拟肽大环化合物及其制剂的制作方法

交叉引用本申请要求于2014年9月24日提交的第62/054,842号美国申请的优先权，该申请通过引用全文并入本文。
背景技术：
：人转录因子蛋白质p53响应于dna损伤和细胞应激而诱导细胞周期停滞和凋亡，从而在保护细胞免于恶性转化方面发挥关键作用。e3遍在蛋白连接酶mdm2(也称为hdm2或人双微体2)通过中和p53反式激活活性的直接结合相互作用而负调节p53的功能，导致p53蛋白质从核输出，并经由遍在蛋白化-蛋白酶体途径靶向p53使其降解。由缺失、突变或mdm2过表达而引起的p53活性丧失是人类癌症中的最常见缺陷。表达野生型p53的肿瘤易受到稳定或提高活性p53浓度的药剂的攻击。在此背景下，对mdm2活性的抑制，已经呈现为经过验证的、用于在体外和体内恢复p53活性并使癌细胞再次对凋亡敏感的方法。mdmx(也称为mdm4、hdm4或人双微体4)最近已被鉴定为类似的p53负调节剂，并且研究显示在mdm2和mdmx的p53结合界面之间具有显著的结构同源性。也已观察到mdmx在人类肿瘤中过表达。p53-mdm2和p53-mdmx的蛋白质-蛋白质相互作用由p53的同一个15个残基的α螺旋反式激活域介导，所述α螺旋反式激活域插入mdm2和mdmx的表面上的疏水性裂隙内。野生型p53的这个域内的三个残基(f19、w23和l26)对与mdm2和mdmx的结合至关重要。对于能够与p53、mdm2和/或mdmx结合并调节其活性的化合物存在相当大的需求。本文提供了包含能调节p53活性的基于p53的拟肽大环化合物的水性药物制剂。本文还提供了包含能抑制p53、mdm2和/或mdmx蛋白之间相互作用的基于p53的拟肽大环化合物的水性药物制剂。此外，本文提供了能够用于治疗包括但不限于癌症和其他高增生性疾病的疾病的包含基于p53的拟肽大环化合物的水性药物制剂。技术实现要素：在一方面，本发明提供了包含与mdm2和/或mdmx蛋白结合的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐、缓冲剂、张度剂和稳定剂的水性药物制剂，其中该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量等于或大于15mg/ml，并且其中该水性药物制剂包含低于2％w/v的任何胶束形成剂。该胶束形成剂可以是solutol-hs-15。在一些实例中，该拟肽大环化合物在不存在表面活性剂的情况下形成胶束。在另一方面，本
发明内容提供了一种水性药物制剂，其包含(i)拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐，其中该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量等于或大于15mg/ml；(ii)缓冲剂；(iii)稳定剂；和(iv)张度剂，其中所述拟肽大环化合物与所述缓冲剂的摩尔比在0.01-2.5的范围内。在另一方面，本发明提供了一种水性药物制剂，其包含以1x10-7m或更低的kd值与靶蛋白结合的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐、缓冲剂、张度剂和稳定剂，其中该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量等于或大于15mg/ml，并且其中该水性药物制剂包含低于2％w/v的任何胶束形成剂，其中该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有：(a)10至24个氨基酸的长度值，(b)2至10的vonheijne值，(c)-4至+2的净电荷，(d)15％至50％的丙氨酸含量百分比，(e)或(a)-(d)的任意组合。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐在所述制剂中不沉淀。在一些实施方案中，通过评估包含所述拟肽大环化合物的溶液的浊度来确定该拟肽大环化合物的水溶性。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有落入对于细胞透性而言为最佳的范围内的两亲性。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有14至20个氨基酸的长度值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有2至9的vonheijne值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有3至8的vonheijne值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有4至7的vonheijne值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有-2至0的净电荷。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有15％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有20％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有25％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有14至20个氨基酸的长度值，4至7的vonheijne值，-2至0的净电荷，以及25％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐是可溶的，不具有脱靶效应，或其组合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含疏水性的第一c-末端氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含疏水性的第二c-末端氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含疏水性的第三c-末端氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含疏水性的第四c-末端氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含疏水性的第五c-末端氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含疏水性的第六c-末端氨基酸。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸是在与该交联体连接的第二氨基酸的n-末端侧，并且其中所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含在与该交联体连接的第二氨基酸的c-末端侧的1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸在与该交联体连接的第二氨基酸的n-末端侧，并且其中所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含在与该交联体连接的第二氨基酸的c-末端侧的1、2、3、4、5或6个疏水性氨基酸。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸在与该交联体连接的第二氨基酸的n-末端侧，并且其中所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含在与该交联体连接的第二氨基酸的c-末端侧的1、2或3个谷氨酰胺。在一些实施方案中，所述疏水性的氨基酸是小的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，所述疏水性的氨基酸是丙氨酸、d-丙氨酸或aib。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐是螺旋多肽。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含α-螺旋。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐包含两亲性α-螺旋。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸或与该交联体连接的第二氨基酸是α,α-二取代的氨基酸。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸和与该交联体连接的第二氨基酸是α,α-二取代的氨基酸。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸和与该交联体连接的第二氨基酸被两个氨基酸隔开。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸和与该交联体连接的第二氨基酸被三个氨基酸隔开。在一些实施方案中，与交联体连接的第一氨基酸和与该交联体连接的第二氨基酸被六个氨基酸隔开。在一些实施方案中，该交联体跨越所述拟肽大环化合物的α-螺旋的1圈。在一些实施方案中，该交联体跨越所述拟肽大环化合物的α-螺旋的2圈。在一些实施方案中，该交联体的长度为每圈拟肽大环化合物的α-螺旋约至约在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐提供疗效。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐通过依赖于能量的过程穿透细胞膜的能力相对于相应的未交联的拟肽大环化合物得到改善。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐通过不依赖于能量的过程穿透细胞膜的能力相对于相应的未交联的拟肽大环化合物得到改善。在一些实施方案中，该依赖于能量的过程是原发性主动转运、继发性转运、胞吞或其组合。在一些实施方案中，该依赖于能量的过程是主动转运。在一些实施方案中，该不依赖于能量的过程是被动扩散、易化扩散、过滤或其组合。在一些实施方案中，该不依赖于能量的过程是被动转运。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与mdm2结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与hdm2或hdm4结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与hdm4结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与pa蛋白的pb1肽结合位点结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与pb1蛋白的pb2肽结合位点结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与病毒聚合酶例如rna依赖性rna聚合酶结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐抑制流感rna依赖性rna聚合酶。在一些实施方案中，该病毒是流感病毒。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物能够竞争序列mdvnptllflkvpaq或merikelrnlm的肽与病毒rna依赖性rna聚合酶的结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与mcl-1、bcl-xl、bcl-2或其组合结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与mcl-1结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与bcl-xl结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐以1x10-7m或更低的kd值与bcl-2结合。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐对靶蛋白具有100nm或更低的ic50值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有100μm或更低的ec50值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐对靶蛋白具有10nm或更低的ic50值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有10μm或更低的ec50值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐对靶蛋白具有1nm或更低的ic50值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有1μm或更低的ec50值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有100或更低的穿透效率值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有10或更低的穿透效率值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐具有1或更低的穿透效率值。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物通过依赖于能量的过程穿透细胞膜并以1x10-7m或更低的kd值与细胞内靶标结合。在一些实施方案中，该依赖于能量的过程包括原发性主动转运、继发性转运或胞吞。在一些实施方案中，该依赖于能量的过程包括主动转运。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物通过不依赖于能量的过程穿透细胞膜并以1x10-7m或更低的kd值与细胞内靶标结合。在一些实施方案中，该不依赖于能量的过程包括被动扩散、易化扩散或过滤。在一些实施方案中，该不依赖于能量的过程包括被动转运。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂中缓冲剂的量为0.001-10％w/v，本发明的水性药物制剂中稳定剂的量为0.001-10％w/v，并且本发明的水性药物制剂中张度剂的量为1.0-10％w/v。所述拟肽大环化合物的药学上可接受的盐可以是钠盐。在一些实例中，该拟肽大环化合物的药学上可接受的盐可以是钾、锂、钙、锌或镁盐。在本发明的水性药物制剂中可使用任何适量的所述拟肽大环化合物。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的该拟肽大环化合物的量可以为约0.1-10％w/v。例如，该水性药物制剂中存在的该拟肽大环化合物的量可以为约1％w/v、1.5％w/v或2％w/v。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的该拟肽大环化合物的浓度为约15-100mg/ml。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的该拟肽大环化合物的浓度为约15-50mg/ml。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的该拟肽大环化合物的浓度为约15、20、25或50mg/ml。在本文所述的水性药物制剂中可使用任何合适的缓冲剂。在一些实例中，该缓冲剂选自氨溶液、碳酸钙、磷酸三钙、柠檬酸二水合物、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、二乙醇胺、苹果酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(磷酸氢二钠和柠檬酸)、柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、脱水柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、碳酸钠和三乙醇胺(三(羟甲基)氨基甲烷)。在一些实例中，该缓冲剂为磷酸盐缓冲液。在一些实例中，该缓冲剂选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或其混合物。在一些实例中，该缓冲剂为20mm磷酸盐缓冲液。本发明的水性药物制剂中缓冲剂的量可以为约0.001-10％w/v。在一些实例中，本发明的水性药物制剂中缓冲剂的量为约0.01-10％w/v。在一些实例中，本发明的水性药物制剂中缓冲剂的量为约0.01-5％w/v。在一些实例中，本发明的水性药物制剂中缓冲剂的量为约0.01-1％w/v。在一些实例中，本发明的水性药物制剂中存在的缓冲剂的量为约0.2％w/v。本发明的水性药物制剂中的稳定剂可以为非离子型稳定剂。在一些实例中，该稳定剂为脂肪酸酯。在一些实例中，该稳定剂可以为表面活性剂。在一些实例中，该稳定剂为非离子型表面活性剂。在一些实例中，该稳定剂为抗氧化剂。在一些实例中，该稳定剂可选自聚氧乙烯二醇烷基醚、聚氧丙烯二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚、聚氧乙烯二醇辛基酚醚、聚氧乙烯二醇烷基酚醚、甘油烷基酯、聚氧乙烯二醇失水山梨醇烷基酯、失水山梨醇烷基酯、椰油酰胺mea、椰油酰胺dea、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物以及聚乙氧基化牛脂胺。在一些实例中，该稳定剂可以为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。在一些实例中，稳定剂可以为聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或聚山梨酯120。在一些实例中，该稳定剂可以为聚山梨酯20。所述水性药物制剂中存在的稳定剂的量为约0.001-10％w/v，例如约0.01-0.05％w/v。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的稳定剂的量为约0.03％w/v。在一些实例中，该水性药物制剂包含250-350ppm聚山梨酯20。本发明的水性药物制剂可以为溶液。在一些实例中，该水性药物制剂可以是无菌的。在一些实例中，该水性药物制剂可以是无色的。在一些实例中，该水性药物制剂可以是冷冻的溶液。在一些实例中，该水性药物制剂可以是冷藏的溶液。在一些实例中，该水性药物制剂可以是无微粒的。在一些实例中，该水性药物制剂在约5ml的水性制剂中包含少于约6,000个大小≥10μm的粒子。在一些实例中，该水性药物制剂在约5ml的水性制剂中包含少于约600个大小≥25μm的粒子。在一些实例中，该水性药物制剂在施用于受试者之前溶解于稀释剂中。该稀释剂可以为注射用水。在一些实例中，该稀释剂可以为右旋糖水溶液。该稀释剂的量可以为约50-99％w/v。在一些实例中，该稀释剂的量可以为约90％w/v。在一些实例中，本发明的水性药物制剂中的张度剂可以为非离子型张度剂。在一些实例中，该张度剂可以为糖或糖醇。在一些实例中，该张度剂可以为单糖或二糖。在一些情况下，该张度剂可选自葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖及其混合物。在一些实例中，该张度剂可以为甘露醇、甘油或其组合。在一些实例中，该张度剂可以为d-海藻糖。该水性药物制剂中存在的张度剂的量可以为约1-15％w/v。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的张度剂的量可以为约8％w/v。该张度剂的浓度可以为约200-300mm。在一些实例中，该张度剂的浓度为240mm。本发明的水性药物制剂的ph可以为约4.0-9.0。在一些实例中，本发明的水性药物制剂的ph为约4.5-8.5。在一些实例中，本发明的水性药物制剂的ph为约5.0-8.0。在一些实例中，本发明的水性药物制剂的ph为约5.5-7.5。在一些实例中，本发明的水性药物制剂的ph为约7.0-7.5。本发明的水性药物制剂可以在约-20℃-25℃的温度下稳定至少两年。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约-20℃-25℃的温度下稳定至少一年。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约-20℃-25℃的温度下稳定至少6个月。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约-20℃-25℃的温度下稳定至少3个月。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约45℃的温度下稳定至少3个月。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约45℃的温度下稳定至少6个月。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约75℃的温度下稳定至少3周。在一些实例中，该水性药物制剂可以在约75℃的温度下稳定至少1.5周。在一些实例中，该水性药物制剂在约2℃-8℃下储存24个月时可包含所述拟肽大环化合物的起始量的至少95％。在一些实例中，该水性药物制剂在约2℃-8℃下储存12个月时可包含所述拟肽大环化合物的起始量的至少95％。在一些实例中，该水性药物制剂在约2℃-8℃下储存6个月时可包含所述拟肽大环化合物的起始量的至少95％。在一些情况下，该水性药物制剂在约2℃-8℃下储存3个月时可包含所述拟肽大环化合物的起始量的至少95％。本发明的水性药物制剂的重量摩尔渗透压浓度(osmolality)可以为约100-600毫渗摩/千克(milliosmolesperkilogram)，例如约220-400毫渗摩/千克。本发明的水性药物制剂的内毒素水平可以为至多2.0、4.0、6.0、8.0或10eu/ml2。在一些实例中，该水性药物制剂的内毒素水平可以为至多4.5eu/ml2。本发明的水性药物制剂可以包含在容器中。该容器可以是一次性使用的容器或多次使用的容器。在一些实例中，该容器可以是玻璃小瓶。在一些实例中，该容器是单独使用的或在注射装置中使用的预填充注射器。在一些实例中，该容器是用于笔式注射系统的筒匣，或玻璃安瓿。在一些实例中，该容器是20ml、10ml或5ml玻璃血清小瓶。该玻璃小瓶可包含硼硅酸盐玻璃或聚碳酸酯。该容器可包括塞子和/或盖子。该塞子可以是橡胶塞。该容器可包括密封，例如铝密封。本发明的水性药物制剂可通过将所述拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐添加至水或水溶液中来制备，其中所述拟肽大环化合物能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合。该药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐或钙盐。在一些实例中，该水性药物制剂可以通过将所述拟肽大环化合物的钠盐溶解在水中来制备。该方法可进一步包括添加缓冲剂和稳定剂。本发明的水性药物制剂可适合于在没有重建或稀释的情况下施用于受试者。在一些实例中，该水性药物制剂在施用于受试者之前可能需要重建。重建可包括用水溶液，例如用右旋糖水溶液稀释。在一些实施方案中，所述胶束形成剂为solutol-hs-15。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物在不存在表面活性剂的情况下形成胶束。在一些实施方案中，所述水性药物制剂不形成胶束。本发明的水性药物制剂可进一步包含防腐剂。该防腐剂可选自苯扎氯铵、edta及其组合。在一些实例中，该防腐剂可选自苯酚、间甲酚及其组合。本发明的水性药物制剂可进一步包含共溶剂。该共溶剂可选自二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)及其组合。所述拟肽大环化合物的分子量可在1800-2000d的范围内。在一些实例中，所述拟肽大环化合物具有900-1000d范围内的观测质量(m/e)。在另一方面，本发明提供包含与mdm2和/或mdmx蛋白结合的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐、磷酸盐缓冲剂、d-海藻糖和聚山梨酯20的水性药物制剂，其中所述拟肽大环化合物包含与表1、表1a、表1b和表1c任一个中的氨基酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％同一性的氨基酸序列。在一些实例中，该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量可以等于或大于15mg/ml。在一些实例中，该水性药物制剂中存在的d-海藻糖的量可以为约8％w/v。该水性药物制剂中的聚山梨酯20的量可以为约0.03％w/v。在一些实例中，该水性药物制剂包含低于2％w/v的任何胶束形成剂。所述水性药物制剂中的拟肽大环化合物可包含与表1、表1a、表1b和表1c任一个中的氨基酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％同一性的氨基酸序列，并且其中所述拟肽大环化合物具有下式：其中：每个a、c和d独立地为氨基酸；每个b独立地为氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]或[–nh–l3–]；每个e独立地为选自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基异丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(丝氨酸)的氨基酸；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素取代；或者形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个l和l’独立地为大环形成连接体；每个l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；每个v独立地为1–1000的整数；每个w独立地为3–1000的整数；u为1-10的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数；且每个n独立地为1-5的整数。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有下式：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一个单独地为氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12或phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸，其中每个x为氨基酸；每个d和e独立地为氨基酸；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代；或者r1和r2中的至少一个形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个l或l’独立地为大环形成连接体；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；r7为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；r8为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；v为1-1000的整数；且w为0-1000的整数。