脱水山梨糖醇三油酸酯(以商标span85销售)、丙二醇二辛酸癸酸酯(以商标labrafac销售)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(以商标transcutolp销售)和聚山梨酯80(以商标tween80销售)。在代表性的实施方案中，所述剂型的珠粒如本文中所描述进行制备，例如，通过将至少以下材料混合在一起：形成水凝胶的聚合物；油相、为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合的表面活性剂，其中所述表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯，环孢菌素a，适当地环孢菌素a溶解于油相(例如液体脂质)中，以在形成水凝胶的聚合物中形成环孢菌素a的分散体。所述分散体通过在固化的珠粒内从单孔喷嘴中喷出进入合适的冷却液体中进行固化。在除去了冷却液体后，用改进释放的包衣(第二包衣)涂覆珠粒(适当地在改进释放的包衣下面有一粉衣层)，然后将涂覆的珠粒任选地填充入适于药物用途的明胶或hpmc胶囊中。适当地，将所述剂型制备成用于口服给药的单元剂型，所述单元剂型含有以下量的环孢菌素a：0.1mg至1000mg，任选地，1mg至500mg，例如，10mg至300mg、15mg至300mg、或者25至250mg、合适的为约15mg、约25mg、约35mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约180mg、约200mg、约210mg或约250mg。制剂的内容物和分布的确定根据本发明组合物的一种或多种组分的特性和/或分布可通过本领域技术人员已知的任何方法确定。组合物的一种或多种组分的分布可通过例如近红外(nir)化学成像技术确定。nir化学成像技术可用于生成组合物、例如微型珠粒表面或横截面的图像。该技术生成的图像显示了组合物的一种或多种组分的分布。除了nir化学成像技术，组合物例如微型珠粒的一种或多种组分的分布，可例如通过飞行时间次级离子质谱法(tofsims)确定。tofsims成像可展现组合物内一种或多种组分的分布。tofsims分析或nir分析所生成的图像可示出穿过组合物的表面或组合物的横截面的组分的分布。本段中描述的方法适用于例如包含聚合物基质的组合物，所属基质为例如干燥的胶体、溶液或分散体。药代动力学与口服给药的neoral和/或静脉内给药的环孢菌素a(例如sandimmuntm)相比，本文中描述的包含环孢菌素a的口服给药的组合物除其它特征外，可以提供有利的药代动力学曲线。与口服给药相同剂量环孢菌素a的neoraltm相比，本发明的组合物在口服给药后提供了更低的对环孢菌素a的平均全血暴露。对环孢菌素a的平均全血暴露可以通过在给药单剂量的含有环孢菌素a的组合物后，测量全血环孢菌素a浓度-时间曲线下面积(auc)确定。浓度-时间曲线下面积(auc)其在给药开始(t＝0)至最后测定的浓度(t)之间计算，并被指定为auc0-t。因此，提及“auc0-24hr”是在t＝0和给药后在24小时时最后测量点之间的auc。使用公知的方法，例如通过线性梯形分析可以计算auc0-t。浓度-时间曲线下面积扩展到无穷大为“auc0-inf”。使用已知的方法计算auc0-inf，如其中：ct＝该处理的拟合的最终非零浓度，auc0-t为如上文所定义；并且kel＝消除速率常数。kel通过全血浓度值-时间曲线的自然对数(ln)的回归分析计算。术语“cmax”是指在施用单剂量的含有环孢菌素a的组合物后，全血中环孢菌素的最大浓度。术语“tmax”是指在口服给药含有环孢菌素a的组合物后，达到cmax花费的时间。对于统计分析，在进行统计测试前对pk数据进行对数转换。通常，使用方差分析方法(anova)并且计算每个药代动力学参数(cmax和auc)的90％置信区间进行统计测试。auc、cmax和tmax的测量和分析在本领域是公知的，并且可使用实施例中进一步详细描述的方法和技术或者参考标准教科书进行，所述教科书例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy第22版；或者basicpharmacokineticsandpharmacodynamics:anintegratedtextbookandcomputersimulations,sarae.rosenbaum,2011johnwiley&sons。在所有情形中，提及auc、cmax和tmax为将含有环孢菌素a的组合物施用于禁食状态的人，优选健康男性人体后测量的平均值。适当地，用于pk研究的受试者为体重为约70kg(例如70kg±12kg)的成年男性。适当地，所述受试者的身体质量指数为约25kg/m2(例如25kg/m2±2.5kg/m2)。在一些实施方案中，本发明的组合物提供auc和/或cmax作为“口服给药单剂量的75mg环孢菌素a后”的auc或cmax值。已知环孢菌素a显示出近似线性的药代动力学特征euhma’spublicassessmentreportonciclosporin“docpharma”softcapsulesdk/h/968/1-3/mr，第4页。因此，提及“向禁食状态的人口服给药作为含有75mg环孢菌素a的单剂量的组合物后，auc或cmax的具体值，或与总剂量而非75mg直接成比例的auc或cmax”，应理解其意为auc或cmax与给药的环孢菌素a的质量直接成正比。例如，如果给药单剂量的150mg环孢菌素a，则相应的auc和cmax应为用单剂量的75mg环孢菌素a获得的auc和cmax大约两倍。类似地，给药单剂量的37.5mg的环孢菌素a预计提供的auc和cmax值会为给药75mg环孢菌素a后观察到的值的一半。环孢菌素a的剂量比例适用于环孢菌素a的大范围的剂量，例如0.1至1000mg，适当地在约1mg和约500mg之间，更特别地，在约5mg和约350mg之间。在一个实施方案中，在向禁食状态的人口服给药作为单剂量的含有75mg环孢菌素a的组合物后，所述组合物提供的平均全血auc0-inf为约140至约420ng.hr/ml，例如，约140至约350ng.hr/ml、约140至约400ng.hr/ml、约150至约350ng.hr/ml、约150至约300ng.hr/ml、约180至约350ng.hr/ml、约200至约400ng.hr/ml或约180至约320ng.hr/ml，并且平均全血cmax为约25至约45ng/ml，或者提供的auc0-inf和cmax与总剂量而非75mg直接成正比。适当地，所述组合物提供的tmax为约4小时至约8小时，适当地约4小时至约6小时，尤其是约5小时；或者约5.5小时；或者约6小时。粪便样品中的环孢菌素a浓度环孢菌素组合物可以(优选地以溶解形式，例如作为油滴中的溶液或作为含有环孢菌素a的胶束)在胃肠道下部，尤其是结肠中释放环孢菌素a。因此，所述组合物在腔道内容物中提供了高的局部环孢菌素a浓度并且进一步使得环孢菌素a吸收入胃肠道的组织中。在口服给药本发明的组合物后，环孢菌素a的腔道浓度和组织浓度相对于口服给药neoraltm或iv给药sandimmuntm获得的浓度更高。然而，如上文所讨论的，本发明的组合物导致了相对低的对环孢菌素a的系统血暴露。本文中描述的包含表面活性剂的环孢菌素组合物还可以在环孢菌素从组合物中释放到胃肠道后减少环孢菌素a的代谢。环孢菌素组合物可以提供的环孢菌素a的平均浓度∶环孢菌素a代谢物的浓度(例如am4n和am9代谢物的平均浓度的总和，或者am1、am9和am4n代谢物的平均浓度的总和)的比例大于12:1。适当地，代谢物浓度作为存在于粪便样品中的每种代谢物的平均浓度的总和进行测定。在一个实施方案中，“环孢菌素a代谢物的浓度”是指存在于样品中的am4n+am9代谢物的平均浓度的总和。在另一个实施方案中，“环孢菌素a代谢物的浓度”是指存在于样品中的am4n+am9+am1代谢物的平均浓度的总和。因此，在一个实施方案中，环孢菌素a的平均浓度∶am1、am9和am4n代谢物的浓度大于12:1，例如20:1至40:1、20:1至35:1，适当地，环孢菌素a∶粪便样品中的代谢物浓度的比例在口服给药单剂量的75mg环孢菌素a后进行确定。然而，也可以使用其它剂量和剂量方案，例如每日两次给药。如在上文中所描述的，所述浓度可以在给药组合物后12至28小时收集的粪便样品中确定。然而，可以在口服给药组合物后的其它时间点确定收集的粪便中的浓度，条件是在口服给药组合物后经过了足够的时间来转运通过胃肠道，以使得在收集的粪便样品中存在环孢菌素及其代谢物。预计在收集的粪便样品中测定的环孢菌素与代谢物的比例将大致相同，而与收集粪便的具体的时间点无关。因此，在本文中提及的在12至28小时收集粪便样品并不意味是限定的。适当地，在从已经暴露于常规每日剂量的组合物的受试者中采集的粪便样品中测定环孢菌素与代谢物的比例。经过长时间的每日给药后，预计将达到环孢菌素及代谢物的稳态浓度，因此，在粪便中测定的环孢菌素与代谢物的浓度可能变化较小。因此，环孢菌素浓度∶代谢物可以在口服给药组合物的每日一次口服给药方案的最后一次剂量后4至6小时所收集的粪便样品中测定，所述给药方案包括每日口服给药一次组合物(例如含有75mg环孢菌素a)，给药七天。通过对比本发明的组合物，本文的实施例示出了口服给药neoraltm导致的环孢菌素a∶环孢菌素代谢物(am4n+am9)的比例为约0.6:1，这反映出了相对高的系统暴露和相对低的胃肠道下部的局部组织(尤其是结肠)暴露。类似地，静脉给药2mg/kg的环孢菌素导致了约0.3:1至约0.45:1的比例。腔道内容物和gi组织中的环孢菌素a胃肠道下部的腔道内容物中的高的环孢菌素a的浓度以及胃肠道的组织中的环孢菌素a的浓度可以通过测量沿着胃肠道的特定位点采集的腔道内容物和组织样品中的环孢菌素a浓度进行确定。如在实施例中描述的方案所述，可以在人类患者中测定结肠内粪便和结肠组织中的环孢菌素a浓度。所述包含环孢菌素的组合物在例如结肠的粘膜和粘膜下层(即内部组织)中提供了高浓度的环孢菌素a。结肠组织中的环孢菌素a浓度可以通过采集结肠组织的一部分，分离组织层(例如粘膜、粘膜下层和外肌层)，并且测量每个独立的组织层中的环孢菌素浓度进行测定。由本发明组合物提供的高的结肠腔道环孢菌素a浓度的存在，预计提供了起到促进环孢菌素(优选以溶解形式)吸收进入结肠的固有层作用的浓度梯度，在结肠的固有层中，与结肠的许多炎症疾病相关的主要靶标失调的免疫细胞占主导作用。因此，本发明的组合物对患病的结肠组织提供了局部治疗，并且预计用于治疗例如溃疡性结肠炎和感染至少结肠的其它炎症疾病的病症。相反，口服给药neoraltm向内部结肠组织提供了相对低的环孢菌素a的腔道浓度。以sandimmuntm静脉内给药环孢菌素a减少了肠中的代谢并且可以提供与口服给药的本发明组合物相似的粪便代谢物浓度。然而，静脉施用环孢菌素导致显著更高的系统暴露，甚至与口服给药本发明的组合物相比，可能需要相对高剂量的静脉环孢菌素以在结肠组织中提供环孢菌素的治疗浓度。因此，可以预计，包含环孢菌素的组合物在低于neoral和/或sandimmuntm的剂量时提供了治疗益处，并由此进一步减少了与对环孢菌素a的系统暴露相关的副作用。随着组合物通过胃肠道，可以发生环孢菌素a从组合物中释放一部分，并且并不排除环孢菌素释放至结肠。因此，本发明的组合物在至少结肠中和胃肠道的其它部位中(例如直肠和回肠)可以提供局部起作用的环孢菌素a，因此，所述组合物在治疗或预防不仅感染结肠，还感染本文中描述的胃肠道的其它部位的病症中，可以提供治疗益处。如在实施例中所描述的，可以进行人结肠组织和结肠内粪便中的环孢菌素浓度的测定。适当地，结肠组织样品从已经用含有环孢菌素的组合物口服治疗过的患者中通过乙状结肠镜检查获得，使用例如夹活检钳以获得结肠组织的样品。适当地，乙状结肠镜是灵活的乙状结肠镜检查。乙状结肠镜检查优选在无准备的肠(空气和水除外)中进行以使得获得的组织样品尽可能接近地复制体内组织状态，否则可能由于大量的肠道准备而受到干扰。活体组织切片的尺寸合适地为约5mm，并且理想地从受试者中采集间隔约1cm的至少5份活体组织切片。优选地，在可能接近于脾曲处获得活体组织切片。或者，活体组织切片也可以从乙状结肠内获得。每份活体组织切片需用生理盐水冲洗，印迹干燥，然后在分析前于低温下贮存，合适地在约-70℃下贮存。对于存在于组织中的环孢菌素a的浓度，可以直接分析组织样品。然而，优选的是首先从样品中除去存在于组织表面的粘膜层，以使得测定的环孢菌素浓度为存在于上皮组织和粘膜组织中的环孢菌素浓度。可以通过用合适的溶剂，例如在水中的n-乙酰基半胱氨酸洗涤除去粘膜层。粘膜层的去除确保了测定的环孢菌素浓度为已经吸收入组织而不是粘膜层的代表性的浓度。存在于粘膜层中的环孢菌素可通过分析粘膜洗涤液确定。在实施例部分列出了制备和分析结肠组织的合适的方法。在与组织的活体组织切片大致相同的结肠内的位置适当地收集结肠内粪便样品，以使得在组织和结肠内粪便中测定的环孢菌素浓度代表存在于结肠内大致相同的位置处的浓度。组织的活体组织切片和结肠内粪便样品需在给药环孢菌素足够的持续时期后获得，以在结肠中达到稳态浓度。例如，适当地，活体组织样品和粪便样品可以在每日口服给药组合物，给药7天后进行。活体组织切片和结肠内粪便样品在7天给药方案的最后一次给药后4至6小时内同时适当地获得。在口服给药组合物后，在成年人患者中，存在于结肠内粪便中的环孢菌素a的平均浓度∶存在于结肠组织中的环孢菌素a的平均浓度的比例大于30:1，例如大于约40:1或者大于约50:1。存在于结肠内粪便中的环孢菌素a的平均浓度∶存在于结肠组织中的环孢菌素a的平均浓度可以为约30:1至约500:1、约50:1至约500:1，任选地约80:1至约300:1，或者任选地约100:1至约250:1。相反地，实施例示出了静脉施用sandimmun使得环孢菌素a的结肠内粪便∶组织比例为约3:1。提及与本文中描述的pk、组织和粪便分析相关的“平均”值，除非另有说明，其是指测量值的算术平均值。溶出曲线包含环孢菌素的组合物对于环孢菌素a从组合物中释放提供了特定的体外溶出曲线。所述组合物在胃和胃肠道上部，例如十二指肠和空肠显示出环孢菌素a的最小释放，并且在至少结肠中显示出更多的释放。使用两阶段体外溶解试验可以对体内释放建模，其中将组合物暴露于0.1nhcl中两小时以模拟胃环境的ph，然后暴露于ph6.8中22小时(通过加入足够量的含有2％十二烷基硫酸钠(sds)的0.2m磷酸三钠溶液)以模拟小肠和胃肠道下部的ph。提及“两阶段溶解试验，其使用uspapparatusii，桨速为75rpm，溶解介质温度为37℃；其中，对于溶解试验的第一个2小时，溶解介质为750ml的0.1nhcl，并且在2小时时向溶解介质中加入250ml的含有2％sds的0.2m磷酸三钠，并且调节ph至ph6.8”，其为根据usp<711>溶解试验进行的体外试验，其使用在桨速为75rpm运行的apparatusii(桨装置)，并且溶解介质的温度为37℃±0.5℃。在开始试验时(t＝0)，将样品置于酸性溶解介质中。2小时后，采集一部分介质用于随后的分析并且立即(适当地在5分钟内)开始第二阶段的溶解试验。在第二阶段的溶解试验中，将250ml的含有2％十二烷基硫酸钠(sds)的0.2m磷酸三钠加入到溶解介质中，并且按需要使用2nnaoh或2nhcl调节ph至6.8±0.05。在试验的第二阶段的时间点，例如从开始试验起(即从第一阶段的起始，t＝0)的4、6、12和24小时采集溶解介质的样品。对于样品溶解于介质中的环孢菌素a进行分析。“释放的％”为在特定的时间点，在各自的溶解介质中的溶液中的环孢菌素a的量相对于试验开始时组合物中环孢菌素的量。样品中的环孢菌素a浓度可以使用常规技术测定，例如在实施例中示出的反相hplc。本文中提及的“两阶段溶解试验”还指该试验方法。本发明组合物的体外溶出曲线在上文的
发明内容出有所描述。制造过程可以使用各种方法制备本发明的制剂。在制剂包括位于水溶性聚合物基质中的活性成分的那些实施方案中，制造芯的基本方法将流体形式的基质材料与活性成分混合以形成悬浮液、溶液或胶体形式的混合物，所述流体形式的基质材料为例如，形成水凝胶的聚合物基质材料(例如，如在本文的其它地方更一般地描述的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、透明质酸；脂蛋白；聚(酯)、聚(原酸酯)、聚(氨基甲酸酯)或聚(丙烯酰胺)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)和相应的共聚物(聚(丙交酯-共-乙交酯酸；plga)；硅氧烷；聚硅氧烷；二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物；聚(二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷/甲基氢硅氧烷)二甲基乙烯基或三甲基共聚物；(聚)硅氧烷聚合物；烷基(聚)硅氧烷；二氧化硅、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、硅酸镁、硅藻土等)。加工混合物以形成组合物或芯。例如，使用模具或热熔挤出方法，可以将所述组合物形成所需形式以形成珠粒。下文描述了制备包括表面活性剂、环孢菌素、油相和水溶性聚合物基质的组合物和芯。通常，这些芯是被涂覆的。一般而言，本文中描述的制造方法包括液体的混合。这样的混合过程需在待在液体状态中混合的物质处于液体形式的温度下进行。例如，热可逆性胶凝剂需在它们为液体状态的温度下混合，例如在50至75℃，例如，50至70℃、或者55-75℃，例如60-70℃，在具体的实施方案中，在混合包含水凝胶的制剂的情形中，为约55℃或65℃。类似地，可能需要加热制剂的其它组分以熔化该组分，例如可以用于分散相的蜡或表面活性剂。包含本文公开的表面活性剂、油相、形成水凝胶的聚合物和环孢菌素的液体组合物、组合物或芯可以通过混合包含例如水、形成水凝胶的聚合物和第二表面活性剂的材料以形成水性连续相，并且混合分散相来制造。水相和分散相的至少一相包括环孢菌素，环孢菌素可以溶于含有它的相中，例如在将两相混合在一起之前，两相可以为澄清的液体。优选地，分散相(油相)可以包括环孢菌素，(例如包括油、任选的溶剂、环孢菌素和第一表面活性剂的分散相)，其与水相形成胶体。胶体可以具有乳液或微乳液的形式，其中分散相分散于水性连续相中。这一胶体可以任选地代表本发明的液体组合物。为了制备本发明的组合物或芯，接着使形成水凝胶的聚合物造成胶凝或允许其胶凝以形成形成水凝胶的聚合物基质。适当地，所述方法包括将所述组合物配制或加工成所需形式，例如珠粒(也称为微型珠粒)，其中形成的方法可以包括模制，但是优选地包括通过单孔喷嘴喷出水性胶体以形成液滴，引起或允许液滴传递进入冷却介质，例如与水不混溶的冷却液体，在冷却介质中液滴冷却形成例如珠粒。材料的混合可以包括将水性预混物(或水相或连续相)与分散相预混物(例如油相预混物)混合，其中所述水性预混物包括水和水溶性物质，而所述分散相预混物可以包括含有环孢菌素和表面活性剂的载体。所述载体可以为疏水性液体，例如液体脂质，或者其可以为或者可以包括用于形成自组装结构的材料，例如表面活性剂。特别地，分散相预混物可以包括环孢菌素a、第一表面活性剂、油和其它油溶性组分，例如，任选的溶剂。如前所述，所述预混物可以含有适于其形成的相的一种或多种表面活性剂，例如，所述水性预混物可以包括第二表面活性剂。所述水性预混物包括，或者通常由水溶性组分的水溶液组成，所述水溶性组分即形成水凝胶的聚合物和水溶性赋形剂。如在本说明书的其它地方所描述的，所述水性预混物可以包括用于形成水凝胶聚合物的增塑剂。所述水性预混物可以包括例如第二表面活性剂，以增加聚合物粘度并改进乳化作用，由此有助于防止加工期间活性剂的沉淀。sds为这样的表面活性剂的一个实例。在任何情况下，可以搅拌水性预混物的组分，搅拌足以溶解/熔化组分的时间，例如1小时至12小时以形成完全的水性预混物。如上文所述，所述分散相预混物可以包括第一表面活性剂和环孢菌素作为分散体，或者优选载体(例如油相)中的溶液，例如在包含油的液体中或者在包含自组装结构的组分的液体中。例如，油相预混物因此可以为液体脂质，例如中链甘油三酯(mct)制剂，中链甘油三酯为选自c6-c12脂肪酸的至少一种脂肪酸的一种或多种甘油三酯，并且环孢菌素a和表面活性剂包括或者为中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯。适当地，在室温下搅拌油相预混物以在油和表面活性剂中形成环孢菌素的溶液。在一些实施方案中，将所述油相预混物的组分混合(或者其它方式搅拌)一段时间，例如10分钟至3小时，以形成预混物。可以混合并搅拌两种预混物，例如混合并搅拌几秒至一小时的时间，例如30秒至1小时，适当地5分钟至1小时，以在用于形成本发明的液体组合物的水性形成水凝胶的聚合物中形成分散相的分散体。然后可以进一步加工分散体以形成组合物或芯。可以通过在混合容器中搅拌将两种预混物合并成分散体；所述两种预混物可以另外或作为替代，在连续液动混合器中混合。因此，制造包括环孢菌素和形成水凝胶的聚合物基质的组合物或芯的基本方法为将形成水凝胶的聚合物(或聚合物的混合物)的液体形式(优选溶液)与环孢菌素、表面活性剂(为避免任何歧义——第一表面活性剂)和油相(以及任何其它分散相组分)混合以在聚合物中形成分散体，所述聚合物在后续过程中形成了水凝胶。所述方法通常包括将水性聚合物相预混物与分散相预混物混合。考虑到所要求的最终的组合物(如本文中其它地方所描述的)，分散相预混物和液态形成水凝胶的聚合物(即形成水凝胶的聚合物的溶液或悬浮液，水相)可以以1:1至1:10，尤其是1:4至1:9，例如1:5至1:7的重量比混合。一般而言，仅需要使用本领域技术人员熟悉的磁力或机械系统，例如顶置式搅拌器，温和搅拌组分以在水相中获得分散相的分散体而形成胶体(所述胶体可以为例如乳液或微乳液的形式，其中水性水凝胶为连续相)。优选连续搅拌。还可以使用在线混合系统实现混合。可以使用出于该目的的任何合适的实验室搅拌装置或工业规模的混合器，例如磁力搅拌器(由stuart制造)或者顶置式搅拌器(由knf或fisher制造)。优选以使内容物例如水的蒸发最少的方式设置设备。在本发明方法的一个实施方案中，优选使用闭合搅拌系统以实现这一目的。在线混合可以特别适合闭合系统加工。适当地，两组分的混合在50至70℃、或者55-75℃，例如60-70℃温度下发生。两相的混合获得了胶体，其中水性形成水凝胶的聚合物为水性连续相，并且不溶于水相的组分为连续相。胶体可以具有乳液或微乳液的形式。在分散相为或者包括第二表面活性剂的实施方案中，可以选择第二表面活性剂的量，以使得在分散相预混物与水性预混物混合时，混合的混合物中的第二表面活性剂浓度超过了用于第二表面活性剂所使用的cmc的浓度，从而使得胶束在包含形成水凝胶的聚合物的水相中形成。根据使用的第二表面活性的浓度，还可以形成除胶束外的自组装结构。用于特定表面活性剂的cmc可以使用公知的方法确定，例如如在surfactantsandpolymersinaqueoussolutionssecondedition,chapter2,holmbergetal.中所描述的。在实施方案中，水相和为或者包括表面活性剂的分散相的混合可以导致澄清液体的形成，例如微乳液，其中包含形成水凝胶的聚合物的水相为连续相。微乳液为热力学稳定的位于水相的自组装结构的分散体，自组装结构的尺寸足够小以产生透明外观。由水相和表面活性剂相混合获得以分散相存在的自组装结构，其尺寸可以为约0.5nm至200nm，例如约1nm至50nm、或约5nm至25nm。所形成的自组装结构的尺寸和其它特性，例如制剂(例如微乳液)的光学各向异性可以使用公知的技术，例如动态光散射确定。如果聚合物基质基本上由加入了山梨糖醇的明胶构成，则聚合物基质的水相通过将合适量的山梨糖醇(如果需要，以及表面活性剂)加入到水中，加热到约50至75℃，例如60-75℃直至呈溶液状态，然后加入明胶，虽然加入的精确顺序和时间并不重要。典型的“明胶溶液”包括8至35％(例如15-25％，优选17-18％)明胶；65％-85％(优选77-82％)的水以及1-5％(优选1.5至3％)山梨糖醇来制备。如果存在，则第二表面活性剂(例如阴离子型表面活性剂)在水相预混物中可以存在的量为0.1至5％(优选0.5至4％)，其中所有组分以水相的重量计。任选地，通过使用较低熔点明胶(或者明胶衍生物或明胶与熔点降低剂的混合物)或者其它聚合物基质材料，例如藻酸钠，可将常规明胶所要求的加工温度降至期望的目标温度，例如37℃。如果通过机器挤出并在例如冷却浴中立即冷却形成明胶液滴，则可使用另外的合适的进口管，以在所述油相从珠粒喷嘴或其它液滴过程中喷出之前不久，在室温下将含有环孢菌素a的油相引入到较热的流体明胶溶液中(并且混合物可立即均质化)，以限制环孢菌素a对较高温度的明胶的暴露持续时间，从而降低活性成分的任何热依赖性降解的程度。所述方法可以使用任何合适的装置，例如，均质器，如螺杆均质器，与例如wo2008/132707(sigmoidpharma)中描述的挤出型装置结合，其全部内容以引用的方式纳入本文中。或者，可以以合适的速率泵送水基和油基溶液并传递通过静态混合器以在滴下之前形成乳液。通过将分散相预混物与液体水相混合，同时如上文所述进行搅拌形成胶体。随后，所形成的胶体分散体具有如上文所述的固化芯的制剂，但是液态水仍然存在于芯制剂中。任选地，除了环孢菌素之外，可以在混合包含液体脂质类型的分散相的水相和其它组分之后加入环孢菌素，然而，优选的是环孢菌素与分散相的其它组分一起作为预混物加入。然后将形成的胶体倾入或引入模具或其它容器中，或者倒至板上或各板之间或逐滴递送(或挤出)到另一种液体中，以使得含有聚合物基质的水相在固化时呈现为模具、容器、板或液滴/珠粒的形状。优选不拖延而进行成模，例如成珠粒。取决于基质的聚合物，固化(胶凝)可以各种方式发生，例如通过改变模具、容器、板、液滴/珠粒等周围的温度，或者通过使用固化流体或硬化溶液以胶凝或固化模制的形状。