在一些实例中，本文提供的通式大环形成连接体中的至少一个具有式–l1–l2–，其中l1和l2独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2和conr3；且每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个n独立地为1-5的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实例中，xaa5为glu或其氨基酸类似物。在一些实例中，每个e独立地为选自ala(丙氨酸)、d-ala(d-丙氨酸)、aib(α–氨基异丁酸)、sar(n-甲基甘氨酸)和ser(丝氨酸)的氨基酸。在一些实例中，[d]v为–leu1-thr2。在一些实例中，w为3-6。在一些实例中，w为6-10。在一些实例中，w为6。在一些实例中，v为1-10。在一些实例中，v为2-10。在一些实例中，v为2-5。在一些实例中，v为2。在一些实例中，上式中的l1和l2独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基或亚杂环芳基，它们各自任选地被r5取代。在一些实例中，l1和l2独立地为亚烷基或亚烯基。在一些实例中，l为亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实例中，l为亚烷基。在一些实例中，l为c3-c16亚烷基。在一些实例中，l为c10-c14亚烷基。在一些实例中，上式中的r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代。在一些实例中，r1和r2为h。在一些实例中，r1和r2独立地为烷基。在一些实例中，r1和r2为甲基。在一些实例中，此处通式中的x+y+z为6。在一些实例中，在此处通式中，u为1。在一些实例中，每个e为ser或ala或其类似物。在一些实例中，所述水性药物制剂包含至少一个为氨基酸类似物的氨基酸。在一些实例中，所述水性药物制剂中的拟肽大环化合物为表1c所示的拟肽大环化合物。在另一方面，本发明提供一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的水性药物制剂。在另一方面，本发明提供一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用包含能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合的拟肽大环化合物的水性药物制剂，并且其中该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量大于15mg/ml，并且其中该水性药物制剂含有低于2％w/v的任何胶束形成剂。该水性药物制剂可进一步包含缓冲剂、稳定剂和/或张度剂。所述癌症可选自头颈癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和胶质瘤。在一些实例中，该癌症选自膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、cns癌、结肠癌、眼肿瘤、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、绒膜癌(胎盘的肿瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、软组织癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肾癌、成神经细胞瘤或神经内分泌癌。在另一方面，本发明提供一种调节受试者中的p53和/或mdm2和/或mdmx活性的方法，其包括向该受试者施用包含能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合的拟肽大环化合物的水性药物制剂，其中该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量大于15mg/ml，并且其中该水性药物制剂含有低于2％w/v的任何胶束形成剂。该水性药物制剂可进一步包含缓冲剂、张度剂和/或稳定剂。在另一方面，本发明提供一种拮抗受试者中的p53与mdm2之间和/或p53与mdmx蛋白之间相互作用的方法，该方法包括向该受试者施用包含能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合的拟肽大环化合物的水性药物制剂，其中该水性药物制剂中的该拟肽大环化合物的量大于15mg/ml，并且其中该水性药物制剂含有低于2％w/v的任何胶束形成剂。该水性药物制剂可进一步包含缓冲剂、稳定剂和/或张度剂。在另一方面，本发明提供一种制备水性药物制剂的方法，其包括将大于15mg/ml的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐添加至水或水溶液中，其中该拟肽大环化合物能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合，并且其中该水性药物制剂包含低于2％w/v的任何胶束形成剂。在一些实例中，该方法包括将该拟肽大环化合物的钠盐添加至水或水溶液中。该水溶液可包含缓冲剂。该水溶液可包含张度剂。该水溶液可进一步包含稳定剂。所述方法可进一步包括在添加拟肽大环化合物的过程中调节包含缓冲剂和稳定剂的溶液的ph。可通过添加ph调节剂来调节ph。在一些实例中，将ph调节至约6.0-8.0的范围内。添加的ph调节剂的量可以为约0.01-10％w/v，例如约0.09％w/v。该ph调节剂可包括酸或碱。在一些实例中，该ph调节剂包括磷酸。在一些实例中，该ph调节剂包括氢氧化钠，例如0.1nnaoh。所述方法可进一步包括在将拟肽大环化合物添加至水溶液之后得到的水性药物制剂的过滤。该过滤在真空或压力下进行。该过滤可包括除菌过滤。在一些实例中，该过滤包括使用膜滤器。在一些实例中，该膜滤器包含纤维素或纤维素衍生物、纤维素酯(mce)，包含聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二取代乙烯(polyvinylidene)、聚偏二氯乙烯或聚偏二氟乙烯。该膜滤器可具有约10nm–10μm范围内的孔径，例如0.2μm。该过滤可导致所述水性制剂澄清。该过滤可包括使所述水性药物制剂通过一个或多个膜滤器。在另一方面，本发明提供一种在合适的容器装置中包含含有拟肽大环化合物的水性药物制剂和关于向人类受试者施用该水性药物制剂的说明书的试剂盒，其中所述拟肽大环化合物能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合，并且其中所述水性药物制剂中的所述拟肽大环化合物的量大于15mg/ml，且所述水性药物制剂包含低于2％w/v的任何胶束形成剂。该说明书可以是关于该水性制剂的静脉内给药。在一些实施方案中，所制备的水性药物制剂的量为约1升至约100升。在一些实施方案中，所制备的水性药物制剂的量为约10升至约100升。在一些实施方案中，所制备的水性药物制剂的量为约10升至约50升。一种用于配制在合适的容器装置中包含能够与mdm2和/或mdmx蛋白结合的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的水性药物制剂的试剂盒，其中所述水性药物制剂中的所述拟肽大环化合物的量大于15mg/ml，并且所述水性药物制剂包含低于2％w/v的任何胶束形成剂。援引并入本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同明确地且分别地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。附图说明在所附的权利要求书中详细地阐述了本发明的新特征。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细说明和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：图1显示了本发明的示例性水性药物制剂的制备过程的流程图。图2显示了实施例5的观察图。图3显示了在将细胞与肽在10％血清中一起温育72hr之后，活sjsa-1细胞(％)相对于所示肽的对数浓度(μm)的图。图4显示了aileron肽-1的12个月稳定性结果。该数据支持在-20–5℃下大于2年的保质期。具体实施方式虽然在本文中已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述公开内容的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。定义如本文所用的，术语“大环化合物”是指这样的分子：其具有包括由至少9个共价键合的原子形成的环或环形的化学结构。如本文所用的，术语“拟肽大环化合物”或“交联的多肽”是指包含通过多个肽键连接的多个氨基酸残基和至少一个大环形成连接体的化合物，所述大环形成连接体在第一天然存在的或非天然存在的氨基酸残基(或类似物)与同一分子内的第二天然存在的或非天然存在的氨基酸残基(或类似物)之间形成大环。拟肽大环化合物包括其中大环形成连接体将第一氨基酸残基(或类似物)的α碳连接至第二氨基酸残基(或类似物)的α碳的实施方案。拟肽大环化合物任选地包含处于一个或多个氨基酸残基和/或氨基酸类似物残基之间的一个或多个非肽键，且除了形成大环化合物的任意残基外，任选地还包含一个或多个非天然存在的氨基酸残基或氨基酸类似物残基。当在拟肽大环化合物的背景下提及时，“相应的非交联多肽”被理解为涉及与该大环化合物长度相同并且包含对应于该大环化合物的野生型序列的等同天然氨基酸的多肽。如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指适合于制药用途，优选用于人类和低等动物而没有过度刺激、变态反应等的那些盐。胺、羧酸和其他类型化合物的药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，s.m.berge等人在jpharmaceuticalsciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。如以下大体描述的，所述盐可在本发明拟肽大环化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱或游离酸官能团与合适的试剂反应来单独制备。例如，游离碱官能团可与合适的酸反应。合适的药学上可接受的盐可包括金属盐，如碱金属盐，例如钠、钾和锂盐；以及碱土金属盐，例如钙或镁盐。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例是氨基与诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸形成的或与诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换而形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。如本文所用的，术语“稳定性”可指化学稳定性和/或物理稳定性。如本文所用的，用语化学稳定性意指化合物随时间保持其化学特性的能力。因此，稳定性暗示化学物质抵抗例如氧化或其他降解的能力。如本文所用的，用语物理稳定性意指组合物随时间维持一致的物理性质的能力。组合物随时间维持一致的崩解时间的能力是物理稳定性的一个示例。在一些实施方案中，稳定性也可以指如通过圆二色性、nmr或另一种生物物理测量法测量的，拟肽大环化合物在溶液中维持确定的二级结构，或在体外或体内对蛋白水解降解的抗性。本文涉及的二级结构的非限制性实例是α-螺旋、310螺旋、β-转角和β-折叠。术语“氨基酸”是指同时含有氨基和羧基的分子。合适的氨基酸包括但不限于天然存在的氨基酸的d-和l-异构体，以及通过有机合成或其他代谢途径制备的非天然存在的氨基酸。本文所用的术语氨基酸包括但不限于α-氨基酸、天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸类似物。术语“α-氨基酸”是指含有都结合到被指定为α-碳的碳上的氨基和羧基的分子。术语“β-氨基酸”是指以β构型含有氨基和羧基二者的分子。术语“天然存在的氨基酸”是指在自然界合成的肽中通常发现的20种氨基酸中的任一种，已知其单字母缩写为a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y和v。下表示出了天然氨基酸的性质一览：“疏水性氨基酸”包括小疏水性氨基酸和大疏水性氨基酸。“小疏水性氨基酸”为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其类似物。“大疏水性氨基酸”为缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其类似物。“极性氨基酸”为丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、酪氨酸及其类似物。“带电荷氨基酸”为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其类似物。术语“氨基酸类似物”是指在结构上类似于氨基酸并且在拟肽大环化合物的形成中可代替氨基酸的分子。氨基酸类似物包括但不限于β-氨基酸和其中氨基或羧基被相似反应性基团取代(例如，用仲胺或叔胺取代伯胺，或用酯取代羧基)的氨基酸。术语“非天然氨基酸”是指并非在自然界合成的肽中通常发现的二十种氨基酸(已知其单字母缩写为a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y和v)之一的氨基酸。非天然氨基酸或氨基酸类似物包括但不限于根据以下的结构：氨基酸类似物包括β-氨基酸类似物。β-氨基酸类似物的实例包括但不限以下：环状β-氨基酸类似物；β-丙氨酸；(r)-β-苯丙氨酸；(r)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-乙酸；(r)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(r)-3-氨基-5-己烯酸；(r)-3-氨基-5-己炔酸；(r)-3-氨基-5-苯基戊酸；(r)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；(s)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-乙酸；(s)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(s)-3-氨基-5-己烯酸；(s)-3-氨基-5-己炔酸；(s)-3-氨基-5-苯基戊酸；(s)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸；1,2,5,6-四氢吡啶-4-甲酸；3-氨基-3-(2-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(2-噻吩基)-丙酸；3-氨基-3-(3-溴苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-甲氧苯基)-丙酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氨基己二酸；d-β-苯丙氨酸；β-亮氨酸；l-β-高丙氨酸；l-β-高天冬氨酸γ-苄酯；l-β-高谷氨酸δ-苄酯；l-β-高异亮氨酸；l-β-高亮氨酸；l-β-高甲硫氨酸；l-β-高苯丙氨酸；l-β-高脯氨酸；l-β-高色氨酸；l-β-高缬氨酸；l-nω-苄氧羰基-β-高赖氨酸；nω-l-β-高精氨酸；o-苄基-l-β-高羟脯氨酸；o-苄基-l-β-高丝氨酸；o-苄基-l-β-高苏氨酸；o-苄基-l-β-高酪氨酸；γ-三苯甲基-l-β-高天冬酰胺；(r)-β-苯丙氨酸；l-β-高天冬氨酸γ-叔丁酯；l-β-高谷氨酸δ-叔丁酯；l-nω-β-高赖氨酸；nδ-三苯甲基-l-β-高谷氨酰胺；nω-2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基-l-β-高精氨酸；o-叔丁基-l-β-高羟基-脯氨酸；o-叔丁基-l-β-高丝氨酸；o-叔丁基-l-β-高苏氨酸；o-叔丁基-l-β-高酪氨酸；2-氨基环戊烷羧酸；和2-氨基环己烷羧酸。氨基酸类似物包括丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸或亮氨酸的类似物。丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：α-甲氧基甘氨酸；α-烯丙基-l-丙氨酸；α-氨基异丁酸；α-甲基-亮氨酸；β-(1-萘基)-d-丙氨酸；β-(1-萘基)-l-丙氨酸；β-(2-萘基)-d-丙氨酸；β-(2-萘基)-l-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-l-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-d-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-l-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-d-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-l-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-l-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-l-丙氨酸；β-氯-l-丙氨酸；β-氰基-l-丙氨酸；β-环己基-d-丙氨酸；β-环己基-l-丙氨酸；β-环戊烯-1-基-丙氨酸；β-环戊基-丙氨酸；β-环丙基-l-ala-oh·二环己基铵盐；β-叔丁基-d-丙氨酸；β-叔丁基-l-丙氨酸；γ-氨基丁酸；l-α,β-二氨基丙酸；2,4-二硝基-苯基甘氨酸；2,5-二氢-d-苯基甘氨酸；2-氨基-4,4,4-三氟丁酸；2-氟-苯基甘氨酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氟-缬氨酸；4,4,4-三氟-缬氨酸；4,5-脱氢-l-leu-oh·二环己基铵盐；4-氟-d-苯基甘氨酸；4-氟-l-苯基甘氨酸；4-羟基-d-苯基甘氨酸；5,5,5-三氟-亮氨酸；6-氨基己酸；环戊基-d-gly-oh·二环己基铵盐；环戊基-gly-oh·二环己基铵盐；d-α,β-二氨基丙酸；d-α-氨基丁酸；d-α-叔丁基甘氨酸；d-(2-噻吩基)甘氨酸；d-(3-噻吩基)甘氨酸；d-2-氨基己酸；d-2-茚满基甘氨酸；d-烯丙基甘氨酸·二环己基铵盐；d-环己基甘氨酸；d-正缬氨酸；d-苯基甘氨酸；β-氨基丁酸；β-氨基异丁酸；(2-溴苯基)甘氨酸；(2-甲氧基苯基)甘氨酸；(2-甲苯基)甘氨酸；(2-噻唑基)甘氨酸；(2-噻吩基)甘氨酸；2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；l-α,β-二氨基丙酸；l-α-氨基丁酸；l-α-叔丁基甘氨酸；l-(3-噻吩基)甘氨酸；l-2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；l-2-氨基己酸二环己基-铵盐；l-2-茚满基甘氨酸；l-烯丙基甘氨酸·二环己基铵盐；l-环己基甘氨酸；l-苯基甘氨酸；l-炔丙基甘氨酸；l-正缬氨酸；n-α-氨基甲基-l-丙氨酸；d-α,γ-二氨基丁酸；l-α,γ-二氨基丁酸；β-环丙基-l-丙氨酸；(n-β-(2,4-二硝基苯基))-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己-1-亚基)乙基)-d-α,β-二氨基丙酸；(n-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己-1-亚基)乙基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-4-甲基三苯甲基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-烯丙氧羰基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基)-d-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基)-l-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-4-甲基三苯甲基)-d-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-4-甲基三苯甲基)-l-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-烯丙氧羰基)-l-α,γ-二氨基丁酸；d-α,γ-二氨基丁酸；4,5-脱氢-l-亮氨酸；环戊基-d-gly-oh；环戊基-gly-oh；d-烯丙基甘氨酸；d-环己基高丙氨酸；l-1-芘基丙氨酸；l-2-氨基己酸；l-烯丙基甘氨酸；l-环己基高丙氨酸；和n-(2-羟基-4-甲氧基-bzl)-gly-oh。氨基酸类似物包括精氨酸或赖氨酸的类似物。精氨酸和赖氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：瓜氨酸；l-2-氨基-3-胍基丙酸；l-2-氨基-3-脲基丙酸；l-瓜氨酸；lys(me)2-oh；lys(n3)-oh；nδ-苄氧羰基-l-鸟氨酸；nω-硝基-d-精氨酸；nω-硝基-l-精氨酸；α-甲基-鸟氨酸；2,6-二氨基庚二酸；l-鸟氨酸；(nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-环己-1-亚基)乙基)-d-鸟氨酸；(nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-环己-1-亚基)乙基)-l-鸟氨酸；(nδ-4-甲基三苯甲基)-d-鸟氨酸；(nδ-4-甲基三苯甲基)-l-鸟氨酸；d-鸟氨酸；l-鸟氨酸；arg(me)(pbf)-oh；arg(me)2-oh(不对称的)；arg(me)2-oh(对称的)；lys(ivdde)-oh；lys(me)2-oh·hcl；lys(me)3-oh氯化物；nω-硝基-d-精氨酸；和nω-硝基-l-精氨酸。氨基酸类似物包括天冬氨酸或谷氨酸的类似物。天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：α-甲基-d-天冬氨酸；α-甲基-谷氨酸；α-甲基-l-天冬氨酸；γ-亚甲基-谷氨酸；(n-γ-乙基)-l-谷氨酰胺；[n-α-(4-氨基苯甲酰基)]-l-谷氨酸；2,6-二氨基庚二酸；l-α-氨基辛二酸；d-2-氨基己二酸；d-α-氨基辛二酸；α-氨基庚二酸；亚氨基二乙酸；l-2-氨基己二酸；苏-β-甲基-天冬氨酸；γ-羧基-d-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；γ-羧基-l-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；glu(oall)-oh；l-asu(otbu)-oh；和焦谷氨酸。氨基酸类似物包括半胱氨酸和甲硫氨酸的类似物。半胱氨酸和甲硫氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于cys(法呢基)-oh、cys(法呢基)-ome、α-甲基-甲硫氨酸、cys(2-羟乙基)-oh、cys(3-氨丙基)-oh、2-氨基-4-(乙硫基)丁酸、丁硫氨酸、丁硫氨酸亚砜胺、乙硫氨酸、甲硫氨酸甲基锍氯化物、硒代甲硫氨酸、磺丙氨酸、[2-(4-吡啶基)乙基]-dl-青霉胺、[2-(4-吡啶基)乙基]-l-半胱氨酸、4-甲氧苄基-d-青霉胺、4-甲氧苄基-l-青霉胺、4-甲基苄基-d-青霉胺、4-甲基苄基-l-青霉胺、苄基-d-半胱氨酸、苄基-l-半胱氨酸、苄基-dl-高半胱氨酸、氨甲酰基-l-半胱氨酸、羧乙基-l-半胱氨酸、羧甲基-l-半胱氨酸、二苯基甲基-l-半胱氨酸、乙基-l-半胱氨酸、甲基-l-半胱氨酸、叔丁基-d-半胱氨酸、三苯甲基-l-高半胱氨酸、三苯甲基-d-青霉胺、胱硫醚、高胱氨酸、l-高胱氨酸、(2-氨基乙基)-l-半胱氨酸、硒代-l-胱氨酸、胱硫醚、cys(stbu)-oh和乙酰氨甲基-d-青霉胺。氨基酸类似物包括苯丙氨酸和酪氨酸的类似物。苯丙氨酸和酪氨酸的氨基酸类似物的实例包括β-甲基-苯丙氨酸、β-羟基苯丙氨酸、α-甲基-3-甲氧基-dl-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、2,4-二氯-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、2-溴-d-苯丙氨酸、2-溴-l-苯丙氨酸、2-氯-d-苯丙氨酸、2-氯-l-苯丙氨酸、2-氰基-d-苯丙氨酸、2-氰基-l-苯丙氨酸、2-氟-d-苯丙氨酸、2-氟-l-苯丙氨酸、2-甲基-d-苯丙氨酸、2-甲基-l-苯丙氨酸、2-硝基-d-苯丙氨酸、2-硝基-l-苯丙氨酸、2,4,5-三羟基-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-d-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-l-苯丙氨酸、3,4-二氯-d-苯丙氨酸、3,4-二氯-l-苯丙氨酸、3,4-二氟-d-苯丙氨酸、3,4-二氟-l-苯丙氨酸、3,4-二羟基-l-苯丙氨酸、3,4-二甲氧基-l-苯丙氨酸、3,5,3’-三碘-l-甲状腺原氨酸、3,5-二碘-d-酪氨酸、3,5-二碘-l-酪氨酸、3,5-二碘-l-甲状腺原氨酸、3-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、3-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、3-氨基-l-酪氨酸、3-溴-d-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、3-氯-d-苯丙氨酸、3-氯-l-苯丙氨酸、3-氯-l-酪氨酸、3-氰基-d-苯丙氨酸、3-氰基-l-苯丙氨酸、3-氟-d-苯丙氨酸、3-氟-l-苯丙氨酸、3-氟-酪氨酸、3-碘-d-苯丙氨酸、3-碘-l-苯丙氨酸、3-碘-l-酪氨酸、3-甲氧基-l-酪氨酸、3-甲基-d-苯丙氨酸、3-甲基-l-苯丙氨酸、3-硝基-d-苯丙氨酸、3-硝基-l-苯丙氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、4-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、4-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、4-氨基-d-苯丙氨酸、4-氨基-l-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-d-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基-l-苯丙氨酸、4-溴-d-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、4-氯-d-苯丙氨酸、4-氯-l-苯丙氨酸、4-氰基-d-苯丙氨酸、4-氰基-l-苯丙氨酸、4-氟-d-苯丙氨酸、4-氟-l-苯丙氨酸、4-碘-d-苯丙氨酸、4-碘-l-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、甲状腺氨酸、3,3-二苯丙氨酸、甲状腺原氨酸、乙基-酪氨酸和甲基-酪氨酸。氨基酸类似物包括脯氨酸的类似物。脯氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于3,4-脱氢-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、顺-4-羟基-脯氨酸、噻唑烷-2-甲酸和反-4-氟-脯氨酸。氨基酸类似物包括丝氨酸和苏氨酸的类似物。丝氨酸和苏氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸、2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、2-氨基-3-乙氧丁酸、2-氨基-3-甲氧丁酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、2-氨基-3-苄氧丙酸、2-氨基-3-苄氧丙酸、2-氨基-3-乙氧丙酸、4-氨基-3-羟基丁酸和α-甲基丝氨酸。氨基酸类似物包括色氨酸的类似物。色氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：α-甲基-色氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-d-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-l-丙氨酸；1-甲基-色氨酸；4-甲基-色氨酸；5-苄氧基-色氨酸；5-溴-色氨酸；5-氯-色氨酸；5-氟-色氨酸；5-羟基-色氨酸；5-羟基-l-色氨酸；5-甲氧基-色氨酸；5-甲氧基-l-色氨酸；5-甲基-色氨酸；6-溴-色氨酸；6-氯-d-色氨酸；6-氯-色氨酸；6-氟-色氨酸；6-甲基-色氨酸；7-苄氧基-色氨酸；7-溴-色氨酸；7-甲基-色氨酸；d-1,2,3,4-四氢-去甲哈尔满-3-甲酸(d-1,2,3,4-tetrahydro-norharman-3-carboxylicacid)；6-甲氧基-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-1-甲酸(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronorharman-1-carboxylicacid)；7-氮杂色氨酸；l-1,2,3,4-四氢-去甲哈尔满-3-甲酸(l-1,2,3,4-tetrahydro-norharman-3-carboxylicacid)；5-甲氧基-2-甲基-色氨酸；和6-氯-l-色氨酸。在一些实施方案中，氨基酸类似物是外消旋的。在一些实施方案中，使用氨基酸类似物的d型异构体。在一些实施方案中，使用氨基酸类似物的l型异构体。在其他实施方案中，氨基酸类似物包含为r或s构型的手性中心。在又一些其他实施方案中，β-氨基酸类似物的氨基基团被诸如叔丁氧羰基(boc基团)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、甲苯磺酰基等保护基团取代。在一些其他实施方案中，β-氨基酸类似物的羧酸官能团例如作为其酯衍生物被保护。在一些实施方案中，使用氨基酸类似物的盐。“非必需”氨基酸残基是相对于多肽的野生型序列可能发生改变而不消除或基本不改变其基本生物学或生物化学活性(例如，受体结合或激活)的残基。“必需”氨基酸残基是当相对于多肽的野生型序列发生改变时导致多肽的基本生物学或生物化学活性消除或基本消除的残基。“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基所替代的氨基酸置换。本领域中已定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，k、r、h)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，d、e)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，g、n、q、s、t、y、c)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，a、v、l、i、p、f、m、w)、具有β分支的侧链的氨基酸(例如，t、v、i)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如，y、f、w、h)。因此，多肽中预测的非必需氨基酸残基例如被来自同一侧链家族的另一种氨基酸残基所替代。可接受的置换的其他例子是基于电子等排考虑(例如，正亮氨酸取代甲硫氨酸)或其他性质(如2-噻吩丙氨酸取代苯丙氨酸，或6-cl-色氨酸取代色氨酸)的置换。术语“封端基团”是指出现在本发明拟肽大环化合物的多肽链的羧基末端或氨基末端的化学部分。羧基末端的封端基团包括未修饰的羧酸(即-cooh)或具有取代基的羧酸。例如，羧基末端可被氨基取代，从而在c末端产生羧酰胺。各种取代基包括但不限于伯胺和仲胺，仲胺包括聚乙二醇化的仲胺。用于c末端的代表性的仲胺封端基团包括：氨基末端的封端基团包括未修饰的胺(即-nh2)或具有取代基的胺。例如，氨基末端可被酰基取代，从而在n-末端生成羧酰胺。各种取代基包括但不限于取代的酰基，包括c1-c6羰基、c7-c30羰基和聚乙二醇化的氨基甲酸酯。用于n-末端的代表性封端基团包括但不限于4-fbzl(4-氟-苄基)及以下：在本文中与大环化合物或大环形成连接体一起使用的术语“元”是指形成或可以形成大环的原子，并且不包括取代基或侧链原子。以此类推，环癸烷、1,2-二氟-癸烷和1,3-二甲基环癸烷都被认为是十元大环化合物，因为氢或氟取代基或甲基侧链都没有参与形成大环。当用作分子结构的一部分时，符号是指单键或者反式或顺式双键。术语“氨基酸侧链”是指连接到氨基酸中的α-碳(或另一个骨架原子)上的部分。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫甲基，天冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟基苯甲基，等等。也包括其他非天然存在的氨基酸侧链，例如，自然产生的氨基酸侧链(例如，氨基酸代谢物)或合成制备的氨基酸侧链(例如，α,α-二取代的氨基酸)。术语“α,α-二取代的氨基酸”是指包含都结合到碳(α-碳)上的氨基和羧基而该碳(α-碳)连接到两个天然或非天然氨基酸侧链上的分子或部分。术语“多肽”包括通过共价键(例如，酰胺键)连接的两个或更多个天然或非天然存在的氨基酸。本文所述的多肽包括全长蛋白质(例如，完全加工的蛋白质)以及较短的氨基酸序列(例如，天然存在的蛋白质的片段或合成的多肽片段)。术语“第一c-末端氨基酸”是指最靠近c-末端的氨基酸。术语“第二c-末端氨基酸”是指连接在第一c-末端氨基酸的n末端处的氨基酸。本文所用的术语“大环化试剂”或“大环形成试剂”是指任何可以用来通过介导两个反应性基团之间的反应而制备拟肽大环化合物的试剂。该反应性基团可以是，例如，叠氮和炔，在这种情况下，大环化试剂包括但不限于cu试剂，如提供反应性cu(i)物质的试剂，如cubr、cui或cuotf，以及通过加入诸如抗坏血酸或抗坏血酸钠的还原剂可以原位转化为活性cu(i)试剂的cu(ii)盐，如cu(co2ch3)2、cuso4和cucl2。大环化试剂另外还可以包括，例如，本领域已知的ru试剂，如cp*rucl(pph3)2、[cp*rucl]4，或其他可以提供反应性ru(ii)物质的ru试剂。在其他情况下，反应性基团为末端烯烃。在这样的实施方案中，大环化试剂或大环形成试剂为复分解催化剂，包括但不限于稳定的后过渡金属卡宾络合物催化剂，如viii族过渡金属卡宾催化剂。例如，这样的催化剂为具有+2氧化态、电子计数为16且五配位的ru和os金属中心。在其他实例中，催化剂具有w或mo中心。各种催化剂在grubbs等人,"ringclosingmetathesisandrelatedprocessesinorganicsynthesis"acc.chem.res.1995,28,446-452，美国专利号5,811,515；美国专利号7,932,397；美国申请号2011/0065915；美国申请号2011/0245477；yu等人，"synthesisofmacrocyclicnaturalproductsbycatalyst-controlledstereoselectivering-closingmetathesis,"nature2011,479,88；和peryshkov等人，"z-selectiveolefinmetathesisreactionspromotedbytungstenoxoalkylidenecomplexes,"j.am.chem.soc.2011,133,20754中公开。在另外其他的情况下，反应性基团为巯基。在这样的实施方案中，大环化试剂为，例如，用两个巯基反应性基团如卤素基团官能化的连接体。在一些实例中，大环化试剂包括钯试剂，例如pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppe)cl、pd(dppp)cl2和pd(dppf)cl2。术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘或其基团。术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，c1-c10表示该基团中具有1-10(含端值)个碳原子。在没有指定任何数值时，“烷基”是其中具有1-20(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“亚烷基”是指二价烷基(即，-r-)。术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基部分含有指定数目的碳原子。例如，c2-c10表示该基团中具有2-10(含端值)个碳原子。术语“低级烯基”是指c2-c6烯基链。在没有指定任何数值时，“烯基”是其中具有2-20(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的直链或支链烃链。炔基部分含有指定数目的碳原子。例如，c2-c10表示该基团中具有2-10(含端值)个碳原子。术语“低级炔基”是指c2-c6炔基链。在没有指定任何数值时，“炔基”是其中具有2-20(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“芳基”是指6碳单环或10碳双环的芳香环系，其中各环的0、1、2、3或4个原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。“芳基烷基(arylalkyl)”是指其中芳基的氢原子中的一个被如上定义的c1-c5烷基取代的如上定义的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。“芳基酰胺基(arylamido)”是指其中芳基的氢原子中的一个被一个或多个-c(o)nh2基团取代的如上定义的芳基。芳基酰胺基的代表性例子包括：2-c(o)nh2-苯基、3-c(o)nh2-苯基、4-c(o)nh2-苯基、2-c(o)nh2-吡啶基、3-c(o)nh2-吡啶基和4-c(o)nh2-吡啶基。“烷基杂环基(alkylheterocycle)”是指其中c1-c5烷基的氢原子中的一个被杂环取代的如上定义的c1-c5烷基。烷基杂环基的代表性例子包括但不限于：-ch2ch2-吗啉、-ch2ch2-哌啶、-ch2ch2ch2-吗啉和-ch2ch2ch2-咪唑。“烷基酰胺基(alkylamido)”是指其中c1-c5烷基的氢原子中的一个被-c(o)nh2基团取代的如上定义的c1-c5烷基。烷基酰胺基的代表性例子包括但不限于：-ch2-c(o)nh2、-ch2ch2-c(o)nh2、-ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch2ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch(c(o)nh2)ch3、-ch2ch(c(o)nh2)ch2ch3、-ch(c(o)nh2)ch2ch3、-c(ch3)2ch2c(o)nh2、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch3、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch3-ch3和-ch2-ch2–nh-c(o)-ch＝ch2。“羟烷基(alkanol)”是指其中c1-c5烷基的氢原子中的一个被羟基取代的如上定义的c1-c5烷基。羟烷基的代表性例子包括但不限于：-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch3、-ch2ch(oh)ch2ch3、-ch(oh)ch3和-c(ch3)2ch2oh。“烷基羧基(alkylcarboxy)”是指其中c1-c5烷基的氢原子中的一个被-cooh基团取代的如上定义的c1-c5烷基。烷基羧基的代表性例子包括但不限于：-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh、-ch2ch(cooh)ch3、-ch2ch2ch2ch2ch2cooh、-ch2ch(cooh)ch2ch3、-ch(cooh)ch2ch3和-c(ch3)2ch2cooh。本文使用的术语“环烷基”包括具有3-12个碳、优选3-8个碳、更优选3-6个碳的饱和的和部分不饱和的环烃基团，其中环烷基另外任选地被取代。一些环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“杂芳基”是指芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系，其如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自o、n或s(例如，如果是单环、双环或三环，分别为碳原子和1-3、1-6或1-9个o、n或s杂原子)，其中各个环的0、1、2、3或4个原子被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基、噻唑基等。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。术语“杂环基”是指非芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系，其如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自o、n或s(例如，如果是单环、双环或三环，分别为碳原子和1-3、1-6或1-9个o、n或s杂原子)，其中各个环的0、1、2或3个原子被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语“取代基”是指取代任何分子、化合物或部分上的第二原子或基团如氢原子的基团。合适的取代基包括但不限于卤素、羟基、巯基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷磺酰基(alkanesulfonyl)、烷基羰基和氰基。在一些实施方案中，本文公开的化合物包含一个或多个不对称中心，因而作为外消旋体或外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体和非对映体混合物存在。除非另外明确地指出，所述化合物包括这些化合物的所有这样的异构体形式。在一些实施方案中，本文公开的化合物也呈现为多种互变异构形式，在这些情况下，所述化合物包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，如果环系的烷基化作用导致在多个位置发生烷基化，那么本发明包括所有这些反应产物)。除非另外明确地指出，所述化合物包括这些化合物的所有这些异构体形式。除非另外明确地指出，所述化合物包括本文所述化合物的所有晶形。如本文所用的，术语“增加”和“减少”分别意味着导致至少5％的统计学显著的(即，p<0.1)增加或减少。如本文所用的，提及变量的数值范围旨在表示变量等于该范围内的任意值。因此，对于本身不连续的变量，该变量等于该数值范围内的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本身连续的变量，该变量等于该数值范围内的任意实值，包括该范围的端点。作为例子，而不是限制，如果变量本身是不连续的，描述为具有0-2之间的值的变量取0、1或2的值；而如果变量本身是连续的，则取0.0、0.1、0.01、0.001的值或≥0且≤2的其他任何实值。如本文所用的，除非另外特别指出，单词“或”以“和/或”的包含性含义使用，而非“任一/或”的排它性的含义。术语“平均”表示对于每个数据点通过进行至少3次独立的重复而获得的平均值。术语“生物活性”包括大环化合物的结构和功能性质。生物活性是，例如，结构稳定性、α-螺旋性、对靶标的亲和性、对蛋白水解降解的抗性、细胞透性、细胞内稳定性、体内稳定性或其任意组合。术语“结合亲和力”是指结合相互作用的强度，例如拟肽大环化合物与靶标之间的结合相互作用的强度。结合亲和力可以表示为，例如，平衡解离常数(“kd”)，其表示单位为浓度的量度(例如m、mm、μm、nm等)。在数字上，结合亲和力和kd值相反地变化，从而使得较低的结合亲和力对应于较高的kd值，而较高的结合亲和力对应于较低的kd值。在需要高结合亲和力的情况下，“改善的”结合亲和力是指较高的结合亲和力，因此指较低的kd值。术语“体外效力”是指测试化合物如拟肽大环化合物在体外测试系统或试验中产生有益结果的程度。例如，体外效力可以测量为“ic50”或“ec50”值，其表示测试化合物在测试系统中产生50％的最大效应的浓度。术语“体外效力之比”或“体外效力比”是指来自第一试验(分子)与来自第二试验(分母)的ic50或ec50值的比值。因此，针对试验1相比于试验2的改善的体外效力比是指较低的表示为ic50(试验1)/ic50(试验2)或ec50(试验1)/ec50(试验2)的比值。此概念也可表征为在试验1中相比于在试验2中的“改善的选择性”，这可能是由于针对靶标1的ic50或ec50值的降低，也可能是由于针对靶标2的ic50或ec50值的升高。如本文使用的“胶束形成剂”可以是两亲性化合物，意思是既含有疏水基团(尾)又含有亲水基团(头)的化合物。胶束形成剂包括表面活性剂，例如离子型、非离子型和兼性离子表面活性剂。在下面的附图和描述中阐述了本发明的一个或多个具体实施方案的细节。从说明书、附图和权利要求书可以明显看出本发明的其他特征、目的和优势。术语“xaa”在本文描述的通式中用来指任意氨基酸。该术语有时可后接数字下标，例如“xaa6”。在这些情况下，该数字下标可指或者可以不指序列中氨基酸“xaa”的位置。例如，在有些情况下而不是在所有情况下，xaa6可表示氨基酸“xaa”存在于序列的第六位。综述在一方面，本发明提供用于肠胃外给药的、包含拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的水性药物制剂，其中该拟肽大环化合物与mdm2和/或mdmx蛋白结合。本文提供的水性药物制剂是准备用于注射(例如静脉内注射)的水溶液或准备用于稀释并注射的水性浓缩物。在一些实施方案中，本文公开的水性药物制剂不含有胶束或基本上不含胶束。在多个实施方案中，本文公开的水性药物制剂包含低于2％w/v的胶束形成剂。在一些实例中，本文公开的水性药物制剂包含低于2％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、08％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％或0.05％w/v的胶束形成剂。在一些实施方案中，该胶束形成剂为山梨醇。在一些实施方案中，该胶束形成剂为聚乙二醇-聚(乳酸)。在一些实施方案中，该胶束形成剂为1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇缀合物。在一些实施方案中，不使用胶束形成剂，但该分子具有胶束形成性质。所述水性药物制剂包含水性稀释剂。在一些实例中，该稀释剂为水、纯化水、注射用水、注射用抑菌水、注射用无菌水、肠胃外用水、pbs和/或冲洗用无菌水。在一些实施方案中，该稀释剂为注射用水。在一些实施方案中，该稀释剂为pbs。在一些实施方案中，该稀释剂为右旋糖水溶液，例如5％右旋糖水溶液。在多个实施方案中，所述拟肽大环化合物为包含至少一个大环形成连接体的交联的肽，该大环形成连接体在第一氨基酸残基(或类似物)与第二氨基酸残基之间形成大环。在一些实施方案中，拟肽大环化合物具有式(i)：其中：每个a、c和d独立地为氨基酸；每个b独立地为氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]或[–nh–l3–]；每个e独立地为选自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基异丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(丝氨酸)的氨基酸；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素取代；或者形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个l和l’独立地为大环形成连接体；每个l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；每个v独立地为1–1000的整数；每个w独立地为3–1000的整数；u为1-10的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数；且每个n独立地为1-5的整数。在一些实施方案中，所述大环形成连接体(l或l’)具有式–l1–l2–，其中l1和l2独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；且每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个n为1-5的整数。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物是能够与p53、mdm2和/或mdmx结合并调节其活性的基于p53的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物是抑制p53、mdm2和/或mdmx蛋白之间相互作用的基于p53的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物是可用于治疗包括但不限于癌症和其他高增生性疾病的疾病的基于p53的拟肽大环化合物。在一些实例中，该拟肽大环化合物具有式i，且包含与表1、表1a、表1b和表1c任一个中的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更高同一性的氨基酸序列。在一些实例中，该拟肽大环化合物是来自表1、表1a、表1b和表1c任一个中的拟肽大环化合物。可将任何适当剂量的拟肽大环化合物配制在本发明的水性药物制剂中。通常，该拟肽大环化合物(或，在包含两种或更多种拟肽大环化合物的实施方案中，所述拟肽大环化合物中的每一种)以大于或等于1mg/ml的量存在于该水性药物制剂中。例如，大于或等于5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml。在一些实例中，该拟肽大环化合物以约15mg/ml至约100mg/ml范围内的量存在于该水性药物制剂中。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物以约15mg/ml至约60mg/ml范围内的量存在于该水性药物制剂中。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物以约20mg/ml至约50mg/ml范围内的量存在于该水性药物制剂中。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物以约50mg/ml至约100mg/ml范围内的量存在于该水性药物制剂中。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物以约15mg/ml至约20mg/ml范围内的量存在于该水性药物制剂中。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物以约15mg/ml至约30mg/ml范围内的量存在于该水性药物制剂中。技术人员将容易明白，该拟肽大环化合物剂量可根据包括所用的拟肽大环化合物、待治疗的受试者以及待治疗的疾病、病症或病况在内的若干条件而变化。本文公开的水性药物制剂可另外包含缓冲剂。该缓冲剂可以是能够将该水性制剂的ph维持在4.0-9.0范围内的任何试剂。例如，该缓冲剂选自氨溶液、碳酸钙、磷酸三钙、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、二乙醇胺、苹果酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、脱水柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠和三乙醇胺。在一些实施方案中，该缓冲剂可以是磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或其混合物。该制剂的ph可以在4.0-9.0的范围内。例如，该ph可以在约4.5-8.5、约5.0-8.0、约5.5-7.5、约7.0-7.5、约7.0-8.0、约7.0-9.0或约8.0-9.0的范围内。在一些实施方案中，该制剂的ph为约7.0。在一些实施方案中，该制剂的ph为约7.5。在一些实施方案中，该制剂的ph为约8.0。本文公开的水性药物制剂可包含稳定剂。该稳定剂可以是任何药学上可接受的稳定剂。这样的稳定剂可包括例如抗氧化剂和/或表面活性剂。在一些实施方案中，该稳定剂为非离子型稳定剂，例如非离子型表面活性剂。在一些实施方案中，该稳定剂为脂肪酸酯。