在某些实施方案中，温度变化和固化流体或硬化溶液的应用一起或同时使用。例如，当使用滴下方法时，可通过滴入冷却油、空气或其结合发生固化。在其中组合物或芯为珠粒形式的优选的实施方案中，珠粒可通过将胶体逐滴滴入起固化作用的流体中形成。如果待形成珠粒的组合物的粘度达到了某一点，液滴形成变为更加困难，那时则优选专门的装置。通过使用术语“干燥”，并不意味着对于产生干燥的芯来说，干燥步骤是必要的(尽管不排除)，而是固体或固化的水性外相基本上没有水或没有可获得的水。水相(外相)的固化可以通过各种方式例如化学方式(例如通过交联)或物理方式(例如通过冷却或加热)发生。在这一方面，即使在某些实施方案中，水大部分不存在于芯(或者在芯的交联基质中被捕获)，但是在本文中仍然使用术语“水相”表示芯的外相(连续相)。然而，芯的外相是水溶性的并且溶解于水性介质中。在固化可通过升高或降低温度实现的情形中，可调整固化流体的温度以实现以所需速率固化芯。例如，当明胶被用作形成水凝胶的聚合物时，固化流体的温度低于乳液的温度，从而造成聚合物基质的固化，即胶凝。在这种情形中，固化液体被称为冷却流体。在可化学实现固化的情形中，例如通过在暴露于固化液体的组分时诱导交联，可以调节固化流体中的这些组分的浓度和/或其温度(或其它特性或内容)，以实现固化的所需速率和程度。例如，如果选择藻酸盐作为聚合物基质，则固化液体中的一种组分可以为能够诱导藻酸盐交联并随后固化的含钙实体(例如氯化钙)。或者，在形成珠粒之前可以将相同或类似的含钙实体包括(例如分散)于流体乳液的水相中，并且引起诱导交联，所述诱导交联例如通过对固化流体应用更高或更低的ph引起，乳液的液滴逐滴落至或引入至所述固化流体中。通过控制钙离子可利用度(浓度)和其它物理条件(特别是温度)，可改变这样的静电交联以获得珠粒的特性。固化流体可以为气体(例如空气)或者液体或者以上全部。例如，当明胶作为形成水凝胶的聚合物基质时，固化流体起始可为气态(例如液滴通过冷却空气)，然后接着为液体(例如液滴进入冷却液体)。也可以应用相反的顺序，同时也可以仅使用气态冷却流体或液态冷却流体。或者，流体可以是喷洒冷却的，其中乳液被喷洒入冷却气体中以起到固化作用。在旨在形成固定基质的明胶或其它水溶性聚合物(或聚合物混合物)情形中，优选的是固化流体为非水性液体(例如，中链甘油三酯、矿物油或优选具有低hlb的类似物以确保最小的润湿)，可将所述非水性液体方便地置于浴(冷却浴)中，以在胶体固化形成芯的珠粒时接收胶体的液滴。非水性液体的使用允许在选择进行冷却的温度时有更大的灵活度。当常规明胶被用作形成水凝胶的聚合物时，如果使用液体冷却浴，则液体冷却浴通常维持在小于20℃，优选维持在5-15℃范围内，更优选8-12℃。如果选择甘油三酯作为冷却浴中的冷却流体，则优选的实例为sasol的miglyol840。如果选择藻酸盐作为聚合物基质，则制造珠粒的常规方法包括滴加3％藻酸钠溶液，将如上所述的油滴分散到含有0.1m氯化钙的4℃交联浴中以生成藻酸钙(该方法可称为“扩散设定”，因为认为钙扩散入珠粒中以起到交联或设定的作用)。使用注射泵，或者inotech机器，液滴可经由如本文中其它地方讨论的可振动的无菌针或其它喷嘴(在本文中的其它地方有所描述)生成或挤出(如果使用泵，则以5ml/h(泵送)滴)。如果需要，可将经过4.5mm管的以15至20l/min的气流向下施加到针上以降低液滴尺寸。然后可在氯化钙浴中搅拌刚形成的珠粒，搅拌不超过一小时。如果使用卡拉胶作为聚合物基质，可以同时使用盐和降低温度(例如通过落入冷却油中)以获得固化。当使用藻酸盐时，可替代的方法是内部胶凝，其中钙离子在其活化之前分散在水相中以引起水胶体颗粒的凝胶化。例如，这可通过加入造成藻酸盐交联的无活性形式的离子实现，其随后在离子完成足够分散后通过改变例如ph得到活化(参见glicksman,1983a；hoefler,2004，二者均通过引用的方式纳入本文中)。在需要快速胶凝和/或扩散方法可能因其扩散进入交联浴而导致api损失时，这一方法是特别有用的。如果使用其它离子型聚合物而非藻酸盐，合适的类似方法可以用于本文中描述的关于藻酸盐的方法。在成形、模制或形成珠粒后，如果需要，可以洗涤所形成的形状或形式，然后干燥。因此，在珠粒在固化流体中固化的情形中，上文描述的生成方法的任选的最终步骤包括将固化珠粒从固化液体中移除。这可以例如通过在网篮中收集实现，通过所述网篮，固化流体(例如中链甘油三酯)被排出而珠粒得到了保留，并且优选不经延迟地进行，例如当珠粒一旦形成时，或者在其形成的5、10、15、20、25或30分钟内。然后使用离心机(或适于移除过量流体的其它装置或机器)可以移除过量的固化流体，接着通过干燥珠粒以移出水或游离水和/或移除一些或所有的任意另外的溶剂，例如在前面步骤中用于溶解或促进活性物质溶解的乙醇或异丙醇，任选地，接着通过洗涤(例如使用乙酸乙酯)和随后的“干燥”步骤移除过量溶剂(例如乙酸乙酯)。异丙醇为溶剂的一个实例，其优选地在加工的后期移除以减少油相或水相中的残留。干燥可通过本领域已知的任何合适的方法实现，例如使用转鼓式干燥器(例如freunddrum干燥器，如果使用，其可以为spherex设备列的一部分)，热空气在15℃至25℃之间，优选约20℃，使得水分通过空气蒸发或被夹带走。或者，可以使用热空气在40℃至60℃之间的流化床干燥器(例如glattgpcg1.1)进行干燥；或者使用振动流体床干燥器。在大多数情况下，使用明胶作为聚合物基质(例如作为水性固定相的主要组分)需要干燥步骤，对于珠粒来说，这优选通过如上所述的在空气中干燥实现。本领域技术人员理解，使用其它技术可对珠粒进行干燥，例如振动流体床、盘式干燥或真空干燥。如在上文中有更详细的描述，所形成的制剂(本发明的制剂)基本上是干燥的。一般而言，通过在液体分散体(水相和表面活性剂相的混合物)与合适的固化流体例如气体或液体之间施加表面张力，以建立最终珠粒的球形形状或基本上为球形的形状。或者，液体分散体(水相预混物和分散相预混物的混合物)经具有某一直径的孔或喷嘴喷出或挤出，并且任选地使其振动(使用选定的振动频率)和/或重力流动可以生成珠粒。可以使用的机器的实例为囊封造粒、滴落造粒、喷雾冷却或喷雾冷凝机器，例如freundspherex、itas/lambo、globex、inotech、geaniro、droppo、buchi、gelpell、brace加工设备。在美国专利5,882,680(freund)中描述了为制造本发明的珠粒可能需要操作由freund制造的spherex机器，其全部内容通过引用的方式纳入本文。尽管最终的选择(并且单独地，选定的振动振幅)取决于待成珠粒的分散体的粘度，但是优选选择的振动频率为2-200hz，适当地为10-50hz。如果选择在较低温度下固化聚合物基质，可能适当地是将孔/喷嘴的管线保持在一定温度以维持溶液的流动性。适当地，胶体通过直径为0.1mm至5mm(例如0.5-5mm)的单孔喷嘴喷出以形成液滴，然后使液滴引入或允许落入冷却油或其它硬化介质中并使其硬化以形成种子，之后从冷却油中回收并干燥种子。因此，应理解，本发明包括制造本发明的组合物或包括环孢菌素的芯的方法；第一表面活性剂，其为或包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合，其中所述表面活性剂不包括或者不为聚乙二醇醚或酯；以及在形成水凝胶的聚合物基质中的油相，所述方法包括：形成水性预混物和分散相预混物(例如油相预混物)，所述水性预混物包括水和水溶性/可分散性材料(因此包括形成水凝胶的聚合物)，所述分散相预混物包括油相、环孢菌素和第一表面活性剂，任选地其它赋形剂(例如油和油溶性/可分散性材料)，以及混合两种预混物以在包含形成水凝胶聚合物的水相中形成胶体(分散相)。然后可以将胶体形成成形的单元，例如珠粒，以提供包含活性成分的芯。更具体地，如上文所定义的组合物或芯的制造可以包括：(i)形成水相预混物，所述水相预混物包括水溶性组分(例如，如在本文中其它地方描述的形成水凝胶的聚合物、任意水溶性赋形剂)的水溶液；(ii)形成分散相预混物，所述分散相预混物通常包括分散体，或者优选地，液体脂质中的环孢菌素溶液；以及第一表面活性剂，任选地与其它分散相组分(例如，如在本文中其它地方描述的表面活性剂、溶剂等)；(iii)混合所述水相预混物(i)和所述分散相预混物(ii)以形成胶体；(iv)通过喷嘴喷出胶体以形成液滴；(v)引起或允许形成水凝胶的聚合物胶凝或固化以形成水溶性聚合物基质；和(vi)干燥固体。本发明的液体组合物的制造可以包括：(i)形成水相预混物，所述水相预混物包括水溶性组分例如，如在本文中其它地方描述的形成水凝胶的聚合物、任意水溶性赋形剂)的水溶液(；(ii)形成分散相预混物，所述分散相预混物通常包括分散体，或者优选地，液体脂质中的环孢菌素溶液；以及第一表面活性剂，任选地与其它分散相组分(例如，如在本文中其它地方描述的表面活性剂、溶剂等)；和(iii)混合所述水相预混物(i)和所述分散相预混物(ii)以形成胶体；一些制造方法包括下文的步骤(a)至(d)，或者替代地，制造方法可以包括步骤(a)至(d)中的单独一步或者任意组合。(a)水相的示例性制备：在搅动下例如超声或搅拌，向水例如纯化水中加入水相组分。逐渐升高温度，例如升高至60-70℃，尤其是65℃，以实现固体的完全溶解。所述水相组分包括形成水凝胶的聚合物，例如明胶或琼脂，和任选的一种或多种其它赋形剂，例如d-山梨糖醇(增塑剂)和表面活性剂(例如sds)。在本文的其它地方描述了可能的水相组分。明胶可以为a型明胶。在一些较不优选的实施方案中，明胶为b型明胶。明胶的布鲁姆强度可以为125-300，任选地200-300，例如，225-300，尤其是275。可以搅拌水相的组分一段时间，例如，1小时至12小时，以完成水相(水性预混物)的制备。(b)分散相的示例性制备：在搅动如超声或搅拌下，将环孢菌素与第一表面活性剂，油和其它分散相组分(例如助溶剂)混合，适当地在环境温度下分散或优选溶解活性成分。(c)所述两相的示例性混合混合所述水相和所述分散相。两相可以以所需的重量混合；例如，分散相与水相的重量比可以为1:1至1:10，例如，1:4至1:9，任选地，1:5至1:8，例如，约1:5或约1:7。在60-70℃，尤其是65℃的温度下，搅动如超声或搅拌所得的胶体，以实现均匀的分散体，然后使均匀的分散体形成珠粒。特别地，使均匀的分散体通过单孔喷嘴喷出以形成液滴落入冷却介质中。喷嘴进行合适的振动以促进液滴形成。喷嘴可以以2-200hz，任选地15-50hz的频率振动。所述冷却介质可以为例如空气或油；所述油合适地为生理学上可接受的油，例如，在中链甘油三酯的情形中，为例如miglyol810n。所述冷却介质可以处于通常小于15℃的冷却温度，例如小于10℃，但是在0℃以上。在一些实施方案中，所述冷却温度为8-10℃。喷嘴尺寸(直径)通常为0.5至7.5mm，例如0.5至5mm，任选地0.5至4mm。在一些实施方案中，喷嘴直径为1至5mm，例如2至5mm，任选地，3至4mm，尤其是可以为3.4mm。喷嘴直径可以为1至2mm。通过3.4mm喷嘴或通过1.5mm喷嘴的流速为5至35g/min，任选地，10至20g/min，并且可以调节不同尺寸的喷嘴以适应喷嘴面积。(d)珠粒的示例性加工回收冷却的珠粒，例如珠粒可以在15-60分钟的停留时间后，例如约30分钟后，从冷却油中回收。可以离心从冷却液体(例如油)中回收的珠粒，以除去过量的冷却液体，然后干燥。适当地，干燥在室温下进行，例如在15-40℃下进行，任选地20-35℃下进行。干燥可以在转鼓式干燥器中进行，例如干燥6至24小时，例如，在室温干燥珠粒的情形中，干燥约12小时。干燥的珠粒可以适当地用与水至少部分混溶的可挥发性非水性液体洗涤，例如，可以用乙酸乙酯洗涤。经洗涤的珠粒可以在室温下干燥，例如在15-25℃下，任选地在20-25℃下。干燥可以在转鼓式干燥器中进行，例如干燥6至48小时，例如，在珠粒室温干燥的情形中，干燥约24小时。干燥可以通过任何合适的方式实现，例如，使用转鼓式干燥器，适当地在真空下；或者通过将热空气简单地传送经过一批珠粒，或者通过在合适的设备中用热空气流化珠粒，例如，通过流化床干燥器。干燥后，将珠粒传送通过1至10mm，任选地2至5mm，以除去过大的珠粒，然后通过孔径为0.5至9mm，任选地1至4mm的筛，以除去过小的珠粒。可以理解，可回收被筛分过程拒绝的珠粒。作为本发明的另一个方面，提供了通过本文中描述的任意方法(具有其特征)获得的制剂。应理解，通过将形成芯的分散相的合适的组分分散在形成芯的水性连续基质相的合适的组分中，本文中描述的方法因此可以用于提供本文实施方案中描述的任意的具体的芯。前述段落描述了未涂覆的组合物或芯的形成。所述组合物可以包括包衣。芯可以被涂覆。所述组合物或所述芯可以用粉衣层涂覆和/或用第二包衣(也称为改进释放的包衣或外包衣)涂覆。合适的粉衣层和改进释放的包衣(第二包衣或外包衣)为本文中描述的任意的那些，以及任意的第一包衣(用于粉衣层)或第二包衣(用于改进释放的包衣)。可以使用公知的方法涂覆包衣，例如，如下文所述喷涂包衣以得到所需的粉衣和改进释放的包衣的增重。