该稳定剂可选自聚氧乙烯二醇烷基醚、聚氧丙烯二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚、聚氧乙烯二醇辛基酚醚、聚氧乙烯二醇烷基酚醚、甘油烷基酯、聚氧乙烯二醇失水山梨醇烷基酯、失水山梨醇烷基酯、椰油酰胺mea、椰油酰胺dea、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物以及聚乙氧基化牛脂胺。在一些实例中，该稳定剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或聚山梨酯120。在一些实施方案中，可以调节本发明水性药物制剂的张度，例如该制剂的张度可使得该制剂与生理流体等渗。此类制剂可进一步包含一种或多种张度调节剂(张度剂)以调节该制剂的张度。可以使用任何药学上可接受的张度剂。在一些实例中，该张度剂选自电解质、单糖、二糖、多糖和水溶性葡聚糖。在一些实例中，该张度剂为nacl或kcl。在一些实例中，该张度剂选自果糖、葡萄糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素。在一些实施方案中，该张度剂为海藻糖。在一些实例中，本发明的制剂进一步包含一种或多种额外的赋形剂。例如防腐剂或共溶剂。本文还提供了制备本文公开的水性药物制剂的方法。该方法包括将拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐添加至水溶液中。该水溶液可包含缓冲剂、稳定剂和张度剂中的一种或多种。该方法可进一步包括添加ph调节剂以将该混合物的ph维持在指定水平。在一些实施方案中，该方法包括将所需量的该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐(例如钠、钾或锂盐)添加至水中。在一些实施方案中，该方法包括将所需量的该拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐添加至包含缓冲剂、稳定剂和张度剂的水溶液中。本文还提供了一种治疗可通过向受试者施用如本文所述的水性药物制剂而得到治疗、减轻或预防的疾病、病况或病症的方法。该方法包括向该受试者施用对于治疗、减轻或预防所述疾病、病况或病症有效的量的该水性药物制剂。在一些实施方案中，该疾病、病况或病症为p53介导的疾病、病况或病症。在一些实施方案中，该疾病、病况或病症为mdm2和/或mdmx介导的疾病、病况或病症。在一些实施方案中，该疾病、病况或病症为高增生性疾病和/或炎性病症。在一些实施方案中，该疾病、病况或病症为癌症和肿瘤病况。在一些实例中，该癌症选自胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、cns癌、脑瘤、骨癌、皮肤癌、眼肿瘤、直肠癌、绒膜癌(胎盘的肿瘤)、肉瘤和软组织癌、睾丸癌、胆囊癌和胆道癌。在一些实例中，该癌症选自膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、cns癌、结肠癌、眼肿瘤、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、绒膜癌(胎盘的肿瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、软组织癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肾癌、成神经细胞瘤或神经内分泌癌。眼肿瘤的非限制性实例包括脉络膜痣、脉络膜黑色素瘤、脉络膜转移、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素细胞瘤、转移性视网膜毛细胞血管瘤、rpe先天性肥大、rpe腺瘤或视网膜母细胞瘤。在一些情况下，该癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。在一些实例中，该癌症为乳腺癌。在一些实例中，该癌症为胆囊癌。在一些实例中，该癌症为胆管癌。在一些实例中，该癌症为神经内分泌癌。在一些实例中，该癌症为骨癌。在一些实例中，该癌症为骨癌，为骨肉瘤。在一些实例中，该癌症为皮肤癌。在一些实例中，该癌症为黑色素瘤。在另一方面，本发明提供用于治疗疾病、病况或病症的试剂盒，其中该试剂盒包含本文公开的水性药物制剂。可将该制剂包装在任何合适的容器，例如瓶子或小瓶中。在一些实例中，可将该制剂包装在玻璃血清小瓶中。在一些实例中，可将该制剂包装在由硼硅玻璃构成的血清小瓶中。在一些实例中，将该制剂包装在1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、10ml、20ml、30ml或50ml玻璃小瓶中。所述瓶子和/或小瓶可以配备有塞子和/或密封。例如，可将该制剂包装在配备有特氟龙(teflon)塞子和/或可翻盖(flip-offcap)的玻璃小瓶中。该翻盖可以是塑料盖。该玻璃容器可以是安瓿。该制剂可以以多剂量形式或单剂量形式进行包装。在一些情况下，该制剂以多剂量形式进行包装。在一些实施方案中，将该制剂包装为单剂量单位。在一些实施方案中，该试剂盒进一步包含说明书，其中所述说明书指导施用该制剂以治疗有需要的受试者。该试剂盒还包含用于施用该制剂的装置。用于肠胃外给药的拟肽大环化合物的水性药物制剂在一方面，本发明提供了用于肠胃外给药的、包含如本文所述的拟肽大环化合物和水性稀释剂的水性药物制剂。本文提供的水性药物制剂可适合于静脉内、动脉内、鞘内或皮下给药。在一些实施方案中，该水性药物制剂适合于静脉内给药。本文所述的水性药物制剂可提供改善的该拟肽大环化合物的溶解度和/或稳定性。在特定的实施方案中，与在单独水中的该拟肽大环化合物肽的溶解度相比，该水性药物制剂提供增加的该拟肽大环化合物的溶解度。在一些实例中，所述水性稀释剂为水、纯化水、注射用水、注射用抑菌水、注射用无菌水、肠胃外用水、冲洗用无菌水、电解质和或右旋糖的各种无菌溶液。在一些实施方案中，该稀释剂为ph缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐溶液、林格溶液或右旋糖溶液。在一些实施方案中，该稀释剂为注射用水。在一些实施方案中，该稀释剂为右旋糖水溶液，例如5％右旋糖水溶液。所述水性药物制剂可进一步包含共溶剂。共溶剂是促进/提高拟肽大环化合物(或一种或多种赋形剂)在水性稀释剂中的溶解度的任何溶剂。该共溶剂优选是水混溶性的。在一些实施方案中，该共溶剂为乙醇、甘油、聚乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中，该共溶剂为二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)或其组合。本文提供的水性药物制剂是准备用于注射(例如静脉内注射)的水溶液或准备用于稀释并注射的水性浓缩物。在一些实施方案中，本文公开的水性药物制剂不含有胶束或基本上不含胶束。在多个实施方案中，本文公开的水性药物制剂包含低于2％w/v的胶束形成剂。在一些实例中，本文公开的水性药物制剂包含低于2％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、08％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％或0.05％w/v的胶束形成剂。在一些实例中，本文公开的水性药物制剂包含0.0001％-2％、0.0005％-2％、0.001％-2％、0.005％-2％、0.01％-2％、0.05％-2％、0.1％-2％、0.2％-2％、0.3％-2％、0.4％-2％、0.5％-2％、0.6％-2％、0.7％-2％、0.8％-2％、0.9％-2％、1.0％-2％、1.1％-2％、1.2％-2％、1.3％-2％、1.4％-2％、1.5％-2％、1.6％-2％、1.7％-2％、1.8％-2％、1.9％-2％、0.0001％-1.8％、0.0005％-1.8％、0.001％-1.8％、0.005％-1.8％、0.01％-1.8％、0.05％-1.8％、0.1％-1.8％、0.2％-1.8％、0.3％-1.8％、0.4％-1.8％、0.5％-1.8％、0.6％-1.8％、0.7％-1.8％、0.8％-1.8％、0.9％-1.8％、1.0％-1.8％、1.1％-1.8％、1.2％-1.8％、1.3％-1.8％、1.4％-1.8％、1.5％-1.8％、1.6％-1.8％、0.0001％-1.6％、0.0005％-1.6％、0.001％-1.6％、0.005％-1.6％、0.01％-1.6％、0.05％-1.6％、0.1％-1.6％、0.2％-1.6％、0.3％-1.6％、0.4％-1.6％、0.5％-1.6％、0.6％-1.6％、0.7％-1.6％、0.8％-1.6％、0.9％-1.6％、1.0％-1.6％、1.1％-1.6％、1.2％-1.6％、1.3％-1.6％、1.4％-1.6％、1.5％-1.6％、0.0001％-1.4％、0.0005％-1.4％、0.001％-1.4％、0.005％-1.4％、0.01％-1.4％、0.05％-1.4％、0.1％-1.4％、0.2％-1.4％、0.3％-1.4％、0.4％-1.4％、0.5％-1.4％、0.6％-1.4％、0.7％-1.4％、0.8％-1.4％、0.9％-1.4％、1.0％-1.4％、1.1％-1.4％、1.2％-1.4％、1.3％-1.4％、0.0001％-1.2％、0.0005％-1.2％、0.001％-1.2％、0.005％-1.2％、0.01％-1.2％、0.05％-1.2％、0.1％-1.2％、0.2％-1.2％、0.3％-1.2％、0.4％-1.2％、0.5％-1.2％、0.6％-1.2％、0.7％-1.2％、0.8％-1.2％、0.9％-1.2％、1.0％-1.2％、1.1％-1.2％、0.0001％-1％、0.0005％-1％、0.001％-1％、0.005％-1％、0.01％-1％、0.05％-1％、0.1％-1％、0.2％-1％、0.3％-1％、0.4％-1％、0.5％-1％、0.6％-1％、0.7％-1％、0.0001％-0.8％、0.0005％-0.8％、0.001％-0.8％、0.005％-0.8％、0.01％-0.8％、0.05％-0.8％、0.1％-0.8％、0.2％-0.8％、0.3％-0.8％、0.4％-0.8％、0.5％-0.8％、0.6％-0.8％、0.7％-0.8％、0.0001％-0.6％、0.0005％-0.6％、0.001％-0.6％、0.005％-0.6％、0.01％-0.6％、0.05％-0.6％、0.1％-0.6％、0.2％-0.6％、0.3％-0.6％、0.4％-0.6％、0.5％-0.6％、0.0001％-0.4％、0.0005％-0.4％、0.001％-0.4％、0.005％-0.4％、0.01％-0.4％、0.05％-0.4％、0.1％-0.4％、0.2％-0.4％、0.3％-0.4％、0.0001％-0.2％、0.0005％-0.2％、0.001％-0.2％、0.005％-0.2％、0.01％-0.2％、0.05％-0.2％、0.1％-0.2％、0.0001％-0.1％、0.0005％-0.1％、0.001％-0.1％、0.005％-0.1％、0.01％-0.1％、0.05％-0.1、0.0001％-0.05％、0.0005％-0.05％、0.001％-0.05％、0.005％-0.05％、0.01％-0.05％、0.0001％-0.01％、0.0005％-0.01％、0.001％-0.01％、0.005％-0.01％、0.0001％-0.005％、0.0005％-0.005％、0.001％-0.005％、0.0001％-0.001％、0.0005％-0.001％或0.0001％-0.0005％w/v的胶束形成剂。在一些实施方案中，该胶束形成剂为山梨醇。在一些实施方案中，该胶束形成剂为聚乙二醇-聚(乳酸)。在一些实施方案中，该胶束形成剂为1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇缀合物。在一些实施方案中，在该制剂中不添加胶束形成剂，但该分子具有胶束形成性质。本文公开的水性药物制剂可另外包含适合于水性药物制剂的一种或多种赋形剂。以下描述了可存在于本文所述的水性药物制剂中的示例性赋形剂。缓冲剂本发明的水性药物制剂可包含一种或多种缓冲剂，例如药学上可接受的缓冲剂。可使用缓冲剂控制该制剂的ph和/或维持拟肽大环化合物的稳定性。该水性药物制剂的ph范围可以为ph2至ph12、ph4至ph9、ph5至ph9或ph6至ph8。在一些实施方案中，将该水溶液缓冲至ph约5.0-9.0。在一些实施方案中，将该水性药物制剂缓冲至ph约6.0-8.0。在一些实施方案中，该水性药物制剂的ph在约6.5-8.0、约7.0-8.0、约7.5-8.0、约6.0-7.5、约6.5-7.5、约7.0-7.5、6.0-7.0、约6.5-7.0、约7.0-7.5或约7.5-8.0的范围内。在一些实施方案中，将该水溶液缓冲至ph约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5。在一些实施方案中，将该水性药物制剂缓冲至ph约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8.0。在一些实施方案中，将该水性药物制剂缓冲至ph约7.3-7.5。在本发明的药物制剂中可使用对于注射到哺乳动物组织、特别是注射到人体中来说安全的任何缓冲剂。缓冲剂可以是能够使酸性或碱性溶液达到某一ph状态，且随后防止从该状态变化的任何试剂。可在本发明水性药物制剂中使用的缓冲剂包括柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、琥珀酸盐或谷氨酸盐缓冲液。在一些实例中，该缓冲剂是乳酸锂、乳酸镁、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、聚磷酸钠、聚磷酸钾、焦磷酸钾、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、偏磷酸钾、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、酒石酸锂、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、葡糖酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、柠檬酸钠、酒石酸钠、碳酸钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙或其混合物。在一些实例中，该缓冲剂为柠檬酸盐缓冲液。合适的柠檬酸盐缓冲液的非限制性实例包括柠檬酸锂一水合物、柠檬酸钠一水合物、柠檬酸钾一水合物、柠檬酸钙一水合物、柠檬酸锂二水合物、柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钾二水合物、柠檬酸钙二水合物、柠檬酸锂三水合物、柠檬酸钠三水合物、柠檬酸钾三水合物、柠檬酸钙三水合物、柠檬酸锂四水合物、柠檬酸钠四水合物、柠檬酸钾四水合物、柠檬酸钙四水合物、柠檬酸锂五水合物、柠檬酸钠五水合物、柠檬酸钾五水合物、柠檬酸钙五水合物、柠檬酸锂六水合物、柠檬酸钠六水合物、柠檬酸钾六水合物、柠檬酸钙六水合物、柠檬酸锂七水合物、柠檬酸钠七水合物、柠檬酸钾七水合物或柠檬酸钙七水合物。在一些实例中，该缓冲剂为磷酸盐缓冲液。可在本发明的制剂中使用的合适的磷酸盐缓冲剂的非限制性实例包括而不限于磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、二碱价磷酸钠、二碱价磷酸钾、偏磷酸钾、三碱价磷酸钙、无水二碱价磷酸钙、二碱价磷酸钙水合物。在一个实施方案中，该缓冲剂为磷酸盐缓冲液。在一个实施方案中，缓冲剂为nah2po4。在一个实施方案中，该缓冲剂为na2hpo4。在一个实施方案中，该缓冲剂为nah2po4和na2hpo4的混合物。在一个实施方案中，缓冲剂为kh2po4。在一个实施方案中，该缓冲剂为k2hpo4。在一个实施方案中，该缓冲剂为kh2po4和k2hpo4的混合物。张度调节剂本文公开的水性药物制剂可包含一种或多种张度调节剂，以便调节该制剂的张度/容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)。例如，可将该水性药物制剂的张度/容量摩尔渗透压浓度调节为与人血浆等渗。这可以帮助避免对组织的伤害。在多个实施方案中，本文公开的水性药物制剂的容量摩尔渗透压浓度可以在250至1000mosm的范围内。例如，该制剂的容量摩尔渗透压浓度可以为约250-300mosm、250-350mosm、250-400mosm、250-450mosm、250-500mosm、250-550mosm、250-600mosm、250-650mosm、250-700mosm、250-750mosm、250-800mosm、250-850mosm、250-900mosm、250-950mosm、300-350mosm、300-400mosm、300-450mosm、300-500mosm、300-550mosm、300-600mosm、300-650mosm、300-700mosm、300-750mosm、300-800mosm、300-850mosm、300-900mosm、300-950mosm、300-1000mosm、350-400mosm、350-450mosm、350-500mosm、350-550mosm、350-600mosm、350-650mosm、350-700mosm、350-750mosm、350-800mosm、350-850mosm、350-900mosm、350-950mosm、350-1000mosm、400-450mosm、400-500mosm、400-550mosm、400-600mosm、400-650mosm、400-700mosm、400-750mosm、400-800mosm、400-850mosm、400-900mosm、400-950mosm、400-1000mosm、450-500mosm、450-550mosm、450-600mosm、450-650mosm、450-700mosm、450-750mosm、450-800mosm、450-850mosm、450-900mosm、450-950mosm、450-1000mosm、500-550mosm、500-600mosm、500-650mosm、500-700mosm、500-750mosm、500-800mosm、500-850mosm、500-900mosm、500-950mosm、500-1000mosm、550-600mosm、550-650mosm、550-700mosm、550-750mosm、550-800mosm、550-850mosm、550-900mosm、550-950mosm、550-1000mosm、600-650mosm、600-700mosm、600-750mosm、600-800mosm、600-850mosm、600-900mosm、600-950mosm、600-1000mosm、650-700mosm、650-750mosm、650-800mosm、650-850mosm、650-900mosm、650-950mosm、650-1000mosm、700-750mosm、700-800mosm、700-850mosm、700-900mosm、700-950mosm、700-1000mosm、750-800mosm、750-850mosm、750-900mosm、750-950mosm、750-1000mosm、800-850mosm、800-900mosm、800-950mosm、800-1000mosm、850-900mosm、850-950mosm、850-1000mosm、900-950mosm、900-1000mosm或950-1000mosm。在一些实施方案中，该制剂的容量摩尔渗透压浓度在250至450mosm的范围内。例如，该制剂的容量摩尔渗透压浓度可以为约250mosm、约300mosm、约350mosm、约400mosm或约450mosm。在一些实施方案中，该制剂与生物流体等渗，即，容量摩尔渗透压浓度为约300mosm。所述张度调节剂可以是离子型张度调节剂或非离子型张度调节剂。在一些实施方案中，所述等渗剂为离子型等渗剂。在一些实施方案中，该等渗剂为非离子型等渗剂。在一些实施方案中，该等渗剂为一种或多种离子型和/或非离子型等渗剂的混合物。在本发明的一些实施方案中，该等渗剂选自盐(例如氯化钠、硼酸、硝酸钠、硝酸钾)、糖或糖醇、氨基酸(例如l-甘氨酸、l-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸，苏氨酸)、糖醇(例如甘油(丙三醇))、1,2-丙二醇(丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇(例如peg400)或其混合物。可以使用任何糖，如单糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素钠。在一些实例中，所述张度调节剂选自右旋糖、甘油、甘露醇、海藻糖、氯化钾和氯化钠。在一些实例中，该张度调节剂为海藻糖，例如d-海藻糖。在一些实例中，该张度调节剂为氯化钠。在一些实例中，该张度调节剂为氯化钾。张度调节剂在水性药物制剂中的使用是技术人员公知的。为了方面起见，参考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,1995。稳定剂本文所述的水性药物制剂包含稳定剂。可使用的稳定剂的非限制性实例包括阿拉伯胶、琼脂、白蛋白、藻酸、硬脂酸铝、藻酸铵、阿拉伯糖、盐酸精氨酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、丁羟甲苯、藻酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维二糖、纤维素角豆胶、胶体二氧化硅、环糊精、二乙醇胺、葡聚糖、edentates、乙基纤维素、棕榈酰硬脂酸乙二醇酯、果糖、龙胆二糖、葡萄糖、葡糖胺、甘氨酸、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉、羟丙甲纤维素、透明质酸、转化糖、异麦芽糖、乳糖、卵磷脂、硅酸镁铝、甘露糖、甘露醇、麦芽糖、矿物油和羊毛脂醇、单乙醇胺、n-甲基吡咯烷酮、果胶、波拉克林钾、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、藻酸钾、氯化钾、聚维酮(例如聚维酮k-12、聚维酮k-15、聚维酮k-17、聚维酮k-25、聚维酮k-20、聚维酮k-60、聚维酮k-90或聚维酮k-120)、没食子酸丙酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸钠、藻酸钠、硼酸钠、氯化钠、硬脂基富马酸钠、山梨醇、硬脂醇、蔗糖、磺丁基醚β-环糊精、淀粉、海藻糖、白蜡、黄原胶、木糖醇、黄蜡和乙酸锌。在一些实施方案中，所述稳定剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或聚山梨酯120。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯20。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯21。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯40。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯60。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯61。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯65。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯80。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯81。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯85。在一些实施方案中，该稳定剂为聚山梨酯120。防腐剂-抗氧化剂、抗微生物剂和螯合剂本文公开的水性药物制剂可包含一种或多种抗氧化剂，以便防止/最小化该制剂中存在的拟肽大环化合物和/或赋形剂的氧化。该抗氧化剂还可以用作稳定剂。可用来形成本发明的水性药物制剂的抗氧化剂包括但不限于没食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯，丁羟茴醚(bha，通常作为邻位和间位异构体的混合物购得)，绿茶提取物，尿酸，半胱氨酸，丙酮酸盐，去甲二氢愈创木酸，抗坏血酸，抗坏血酸的盐如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸钠，抗坏血酸基葡糖胺，维生素e(即，生育酚，如a-生育酚)，维生素e的衍生物(例如，生育酚乙酸酯)，类视黄醇如视黄酸、视黄醇、反式视黄醇、顺式视黄醇、反式视黄醇和顺式视黄醇的混合物、3-去氢视黄醇，和维生素a的衍生物(例如，乙酸视黄酯、视黄醛和棕榈酸视黄酯，也称为tetinylpalmitate)，柠檬酸钠，亚硫酸钠，硫代硫酸钠，硫酸氢钠，番茄红素，花青素(anthocyanids)，生物类黄酮(如橙皮素、柚皮苷、芦丁和槲皮素)，超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶，丁羟甲苯(bht)，吲哚-3-甲醇，碧萝芷，褪黑激素，萝卜硫素，孕烯醇酮，硫辛酸和4-羟基-5-甲基-3[2h]-呋喃酮。在多个实施方案中，排除一种或多种上述抗氧化剂，或其以低于有效量存在。在一些实施方案中，所述抗氧化剂为抗坏血酸、柠檬酸、乙酰半胱氨酸、亚硫酸盐(如亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐)和一硫代甘油。所述水性药物制剂可包含一种或多种抗微生物剂。可使用的合适的抗微生物剂包括醇、苯扎氯铵、苯甲醇、硼酸、溴硝醇(bronopol)、丁羟茴醚、对羟基苯甲酸丁酯、二氧化碳、膨润土、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚(间甲酚)、二甲醚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶、咪脲、通过三硅酸镁灭活、异丙醇、乳酸、对羟基苯甲酸甲酯、一硫代甘油、对羟基苯甲酸酯(甲酯、丙酯、丁酯)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、苯汞盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、偏亚硫酸氢钾、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、乙酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、乳酸钠、偏亚硫酸氢钠、丙酸钠、亚硫酸钠、山梨酸、增效剂、依地酸、硫柳汞、木糖醇或本领域技术人员已知的其他试剂。在一些实施方案中，使用的抗微生物剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在一些实施方案中，使用的抗微生物剂为苯扎氯铵。本文公开的水性药物制剂可包含一种或多种螯合剂。可用来形成本发明的水性药物制剂的螯合剂的非限制性实例包括但不限于乙二胺四乙酸(edta)、edta二钠、依地酸钙二钠、edta三钠、白蛋白、运铁蛋白、去铁胺、除铁灵、甲磺酸去铁胺、edta四钠和edta二钾、偏硅酸钠、柠檬酸一水合物、富马酸、苹果酸、麦芽酚或任何这些的组合。在一些实施方案中，本发明的制剂不含或基本上不含螯合剂。在一些进一步的实施方案中，该制剂是不含螯合剂的溶液。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂不包含或基本上不包含防腐剂。在一些进一步的实施方案中，该水性药物制剂是不含防腐剂的溶液。表面活性剂可通过所述组合物中的表面活性剂或其他合适的共溶剂来提高本发明制剂的组分的溶解度。此类共溶剂包括聚山梨酯20、60和80，f68、f-84和p-103，环糊精，或本领域技术人员已知的其他试剂。此类共溶剂可在约0.01重量％至2重量％的水平下使用。此外，可使用表面活性剂来防止化合物的聚集。可用来形成水性药物制剂的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。在本发明的一些实施方案中，该表面活性剂可以是化合物的钠盐形式，其可以包括一钠盐形式。合适的钠盐表面活性剂可根据期望的性能来选择，其包括高速聚合、适合于递送的小的所得粒子大小、良好的聚合产率、稳定性，包括冻融和贮存稳定性，改善的表面张力性质，以及润滑性能。所述表面活性剂可以是不与药物反应且大大减小药物、赋形剂与给药部位之间的表面张力的任何合适的无毒化合物。一些有用的表面活性剂是：以商品名mednique6322和emersol6321可购得的油酸(来自cogniscorp.,cincinnati,ohio)；氯化十六烷基吡啶(来自arrowchemical,inc.westwood,n.j.)；以商品名epikuron200可购得的大豆卵磷脂(来自lucasmeyerdecatur,ill.)；以商品名吐温20可购得的聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(来自icispecialtychemicals,wilmington,del.)；以商品名吐温60可购得的聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(来自ici)；以商品名吐温80可购得的聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(来自ici)；以商品名brij76可购得的聚氧乙烯(10)硬脂基醚(来自ici)；以商品名brij92可购得的聚氧乙烯(2)油基醚(来自ici)；以商品名tetronic150r1可购得的聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物(来自basf)；以商品名pluronicl-92、pluronicl-121和pluronicf68可购得的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(来自basf)；以商品名alkasurfco-40可购得的蓖麻油乙氧基化物(来自rhone-poulencmississaugaontario,canada)；及其混合物。合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的hlb值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有约10或低于约10的hlb值。用来表征非离子型两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲油平衡值(“hlb”值)。具有较低hlb值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高hlb值的表面活性剂更具亲水性，并且在水溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是hlb值大于约10的那些化合物，以及hlb指标一般不适用的阴离子型、阳离子型或兼性离子化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是hlb值等于或低于约10的化合物。然而，表面活性剂的hlb值仅仅是通常用来实现产品、药物和化妆品乳液的配制的粗略指导。亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。在前述组内，一些离子型表面活性剂包括，例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化甘油单酯、甘油单酯/甘油二酯的单/二乙酰化酒石酸酯、甘油单酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecylsulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物的离子化形式。亲水性非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯失水山梨醇脂肪酸酯如聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中至少一个成员的亲水性酯交换反应产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯以及多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组中至少一个成员的亲水性酯交换反应产物。该多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯、peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25甘油三油酸酯、peg-32二油酸酯、peg-20月桂酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-20硬脂酸甘油酯、peg-20油酸甘油酯、peg-30油酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-40月桂酸甘油酯、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氢化蓖麻油peg-60氢化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10-月桂酸酯、peg-30胆固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40失水山梨醇油酸酯、peg-80失水山梨醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、poe-9月桂基醚、poe-20月桂基醚、poe-10油基醚、poe-20油基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24胆固醇、聚甘油-10-油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、peg10-100壬基苯酚系列、peg15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。仅举例而言，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；失水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中至少一个成员的疏水性酯交换反应产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组内，一些亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组中至少一个成员的疏水性酯交换反应产物。在一些实施方案中，本发明的制剂不含有表面活性剂。在一些实施方案中，本发明的制剂是不含有表面活性剂的静脉内制剂。在一些进一步的实施方案中，该制剂基本上不含表面活性剂，即含有低于约0.0001重量％的表面活性剂。在一些实施方案中，该制剂基本上不含表面活性剂。然而，必要时，该制剂可含有常规使用的表面活化剂，如油酸、卵磷脂、失水山梨醇三油酸酯、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧丙烯/聚氧乙烯/乙二胺嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油等，其中表面活化剂(如果存在)的比例可以为基于总制剂的约0.0001重量％至1重量％，或约0.001重量％至0.1重量％。其他合适的表面活性剂/乳化剂对于本领域技术人员是已知的，并且在ctfainternationalcosmeticingredientdictionaryandhandbook,vol.2,第7版(1997)中列出。本发明的水性药物制剂可进一步包含其他药理活性成分，只要它们不与本发明的目的相抵触即可。例如，该水性药物制剂可以包含增溶剂、填充剂、溶解增强剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、抗菌剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其组合。一些赋形剂或添加剂可根据它们的性能和该制剂的性质而具有多于一种可能的功能或用途。在多种活性成分的组合中，它们各自的含量可鉴于它们的作用和安全性而适当增加或减少。拟肽大环化合物在一些实施方案中，拟肽大环化合物具有式(i)：其中：每个a、c和d独立地为氨基酸；每个b独立地为氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]、或[–nh–l3–]；每个e独立地为选自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基异丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(丝氨酸)的氨基酸；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代；或者形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个l和l’独立地为大环形成连接体；每个l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；每个v独立地为整数；每个w独立地为3–1000的整数；u为1-10的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数；且每个n独立地为1-5的整数。在一些实施方案中，每个v和w独立地为1-30的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。在一些实施方案中，还提供了下式的拟肽大环化合物：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一个单独地为氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸，其中每个x为氨基酸；每个d和e独立地为氨基酸；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代；或者r1和r2中的至少一个形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个l或l’独立地为大环形成连接体；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；v为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数；且w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，每个v和w独立地为1-30的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。在本文所述任何通式的一些实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少四个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少五个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少六个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少七个是与序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在一些实施方案中，拟肽大环化合物具有下式：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一个单独地为氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三个是与序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸，其中每个x为氨基酸；每个d独立地为氨基酸；每个e独立地为氨基酸，例如选自ala(丙氨酸)、d-ala(d-丙氨酸)、aib(α-氨基异丁酸)、sar(n-甲基甘氨酸)和ser(丝氨酸)的氨基酸；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素–取代的；或者r1和r2中的至少一个形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个l或l’独立地为大环形成连接体；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；v为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数；w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数；且。在上述通式的一些实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三个是与序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少四个是与序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少五个是与序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少六个是与序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他实施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少七个是与序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸。在一些实施方案中，w为3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整数。在一些实施方案中，w为3。在其他实施方案中，w为6。在一些实施方案中，v为1-10，例如2-5的整数。在一些实施方案中，v为2。在一个实施方案中，式(i)拟肽大环化合物为式(ia)：或其药学上可接受的盐，其中：xaa6、xaa7、xaa8、xaa10、xaa11、xaa12和xaa13中的每一个独立地为氨基酸，其中xaa6、xaa7、xaa8、xaa10、xaa11、xaa12中的至少三个、四个、五个或每一个是与序列x5–thr6–leu7–leu8–x9–leu10–lys11/ala11–val12/ala12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸，其中x5和x9中的每一个独立地为氨基酸。在一些实施方案中，式(ia)拟肽大环化合物为式(ia-1)：或其药学上可接受的盐，其中每个xaa14独立地为氨基酸。在一些实施方案中，式(ia)拟肽大环化合物为式(ia-2)：或其药学上可接受的盐，其中每个xaa14和xaa15独立地为氨基酸。在一个实施方案中，式(i)拟肽大环化合物为式(ib)：或其药学上可接受的盐,其中：xaa6、xaa7、xaa8、xaa9、xaa10、xaa11和xaa13中的每一个独立地为氨基酸，其中xaa6、xaa7、xaa8、xaa9、xaa10和xaa11中的至少三个、四个、五个或每一个是与序列x5-thr6–leu7–leu8–phe9–leu10–lys11/ala11–x12的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸，其中x5和x12中的每一个独立地为氨基酸。在一些实施方案中，式(ib)拟肽大环化合物为式(ib-1)：或其药学上可接受的盐，其中每个xaa14独立地为氨基酸.。在一些实施方案中，式(ib)拟肽大环化合物为式(ib-2)：或其药学上可接受的盐，其中每个xaa14和xaa15独立地为氨基酸。在一些实施方案中，本发明提供式(ix)的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中该拟肽大环化合物相对于具有bh3结构域的另一种蛋白质选择性地结合mcl-1，其中：每个a、c、d和e独立地为天然或非天然氨基酸；每个b独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每个l独立地为大环形成连接体；每个l′独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或者是键，或者与r1以及结合至r1和l′两者的原子一起形成环；每个l″独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或者是键，或者与r2以及结合至r2和l″两者的原子一起形成环；每个r1独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代，或者与l′以及结合至r1和l′两者的原子一起形成环；每个r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代，或者与l″以及结合至r1和l″两者的原子一起形成环；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代；每个l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个n独立地为1-5的整数；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000的整数；u为1-10的整数；且每个x、y和z独立地为0-10的整数。在一些实施方案中，本发明提供具有下式的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中：每个d和e独立地为氨基酸残基；每个r1和r2独立地为烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素-取代；–h，或者r1和r2中的至少一个形成连接至所述d或e氨基酸残基之一的α位置的大环形成连接体l’；每个l为式–l1–l2–或–l1–l2–l3–的大环形成连接体；每个l1、l2和l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r3独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被r5取代；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；r7为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；r8为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；xaa1和xaa2中的每一个独立地为氨基酸残基或不存在；xaa3为ala、aib、asp、asn、cys、glu、gln、his、ile、lys、leu、met、arg、ser、thr、val、trp、tyr或前述任一种的类似物；v为1-1000的整数；w为0-1000的整数；且n为1-5的整数。在一些实施方案中，本发明提供下式的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中：每个d和e独立地为氨基酸残基；r1和r2独立地为烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素-取代；–h，或者r1和r2中的至少一个形成连接至所述d或e氨基酸残基之一的α位置的大环形成连接体l’；每个l或l′独立地为式–l1–l2–或–l1–l2–l3–的大环形成连接体；l1、l2和l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r3独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被r5取代；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；r7为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；r8为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；xaa1和xaa2中的每一个独立地为氨基酸残基或不存在；v为1-1000的整数；w为0-1000的整数；且n为1-5的整数。在一些实施方案中，本发明提供包含下式氨基酸序列的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20-x21其中：x1为ile、arg、ala、lys、pro、leu、asp、glu、his、ser、gln、phe、其类似物或不存在；x2为trp、arg、ala、asn、phe、pro、leu、ser、lys、tyr、his、cou、cou2、cou4、cou7、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x3为ile、ala、leu、phe、tyr、val、asp、trp、pro、gln、chg、ac5c、ac6c、tba、bip、cha、adm、hcha、其类似物或不存在；x4为ala、gln、asp、val、gly、ser、leu、phe、cha、a4、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x5为gln、ala、leu、phe、tyr、gly、ile、val、arg、glu、pro、asp、mo、mo2、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x6为glu、gln、his、ala、ser、arg、ile、leu、thr、phe、val、tyr、gly、nle、st、其类似物或不存在；x7为ala、leu、phe、ile、2nal、1nal、3cf、chg、cha、adm、hcha、igl、bip、其类似物或不存在；x8为arg、ala、asp、glu、thr、his、gln、gly、asn、phe、cit、st、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x9为arg、ala、asp、lys、asn、gly、ser、gln、cys、nle、st、其类似物或交联的氨基酸；x10为ile、val、ala、asp、asn、phe、tba、hl、hhl、nle、chg、cha、其类似物或交联的氨基酸；x11为gly、val、ala、leu、ile、asp、glu、cha、aib、abu、其类似物或交联的氨基酸；x12为asp、ala、asn、gly、arg、glu、lys、leu、nle、其类似物或交联的氨基酸；x13为ala、glu、gln、leu、lys、asp、tyr、ile、ser、cys、st、sta5、aib、nle、其类似物或交联的氨基酸；x14为phe、ala、leu、val、tyr、glu、his、ile、nle、1nal、2nal、chg、cha、bip、其类似物或交联的氨基酸；x15为asn、gln、ser、his、glu、asp、ala、leu、ile、st、nle、aib、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x16为ala、glu、asp、arg、lys、phe、gly、gln、aib、cha、st、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x17为phe、tyr、ala、leu、asn、ser、gln、arg、his、thr、cou2、cou3、cou7、dpr、amf、damf、amye、其类似物、交联的氨基酸或不存在；x18为tyr、ala、ile、phe、his、arg、lys、trp、orn、amf、amye、cha、2nal、其类似物或不存在；x19为ala、lys、arg、his、ser、gln、glu、asp、thr、aib、cha、其类似物、交联的氨基酸或不存在；且x20为arg、his、ala、thr、lys、amr、其类似物、交联的氨基酸或不存在；且x21为arg、his、ala、amr、其类似物或不存在，其中该氨基酸序列的至少两个氨基酸为交联的氨基酸。在一些实施方案中，本发明提供包含c-末端氨基酸残基为–his-his的氨基酸序列的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐，其中该拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸残基的交联。在本文所述任何通式的实施方案中，大环形成连接体(l或l’)具有式–l1–l2–，其中l1和l2独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；且n为1-5的整数。在一些实施方案中，l(或l’)为下式的大环形成连接体：以下示出这类大环形成连接体l的示例性实施方案。在本文所述任何通式的实施方案中，l1和l2单独地或组合地形成三唑或硫醚。在本文所述任何通式的实施方案中，l1和l2单独地或组合地不形成三唑或硫醚。在一个实例中，r1和r2中的至少一个是未取代的或被卤素–取代的烷基。在另一个实例中，r1和r2均独立地为未取代的或被卤素–取代的烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的至少一个为甲基。在其他实施方案中，r1和r2为甲基。在一些实施方案中，x+y+z至少为3。在其他实施方案中，x+y+z为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。