对于上文描述的方法之一(通过任选振动的喷嘴喷出乳液)，用具有有两个同心孔(中心和外部)，外部流体可以形成如本文所述的包衣(位于珠粒外部)。优先使用freund制造的spherex机器(对于freund，参见美国专利5,882,680)(该专利的全部内容通过引用的方式纳入本文中)。还可以使用其它类似的喷出或挤出装置，例如本文之前描述的喷出装置。使用spherex机器实现了极高的单分散性。例如，在典型的100g批次的珠粒中，97g的珠粒的直径在1.4至2mm之间，或者在1至2mm之间。通过本领域已知的拒绝/筛选不同尺寸颗粒的方法可实现所需的尺寸范围。例如，通过将一批珠粒首先传递通过例如2mm筛选，并随后传递通过1.4mm筛，可排除/筛选较大/较小的珠粒。如果需要喷洒涂覆珠粒，1.4至2mm直径范围是优良的尺寸(如果太小，涂覆机器的喷雾可能会绕过珠粒；如果太大，珠粒可能会难以流化，而流化对实现均匀的涂覆是必要的。涂覆工艺涂覆工艺可通过任何合适的方式进行，例如通过使用包衣机将(如在上文中特别描述的)聚合物包衣的溶液涂覆至制剂上。用于涂覆的聚合物可以由制造商以直接使用的现成的溶液提供，也可在使用前按照制造商的说明进行制造。适当地，使用流化床涂覆系统，例如wurster柱进行涂覆以将包衣施加至组合物或芯上。合适的包衣机对于本领域的技术人员而言是已知的，包括，例如多孔盘或基于流化的系统，例如glatt、vector(例如cf360ex)、accelacota、diosna、o’hara和/或hicoater加工设备。应提及的是用于“底部喷涂”配制的mfl/01流化床包衣机(freund)。常规的涂覆条件如下：适当地，包衣作为包衣聚合物(和其它组分)的溶液或分散体施加。通常包衣作为水性溶液或分散体施加，但是如果需要，可以使用其它溶剂系统。包衣分散体作为流化床包衣机中的喷涂物被施加到所述组合物或所述芯上，以提供所需的包衣增重。一般而言，涂覆方法在使芯的温度保持在35至45℃，优选40至42℃的温度下进行。施加包衣后，可以干燥所述组合物，例如通过在40至45℃下干燥。本发明还提供了具有如本文所述获得的组合物的特征的产品，根据特征限定的产品通过组合物的特征来限定，排除了制备该产品的方法。如在本文中所提及的，所述方法可以用于提供本文各实施方案中描述的任意组合物。作为示例，提供了本发明的组合物，所述组合物包括芯和第一包衣，和/或第二包衣，所述第一包衣包括水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物，所述第二包衣包括延迟释放的聚合物，其中所述芯包括含有明胶的形成水凝胶的聚合物基质；环孢菌素a；中链单甘油酯、甘油二酯和/或甘油三酯；第一表面活性剂，其为或者包括中链或长链脂肪酸单甘油酯或甘油二酯或其组合，其不包括或者不为聚乙二醇醚或酯；共溶剂和任选地，第二表面活性剂，所述芯具有通过如上文所述的包含步骤(i)至(vi)芯的形成方法获得的芯的特征，其中所述方法的步骤(i)中的水相预混物包括明胶和任选地，第二表面活性剂(合适地为阴离子型表面活性剂)，并且所述方法的步骤(ii)中的油相预混物包括中链单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯、疏水活性成分、表面活性剂(合适地为非离子型表面活性剂)和共溶剂；并且其中所述芯任选地用第一包衣和/或第二包衣涂覆，所述第一包衣包括水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物，所述第二包衣包括延迟释放的聚合物；其中所述包衣为本文中描述的任意的那些包衣。因此，所述方法可以产生如上文所描述的包括第一包衣和/或第二包衣的组合物。所述方法可以另外产生包含第一包衣和位于第一包衣外部的第二包衣的组合物。在本文所述的芯中，以下特征可应用于其中。在前一段中，可能存在以下特征：明胶可以存在的量为300至700mg/g；所述中链单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯(例如辛酸/癸酸甘油三酯)可以存在的量为20至200mg/g；共溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)可以以150至250mg/g的量存在；非离子型表面活性剂(例如基于脱水山梨糖醇的表面活性剂、peg-脂肪酸、或者甘油脂肪酸或泊洛沙姆或者尤其是聚乙氧基化的蓖麻油，例如kolliphorel)可以存在的量为80至200mg/g；阴离子型表面活性剂(例如，烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂(尤其是sds))可以存在的量为15至50mg/g；以及环孢菌素a可以存在的量为60至180mg/g，合适地，60至150mg/g、90至150mg/g、或者80至100mg/g，例如81至98mg/g；其中所有重量均基于涂覆前所述芯的干重计。所述组合物可以包括或者所述芯可以涂覆第一包衣(粉衣层)，所述第一包衣(粉衣)为或者包括选自纤维素醚及其衍生物，尤其是羟基丙基甲基纤维素的水溶性化合物；所述第一包衣存在的量相当于由于第一包衣的存在而导致的增重，其为选自以下的范围：(i)8％至12％，例如约10％；或者(ii)4％至6％，例如约5％，基于施加第一包衣前的芯的重量，以重量计。可以使改进释放的包衣(或第二包衣)施加至所述第一包衣上。优选地，特别是在前述几段的实施方案中，任何改进释放的包衣(第二包衣)为或者包括非ph依赖性改进释放的包衣，更特别地，所述第二包衣可以为包含乙基纤维素(例如surelease)的改进释放的包衣，仍然是更特别地，改进释放的包衣包括乙基纤维素和水溶性多糖、果胶(例如，如本文中所描述的surelease-果胶包衣)；并且其中，所述改进释放的包衣存在的量相当于由于第二包衣的存在而导致的增重，其选自：(a)10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(b)16％至18％，例如约17％，基于施加第二包衣前的制剂的重量，以重量计。此外，形成本发明组合物的方法可以包括混合第一群体和第二群体的步骤，其中第一群体具有为或者包括水溶性纤维素醚但不具有外包衣，例如在本文中所描述的；并且第二群体具有为或者包括水溶性纤维素醚的第一包衣和为或者包括延迟释放的包衣的第二包衣，例如在本文中所描述的，例如为或者包括延迟释放的聚合物的包衣。应用由于获得了增强的溶出曲线，因此本发明的组合物可以有利地用于口服递送药物活性成分。本发明的组合物包括改进释放的组合物，所述改进释放的组合物包括环孢菌素a和改进释放的包衣，例如非ph依赖性聚合物，以使环孢菌素靶向释放至肠下部。这样的组合物使得对环孢菌素的系统暴露低，同时在胃肠道的下部，尤其是结肠，提供了高水平的环孢菌素a。这样的组合物以活性形式例如作为溶液释放环孢菌素a，这提供了在胃肠道下部的局部组织中环孢菌素a的增强吸收。当所述组合物以微型珠粒的形式使用时，所述微型珠粒在口服给药后有利地沿着胃肠道的大部分分散，并因此预期将环孢菌素更均匀地暴露于例如结肠的大部分。因此，本发明用于胃肠道下部的局部治疗的，包括环孢菌素的改进释放的组合物，预期用于治疗或预防git的病症。特别地，本发明的组合物可以包括环孢菌素a和/或其它免疫抑制剂，并且可以用于治疗或预防感染胃肠道下部的炎性病症，尤其是感染结肠的病症。本发明的组合物经口服给药。所需的剂量将根据被治疗的具体病症和病症阶段而有所变化。在含有环孢菌素a的组合物的情形中，通常会给药组合物以提供0.1至100mg环孢菌素a的剂量，例如1至500mg的剂量，尤其是25至250mg环孢菌素a的剂量。适当地，所述组合物作为每日一次单剂量被给药。在本发明的一个方面，提供了本发明的组合物用于治疗或预防治疗炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、胃肠道移植物抗宿主病、重症肌无力、肠易激综合症(例如具有便秘、腹泻和/或疼痛症状)、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎、粘膜炎、化疗相关性肠炎、放射相关性肠炎、短肠病或慢性腹泻、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、消化性溃疡、柯林氏溃疡、阑尾炎、结肠炎、憩室病、子宫内膜异位症、结直肠癌、腺癌、炎症性疾病如转流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、微观结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型性结肠炎、假膜性肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、中间性结肠炎(interdeminatecolitis)、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎或肉芽肿性结肠炎、预防骨髓移植物的排斥反应、银屑病、特异性皮炎、类风湿性关节炎、肾病综合征、原发性硬化性胆管炎、家族性腺瘤性息肉病或肛周克罗恩病，包括肛周瘘。在一个实施方案中，本发明的组合物用于治疗炎症性肠病。炎症性肠病的主要形式为克罗恩病和溃疡性结肠炎。因此，本发明的组合物可以用于这两种病症的治疗。本发明的组合物可以用于治疗或预防肠易激综合症(例如具有便秘、腹泻和/或疼痛症状)、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎、粘膜炎、放射相关性肠炎、短肠病或慢性腹泻、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、消化性溃疡、柯林氏溃疡、阑尾炎、结肠炎、憩室病、子宫内膜异位症、结直肠癌、腺癌、炎症性疾病如转流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、微观结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型性结肠炎、假膜性肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、中间性结肠炎、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎或肉芽肿性结肠炎、预防骨髓移植物的排斥反应、银屑病、特异性皮炎、类风湿性关节炎、肾病综合征、原发性硬化性胆管炎、家族性腺瘤性息肉病或肛周克罗恩病，包括肛周瘘、纤维症、移植物抗宿主病、胃肠道移植物抗宿主病、hiv预防和治疗(例如，hiv肠病)或胃肠道肠病。所述组合物还可以用于治疗或预防艰难梭菌结肠炎。克罗恩病可以感染整个胃肠道，包括结肠。然而，溃疡性结肠炎是仅感染结肠和直肠的病症。因此，以结肠为靶标的、含有免疫抑制剂(例如含有环孢菌素a)的本发明组合物预计对治疗溃疡性结肠炎特别有效。以结肠为靶标的本发明的组合物主要在结肠中释放环孢菌素a。然而，在胃肠道也可以释放更多环孢菌素，因此，所述组合物还可以在感染胃肠道下部的其它部位的病症中提供治疗益处，所述病症例如克罗恩病、肠易激综合症(例如具有便秘、腹泻和/或疼痛症状)、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、胶原性结肠炎、结肠袋炎、直肠炎、粘膜炎、放射相关性肠炎、短肠病、慢性腹泻、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、消化性溃疡、柯林氏溃疡、阑尾炎、憩室病、子宫内膜异位症、结直肠癌、腺癌、炎症性疾病例如，空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、乳糜泻、纤维症、移植物抗宿主病、胃肠道移植物抗宿主病、hiv预防和治疗(例如，hiv肠病)或胃肠道肠病。胃肠道移植物抗宿主病(gi-gvhd)是威胁生命的病症，并且是骨髓和干细胞移植失败的最普遍原因之一。在患有gi-gvhd的患者中，供体细胞开始攻击患者的身体——最常见的是肠道、肝脏和皮肤。患有轻微至中度gi-gvhd的患者通常具有厌食、恶心、呕吐和腹泻症状。如果不作治疗，gi-gvhd可进展到胃肠道内膜溃疡，其最严重的形式可能是致命的。因此，在一个实施方案中，所述组合物用于治疗或预防胃肠道移植物抗宿主病(gi-gvhd)。在另一个实施方案中，提供了本发明的组合物用于治疗乳糜泻。在另一个实施方案中，提供了本发明的组合物用于治疗或预防溃疡性结肠炎。还提供了本发明的组合物用于治疗神经退行性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病或血管性痴呆)或儿科疾病，包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病和gvhd。胃肠道的慢性炎症可能导致细胞转化以及通过肿瘤生成发生癌症。已经显示，环孢菌素能有效抑制许多结肠直肠癌细胞系中的细胞生长(wereneck等人cellcycle11:21；2012；3997-4008)。还已经显示环孢菌素可能是有效的肿瘤生成抑制剂(kawaharaetal,cyclosporineaandtacrolimusinhibiturothelialtumorigenesis；molecularcarcinogenesis,2015)。因此，环孢菌素可能有益于提供细胞抑制性抗癌作用，从而抑制肿瘤的生长。环孢菌素可能有益于预防或延缓影响胃肠道，特别是结肠的慢性炎性病症的患者结肠直肠癌的发病，本文所述的炎性病症如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。如上文所讨论的，包含环孢菌素的组合物以溶解形式将高水平的环孢菌素提供进入结肠，因此可以特别有益于治疗结肠直肠癌。本发明的另一方面提供了包含本文定义的环孢菌素的组合物，其用于治疗影响胃肠道，特别是下gi胃肠道，特别是结肠的癌症。因此，所述包含环孢菌素的组合物可以用于治疗结肠直肠癌。所述包含环孢菌素的组合物可以用于在感染胃肠道的癌症中，尤其是在结肠直肠癌中提供抑制细胞生长作用。还提供了包含环孢菌素的组合物用于预防或延迟胃肠道，尤其是胃肠道下部，特别是结肠的慢性炎性病症的患者中癌症的发病。因此，所述包含环孢菌素的组合物可以用于抑制胃肠道，尤其是结肠中的肿瘤生成。所述包含环孢菌素的组合物可以单独使用或者与其它抗癌剂一起使用，例如，所述包含环孢菌素的组合物可以与抗肿瘤剂一起使用以治疗或延迟感染胃肠道的癌症的发病。所述包含环孢菌素的组合物可以作为固定剂量与一种或多种其它抗癌剂结合施用于受试者。所述包含环孢菌素的组合物可以与另一种抗癌剂分别、依次或基本上同时施用。可以适于与包含环孢菌素的组合物一起使用的抗癌剂包括，但不限于选自以下的一种或多种药剂(i)抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡珀、环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲、异环磷酰胺、美法仑、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素和达卡巴嗪)；抗代谢物(例如，吉西他滨和叶酸拮抗剂如氟尿嘧啶，如5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、培美曲塞、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿苷、阿糖孢苷、6-羟基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他汀、以及吉西他滨和羟基脲)；抗生素(例如，蒽环类药，如阿霉素、博来霉素、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、丝裂霉素-c、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类化合物如紫杉醇、泰索帝以及保罗激酶抑制剂(polokinaseinhibitors))；蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素治疗；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌和喜树碱)；博来霉素、放线菌素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉醇(taxoltm)、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-c、l-门冬酰胺酶、干扰素(尤其是ifn-α)、依托泊苷、替尼泊苷、dna-去甲基化剂(例如，阿扎胞苷或地西他滨)；以及组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂(例如，伏立诺他、ms-275、帕比司他、罗米地辛、丙戊酸、莫西汀钠(mocetinostat,mgcd0103)和普拉希诺司他(pracinostat)sb939；(ii)细胞抑制剂，例如，抗雌激素类药物(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和吲哚昔酚)；抗雄激素类药物(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁特米和醋酸环丙孕酮、lhrh拮抗剂或lhrh激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；孕激素类药物(例如醋酸甲地孕酮)；芳香化酶抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)；以及5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)，以及诺维本、cpt-ll、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬；(iii)抗侵入剂，例如达沙替尼和博舒替尼(ski-606)以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂功能的抑制剂或肝素酶的抗体；(iv)生长因子功能抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体，例如，抗erbb2抗体曲妥珠单抗(herceptintm)、抗egfr抗体帕尼单抗、抗erbb1抗体西妥昔单抗、酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如egfr家族酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、6-丙烯酰氨基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(ci1033)、erbb2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼)和协同刺激分子抗体，如ctla-4、4-lbb和pd-l，或者细胞因子抗体(il-i0、tgf-β)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡蛋白调节剂的调节剂(例如bcl-2抑制剂)；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼洛替尼(amn107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，ras/raf信号抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂，例如，索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)、细胞信号通路mek和/或akt激酶抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、pi3激酶抑制剂、plt3激酶抑制剂、csf-1r激酶抑制剂、igf受体激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如cdk2和/或cdk4抑制剂；和ccr2、ccr4或ccr6拮抗剂；(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(avastintm)]；沙利度胺；来那度胺；和例如，vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼，瓦他拉尼，舒尼替尼，阿西替尼和帕唑帕尼；(vi)基因治疗方法，包括，例如替代变异基因(如变异p53或者变异brca1或brca2)的方法；(vii)免疫治疗方法，包括例如抗体治疗，如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗和奥法木单抗；干扰素，例如干扰素α；白细胞介素，例如il-2(阿地白介素)；白细胞介素抑制剂，例如irak4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性的和治疗性的疫苗，如hpv疫苗，例如，加德西、卉妍康、肿瘤噬菌体(oncophage)和西普鲁塞(sipuleucel-t,provenge)；gp100；基于树突状细胞的疫苗(如ad.p53dc)；toll样受体调节剂，例如tlr-7或tlr-9激动剂；pd-1、pd-l1、pd-l2和ctl4-a调节剂(例如纳武单抗)、抗体和疫苗；其它ido抑制剂(例如indoximod)；抗-pd-1单克隆抗体(例如mk-3475和纳武单抗)；抗-pdl1单克隆抗体(例如medi-4736和rg-7446)；抗-pdl2单克隆抗体；以及抗-ctla-4抗体(例如易普利姆玛；和(viii)细胞毒性剂，例如，氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他汀(nipenttm)；本发明的含有水溶性纤维素醚的包衣可以用于减少不同批的微型珠粒的释放曲线之间的差异。“批次”是特定量的药物或其他材料，其旨在在特定限度内具有均匀的特性和质量，并且在相同制造周期期间根据单一制造顺序生产。“批(lot)”意为批次，或者批次的特定部分，其在规定限度内具有一致特性和质量；或者，在通过连续方法生产的药品的情形中，是以确保其在规定限度内具有一致特性和质量的方式以时间或数量为单位产生的特定识别量。“批号”、“控制号”或“批次号”意为任何字母、数字或符号或任何组合的独特组合，由这些可以确定一批或一份药品或其它材料的制造、加工、包装、持有和分配的完整历史。实施例实施例1a：本发明液体组合物的制备通过在连续搅拌下将十二烷基硫酸钠(sds)和d-山梨糖醇与纯化水混合来制备水相。然后将明胶加入到该溶液中，并温和加热至约60-70℃，以实现明胶的完全熔化。水相的组成在下文表1中示出。表1组分重量/重量％水79.6sds1.3山梨糖醇2.0明胶17.1通过在室温下搅拌将2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(transcutolhp)、甘油单油酸酯/二油酸酯(capmulgmo-50)和/或癸酸/辛酸甘油三酯(miglyol810)混合在一起形成溶液来制备油相。加入环孢菌素a并混合直至获得澄清溶液。油相的组成在下文的表2中示出。表2组分重量/重量％环孢菌素a24.5miglyol810n12.5transcutolhp37.0capmulgmo-5026以约1:5的比例(油相:水相)将油相与加热的水相混合。在60-70℃、250-350rpm下，使用磁力搅拌器搅拌形成的混合物以达到均匀。实施例1b：另外的液体组合物的制备按照实施例1a的方法，用甘油辛酸酯/癸酸酯(capmulmcm)作为油相中的表面活性剂替换甘油单油酸酯/二油酸酯(capmulgmo-50)，制备另外的液体组合物。所述组合物的水相如表3所示，并且所述组合物的油相如表4所示。以约1:5的比例(油相:水相)将油相与加热的水相混合。实施例1c：另外的液体组合物的制备按照实施例1a的方法，用甘油亚油酸酯(maisine35-1)作为油相中的表面活性剂替换甘油单油酸酯/二油酸酯(capmulgmo-50)，制备另外的液体组合物。所述组合物的水相如表5所示，并且所述组合物的油相如表6所示。以约1:5的比例(油相:水相)将油相与加热的水相混合。实施例2：微型珠粒的制备本文中描述的微型珠粒可以为本发明的组合物。或者，所述微型珠粒可以为芯。所述微型珠粒通常通过根据以下方法形成微型珠粒来制备。使用如下的spherex工艺制备作为无缝微型珠粒形式的组合物或芯。按照在实施例1a中描述的方法制备水相和油相混合物。然后将混合物经由温度控制的管道加入到振动喷嘴，所述振动喷嘴的单个喷嘴出口的直径为3mm。随着溶液通过振动喷嘴流入在10℃的温度下的连续流动的中链甘油三酯(miglyol810)冷却油的冷却室中，形成了无缝微型珠粒。从冷却油中移除微型珠粒并置于离心机中以除去过量油。离心后，开始第一步干燥，设定冰箱温度为10℃，并且加热器温度为20℃。以15rpm旋转干燥器。当观察到珠粒在干燥转鼓中自由旋转时，它们被认为已经干燥了。用乙酸乙酯洗涤微型珠粒，然后在与第一干燥步骤中提及的干燥条件相同的干燥条件下再干燥24h。然后筛分干燥的微型珠粒以除去过大和过小的珠粒，获得直径为1mm-2mm的芯。该过程提供的芯的组成示于表7，数值为每个组分的总重量的重量百分比。