大环化合物或大环化合物前体中每次出现的a、b、c、d或e是独立地选择的。例如，由式[a]x表示的序列，当x为3时，包括其中氨基酸不相同的实施方案，例如gln–asp–ala，以及其中氨基酸相同的实施方案，例如gln–gln–gln。这适用于x、y或z在指定范围内的任意值。类似地，当u大于1时，各个化合物可包含相同或不同的拟肽大环化合物。例如，化合物可以包含含有不同连接体长度或化学组成的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，拟肽大环化合物包含为α-螺旋的二级结构且r8为–h，从而允许螺旋内氢键键合。在一些实施方案中，a、b、c、d或e中的至少一个为α,α-二取代的氨基酸。在一个实例中，b为α,α-二取代的氨基酸。例如，a、b、c、d或e中的至少一个为2-氨基异丁酸。在其他实施方案中，a、b、c、d或e中的至少一个为在其他实施方案中，选择从第一cα到第二cα测量的大环形成连接体l的长度，以稳定希望的二级肽结构，例如由拟肽大环化合物的残基(包括但不是必须限于第一cα到第二cα之间的残基)形成的α-螺旋。在一些实施方案中，式(i)拟肽大环化合物具有下式：其中：每个a、c、d和e独立地为天然或非天然氨基酸；每个b独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每个l独立地为大环形成连接体；每个l’独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或者是键，或者与r1以及结合至r1和l′两者的原子一起形成环；每个l”独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被r5取代，或者是键，或者与r2以及结合至r2和l″两者的原子一起形成环；每个r1独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代，或者与l′以及结合至r1和l′两者的原子一起形成环；每个r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代，或者与l″以及结合至r1和l″两者的原子一起形成环；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代；每个l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个n独立地为1-5的整数；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-40、1-25、1-20、1-15或1-10的整数；且每个u、x、y和z独立地为0-10的整数。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有式i：其中：每个a、c、d和e独立地为天然或非天然氨基酸；每个b独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代；每个l独立地为下式的大环形成连接体：每个l1、l2和l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代，或是与d残基形成的环状结构的一部分；每个r8独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被r5取代，或是与e残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000的整数；每个u、x、y和z独立地为0-10的整数；且n为1-5的整数。在一个实施方案中，式(i)拟肽大环化合物为：其中每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代。在相关实施方案中，式(i)拟肽大环化合物为：其中每个r1’和r2’独立地为氨基酸。在其他实施方案中，式(i)拟肽大环化合物为以下所示的任何通式的化合物：其中“aa”表示任何天然或非天然氨基酸侧链，且为如上定义的[d]v、[e]w，且n为0至20、50、100、200、300、400或500的整数。在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n小于50。以下示出了大环形成连接体l的示例性实施方案。在其他实施方案中，为了促进细胞摄取，进一步修饰式i化合物中的d和/或e。在一些实施方案中，将拟肽大环化合物脂质化(lipidating)或peg化有利于细胞摄取、提高生物利用度、增强血液循环、改变药代动力学、降低免疫原性和/或降低所需的给药频率。。在其他实施方案中，式i化合物中的[d]和[e]中的至少一个代表包含另外的大环形成连接体的部分，使得该拟肽大环化合物包含至少两个大环形成连接体。在特定实施方案中，拟肽大环化合物包含两个大环形成连接体。在一个实施方案中，u为2。在一些实施方案中，本文所述的任何大环形成连接体可以与表1、表1a、表1b和表1c中所示的任何序列任意组合使用，也可以与本文所述的任何r–取代基任意组合使用。在一些实施方案中，拟肽大环化合物包含至少一个α-螺旋基序。例如，式i化合物中的a、b和/或c包含一个或多个α-螺旋。一般来说，α-螺旋每圈包含3至4个氨基酸残基。在一些实施方案中，拟肽大环化合物的α-螺旋包括1至5圈，因此包含3至20个氨基酸残基。在特定实施方案中，α-螺旋包括1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些实施方案中，大环形成连接体稳定化在拟肽大环化合物内包含的α-螺旋基序。因此，在一些实施方案中，选择大环形成连接体l从第一cα到第二cα的长度，以提高α-螺旋的稳定性。在一些实施方案中，大环形成连接体跨越α-螺旋的1圈至5圈。在一些实施方案中，大环形成连接体跨越α-螺旋的大约1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些实施方案中，大环形成连接体的长度为每圈α-螺旋大约至或每圈α-螺旋大约至当大环形成连接体跨越大约1圈α-螺旋时，长度等于大约5个碳-碳键至13个碳-碳键，大约7个碳-碳键至11个碳-碳键，或大约9个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约2圈α-螺旋时，长度等于大约8个碳-碳键至16个碳-碳键，大约10个碳-碳键至14个碳-碳键，或大约12个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约3圈α-螺旋时，长度等于大约14个碳-碳键至22个碳-碳键，大约16个碳-碳键至20个碳-碳键，或大约18个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约4圈α-螺旋时，长度等于大约20个碳-碳键至28个碳-碳键，大约22个碳-碳键至26个碳-碳键，或大约24个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约5圈α-螺旋时，长度等于大约26个碳-碳键至34个碳-碳键，大约28个碳-碳键至32个碳-碳键，或大约30个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约1圈α-螺旋时，连接含有大约4个原子至12个原子，大约6个原子至10个原子，或大约8个原子。当大环形成连接体跨越大约2圈α-螺旋时，连接含有大约7个原子至15个原子，大约9个原子至13个原子，或大约11个原子。当大环形成连接体跨越大约3圈α-螺旋时，连接含有大约13个原子至21个原子，大约15个原子至19个原子，或大约17个原子。当大环形成连接体跨越大约4圈α-螺旋时，连接含有大约19个原子至27个原子，大约21个原子至25个原子，或大约23个原子。当大环形成连接体跨越大约5圈α-螺旋时，连接含有大约25个原子至33个原子，大约27个原子至31个原子，或大约29个原子。当大环形成连接体跨越大约1圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约17元至25元、大约19元至23元或大约21元的环。当大环形成连接体跨越大约2圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约29元至37元、大约31元至35元或大约33元的环。当大环形成连接体跨越大约3圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约44元至52元、大约46元至50元或大约48元的环。当大环形成连接体跨越大约4圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约59元至67元、大约61元至65元或大约63元的环。当大环形成连接体跨越大约5圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约74元至82元、大约76元至80元或大约78元的环。在其他实施方案中，提供了式(iv)或(iva)的拟肽大环化合物：其中：a、c、d和e独立地为天然或非天然氨基酸，并且末端d和e独立地任选地包括封端基团；每个b独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每个r1和r2独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们为未取代的或被卤素-取代；或者r1和r2中的至少一个形成连接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大环形成连接体l’；每个r3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个l独立地为式–l1–l2–的大环形成连接体；每个l1、l2和l3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-r4-k-r4-]n，它们各自任选地被r5取代；每个r4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个k独立地为o、s、so、so2、co、co2或conr3；每个r5独立地为卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r6独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个r7独立地为–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被r5取代；每个v和w独立地为1-1000的整数；u为1-10的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数；且每个n独立地为1-5的整数。在一个实例中，l1和l2单独地或组合地不形成三唑或硫醚。在一个实例中，r1和r2中的至少一个是未取代的或被卤素–取代的烷基。在另一个实例中，r1和r2均独立地为未取代的或被卤素–取代的烷基。在一些实施方案中，r1和r2中的至少一个为甲基。在其他实施方案中，r1和r2为甲基。在一些实施方案中，x+y+z之和至少为1。在其他实施方案中，x+y+z之和至少为2。在其他实施方案中，x+y+z之和为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。大环化合物或大环化合物前体中每次出现的a、b、c、d或e是独立地选择的。例如，由式[a]x表示的序列，当x为3时，包括其中氨基酸不相同的实施方案，例如gln–asp–ala，以及其中氨基酸相同的实施方案，例如gln–gln–gln。这适用于x、y或z在指定范围内的任意值。在一些实施方案中，拟肽大环化合物包含为α-螺旋的二级结构且r8为–h，从而允许螺旋内氢键键合。在一些实施方案中，a、b、c、d或e中的至少一个为α,α-二取代的氨基酸。在一个实例中，b为α,α-二取代的氨基酸。例如，a、b、c、d或e中的至少一个为2-氨基异丁酸。在其他实施方案中，a、b、c、d或e中的至少一个为在其他实施方案中，选择从第一cα到第二cα测量的大环形成连接体l的长度，以稳定希望的二级肽结构，例如由拟肽大环化合物的残基(包括但不是必须限于第一cα到第二cα之间的残基)形成的α-螺旋。以下示出了大环形成连接体-l1-l2-的示例性实施方案。在一些实施方案中，l为下式的大环形成连接体：以下示出了这类大环形成连接体l的示例性实施方案。除非另有说明，否则任何化合物(包括拟肽大环化合物、大环化合物前体和其他组合物)也意在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢或者用13c-或14c-富集的碳替代碳以外具有所述结构的化合物在本发明的范围内。在一些实施方案中，本文公开的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，该化合物可以用诸如例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)的放射性同位素进行放射性标记。在其他实施方案中，一个或多个碳原子被硅原子替代。该化合物(包括拟肽大环化合物、大环化合物前体和其他组合物)也包括其盐。例如，酸性和碱性氨基酸的盐。本文涉及本文公开的化合物的所有同位素变化，无论是放射性的还是非放射性的。在化学、光学、异构体、对映体或非对映体基础上，本文所述的化合物或拟肽大环化合物可以为至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。可通过例如hplc、ms、lc/ms、熔点或nmr来评估纯度。两种或更多种肽可共享一定程度的同源性。一对肽可具有例如高达约20％的成对同源性、高达约25％的成对同源性、高达约30％的成对同源性、高达约35％的成对同源性、高达约40％的成对同源性、高达约45％的成对同源性、高达约50％的成对同源性、高达约55％的成对同源性、高达约60％的成对同源性、高达约65％的成对同源性、高达约70％的成对同源性、高达约75％的成对同源性、高达约80％的成对同源性、高达约85％的成对同源性、高达约90％的成对同源性、高达约95％的成对同源性、高达约96％的成对同源性、高达约97％的成对同源性、高达约98％的成对同源性、高达约99％的成对同源性、高达约99.5％的成对同源性或高达约99.9％的成对同源性。一对肽可具有例如至少约20％的成对同源性、至少约25％的成对同源性、至少约30％的成对同源性、至少约35％的成对同源性、至少约40％的成对同源性、至少约45％的成对同源性、至少约50％的成对同源性、至少约55％的成对同源性、至少约60％的成对同源性、至少约65％的成对同源性、至少约70％的成对同源性、至少约75％的成对同源性、至少约80％的成对同源性、至少约85％的成对同源性、至少约90％的成对同源性、至少约95％的成对同源性、至少约96％的成对同源性、至少约97％的成对同源性、至少约98％的成对同源性、至少约99％的成对同源性、至少约99.5％的成对同源性、至少约99.9％的成对同源性。可使用多种方法和软件程序测定两种或更多种肽之间的同源性，如ncbiblast、clustalw、mafft、clustalomega、alignme、praline或另一种合适的方法或算法。所述拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可为约1-24h。例如，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可为约2-24h、4-24h、6-24h、8-24h、10-24h、12-24h、14-24h、16-24h、18-24h、20-24h、22-24h、1-20h、4-20h、6-20h、8-20h、10-20h、12-20h、14-20h、16-20h、18-20h、1-16h、4-16h、6-16h、8-16h、10-16h、12-16h、14-16h、1-12h、4-12h、6-12h、8-12h、10-12h、1-8h、4-8h、6-8h或1-4h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可为约1-12h，例如约1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约2h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约4h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约6h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约8h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约10h。该拟肽大环化合物在生物组织中的半衰期可为约1-24h。例如，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可为约1-24h、5-24h、10-24h、15-24h、20-24h、1-22h、5-22h、10-22h、15-22h、20-22h、1-20h、5-20h、15-20h、1-18h、5-18h、10-18h、15-18h、1-16h、5-16h、10-16h、15-16h、1-14h、5-14h、10-14h、1-12h、5-12h、10-12h、1-10h、5-10h、1-8h、5-8h、1-6h、5-6h或1-4h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可为约5-20h，例如约5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约2h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约4h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约6h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约8h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约10h。该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可大于、等于或小于该拟肽大环化合物在生物组织中的半衰期。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可大于该拟肽大环化合物在生物组织中的半衰期。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期可等于该拟肽大环化合物在生物组织中的半衰期。在一些实例中，该拟肽大环化合物在生物组织中的半衰期大于该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期。这可以促进该拟肽大环化合物以较低的剂量和/或较低的频率给药。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物在生物组织中的半衰期比该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期长至少1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约4h，且在生物组织中的半衰期为约10h。在一些实例中，该拟肽大环化合物在人血液中的循环半衰期为约6h，且在生物组织中的半衰期为约10h。本发明的交联的肽可以根据p53的n-末端反式激活域构建(“p53拟肽大环化合物”)。这些交联的肽含有至少两个经修饰的氨基酸，这些氨基酸一起形成分子内交联，该分子内交联可帮助稳定被认为对于p53与mdm2的结合和p53与mdmx的结合至关重要的p53一部分的α-螺旋二级结构。因此，本文描述的交联多肽可具有相对于对应的非交联多肽改善的生物活性。据认为，p53拟肽大环化合物干扰p53与mdm2和/或p53与mdmx的结合，从而释放功能性p53并抑制其破坏。本文描述的p53拟肽大环化合物可治疗性地使用，例如用来治疗以不希望的低p53水平或低p53活性为特征的癌症和其他病症，以及/或者用来治疗以不希望的高水平mdm2或mdmx活性为特征的癌症和其他病症。p53拟肽大环化合物也可用于治疗与遭到破坏的p53转录途径的调节相关的任何病症(这种遭到破坏的调节导致过量细胞存活和增殖的病状，如癌症和自身免疫病)，以及不适当的细胞周期停滞和凋亡的病状，如神经变性和免疫缺陷。在一些实施方案中，p53拟肽大环化合物与mdm2(例如，登录号：228952；gi：228952)和/或mdmx(也被称为mdm4；登录号：88702791；gi：88702791)结合。表1显示了所制备的由p53的mdm2/mdmx-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物的列表。表1a、表1b、表1c、表1d和表1e显示了从表1中选出的拟肽大环化合物的列表。表1f显示了从表1e中选出的拟肽大环化合物的列表。对线性肽p-cf3-phe7-d-pmi-β进行部分主扫描(staplescan)。sp-757，一种有效且选择性的mdm2拮抗剂，通过将i,i+7交联包含在序列p-cf3-phe-7-d-pmi-b中来制备。sp-757在个位数的微摩尔浓度下表现出sjsa-1肉瘤细胞杀伤活性(ec50＝1.5mm)。(图3)。sp-763通过将丙氨酸含量提高至35％，同时通过向sp-757的c-末端添加四个丙氨酸残基维持净电荷和vonheijney评分来制备。sp-763表现出与sp-757相比改善的sjsa-1肉瘤细胞杀伤活性(ec50＝0.15mm)(图3)。sp-763表现出与sp-449类似的细胞杀伤活性。表1：所制备的由p53的mdm2/mdmx-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物的列表。表1a显示了拟肽大环化合物的选择。表1a表1b显示了拟肽大环化合物的进一步选择。表1b表1d显示了选出的拟肽大环化合物。表1d–选出的由p53的mdm2/mdmx-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物。*根据实施例11归一化并计算(参见表格和公式)。**10％血清，72hrl＝氨基酸长度；rt＝保留时间；ala＝丙氨酸含量表1e–抑制mdm2/mdmx和p53相互作用的拟肽大环化合物。sp#序列计算(m+2)/2实测质量778ac-tawyanfekllr-nh2776.92777.46779ac-tawyanf4cf3ekllr-nh2810.91811.41752ac-t$r5wya$r5f4cf3ekllr-nh2844.25753ac-tawy$r5nf4cf3e$r5llr-nh2837.03754ac-tawya$r5f4cf3ek$r5lr-nh2822.97755ac-tawyanf4cf3e$r5llr$r5a-nh2908.35756ac-t$s8wyanf4cf3e$r5llr-nh2858.03757ac-tawy$s8nf4cf3ekll$r5a-nh2878.97879.86758ac-tawya$s8f4cf3ekllr$r5a-nh2936.38763ac-tawy$s8nf4cf3ekll$r5aaaaa-nh2表1f–选出的抑制mdm2/mdmx和p53相互作用的拟肽大环化合物。*参见实施例11表格**10％血清，72hrch＝净电荷；l＝氨基酸长度；vh＝vonheijne；rt＝保留时间；ala＝丙氨酸含量在一些实施方案中，本发明提供包含与表1、1a、1b、1c、1e或1f中的任一氨基酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或100％同一性的氨基酸序列的拟肽大环化合物。在上文和别处显示的序列中，使用了以下缩写：“nle”表示正亮氨酸，“aib”表示2-氨基异丁酸，“ac”表示乙酰基，并且“pr”表示丙酰基。由“$”表示的氨基酸是由包含一个双键的全碳交联体连接的α-mes5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$r5”表示的氨基酸是由包含一个双键的全碳交联体连接的α-mer5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$s8”表示的氨基酸是由包含一个双键的全碳交联体连接的α-mes8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$r8”表示的氨基酸是由包含一个双键的全碳交联体连接的α-mer8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。“ahx”表示氨基环己基连接体。该交联体是直链全碳交联体，其在每个氨基酸的α碳之间包含8个或11个碳原子。由“$/”表示的氨基酸是并非由任何交联体连接的α-mes5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$/r5”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-mer5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$/s8”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-mes8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$/r8”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-mer8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“amw”表示的氨基酸是α-me色氨酸氨基酸。由“aml”表示的氨基酸是α-me亮氨酸氨基酸。由“amf”表示的氨基酸是α-me苯丙氨酸氨基酸。由“2ff”表示的是氨基酸2-氟-苯丙氨酸氨基酸。由“3ff”表示的氨基酸是3-氟-苯丙氨酸氨基酸。由“st”表示的氨基酸是包含两条戊烯基丙氨酸烯烃侧链且如所示每条侧链与另一氨基酸交联的氨基酸。由“st//”表示的氨基酸是包含两条不交联的戊烯基丙氨酸烯烃侧链的氨基酸。由“％st”表示的氨基酸是包含两条戊烯基丙氨酸烯烃侧链且如所示每条侧链通过完全饱和的烃交联与另一氨基酸交联的氨基酸。由“ba”表示的氨基酸是β-丙氨酸。交联氨基酸的名称内的小写字母“e”或“z”(例如“$er8”或“$zr8”)表示双键构型(分别为e或z)。在其他情况下，诸如“a”或“f”的小写字母表示d氨基酸(例如，分别为d-丙氨酸或d-苯丙氨酸)。指定为“nmw”的氨基酸表示n-甲基色氨酸。指定为“nmy”的氨基酸表示n-甲基酪氨酸。指定为“nma”的氨基酸表示n-甲基丙氨酸。“kbio”表示连接至赖氨酸残基的侧链氨基的生物素基团。指定为“sar”的氨基酸表示肌氨酸。指定为“cha”的氨基酸表示环己基丙氨酸。指定为“cpg”的氨基酸表示环戊基甘氨酸。指定为“chg”的氨基酸表示环己基甘氨酸。指定为“cba”的氨基酸表示环丁基丙氨酸。指定为“f4i”的氨基酸表示4-碘代苯丙氨酸。“7l”表示n15同位素亮氨酸。指定为“f3cl”的氨基酸表示3-氯苯丙氨酸。