表7组分重量/重量％环孢菌素a12.1miglyol810n6.2transcutolhp18.3capmulgmo-5012.9sds3.2山梨糖醇4.9明胶42.4实施例3：具有第一包衣(粉衣层)的微型珠粒的制备涂覆的微型珠粒可通过用opadrywhite20a28380(由colorcon供应)的分散体涂覆实施例2中制备的微型珠粒来制备。将所述微型珠粒装载到流化床包衣机(wurster柱)中并用opadrywhite20a28380(由colorconlimited供应)涂覆为分散体。调节工艺参数，例如进口空气温度和进口空气量，以保持微型珠粒温度在40℃至42℃之间，直至达到所需的包衣增重。在包衣机中于40℃下干燥获得的经粉衣涂覆的微型珠粒，干燥5分钟。涂覆的微型珠粒的组成通过以上过程制备具有表8中示出的组成的微型珠粒。相当于芯的重量7.5％的opadry增重的微型珠粒示出于表8。表9示出了用增重为相当于芯的重量的5％的opadry涂覆的微型珠粒的组成。表10示出了用增重为相当于芯的重量的10％的opadry涂覆的微型珠粒的组成。表8组分重量/重量％环孢菌素a11.3miglyol810n5.8transcutolhp17.0capmulgmo-5012.0sds2.9山梨糖醇4.6明胶39.4opadry7.0表9组分重量/重量％环孢菌素a11.5miglyol810n5.9transcutolhp17.4capmulgmo-5012.3sds3.1山梨糖醇4.7明胶40.3opadry4.8表10组分重量/重量％环孢菌素a11.0miglyol810n5.6transcutolhp16.7capmulgmo-5011.7sds2.9山梨糖醇4.5明胶38.5opadry9.1实施例4a：具有乙基纤维素的第二包衣的微型珠粒的制备。按照实施例3的方法制备涂覆有opadry，即第一包衣(也称为粉衣层)的微型珠粒。然后用surelease(，一种乙基纤维素分散体)的第二包衣(也称为外包衣)进一步涂覆通过实施例3的方法制备的微型珠粒。通过以下方法涂覆外包衣。将缓慢加入到不锈钢容器中并且混合，以提供所需的用于外包衣的包衣悬浮液。然后使用类似于实施例3中描述的用于opadry涂覆的涂覆方法，将形成的包衣悬浮液涂覆到粉衣层涂覆的微型珠粒的表面上，直至达到所需的增重。然后经外包衣涂覆的微型珠粒在包衣机中，在40-45℃下干燥1小时。用9.5％增重的涂覆微型珠粒。通过用上文描述的涂覆实施例2中描述的微型珠粒可以制备没有opadry包衣的微型珠粒。具有第一包衣和第二包衣的微型珠粒具有表11中示出的组成。表11类似地，用5％surelease和7.5％opadry涂覆的微型珠粒的组成示于表12，用20％surelease和7.5％opadry涂覆的微型珠粒的组成示于表13。表12组分重量/重量％环孢菌素a10.7miglyol810n5.5transcutolhp16.2capmulgmo-5011.4sds2.9山梨糖醇4.4明胶37.5opadry6.6surelease4.8表13实施例4b：具有乙基纤维素/果胶的第二包衣的微型珠粒的制备。按照实施例3的方法制备涂覆有opadry，即第一包衣(也称为粉衣)的微型珠粒。然后用(一种乙基纤维素分散体)与果胶的混合物的第二包衣(也称为外包衣)进一步涂覆通过实施例3的方法制备的微型珠粒。通过与实施例4a的surelease涂覆相似的方法涂覆/果胶外包衣。将果胶加入到不锈钢容器中的纯化水中并且混合以获得溶液。将缓慢加入到容器中，同时保持混合以提供用于外包衣的所需的中的果胶浓度。然后使用类似于实施例3中描述的用于opadry涂覆的涂覆方法，将所形成的包衣悬浮体涂覆到粉衣层涂覆的微型珠粒表面上，直至达到所需的/果胶增重。然后经外包衣涂覆的微型珠粒在40-45℃下，在包衣机中干燥1小时。用9.5％增重的/果胶涂覆微型珠粒。具有第一包衣和第二包衣的微型珠粒具有表14中示出的组成。表14实施例5：结晶实验对比实施例1制备包含cremophoreel(也称为kremophoreel)、hlb值大于10的聚乙氧基化蓖麻油表面活性剂的三种液体组合物。所述三种液体组合物为相同批次的不同小批。每种液体组合物具有油相，所述油相包括：环孢菌素a26.3％、transcutolhp40％、cremophorel22.5％和miglyol81011.2％(％量为油相的百分比量)；以及水相，所述水相包括：明胶17.1％、山梨糖醇2.0％、sds1.4％和水79.5％(％量为水相的百分比量)。液体组合物通过以油相与水相的比为1:7混合油相和水相制备。实施例5a制备包含用capmulgmo-50替代实施例1a的cremophoreel的三种液体组合物。所述三种液体组合物为相同批次的3个小批。capmulgmo-50的hlb值为3。实施例5b制备包含capmulmcm的实施例1b的液体组合物。capmulmcm的hlb值为6-7。实施例5c制备包含maisine35-1的实施例1c的液体组合物。maisine35-1的hlb值为测试对比实施例1、实施例5a、实施例5b和实施例5c的液体组合物的结晶速率，以确定环孢菌素结晶出现的时长。以250-350rpm搅拌每种液体组合物以形成乳液。以30分钟的时间间隔采集三种乳液的样品，并且在50x或100x倍的显微镜下观察。样品中晶体出现的时间示于表15。表15图1示出了对比实施例1的三种液体组合物的图象，所述三种液体组合物包括cremophoreel(也称为kremophoreel)、hlb值大于10的聚氧乙基化蓖麻油表面活性剂。图2示出了实施例5a的三种液体组合物的图象，所述三种液体组合物包括替代了cremophoreel的capmulgmo-50。capmulgmo-50的hlb值为3。包含capmulgmo-50的三种组合物为图3示出了包含capmulmcm的实施例5b的液体组合物的图象。图4示出了包含maisine35-1的实施例5c的液体组合物的图象。从图象中可知，实施例5a、5b和5c的液体组合物在晶体出现之前具有更长的时间。在整个测试期间，capmulgmo-50和capmulmcm组合物基本上没有晶体形成。capmulgmo-50组合物在240分钟内基本上没有晶体形成，而cremophoreel组合物在120分钟后有显著的晶体形成。capmulmcm组合物在7小时内没有晶体。maisine35-1组合物在3小时时有晶体形成。实施例6：实施例2的微型珠粒的体外溶出曲线使用以下溶解试验测定实施例2中制备的微型珠粒的样品的体外溶出曲线。根据usp<711>dissolution进行溶解试验，其使用以桨叶速度为75rpm操作的装置ii(桨式装置)和温度为37℃±0.5℃的溶解介质。溶解介质为去离子水。将微型珠粒的样品置于溶解介质中并且置于测试起始点(t＝0)。以规则的间隔采集溶解介质样品。获得的溶解数据示于下表16和表17。实施例2的微型珠粒的两批次的溶出曲线示于图5。表16表17对比实施例2使用cremophoreel作为表面活性剂替代capmulgmo-50，制备与实施例2对应的微型珠粒。这些微型珠粒具有表18所示的组成。使这些微型珠粒在去离子水中进行相同的溶解试验。5批这些微型珠粒的溶出曲线示于图6。表18组分重量/重量％环孢菌素a10.8miglyol810n4.6transcutolhp16.4cremophorel9.2sds4.0山梨糖醇5.8明胶49.2实施例6a作为与对比实施例2的进一步对比，除用9.3％capmulgmo-50替代9.2w/w％cremophor外(w/w％为重量/重量百分比)，使用与对比实施例2几乎相同的量的每种赋形剂制备微型珠粒，以得到表19中示出的微型珠粒组成。以与实施例2的相似的方法制备表19的微型珠粒。表18和表19中的重量/重量％是指组合物的干重。表19组分重量/重量％环孢菌素a10.9miglyol810n4.6transcutolhp16.6capmulgmo-509.3sds4.0山梨糖醇5.7明胶49.0环孢菌素a10.8使这些微型珠粒在去离子水中进行相同的溶解试验。3批这些微型珠粒的溶出曲线示于图7。从图5、6和7中示出的溶出曲线明显看出，与包含cremophorel的组合物(图6)相比，包含capmulgmo-50(图5和7)的组合物具有更优异的溶出曲线。capmulgmo-50组合物的溶出曲线具有更高的最大释放，并且该环孢菌素的最大释放在溶液中通常比用含有cremophor的对比实施例2观察到的维持时间更长。图6示出了相比于含有capmulgmo-50的组合物，环孢菌素从cremophorel组合物中释放的百分比更低并且环孢菌素浓度随着时间的推移从最大值下降。实施例7：实施例4a的微型珠粒的体外溶出曲线制备与实施例4a对应的微型珠粒，具体地为具有表11中示出的组成的微型珠粒(7.5％opadry粉衣层，第一包衣，和9.5％surelease外包衣，第二包衣)，具有capmulgmo-50作为表面活性剂。使这些微型珠粒进行2阶段溶解试验。在试验的第一阶段，溶解介质为750ml模拟胃环境ph的0.1nhcl。在试验开始时(t＝0)，将样品置于溶解介质中。2小时后，采集小份介质用于随后的分析，并立即(适当地，在5分钟内)开始第二阶段的溶解试验。在第二阶段，将250ml含有2％十二烷基硫酸钠(sds)的0.2m磷酸三钠加入到溶解介质中，并根据需要使用2nnaoh或2nhcl调节ph至6.8±0.05。在试验的第二阶段的以下时间点采集溶解介质的样品：从试验开始起(即从第一阶段的起始t＝0起)4小时；6小时；12小时；12小时。在第一阶段结束时(2小时)采集样品，并且使用在210nm具有uv检测的反相hplc分析第二阶段的样品的环孢菌素a。溶解介质中所溶解的环孢菌素a的量用基于试验制剂中的原始环孢菌素含量的百分比表示(释放的％)。表21给出了释放百分比，并且具有表11中示出的组成的微型珠粒的溶出曲线如图8所示。表21实施例8：液滴尺寸——动态光散射使用动态光散射测量液滴的尺寸。将包含作为第一表面活性剂的capmulgmo-50的实施例4a/表11的微型珠粒(用7.5％增重的opadry和9.5％增重的surelease涂覆的微型珠粒)(0.5g)加入到含有50g的去离子水的烧杯中。在整个研究中以250rpm混合烧杯内容物。在0、1、2、3、4、5、6和24小时采集烧杯内容物的样品。使用0.65μm孔径的过滤器(merckmilliporeultrafree-cl离心过滤器)过滤烧杯内容物的样品。使用malvernnano-zetasiser测量并分析每份样品的颗粒尺寸和zeta电位。获得的数据在图9中示出。在该实施例中测试的经涂覆的微型珠粒在水介质中显示出非常稳定的液滴释放长达4小时，液滴尺寸范围为120至240nm。随着时间的推移，4小时后更多的液滴从涂覆的微型珠粒中释放出来，液滴尺寸范围变得更宽。不希望囿于理论，可能是随着时间的推移，溶解介质随着释放的液滴而变得更加饱和，在已存在于介质中的液滴与刚释放的液滴之间可能发生再平衡。4小时后液滴尺寸的变化可能是由这种再平衡过程引起的，而不代表从微型珠粒中释放的液滴的尺寸。实施例9：健康男性志愿者的体内研究在下文描述的研究中，是表11中描述的(包含具有作为表面活性剂的capmulgmo-50的芯；涂覆于芯上的7.5％增重的第一包衣；以及9.5％增重的第二包衣)实施例4a的微型珠粒的参考。将微型珠粒装入到hpmc胶囊中以提供每颗胶囊37.5mg环孢菌素a的单位剂量。术语缩写及定义列表研究目的主要目的●在单次和多次口服剂量后表征的全血药代动力学，并与健康男性受试者的单次给药药代动力学特征进行比较。●评价多次口服给药后环孢菌素及其代谢物的结肠粘膜(上皮、粘膜和粘膜下组织)的浓度，并与单次给药后的浓度进行比较。次要目的：●在健康男性受试者中，以选定剂量多次口服给药后获得安全性和耐受性信息。探索性目的：●评价在给药多剂量后，粪便中排泄的未改变的环孢菌素及其代谢物的量，并与单次给药后的量相比较。研究计划总体研究设计与计划——说明这是i期、单中心、多阶段的开放研究，旨在评价在健康男性志愿者中，与静脉注射环孢菌素相比，环孢菌素胶囊的安全性、耐受性、药代动力学和相对结肠粘膜浓度。本研究还研究了从粪便样品中回收的未改变的环孢菌素的量及其代谢物am9、am4n和am1的相对浓度。在粪便和结肠粘膜样品中也检测了环孢菌素代谢物的浓度。在研究的第1阶段，共24名合格的受试者或者以2mg/kg(2mg/kg/天)的剂量经24小时(两次连续12小时输注)接受，或者每日一次75mg口服剂量的持续7天，或者每日两次(bid)75mg口服剂量的，持续7天。接受75mgbid的受试者仅在第7天(早晨剂量)接受单剂量。在第1阶段结束时，对数据进行评估，根据现有证据，该方案允许进一步调查，在后续阶段中用可选的剂量和剂量频率进行。在这项评估之后，招募8名受试者进行研究的第2阶段，并且每日接受一次37.5mg口服剂量的，持续7天。招募另外8名受试者进行第3阶段，并接受bid150mg口服剂量的，持续7天。给药顺序的具体内容在图10中示出。研究设计，包括对照组的选择本研究使用多阶段设计来减少研究的剂量水平和暴露于环孢菌素和研究程序的受试者数量。在对其它剂量观察到的数据(安全性和耐受性、系统暴露和结肠粘膜组织浓度)进行评估之后，选择了为第2阶段和第3阶段所选择的给药方案。出于对比产品的不同给药方式(iv与口服药物研究)和研究的目标终点(环孢菌素浓度)的原因，该研究是开放标签的。根据之前的经验，证明了24小时的持续时间充分表征了浓度-时间曲线，因此在24小时内检查单剂量药物动力学特征。研究招募了健康的男性志愿者。女性不包括在本研究中，因为食品和药品管理局将环孢菌素的怀孕类别归为c。本研究选择的对比物为。uc当前的治疗方案通常可以包括根据疾病的严重程度直肠给药、口服给药或静脉内给药使用几种药剂。环孢菌素未批准用于uc。然而，根据2013年国家健康和临床优异研究所对uc的建议，建议对皮质类固醇没有反应或不适合一线治疗的急性重型结肠炎患者进行iv环孢菌素治疗。对于严重溃疡性结肠炎治疗，推荐用的iv剂量为2至4mg/kg/天，或者口服剂量为5至8mg/kg/天。选择iv给药环孢菌素而非口服制剂的理由是基于记录了口服摄入后吸收的易变和大量的首过代谢的研究。此外，已知2至4mg/kg/天的iv剂量对患有uc的患者的治疗有效并且使用目前可用的口服剂量形式以获得相同的浓度，将需要约3倍的iv剂量。此外，当通过iv输注给药环孢菌素时，与口服给药相比，血液浓度恒定并且代谢物以较低的浓度存在。已被开发以延迟活性环孢菌素的释放直至其到达结肠，从而绕过空肠的吸收部位，并因此限制通过细胞色素p450酶包括cyp3a4酶代谢的量(包括胃肠道中的系统前代谢和肝脏系统的系统代谢)。因此，预期给药后的代谢物浓度与iv环孢菌素相似。此外，与给药口服药物的健康志愿者相比，肠胃给药环孢菌素的健康志愿者的环孢菌素的结肠组织浓度高10倍。治疗给药的治疗在第1天将以下剂量组之一分配给符合方案第1阶段的所有合格标准的受试者：●24小时内iv输注2mg/kg(2mg/kg/天)。●每日一次口服给药75mg(2x37.5mg胶囊)，给药7天。●bid口服给药75mg(2x37.5mg胶囊)，给药7天(仅在第7天[早晨]单剂量给药)。在评估了第1阶段数据后，在第2阶段探索了以下给药方案：●每日一次口服给药37.5mg(1x37.5mg胶囊)，给药7天。在评估了第1阶段和第2阶段数据后，在第3阶段探索了以下给药方案：●bid口服给药150mg(4x37.5mg胶囊)，给药7天(仅在第7天[早晨]单剂量给药)。选择用于第2阶段和第3阶段的给药方案是基于用其它剂量时观察到的安全性和耐受性、系统暴露和结肠组织浓度。为了研究较高剂量，较低剂量必需具有良好的耐受性，并且具有≤250ng/ml最大系统暴露。如果满足这些条件，在寻找使结肠组织浓度>300ng/ml的方案中，剂量可增加更多。研究的产品的属性以含有50mg环孢菌素的1ml安瓿的商品包装提供。根据产品特性概要(smpc)，用生理盐水稀释稀释1ml安瓿，并且适当地制备用于两个连续12小时的输注液。制备每份输注液以使得给药的总剂量为2mg/kg/天。将受试者分配给治疗组的方法在第1阶段，依次分配受试者以研究治疗(75mg每日一次或75mgbid)。招募到第2阶段的所有受试者接受每日一次口服给药37.5mg的，给药7天，招募到第3阶段的所有受试者接受bid口服给药150mg，给药7天。每名受试者的剂量选择和给药时间在第1天的早晨，经禁食过夜后，受试者经由iv导管开始其iv输注。根据smpc中详细描述的制备和给药方式，在24小时内，作为两份连续12小时输注液，剂量为2mg/kg/天。在第1天的早晨，经禁食过夜后，向分配到组的受试者给药约240ml水的早晨剂量。进行手和口的检查以确保研究药物的摄入。给药时间设定为给药第一颗胶囊的时间。在第2天，在从研究中心出来之前，受试者接受约240ml水的早晨剂量。对于分配到bid给药方案的那些受试者，药房将晚间剂量分配给受试者，指导按照规定服用研究药物，并在早晨剂量后10至12小时内进行。受试者每天返回研究中心接受的早晨剂量，一直到第6天受试者重新入住过夜。对于分配到bid给药方案的那些受试者，每次每日访问研究中心时，药房将晚间剂量分配受试者，并指导晚间剂量的给药。如果受试者预计在第6天早晨剂量的预定时间之后，在第6天返回研究中心，则药房可以在第5天，在受试者从研究中心出来后，向受试者分配第6天的早晨剂量，同时指导早晨剂量的给药。对于所有受试者，在第7天早晨给药的最后剂量。设盲情况：该研究为开放标签研究。药代动力学评估——全血在第1天给药的0(前剂量)、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20和24小时后(组开始输液后)，收集所有受试者的血液样品用于药代动力学分析。对于在组中的受试者，还在第2天完成输液后2、4、6、8小时收集血液样品。对于在组中的受试者，在第4天通过早晨前剂量获得药代动力学样品。对于接受每日一次的受试者，在第6天早晨剂量后的6、12、16小时获得另外的药代动力学样品。对于接受的受试者，在第6天早晨剂量后6小时和12小时(晚间剂量前)，以及在晚间剂量后4小时，获得另外的药代动力学样品。在第7天，在给药后0(前剂量)、2、4、6、8、12小时获得组中所有受试者的用于药代动力学的血液样品。实际采样时间用于统计分析，因此准确记录每次时间。灵活的乙状结肠镜和结肠活体检查所有乙状结肠镜检查均在无准备的肠道(空气和水除外)中进行，受试者在乙状结肠镜检查的24小时内未通便的除外。接受的受试者需要在输注的最后一小时内进行乙状结肠镜检查(输液必须持续)。接受的受试者需要在第7天早晨/最后一次剂量的4至6小时内进行乙状结肠镜检查。乙状结肠镜检查由经过适当训练的内镜医师进行，他们熟悉研究方案并获得活体组织切片。根据方案，只要有可能，由同一位内镜医师进行所有的乙状结肠镜检查。在这项研究中，两名内镜医师进行了乙状结肠镜检查。对于在乙状结肠镜检查24小时内未排便的受试者，在计划的活检时间前15分钟给药直肠灌肠(fleet盐水或类似物)，并记录灌肠给药的时间和体积。记录灌肠后排空肠道内容物的时间和总重量。根据本文所描述的处理从排空的肠道中获得代表性样品(约5g)。尽快收集结肠活体组织切片(如下所述)，理想情况是在灌肠排空的10分钟内。使用标准夹活检钳获得结肠粘膜活体组织切片。每个活体组织切片的尺寸为约5mm(包括粘膜和粘膜下层)。在近可能接近乙状结肠的地方，以1cm间距获得共5个活体组织切片。在crf中记录活体组织切片收集的时间以及从肛缘到获得活体组织切片区域的距离。在进入乙状结肠有限的情形中，则可以从直肠获得5个活体组织切片。用生理盐水冲洗每个活体组织切片，印迹干燥，然后转移到预称重的收集管中。对管进行称重以确定活体组织切片重量。将没有进行任何进一步制备或加工的活体组织切片转移到冰箱中并在-70℃下储存，并置于干冰上运输到生物分析实验室。通过生物分析实验室评估粘膜组织中环孢菌素及其代谢物的浓度。组织样品的分析如下文“结肠组织分析”中所述进行。粪便样品收集推荐受试者在第0天进入研究中心时进行通便。收集该样品，收集一份试样作为空白基质。从第0天到研究的完成，要求受试者收集其粪便。对于接受的受试者，输注期间收集的样品与输注完成后收集的样品分开保存。记录每份样品的时间和日期。收集每份样品并称重。粪便样品在收集后尽快均质化。指示作为门诊患者的产生粪便样本的受试者将样品收集在合适的容器中，并在室温下储存样品，直至返回研究中心。均质化后，从每份样品中收集一份约5g的试样，并在-70℃下冷冻(不含添加剂)。如果可以获得，收集三份结肠内样品(约500mg至1g)，并于-70℃下将其储存在没有任何添加剂的单独容器中。对于直肠灌肠给药的受试者，记录灌肠后排空肠内容物的时间和总重量。从排空的肠道获得代表性样品(约5g)，并将其转移到没有任何添加剂的容器中或另作处理。所有样品在-70℃下储存，并置于干冰上运送到生物分析实验室。药物浓度测定如本文所述收集血液样品以确定环孢菌素浓度。使用如本文所述收集的粪便样本，同样评估粪便中未改变的环孢菌素的量及其代谢物(am9、am4n和am1)的相对浓度。主要标的全血药代动力学在第1天组和组给药之后，使用标准的非房室方法，得出以下单剂量药代动力学参数：●cmax：观察到的最大浓度●tmax：观察到cmax的时间●auc0-t：从零时至最终的非零浓度时的浓度-时间曲线下面积，使用线性/对数梯形法确定●auc0-inf：通过auc0-t+(clast/kel)确定的从零时至无限大(外推的)时的浓度-时间曲线下面积，其中clast为由对数-线性回归分析估计的最后可量化时间点处的预测浓度。●t1/2：以loge(2)/kel计算的消除半衰期●kel：消除速率常数(导出kel用于计算auc0-inf)，通过对数-线性浓度-时间曲线的线性回归确定。在回归中仅使用判断为描述终端对数-线性斜率的那些数据点●残余面积(外推的％；auc％extrap)：以100*(1-auc0-t/auc0-inf)计算，导出该值用于外推至无穷大的面积●auc0-τ：在给药间隔内的浓度-时间曲线下面积(导出该值以计算下文讨论的累积率)。导出以下稳态参数用于组：-cmax、tmax、auc0-τ和平均稳态浓度(cav)另外，导出累积率，以估计从单剂量到稳态的给药间隔内的积累。ac＝auc0-τ(稳态)/auc0-τ(单剂量)导出线性比(lr)以估计与单剂量相比，具有稳态的每次剂量的相对暴露量。lr＝auc0-τ(稳态)/aucinf(单剂量)对于组，由临床药代动力学家进行稳态的模拟以预测浓度时间曲线，并估计该组的cmax、tmax和auc0-τ(即一组的值，而不是单个值)。为了确定稳态参数，使用如下所述第6天和第7天的浓度。给药后时间每日给药一次的天数bid的天数077277476、766、76、7877126、76、7166na24前剂量第7天na在参数的推导中使用实际采样时间。环孢菌素浓度按组、日和给药后标称时间列出和总结。浓度-时间数据(按日和按组)的个体受试者和中值曲线(medianprofiles)分别用实际和标称时间的剂量组绘制。以线性-线性和对数-线性绘制中值曲线。每个药代动力学参数按组和日总结。对于单剂量的药代动力学参数，将使用相同剂量的每日一次组和bid组相结合，总结第1天的参数。为了评估药代动力学参数和剂量之间的关系，将剂量标准化的auc0-inf，auclast和cmax对第1天的剂量作图，并将剂量标准化的cav和cmax与第7天的剂量(使用对数标度)作图。这些图包括每个剂量的个体受试者值和几何平均值。通过将单个值和原始几何平均值除以剂量，将数值剂量标准化(至1mg剂量)。结肠粘膜组织和粘膜层药代动力学确定结肠粘膜组织和粘膜层中环孢菌素及其代谢物(am9、am4n和am1)的浓度。对于组，由临床药代动力学家进行模拟以估计稳态浓度。列出了环孢菌素及其代谢物(am9、am4n和am1)的浓度。还将浓度与到肛缘的距离作图。如下测量结肠组织中环孢菌素的浓度。结肠组织分析使用以下方案确定结肠组织中环孢菌素及其代谢物(am1、am9和am4n)的浓度：原理用内标一起进行液液萃取，并且使用c18柱进行hplc分离，随后进行ms/ms检测。内标-d12——环孢菌素a样品基质——人体组织校准用标准品和质量控制样品在50％etoh中制备。溶液通过使用dmso/meoh(1/1)制备is储备溶液和相应的稀释液。通过用dmso/meoh(1/1)稀释is储备溶液或其稀释液中的一种制备内标(is)工作溶液，所述内标(is)工作溶液应具有～50ng/ml的浓度样品和溶液的储存样品/溶液需在-20℃至-80℃下储存用于分析的样品处理和样品制备色谱参数和自动进样参数检测色谱图的验收标准参数预定范围/验收标准/说明am1sst的保留时间4.2min±0.5minam4nsst的保留时间5.4min±0.5minam9sst的保留时间4.4min±0.5min校准用标准品和质量控制样品：空白样品和加工基质的制备·如下所述制备，但是使用dmso/meoh(1/1)代替is工作溶液。遗留的样品·将约100μl50％etoh转移到适当的自动进样器小瓶中基质样品(人体组织)——a部分：基质样品(人体组织)——b部分(样品从a部分、步骤4a采集)粪便分析报告每份结肠内粪便样品以及在研究期间内收集的粪便样品的未改变的环孢菌素和的浓度及代谢物(am9、am4n和am1)的相对浓度。如果在乙状结肠镜检查前使用灌肠剂，则适当的粪便样品的报告浓度调整为使用的灌肠剂的额外重量(乘以[粪便总重/总灌肠剂重量])。收集乙状结肠镜活体组织切片样品后，从活体组织切片收集收集部位采集三份结肠内粪便样品，以检测环孢菌素浓度。针对每个受试者，以未改变的环孢菌素和代谢物的量对收集时间作图。计算每小时的量并对收集间隔绘图。因此，该图由分步线组成，其中每个步骤下的面积等于针对采集间隔测量的药物量。列出了从收集间隔开始起所给药的时间。列出结肠粘膜组织浓度、粘膜层浓度和在乙状结肠镜检查后采集的结肠内粪便样品的浓度粪便样品中的环孢菌素a及其代谢物am1、am9和am4n的确定通过rp-lc-ms/ms方法，使用以下方案分析粪便样品。