指定为“f4cooh”的氨基酸表示4-羧基苯丙氨酸。指定为“f34f2”的氨基酸表示3,4-二氟苯丙氨酸。指定为“6clw”的氨基酸表示6-氯色氨酸。指定为“$rda6”的氨基酸表示经由二炔键交联至第二炔基氨基酸的α-mer6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定为“$da5”的氨基酸表示α-mes5-戊炔基-丙氨酸炔基氨基酸，其中该炔烃与第二炔基氨基酸形成二炔键的一半。指定为“$ra9”的氨基酸表示经由炔烃复分解(metathesis)反应与第二炔基氨基酸交联的α-mer9-壬炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定为“$a6”的氨基酸表示经由炔烃复分解反应与第二炔基氨基酸交联的α-mes6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定“iso1”或“iso2”指示该拟肽大环化合物是单一异构体。指定为“cit”的氨基酸表示瓜氨酸。分别指定为“cou4”、“cou6”、“cou7”和“cou8”的氨基酸表示下列结构：在一些实施方案中，拟肽大环化合物以多于一种异构体获得，例如这是由于交联体结构中双键的构型(e与z)造成的。此类异构体能够或不能通过常规的色谱法分离。在一些实施方案中，一种异构体相对于其他异构体具有改善的生物学性质。在一个实施方案中，拟肽大环化合物的e交联体烯烃异构体相对于其z对应物具有更好的溶解度、更好的靶标亲和性、更好的体内或体外效力、更高的螺旋度或提高的细胞透性。在一个实施方案中，拟肽大环化合物的z交联体烯烃异构体相对于其e对应物具有更好的溶解度、更好的靶标亲和性、更好的体内或体外效力、更高的螺旋度或提高的细胞透性。表1c显示了示例性的拟肽大环化合物：表1c在一些实施方案中，拟肽大环化合物不包括表2a所示的拟肽大环化合物：表2a在表2中，x表示s或任意氨基酸。所示的肽可包含n-末端封端基团如乙酰基或另外的连接体，如在封端基团与肽序列的起点之间的β-丙氨酸。在一些实施方案中，拟肽大环化合物不包含如表2a所示的拟肽大环化合物结构。在其他实施方案中，拟肽大环化合物不包括表2b所示的拟肽大环化合物。表2b在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物不包含如表2b所示的拟肽大环化合物结构。表2c显示了包含d-氨基酸的非交联多肽的实例。表2c还可以制备靶向蛋白质或与蛋白质相互作用的拟肽大环化合物，所述蛋白质是病毒在宿主细胞内感染或复制所需要的。此类病毒可以是例如属于病毒的正粘病毒科(orthomyxoviridae)的流感病毒。该科还包括索戈托病毒(thogotoviruses)和佐立病毒(dhoriviruses)。已知有若干种感染人类和其他物种的流感病毒的类型和亚型。甲型流感病毒感染人、鸟、猪、马、海豹和其他动物，但野鸟是这些病毒的天然宿主。甲型流感病毒根据病毒表面的两种蛋白质分为亚型并命名：血凝素(ha)和神经氨酸酶(na)。例如，“h7n2病毒”指具有ha7蛋白和na2蛋白的甲型流感亚型。类似地，“h5n1”病毒具有ha5蛋白和na1蛋白。存在16种已知ha亚型和9种已知na亚型。可能存在ha和na蛋白的许多不同组合。只有一些甲型流感亚型(即，h1n1、h1n2和h3n2)目前在人群中普遍流行。其他亚型最常发现于其他动物物种中。例如，h7n7和h3n8病毒在马中引起疾病，并且h3n8近来已被证明还在狗中引起疾病。本发明的抗病毒剂可用来保护高危人群(医院单位、照顾老年人的机构、免疫抑制个体)，并且视具体情况而定。抗病毒剂的潜在用途是限制由禽流感h5n1或流感病毒的其他毒株引起的未来大流行病的传播和严重程度。包括h5n1、h7n7和h7n3病毒在内的亚型h5和h7的甲型禽流感病毒已经与高致病性相关联，并且这些病毒的人类感染范围从轻度(h7n3，h7n7)到重度和致死性疾病(h7n7，h5n1)。已经记录了由感染低致病性病毒而导致的人类疾病，包括非常轻微的症状(例如，结膜炎)到流感样疾病。已感染人类的低致病性病毒的实例包括h7n7、h9n2和h7n2。乙型流感病毒通常发现于人类中，但也感染海豹。不同于甲型流感病毒，这些病毒不根据亚型来分类。乙型流感病毒可在人类中引起发病和死亡，但通常与严重程度低于甲型流感病毒的流行病相关。虽然乙型流感病毒可引起人类流行病，但它们不引起大流行病。丙型流感病毒在人类中引起轻度疾病而不引起流行病或大流行病。这些病毒还可以感染狗和猪。这些病毒不根据亚型来分类。流感病毒在细胞表面受体特异性和细胞嗜性方面彼此不同，然而它们使用共同的进入途径。对参与病毒性流感传播、进入、复制、生物合成、装配或离开的宿主细胞蛋白质进行的途径绘制和鉴定，允许针对现有和新出现的流感毒株开发通用药剂。这些药剂还可证明对使用类似途径的无关病毒是有用的。例如，所述药剂可以保护气道上皮细胞抵抗许多不同病毒以及流感病毒的侵害。在一个实施方案中，靶向的病毒是腺病毒。腺病毒最常引起呼吸系统疾病；由腺病毒感染引起的呼吸系统疾病的症状范围从普通感冒综合征到肺炎、哮吼和支气管炎。免疫系统受损的患者特别容易发生腺病毒感染的严重并发症。在第二次世界大战期间的军队招募中首次认识到的急性呼吸系统疾病(ard)可能是在拥挤和应激的情况下由腺病毒感染引起的。腺病毒是中等大小(90-100nm)的、含双链dna的无包膜二十面体病毒。存在49种可引起人类感染的免疫学上不同的类型(6个亚属：a到f)。腺病毒对于化学或物理因素以及不利的ph条件异乎寻常地稳定，从而使得在体外的存活延长。一些腺病毒如ad2和ad5(c种)利用网格蛋白介导的胞吞和巨胞饮实现感染性进入。其他腺病毒如ad3(b种)利用发动蛋白依赖性胞吞和巨胞饮实现感染性进入。在一个实施方案中，靶向的病毒是呼吸道合胞病毒(rsv)。rsv是婴儿和1岁以下儿童中细支气管炎和肺炎的最常见病因。疾病最常开始于发热、流鼻涕、咳嗽和有时哮鸣。在其首次rsv感染期间，25％至40％的婴儿和幼儿具有细支气管炎或肺炎的体征或症状，并且0.5％至2％需要住院治疗。大多数儿童在8至15天内从疾病中恢复。因rsv感染而住院治疗的大多数儿童在6月龄以下。rsv还引起终生反复感染，通常与中度至重度感冒样症状相关；然而，严重的下呼吸道疾病可发生于任何年龄，特别是在老年人中或在心脏、肺或免疫系统受损的那些人中。rsv是负义的、具包膜的rna病毒。病毒体的形状和大小(平均直径为120至300nm)是可变的，在环境中不稳定(在环境表面仅存活数小时)，并且容易被香皂和水以及消毒剂灭活。在一个实施方案中，靶向的病毒是人副流感病毒(hpiv)。hpiv是幼儿下呼吸道疾病的常见病因，仅次于呼吸道合胞病毒(rsv)。类似于rsv，hpiv可引起终生反复感染，通常表现为上呼吸道疾病(例如，感冒和/或咽喉痛)。hpiv还可引起伴有反复感染的严重下呼吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，特别是在老年人中以及免疫系统受损的患者中。四种hpiv中的每一种具有不同的临床和流行病学特征。hpiv-1与hpiv-2的最具区别性的临床特征是哮吼(即，喉气管支气管炎)；hpiv-1是儿童哮吼的主要原因，而hpiv-2不太经常被检测到。hpiv-1和hpiv-2均可引起其他的上呼吸道和下呼吸道疾病。hpiv-3更常与细支气管炎和肺炎相关。hpiv-4不常被检测到，可能是因为它不太可能引起严重的疾病。hpiv的潜伏期通常为1至7天。hpiv是在其表面具有融合和血凝素-神经氨酸酶糖蛋白“刺突”的负义、单链rna病毒。hpiv有四种血清型类型(1到4)以及两种亚型(4a和4b)。病毒体的大小(平均直径为150至300nm)和形状有所不同，在环境中不稳定(在环境表面存活数小时)，并且容易被香皂和水灭活。在一个实施方案中，靶向的病毒是冠状病毒。冠状病毒是属于冠状病毒科(coronaviridae)的动物病毒的属。冠状病毒是具有正义、单链rna基因组和螺旋对称的具包膜病毒。冠状病毒的基因组大小范围为约16至31千碱基，对于rna病毒而言非常大。名称“冠状病毒”来源于拉丁语“冠”(corona)，意即皇冠，因为该病毒包膜在电子显微镜下看起来像被小球茎状结构的特征性环加冕。这种形态实际上由病毒的刺突包膜粒形成，它们是占据病毒表面且决定宿主嗜性的蛋白质。冠状病毒分组于因拉丁语“巢”(nidus)(意指巢)而命名的巢状病毒目(nidovirales)中，因为该目中的所有病毒在感染期间均产生亚基因组mrna的3’共同末端的巢状集合。对所有冠状病毒的总体结构有贡献的蛋白质是刺突、包膜、膜和核壳。在sars的具体情况下，s上确定的受体结合域介导该病毒附着至其细胞受体——血管紧张素转化酶2。在一个实施方案中，靶向的病毒是鼻病毒。鼻病毒是小核糖核酸病毒科的病毒属。鼻病毒是人类中最常见的病毒感染原和普通感冒的致病原。有超过105种引起感冒症状的血清学病毒类型，而鼻病毒占所有病例的约50％。鼻病毒具有长度为7.2至8.5kb的单链正义rna基因组。在该基因组的5′端是病毒编码蛋白质，并且类似于哺乳动物mrna，存在3’聚-a尾。结构蛋白在该基因组的5′区中编码，而非结构蛋白在末端编码。这对于所有小核糖核酸病毒都是一样的。该病毒颗粒自身没有包膜，并且是二十面体结构。病毒蛋白质(或与病毒感染性有关的宿主细胞蛋白质)的任何二级结构可构成所述方法的基础。例如，可使用包含呈螺旋的二级结构的病毒蛋白质来设计基于该螺旋的拟肽大环化合物。在一个实施方案中，基于流感病毒的pb1或pb2序列设计所述拟肽大环化合物。pb1序列在所有已知的甲型流感病毒株中高度保守，这可导致比采用当前医护标准所观察到的更低的抗药性。对来自ncbi数据库中2,485个甲型流感病毒株(ghanem,2007)的pb1的前25个n-末端氨基酸的比对证明了在pb1的pa相互作用结构域中有显著的序列保守性。因此，基于pb1序列的抗病毒疗法可阻断大多数(如果不是全部的话)的甲型流感病毒株。此外，基于pb1中的这些极少变异对拟肽大环化合物的序列修饰可使得pb1抑制剂的抗病毒混合物能够消除由逃逸突变体引起的抗性。表3a显示了所制备的由pb1的pa-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物的列表。表3b显示了从表3a中选出的拟肽大环化合物的列表。sp-791和sp-794通过增加sp-786序列的长度和丙氨酸含量(％)来制备。与sp-786相比，这些修饰导致抗病毒活性的五倍增加。sp-798通过并入sp-786的i,i+7交联而非i,i+4交联来制备。sp-192表现出与sp-786相比改善的抗病毒活性(ec50＝4.5mm)。在一些实施方案中，本发明提供包含与表3a或表3b中的任一氨基酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或100％同一性的氨基酸序列的拟肽大环化合物。表3a–所制备的由pb1的pa-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物。sp#1234567891011121314151617780ac-nledvn$tll$lkvaibaq-nh2781ac-nledvn$tll$lkaaibaq-nh2782ac-nledvn$tll$lkvaibaa-nh2783ac-nledvn$tll$lkvpaibq-nh2784ac-fdvn$tll$lkvaibaq-nh27855-fam-banledvn$tll$lavaibaq-nh2786ac-nledvn$tll$lavaibaq-nh2787ac-nledvn$tll$lavaibaqaa-nh2788ac-nledvn$tll$lavaaqaa-nh2789ac-nledvn$tll$lavaaaaa-nh2790ac-nledvn$tll$lavsaqaa-nh2791ac-nledvn$tll$lavqaqaa-nh2792ac-nledvn$tll$laveaqaa-nh2793ac-nledvn$tll$lavsaaaa-nh2794ac-nledvn$tll$lavqaaaa-nh2795ac-nledvn$tll$laveaaaa-nh2796ac-nledvn$tll$lavaibaqaa-nh2797ac-nledvn$tll$lavaibaqaa-oh798ac-nledvn$r8tllfla$aaq-nh2799ac-nledvn$tll$lavqaibqaa-nh2800ac-nledvn$tll$lavqaqaiba-nh2801ac-nledvn$tll$lavqaibaaa-nh2802ac-nledvn$tll$lavqaaaiba-nh2803ac-nledvn$tll$lavqaaibaa-nh2804ac-nledvn$r8tllfla$aaqaa-nh2805ac-nledvn$r8tllfla$aaaaa-nh2806ac-nledvn$r8tllfla$qaqaa-nh2807ac-nledvn$r8tllfla$qaaaa-nh2表3b–选出的由pb1的pa-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物。*参见实施例11表格**根据中性红试验(甲型流感病毒h1n1california/07/2009)***预测的ch＝净电荷：l＝氨基酸长度；vh＝vonheijne；rt＝保留时间；ala＝丙氨酸含量在本发明的一些实施方案中，所述肽序列衍生自bcl-2蛋白质家族。bcl-2家族根据被命名为bh1、bh2、bh3和bh4的最多四种保守的bcl-2同源性(bh)结构域的存在来定义，所有这四种结构域都包含α-螺旋区段(chittenden等人(1995),embo14:5589；wang等人(1996),genesdev.10:2859)。抗凋亡蛋白，如bcl-2和bcl-xl，在所有bh结构域中都表现出序列保守性。促凋亡蛋白分为“多结构域”家族成员(例如，bak、bax)和“仅bh3结构域”家族成员(例如，bid、bad、bim、bik、noxa、puma)，“多结构域”家族成员在bh1、bh2和bh3结构域中具有同源性，而“仅bh3结构域”家族成员只在bh3两亲性α-螺旋区段中含有序列同源性。bcl-2家族成员具有形成同二聚体和异二聚体的能力，提示竞争性结合和促凋亡蛋白水平与抗凋亡蛋白水平之比决定了对死亡刺激的敏感性。抗凋亡蛋白的功能是保护细胞免于促凋亡过度，即，过度的程序性细胞死亡。其他的“安全”措施包括调节促凋亡蛋白的转录和将它们维持为非活性构象异构体，这需要蛋白水解激活、去磷酸化或配体诱导的构象变化来激活促死亡功能。在某些细胞类型中，在质膜处接收到的死亡信号经由线粒体途径触发凋亡。线粒体可通过隔离细胞色素c充当细胞死亡的看门者，细胞色素c是激活胱天蛋白酶9而导致致死性下游蛋白水解事件的细胞溶质复合物的关键组分。多结构域蛋白如bcl-2/bcl-xl和bak/bax在线粒体膜处扮演守护者和行刑者的双重角色，它们的活性进一步由bcl-2家族的上游仅bh3成员来调节。例如，bid是促凋亡蛋白的仅bh3结构域家族的成员，并且将在质膜处接收到的死亡信号传送至线粒体膜处的效应物促凋亡蛋白。bid具有与促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白均相互作用的能力，并且在被胱天蛋白酶8激活时触发细胞色素c释放和线粒体凋亡。缺失和诱变研究确定了促凋亡家族成员的两亲性α-螺旋bh3区段可用作死亡结构域，并因此可代表对于与多结构域凋亡蛋白相互作用而言关键的结构基序。结构研究已经证明，bh3螺旋可通过插入由bh1、2和3结构域的界面形成的疏水性沟中与抗凋亡蛋白相互作用。活化的bid可被抗凋亡蛋白(例如，bcl-2和bcl-xl)束缚并隔离，并可触发促凋亡蛋白bax和bak的激活，从而导致细胞色素c释放和线粒体凋亡程序。bad也是仅bh3结构域促凋亡家族的成员，其表达触发bax/bak的激活。然而，与bid相反，bad显示优先与抗凋亡家族成员bcl-2和bcl-xl结合。鉴于badbh3结构域表现出与bcl-2的高亲和力结合，badbh3肽不能在体外激活细胞色素c从线粒体中的释放，提示bad不是bax/bak的直接激活物。过表达bcl-2的线粒体对bid诱导的细胞色素c释放具有抗性，而用bad共同处理可以恢复bid敏感性。bad对线粒体凋亡的诱导似乎是由于：(1)从bcl-2/bcl-xl结合袋置换bax/bak激活物，如bid和bid样蛋白质，或(2)bad选择性占据bcl-2/bcl-xl结合袋从而防止bid样蛋白质被抗凋亡蛋白隔离。因此，已经发现两类仅bh3结构域蛋白质：直接激活线粒体凋亡的bid样蛋白质，以及通过占据多结构域抗凋亡蛋白的结合袋而能够使线粒体对bid样促凋亡敏感的bad样蛋白质。已公开了适合于本文公开的方法的bcl-2家族成员蛋白质的多种α-螺旋结构域(walensky等人(2004),science305:1466；和walensky等人,美国专利公开号2005/0250680，它们的全部公开内容均通过引用并入本文)。髓细胞白血病1(mcl-1)是一种通过结合并抑制促死亡因子如bcl-2相互作用介质(bim)来抑制细胞死亡的蛋白质。当mcl-1被过表达时，细胞或组织中的细胞死亡率降低。在一些实施方案中，所述肽序列衍生自bim。在一些实施方案中，衍生自人bim肽的拟肽大环化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个来自bim肽序列的氨基酸的肽。在一些实施方案中，衍生自人bim肽序列的拟肽大环化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸的肽，所述氨基酸不同于衍生出该肽的所选择的序列。在一些实施方案中，衍生自人bim肽序列的拟肽大环化合物肽可以是在氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22处包含突变的肽。在一些实施方案中，突变是非必需氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是必需氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是疏水性氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是天然存在的氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是保守氨基酸的突变。在一些实施方案中，衍生自人bim肽序列的拟肽大环化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸类似物的肽。在一些实施方案中，衍生自人bim肽序列的拟肽大环化合物肽可以是包含1或2个封端基团的肽。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物包含从bim的氨基酸序列的c-末端截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物包含从bim的序列的n-末端截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸。表4a和表4b中给出了用于本发明的合适的bim大环化合物的非限制性列表。在表4a和表4b中，在c-末端处，一些肽具有甲酰胺末端(显示为-nh2)；一些肽具有羟基末端(显示为-oh)；一些肽具有5-羧基荧光素末端(显示为-5-fam)；一些肽具有异丁基酰胺末端(显示为-nhibu)；一些肽具有环己基酰胺末端(显示为-nhchx)；一些肽具有环己基甲基酰胺末端(显示为-nhmechx)；一些肽具有苯乙基酰胺末端(显示为-nhpe)；一些肽具有正丁酰胺末端(显示为-nhbu)；一些肽具有仲丁基酰胺末端(显示为-nhsbu)；而一些肽具有未封端的末端(显示为无末端修饰)。在表4a和表4b中，在n-末端处，一些肽具有乙酰基末端(显示为ac–)；一些肽具有荧光素异硫氰酸酯末端(显示为fitc-)；一些肽具有一个单位的聚乙二醇末端(显示为dpeg1-)；一些肽具有五个单位的聚乙二醇末端(显示为dpeg5-)；一些肽具有十一个单位的聚乙二醇末端(显示为dpeg11-)；一些肽具有丙基末端(显示为pr-)；一些肽具有生物素末端(显示为biotin-)；一些肽具有klh末端(显示为klh-)；一些肽具有卵白蛋白末端(显示为ova-)；一些肽具有未封端的末端(显示为h-)；一些肽具有异丁基末端(显示为ibu-)；一些肽具有癸酰基末端(显示为decac-)；一些肽具有苄基末端(显示为bz-)；一些肽具有环己基末端(显示为chx-)；一些肽具有苄基末端(显示为bz-)；一些肽具有vr1末端(显示为vr1-)；一些肽具有hbs末端(显示为hbs-)；一些肽具有meim末端(显示为meimc-)；一些肽具有叔丁基末端(显示为t-bu-u-)；一些肽具有壬酰基末端(显示为non-u-)；一些肽具有乙基末端(显示为et-u-)；一些肽具有环己基末端(显示为chx-u-)；一些肽具有异丙基末端(显示为ipr-u-)；一些肽具有苯基末端(显示为ph-u-)；一些肽具有尿酸末端(显示为nh2co-)；一些肽具有棕榈酰末端(显示为pam-)；一些肽具有庚烯末端(显示为hep-)；而一些肽具有5-羧基四甲基罗丹明末端(显示为5-tamra-)。表4a显示了所制备的由bim的mcl-1/bcl-xl/bcl-2-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物的列表。表4b显示了从表4a中选出的拟肽大环化合物的列表。sp-809通过将i,i+7交联并入线性肽lp-2的序列中来制备。sp-815通过去除两个末端精氨酸残基并且在sp-809的位置13处进行丙氨酸置换来制备。sp-962通过sp-815的位置9处的高亮氨酸置换和位置17处的f4f来制备。在一些实施方案中，本发明提供包含与表4a或表4b中的任一氨基酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或100％同一性的氨基酸序列的拟肽大环化合物。表4a–所制备的由bim的mcl-1/bcl-xl/bcl-2-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物。表4b–选出的由bim的mcl-1/bcl-xl/bcl-2-结合螺旋衍生的拟肽大环化合物。*参见实施例11表格**5％血清，48hrch＝净电荷；l＝氨基酸长度；vh＝vonheijne；rt＝保留时间；ala＝丙氨酸含量拟肽大环化合物的制备拟肽大环化合物可以通过本领域已知的众多方法中的任意方法来制备。例如，具有在表1、表1a、表1b或表1c中由“$”或“$r8”表示的任何残基可以被替换为能够与同一分子中的第二残基形成交联体的残基或这样的残基的前体。各种实现拟肽大环化合物的形成的方法是本领域已知的。例如，schafmeister等人,j.am.chem.soc.122:5891-5892(2000)；schafmeister和verdine,j.am.chem.soc.122:5891(2005)；walensky等人,science305:1466-1470(2004)；美国专利号7,192,713和pct申请wo2008/121767中描述了式i的拟肽大环化合物的制备。在所引用的参考文献中公开的α,α-二取代的氨基酸和氨基酸前体可以用于拟肽大环化合物前体多肽的合成。例如，“s5-烯烃氨基酸”是(s)-α-(2’-戊烯基)丙氨酸，且“r8-烯烃氨基酸”是(r)-α-(2’-辛烯基)丙氨酸。在将这样的氨基酸掺入前体多肽中之后，末端烯烃与复分解反应催化剂反应，从而导致拟肽大环化合物的形成。在多个实施方案中，下列氨基酸可用于合成拟肽大环化合物。在其他实施方案中，所述拟肽大环化合物为式iv或iva。制备这类大环化合物的方法例如在美国专利号7,202,332中描述。预计为合适的形成拟肽大环化合物的另外的方法包括以下文献中公开的方法：mustapa,m.firouzmohd等人,j.org.chem(2003),68,第8193-8198页；yang,bin等人bioorgmed.chem.lett.(2004),14,第1403-1406页；美国专利5,364,851；美国专利5,446,128；美国专利5,824,483；美国专利6,713,280和美国专利7,202,332。在这样的实施方案中，使用在α-位含有另外的取代基r-的氨基酸前体。这样的氨基酸在希望的位置并入大环化合物前体中，其可以处于交联体被取代的位置，或者，备选地，在大环化合物前体序列中的其他位置。然后根据指定的方法实现前体的环化。试验例如，拟肽大环化合物的性质通过使用下面所述的方法进行分析。在一些实施方案中，拟肽大环化合相对于缺乏本文所述的取代基的相应多肽具有改善的生物学性质。可基于多肽的一种或多种性质来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的氨基酸序列的长度来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的vonheijne值来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽所携带的净电荷来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的氨基酸序列中的丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的两亲性来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的溶解度来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的反相hplc保留时间来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的氨基酸序列的长度、多肽的vonheijne值、多肽所携带的净电荷、多肽的氨基酸序列中的丙氨酸含量、多肽的两亲性、多肽的溶解度、多肽的反相hplc保留时间或其任意组合来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。可基于多肽的长度来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为10-24个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度为10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸、21个氨基酸、22个氨基酸、23个氨基酸或24个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为10-23、10-22、10-21、10-20、10-19、10-18、10-17、10-16、10-15、10-14、10-13或10-12个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为11-24、12-24、13-24、14-24、15-24、16-24、17-24、18-24、19-24、20-24、21-24或22-24个氨基酸。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为11个氨基酸至23个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为11-22、11-21、11-20、11-19、11-18、11-17、11-16、11-15、11-14或11-13个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为12-23、13-23、14-23、15-23、16-23、17-23、18-23、19-23、20-23或21-23个氨基酸。