方法：溶液和验证样品的制备浓缩的溶液和稀释液为了对校准用标准品、质量控制样品和其它对照样品加入标准品，使用参考项目及具有上文所述纯度的内标制备如下表所示的浓缩液和稀释液。用于制备的溶液校准标准和质量控制样品出于分析校准目的，对校准标准品和质量控制样品分别加入了上述规定体积的浓缩溶液或更高的浓缩校正标准品，分别以八个浓度水平/三个浓度水平加入到50％乙醇中：校准标准的准备其它对照样品其它对照样品的制备(每小份试样加入约1mg空白粪便)用于分析(处理)的样品制备校准用标准品和质量控制样品：空白样品和(如果适用)加工的基质的制备：·如下所述制备，但是使用dmso/meoh(1/1)代替is工作溶液。基质样品(人体粪便)装置仪器和材料软件数据采集analyst1.6.2(absciex,美国/加拿大)数据处理analyst1.6.2(absciex,美国/加拿大)统计与计算analyst1.6.2(absciex,美国/加拿大)lotus123(lotuscorp,美国)色谱条件与检测参数色谱条件检测参数数据评价使用内标法评价浓度。使用以下回归模型、加权因子和公式确定每份分析品的浓度：基于(算术)平均值和相对标准偏差(cv)，使用程序“lotus123”计算(如下所示的公式)。在研究的第2天收集的粪便样品中的环孢菌素a及代谢物am4n、am9的浓度示于表22。表22药代动力学评价人口及其它基线特征人口特征总结在表23中。所有受试者均为男性，年龄介于19至54岁之间。治疗组人口特征相似；认为任何差异不影响研究结果。表23人口统计学bid＝每日两次；iv＝静脉内；max＝最大值；min＝最小值；n＝分配类别中的受试者数目；n＝安全人群中的受试者数目；sd＝标准偏差。百分比基于安全人群中的受试者数记。药代动力学结果及个体受试者数据的表格药代动力学分析环孢菌素药代动力学图11和12分别提供了在第1天和第7天组的中值全血环孢菌素浓度时间曲线(线性-线性)。单剂量药代动力学单剂量给药后的全血环孢菌素药代动力学参数总结于表24。与相比，使用所有剂量的治疗后，暴露(aucinf)显著降低。环孢菌素浓度(auclast和aucinf)随着剂量的增加而增加。所有剂量的(5.0至5.5小时)的中值tmax相似。两组组的外推中值百分比较低(<5％)。75mgbid和150mgbid组的外推中值百分比最高(分别为24.7％和28.9％)。表24量全血环孢菌素药代动力学参数总结——pk人群稳态药代动力学稳态时的全血环孢菌素药代动力学参数总结于表25。环孢菌素浓度(auc0-τ)随着剂量的增加而增加。的所有剂量的中值tmax相似(5.5至6.0小时之间)。表25稳态全血环孢菌素药代动力学参数总结——pk人群bid＝每日两次；iv＝静脉内；n＝安全人群中的受试者数目。结肠组织分布环孢菌素分布组织、粘膜和结肠内环孢菌素浓度总结在表26中。组织环孢菌素浓度通常随着剂量的增加而增加，并且75mgbid和150mgbid组中的浓度高于组中的浓度。组织环孢菌素浓度与到肛缘的距离之间没有关系。与其它组和组相比，150mg组的粘膜环孢菌素浓度较高。粘液环孢菌素浓度与到肛缘的距离之间没有关系。随着剂量的增加，结肠内粪便环孢菌素浓度通常增加，并且与组相比，在所有组中的浓度均显著地更高。表26组织、粘膜和结肠内粪便环孢菌素浓度的总结——pk人群表26示出了与iv给药2mg/kg环孢菌素相比，口服给药包含表面活性剂的cycoltm组合物在结肠组织中提供了相似或更高的环孢菌素a浓度。然而，与iv给药环孢菌素相比，cycoltm组合物导致更低的系统暴露显著(参见表24和25中的auc和cmax值)。参考表22，还显示cycoltm组合物使得环孢菌素代谢更低，这通过收集的粪便样品中的环孢菌素与am4+am9代谢物的比例高得到证明。am1浓度组织、粘膜和结肠内粪便am1浓度总结于表27。组织am1浓度随着剂量的增加而增加，但是与组相比，150mgbid中的浓度略低。组织am1浓度与到肛缘的距离无关。粘膜am1浓度在150mgbid和组中的浓度相似，而在其余组中的浓度较低。粘膜am1浓度与到肛缘的距离无关。在所有的治疗组中，结肠内粪便am1浓度均相似。表27组织、粘膜和结肠内粪便am1浓度的总结——pk人群am4n浓度组织、粘膜和结肠内粪便am4n浓度总结在表28中。组织am4n浓度通常随着剂量的增加而增加。与组相比，150mgbid中的浓度较低。组织am4n浓度与到肛缘的距离无关。与其它组相比，150mgbid组中的粘膜am4n浓度较高，但组中的浓度最高。粘膜am4n浓度与到肛缘的距离无关。在所有治疗组中，结肠内粪便am4n浓度均相似。表28组织、粘膜和结肠内粪便am4n浓度的总结——pk人群am9浓度组织、粘膜和结肠内粪便am9浓度总结在表29中。组织am9浓度通常随着剂量的增加而增加。与组相比，150mgbid中的浓度较低。组织am4n浓度与到肛缘的距离无关。与其它组相比，150mgbid组中的粘膜am9浓度较高，但组中的浓度最高。粘膜am9浓度与到肛缘的距离无关。在所有治疗组中，结肠内粪便am9浓度均相似。表29组织、粘膜和结肠内粪便am9浓度的总结——pk人群药代动力学结论·与24小时的2mg/kgsandimmun的单次iv输注(2mg/kg/天)相比，以高达150mgbid，每日一次，持续7天的剂量用治疗后，环孢菌素a的全身暴露较低。·与组相比，75mgbid和150mgbid组中环孢菌素a的组织和粘液浓度均较高，提示这些剂量应有效。与相比，用治疗后，am1、am4n和am9的组织和粘膜浓度一般较高。·与组相比，组环孢菌素a的结肠内粪便浓度明显更高，表明主要在粪便中排泄。讨论和总结论与24小时内单次iv输注2mg/kg(2mg/kg/天)相比，与以不超过150mgbid，每日一次，连续7天的剂量用治疗后，对环孢菌素的系统暴露更低。与相比，这可能导致用治疗后与环孢菌素相关的副作用发生率更低。与组相比，75mgbid和150mgbid组环孢菌素的组织和粘膜浓度均更高，提示这些剂量应有效。与相比，用治疗后，am1、am4n和am9的组织和粘膜浓度一般更高。与组相比，组中环孢菌素的结肠内粪便浓度明显更高，表明主要在粪便中排泄。以不超过150mgbid的剂量给药通常耐受性良好；大多数ae是轻度的，没有严重或危急的ae报告。以最高给药剂量时，胃肠道病患的发病率较高，但没有导致停药。对比实施例10：使用包含cremophor的微型珠粒组合物进行的体外研究改进释放的微型珠粒组合物的制备使用与上文描述的方法相似的方法制备微型珠粒制剂i和ii以及快速释放制剂。制剂i：“中等”包衣水平(10％增重的opadry粉衣层；11％增重的sureleasetm/果胶外包衣)制剂ii：“高”包衣水平(10％增重的opadry粉衣层；17％增重的sureleasetm/果胶外包衣)快速释放制剂(无sureleasetm果胶外包衣)人体药代动力学研究研究目的：目的1：在禁食条件下以单剂量75mg给药，施用快速释放制剂(快速释放胶囊；试验1)、制剂i(中度释放胶囊；试验2)和制剂ii(缓释胶囊；试验3)与neoraltm即时释放胶囊(参考)后，比较其环孢菌素a的吸收速率和吸收程度。目的2：在禁食条件下以单剂量75mg给药，施用对比制剂(快速释放胶囊；试验1)、制剂i(中等释放胶囊；试验2)、制剂ii(缓释胶囊；试验3)和neoral进行对比，评价在给药后粪便中排泄的未改变的环孢菌素a的量。研究设计：在禁食条件下进行单中心、随机、单剂量、开放标签、4周期，4序列交叉对比ba研究。受试者：随机入组：18名(12名女性和6名男性)改变态度：0名退出：1名(已退出)完成所有4个阶段：16名安全人群：18名药代动力学(pk)人群：18药代动力学分析：本研究中获得的平均药代动力学数值总结于表30中。表30：环孢菌素a用于每一项治疗的药代动力学参数的总结在表30中，auc和cmax值为平均值±标准偏差(sd)这些组合物中的每一种组合物的环孢菌素a的全血浓度如图13所示。将使用包含capmulcapmulgmo-50(甘油单油酸酯/二油酸酯)作为表面活性剂的本发明的微型珠粒的图11和12与图13(及对应的数据表)进行对比，显示本发明的含capmul的组合物提供了更低的cmax和auc值，表明环孢菌素a的系统暴露更低。粪便样品中环孢菌素a及其代谢物——am9和am4n的确定通过如前所述rp-lc-ms/ms，分析在pk试验期间收集的粪便样品。结果示于表31。表31表31中的粪便数据与用实施例9(表22)的含capmul的组合物获得的粪便数据的比较显示，与含有cremophor对比组合物相比，实施例9的capmul组合物导致环孢菌素代谢低得多。这通过与表31中cremophor组合物相比，表22中cremophor组合物的收集的粪便中的(am9+am4n)的相对百分比更低得到证明。这一差异在图14中得到清楚的证明，图14显示了在每个测试制剂的粪便样品中测量的环孢菌素与(am4n+am9)的比例。包含capmulgm0-50的本发明的组合物与含有cremophor的组合物相比导致显著更少的环孢菌素a代谢。因此，由于从组合物释放的环孢菌素的系统代谢和非系统代谢减少，本发明的组合物在结肠中提供了更高的局部水平的环孢菌素。本发明的组合物可以能够在保持治疗效果的同时施用较低剂量的环孢菌素，由此进一步增加治疗窗口。图15比较了实施例9中使用的capmul制剂的体外溶出曲线与使用本文所述两阶段溶解试验的比较例10中使用的cremophor组合物。图15显示了capmul组合物、缓释制剂和中等释放制剂的释放曲线在2至5小时内非常相似。在此期间，组合物预期在小肠中释放环孢菌素，并且会易于进行环孢菌素的系统代谢和肠道p450代谢。尽管体外释放曲线相似，图14显示本发明的capmul组合物与含有作为表面活性剂的cremophor的快速、中等和慢速组合物相比，其显著降低了环孢菌素a的代谢。此外，capmul组合物显示出更低的auc和cmax，说明与口服给药cremophor组合物后相比，其环孢菌素系统暴露更低(参见表24和30)。实施例11：乳液稳定性和珠粒形成：表面活性剂和表面活性剂浓度的作用研究了具有不同水相表面活性剂的组合物。将不同的水相表面活性剂与sds进行比较。选择三类不同的表面活性剂测试：蔗糖脂肪酸酯、正烷基硫酸钠和脂肪醇乙氧基化物(brij系列)。如实施例1所述，通过混合油相和水相制备乳液。对于该实施例的所有乳液，油相是一致的。混合的乳液水相为三种水性混合物之一。三种水相物的差异在于表面活性剂的量——0.7％、1.3％和2.5％，以及水。油和水相混合物示于表32至34中。表32表33表34通过以油相:水相的比例为1:5将油相和水相混合制备乳液。进行三组平行实验，n＝3。为了尽可能重复现有的制造条件，进行了以下程序：-使用相同尺寸的烧杯来确保实验之间的变化最小-将相同的潜水式磁力搅拌器放置在每个烧杯中以保持乳液处于不断的磁力搅拌下，并且每个搅拌器使用相同的rpm搅拌速率-使用热板以保持65℃的恒定乳液温度-在此过程中，乳液用铝箔覆盖使用一次性移液管在不同的时间点进行乳液的取样以避免交叉污染。乳液分析使用一次性移液管，从零时刻(t0)开始以半小时的时间间隔从每份乳液中取样。将乳液小滴置于载玻片上，在热板上预热。用盖玻片覆盖样品并且施加少量压力以形成乳液薄膜。将样品固化至室温，然后再用x50和x100物镜在偏振光下观察以检查晶体的存在。以光学显微照片记录结果，每个时间点拍摄每份乳液的三个图像。收集记录了样品乳液中相对于时间的晶体生长和尺寸，以及背景油滴尺寸的图像。如下所示，表35给出了观察到结晶时的时间点。乳液的显微照片使得能够进行液滴尺寸以及晶体形成的研究。更小、更均匀的液滴尺寸是优选的。在一些所测试的乳液，特别是含有正辛基硫酸钠和正十八烷基硫酸钠的乳液中，观察到了这些优选的液滴特性。在特定时间点的每种表面活性剂的乳液的显微照片显示在图16至22中。珠粒形成尝试进行珠粒形成以检查不同的表面活性剂如何影响珠粒的形成。在乳液被丢弃之前，乳液稳定性实验已经停止时，使用gilson移液管从每份乳液中取样(1ml)。通过以稳定速率将乳液滴入保持冷藏的中链甘油三酯油的冷却浴中形成珠粒。使用筛回收珠粒并放置在容器内的薄纸上，轻轻拍打薄纸以除去过量的表面油，并在室温下在操作台面上干燥过夜。如果通过将乳液滴落到冷却油中或在冷却油的表面下排出乳液而形成球形或近似球形的珠粒，则认为已经发生了珠粒形成。椭圆形或细长的珠粒的形成不被认为是珠粒的形成。应认识到，由于在制造规模上使用spherex设备的珠粒生产方法与本文所用的生产珠粒的手工性质相比，在实验室规模研究中可能不形成珠粒的制剂实际上可以在加工时使用spherex设备形成珠粒。表35阴离子表面活性剂正辛基硫酸钠和正十八烷基硫酸钠特别提供了与十二烷基硫酸钠相当的稳定性。正十八烷基硫酸钠为每种浓度提供了最佳的稳定性。除了1.3％水溶液浓度的brijl4使得乳液稳定性提高之外，非离子型表面活性剂提供了乳液稳定性，但与sds相比，结晶开始得更快。当前第1页12当前第1页12