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为12个氨基酸至22个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为12-21、12-20、12-19、12-18、12-17、12-16、12-15或12-14个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为13-22、14-22、15-22、16-22、17-22、18-22、19-22或20-22个氨基酸。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为13个氨基酸至21个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为13-20、13-19、13-18、13-17、13-16或13-15个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14-21、15-21、16-21、17-21、18-21或19-21个氨基酸。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14-19、14-18、14-17或14-16个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为15-20、16-20、17-20或18-20个氨基酸。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为15个氨基酸至19个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为15-18或15-17个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为16-19或17-19个氨基酸。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为16个氨基酸至18个氨基酸。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度为17。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为14。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为15。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为16。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为17。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为18。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为19。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为20。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的长度为21。可基于多肽的vonheijne值来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为2至9。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值为2、3、4、5、6、7、8或9以及其间的所有值。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为3-9、4-9、5-9、6-9或8-9。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为3至8。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为3-7、3-6、3-5或3-4。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4-8、5-8、6-8或7-9。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4至7。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4-6或4-5。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为5-7或5-6。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4-6。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4-5。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4.5-5.5，包括4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4和5.5以及其间的所有值。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4.5-9.5。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4.5-8.5、4.5-7.5、4.5-6.5、5.5-9.5、5.5-8.5、5.5-7.5、5.5-6.5、6.5-9.5、6.5-8.5、6.5-7.5、7.5-9.5或7.5-8.5。可基于肽所携带的净电荷来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，携带大量负电荷的拟肽大环化合物可能具有较差的细胞透性。携带大量正电荷的拟肽大环化合物可具有良好的细胞透性，但可能引起不希望的细胞损伤(例如，细胞裂解)。所制备的拟肽大环化合物可携带净电荷，使得多肽可渗透细胞，而不损伤细胞(例如，不引起细胞裂解)。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷范围为-4至+2，包括-4、-3、-2、-1、0、+1和+2。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷范围为-3至+1，包括-3、-2、-1、0和+1。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷范围为-2至0，包括-2、-1和0。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷为零或为负。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷为非正。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷为零或为非正。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷为-2。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷为-1。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的净电荷为0。可基于多肽的丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为15％至50％。例如，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量可以为15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％以及其间的所有值。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为15％至45％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为15％至40％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为15％至35％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为20％至50％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为20％至45％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为20％至40％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为20％至35％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为20％至30％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为20％至25％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为25％至50％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为25％至45％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为25％至40％。例如，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量可以为25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％以及其间的所有值。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为25％至35％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为25％至30％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为30％至50％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为30％至45％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为30％至40％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为30％至35％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为35％至50％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为35％至45％。在一些实施方案中，所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量范围为35％至40％。可基于多肽的长度和vonheijne值来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为10个氨基酸至24个氨基酸、11个氨基酸至23个氨基酸、12个氨基酸至22个氨基酸、13个氨基酸至21个氨基酸、14个氨基酸至20个氨基酸、15个氨基酸至19个氨基酸或16个氨基酸至18个氨基酸，并且所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值的范围为2至9、3至8、4至7、4至6或4至5。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度为10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸或21个氨基酸，并且所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值的范围为4.5至5.5。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，且vonheijne值范围为4至7。可基于多肽的长度和丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为10个氨基酸至24个氨基酸、11个氨基酸至23个氨基酸、12个氨基酸至22个氨基酸、13个氨基酸至21个氨基酸、14个氨基酸至20个氨基酸、15个氨基酸至19个氨基酸或16个氨基酸至18个氨基酸，并且所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量的范围为15％至50％，包括15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％以及其间的所有值。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度为10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸或21个氨基酸，并且所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量的范围为25％至40％，包括25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％以及其间的所有值。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，且丙氨酸含量范围为25％至40％。可基于多肽的长度和净电荷来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为10个氨基酸至24个氨基酸、11个氨基酸至23个氨基酸、12个氨基酸至22个氨基酸、13个氨基酸至21个氨基酸、14个氨基酸至20个氨基酸、15个氨基酸至19个氨基酸或16个氨基酸至18个氨基酸，并且所制备的拟肽大环化合物的净电荷的范围为-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度为10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸或21个氨基酸，并且所制备的拟肽大环化合物的净电荷的范围为-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，且净电荷范围为-2至0。可基于多肽的vonheijne值和净电荷来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值的范围为2至9、3至8、4至7、4至6或4至5，并且所制备的拟肽大环化合物的净电荷的范围为-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值的范围为4.5至5.5，包括4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4和5.5以及其间的所有值，并且所制备的拟肽大环化合物的净电荷的范围为-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4至7，且净电荷范围为-2至0。可基于多肽的vonheijne值和丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为2至9、3至8、4至7、4至6或4至5，并且所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量的范围为15％至50％，包括15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％以及其间的所有值。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值的范围为4.5至5.5，包括4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4和5.5以及其间的所有值，并且所制备的拟肽大环化合物的丙氨酸含量的范围为25％至40％，包括25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％以及其间的所有值。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4至7，且丙氨酸含量范围为25％至40％。可基于多肽的长度、vonheijne值和丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，vonheijne值范围为4至7，并且丙氨酸含量范围为25％至40％。可基于多肽的vonheijne值和净电荷来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，vonheijne值范围为4至7，并且净电荷范围为-2至0。可基于多肽的vonheijne值、净电荷和丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的vonheijne值范围为4至7，净电荷范围为-2至0，并且丙氨酸含量范围为25％至40％。可基于多肽的长度、净电荷和丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，净电荷范围为-2至0，并且丙氨酸含量范围为25％至40％。可基于其氨基酸序列的长度、其vonheijne值、其净电荷及其氨基酸序列的丙氨酸含量来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。例如，所制备的拟肽大环化合物的长度范围为14个氨基酸至20个氨基酸，vonheijne值范围为4至7，净电荷范围为-2至0，并且丙氨酸含量范围为25％至40％。在一些实施方案中，可基于多肽的反相hplc保留时间来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的两亲性来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，可基于多肽的溶解度来制备具有增强的细胞透性的拟肽大环化合物，例如，如果根据对多肽溶液的浊度的目测确定所制备的拟肽大环化合物为可溶的。用于测定α-螺旋度的试验在溶液中，具有α-螺旋结构域的多肽的二级结构在随机卷曲结构和α-螺旋结构之间达到动态平衡，这通常被称为“百分螺旋度”。因此，例如，α-螺旋结构域在溶液中主要是随机卷曲，α-螺旋含量通常低于25％。另一方面，具有优化的连接体的拟肽大环化合物具有例如至少为相应的非交联多肽的2倍的α-螺旋度。在一些实施方案中，大环化合物具有高于50％的α-螺旋度。为了测定拟肽大环化合物的螺旋度，将化合物溶解于水溶液(例如，ph7的50mm磷酸钾溶液或蒸馏水，达到25-50μm的浓度)。使用标准测量参数(例如，温度，20℃；波长，190-260nm；步分辨率(stepresolution)，0.5nm；速度，20nm/sec；累积，10；响应，1秒；带宽，1nm；路径长度，0.1cm)在分光偏振计(例如，jascoj-710)上获得圆二色性(cd)谱。通过将平均残基椭圆度(例如，[φ]222obs)除以模型螺旋十肽的报道值(yang等人(1986),methodsenzymol.130:208)来计算各个肽的α-螺旋含量。用于测量解链温度(tm)的试验含有二级结构如α-螺旋的拟肽大环化合物显示出例如比相应的非交联多肽更高的解链温度。通常，拟肽大环化合物显示出>60℃的tm，表明在水溶液中高度稳定的结构。为了分析大环形成对解链温度的影响，将拟肽大环化合物或未修饰的肽溶于蒸馏水中(例如，以50μm的终浓度)，并且通过使用标准参数(例如，波长，222nm；步分辨率，0.5nm；速度，20nm/sec；累积，10；响应，1秒；带宽，1nm；温度上升速度，1℃/分钟；路径长度，0.1cm)在分光偏振计(例如，jascoj-710)上测量椭圆度在一定温度范围(例如，4-95℃)内的变化来确定tm。蛋白酶抗性试验肽骨架的酰胺键易受到蛋白酶的水解，从而致使肽化合物在体内易于快速降解。但是，肽螺旋的形成通常包埋酰胺骨架，因此可以保护其免于蛋白水解裂解。拟肽大环化合物可以经历体外胰蛋白酶的蛋白水解，以评价与相应的非交联多肽相比其降解速率的任何变化。例如，拟肽大环化合物和相应的非交联多肽与胰蛋白酶琼脂糖一起温育，并在各个时间点通过离心猝灭反应，随后进行hplc注入以根据280nm处的紫外吸收对残留的底物进行定量。简单来说，拟肽大环化合物和拟肽前体(5mcg)与胰蛋白酶琼脂糖(pierce)(s/e～125)温育0、10、20、90和180分钟。通过台式离心机高速离心猝灭反应；通过基于hplc的在280nm处的峰检测对分离的上清液中残余的底物进行定量。蛋白水解反应显示出一级动力学，且速率常数k由ln[s]相对于时间的曲线确定(k＝-1x斜率)。离体稳定性试验具有优化的连接体的拟肽大环化合物具有例如至少为相应的非交联多肽的2倍的离体半衰期，且具有12小时或更长的离体半衰期。对于离体血清稳定性研究，可以使用多种试验。例如，将拟肽大环化合物和相应的非交联多肽(2mcg)与新鲜的小鼠、大鼠和/或人血清(2ml)一起在37℃下温育0、1、2、4、8和24小时。为了测定完整化合物的水平，可以使用下面的程序：通过将100μl的血清转移到2ml离心管中，接着加入10μl的50％甲酸和500μl乙腈并在4±2℃下以14,000rpm离心10分钟来提取样品。然后将上清液转移到新的2ml管中，并在n2<10psi、37℃下在turbovap上蒸发。样品在100μl的50:50乙腈:水中重建，并进行lc-ms/ms分析。体外结合试验为了评估拟肽大环化合物和拟肽前体与受体蛋白质的结合和亲和力，例如使用荧光偏振试验(fpa)。fpa技术使用偏振光和荧光示踪剂测量分子取向和分子迁移率。当用偏振光激发时，由于附接在具有高表观分子量的分子(例如，与大蛋白质结合的fitc标记的肽)上的荧光示踪剂(例如，fitc)与附接在较小分子(例如，在溶液中游离的fitc标记的肽)上的荧光示踪剂相比具有较慢的旋转速度，附接在具有高表观分子量的分子上的荧光示踪剂发射较高水平的偏振荧光。例如，荧光标记的(fluoresceinated)拟肽大环化合物(25nm)与接受体蛋白质(25-1000nm)在结合缓冲液(140mmnacl、50mmtris-hcl，ph7.4)中在室温下温育30分钟。例如，用发光分光光度计(例如，perkin-elmerls50b)通过荧光偏振测定结合活性。可以使用例如graphpadprism软件(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca)通过非线性回归分析来确定kd值。在一些实施方案中，拟肽大环化合物显示出与相应的非交联多肽类似的或更低的kd。用于表征肽-蛋白质相互作用的拮抗剂的体外置换试验为了评估拮抗肽与接受体蛋白质之间相互作用的化合物的结合和亲和力，例如，使用利用来源于拟肽前体序列的荧光标记的拟肽大环化合物的荧光偏振试验(fpa)。fpa技术使用偏振光和荧光示踪剂测量分子取向和分子迁移率。当用偏振光激发时，由于附接在具有高表观分子量的分子(例如，与大蛋白质结合的fitc标记的肽)上的荧光示踪剂(例如，fitc)与附接在较小分子(例如，在溶液中游离的fitc标记的肽)上的荧光示踪剂相比具有较低的旋转速度，附接在具有高表观分子量的分子上的荧光示踪剂发射较高水平的偏振荧光。拮抗荧光标记的拟肽大环化合物与接受体蛋白质之间相互作用的化合物将在竞争性结合fpa实验中进行检测。例如，推定的拮抗剂化合物(1nm至1mm)和荧光标记的拟肽大环化合物(25nm)与接受体蛋白质(50nm)一起在结合缓冲液(140mmnacl、50mmtris-hcl，ph7.4)中在室温下温育30分钟。例如，用发光分光光度计(例如，perkin-elmerls50b)通过荧光偏振测定拮抗剂结合活性。可以使用例如graphpadprism软件(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca)通过非线性回归分析来确定kd值。任一类分子，如有机小分子、肽、寡核苷酸或蛋白质，可以在该试验中作为推定的拮抗剂进行检测。通过亲和选择-质谱法对蛋白质-配体结合的分析为了评估测试化合物对蛋白质的结合和亲和力，例如采用亲和选择-质谱分析试验。按照以下对全系统对照实验概述的代表性程序，使用1μm拟肽大环化合物加5μmhmdm2进行蛋白质-配体结合实验。将40μm拟肽大环化合物储备溶液的1μldmso等份溶解在19μlpbs(磷酸盐缓冲盐水：含有150mmnacl的50mm,ph7.5磷酸盐缓冲液)中。得到的溶液通过反复吸液进行混合并通过在10000g下离心10分钟进行澄清。向4μl等份得到的上清液中加入4μl10μmhmdm2的pbs溶液。每个8.0μl实验样品因此含有在pbs中的浓度为5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白质，加1μm拟肽大环化合物和2.5％dmso。针对每个浓度点如此制备的双份样品在室温下温育60分钟，然后冷却至4℃，之后进行5.0μl注入液的大小排阻层析-lc-ms分析。将含有靶蛋白、蛋白质-配体复合体和未结合的化合物的样品注入到sec柱上，通过快速sec步骤将复合体与未结合的成分在该柱上分离。采用uv检测器监测sec柱洗脱液，以证实在sec柱的外水体积中洗脱的早期洗脱的蛋白质级分从保留在柱上的未结合的成分中良好地分离出来。在含有蛋白质和蛋白质-配体复合体的峰从主uv检测器洗脱后，它进入样品环路，在其中从sec阶段的流上截下，并通过阀门机构直接转移到lc-ms。通过esi-ms以预期的m/z观察拟肽大环化合物的(m+3h)3+离子，证实检测到蛋白质-配体复合体。用于蛋白质-配体kd滴定实验的分析为了评估测试化合物对蛋白质的结合和亲和力，例如，进行蛋白质-配体kd滴定实验。蛋白质-配体kd滴定实验如下进行：制备连续稀释的滴定剂拟肽大环化合物储备溶液(5,2.5,...,0.098mm)的2μldmso等份，然后溶解在38μlpbs中。得到的溶液通过反复吸液进行混合并通过在10000g下离心10分钟进行澄清。向4.0μl等份得到的上清液中加入4.0μl10μmhmdm2的pbs溶液。每个8.0μl实验样品因此含有在pbs中的浓度为5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白质，不同浓度(125,62.5,...,0.24μm)的滴定肽和2.5％dmso。针对每个浓度点如此制备的双份样品在室温下温育30分钟，然后冷却至4℃，之后进行2.0μl注入液的sec-lc-ms分析。通过esi-ms观察(m+h)1+、(m+2h)2+、(m+3h)3+和/或(m+na)1+离子；对提取的离子色谱图进行定量，然后与方程拟合，以推导出结合亲和力kd，如以下文献所述：“ageneraltechniquetorankprotein-ligandbindingaffinitiesanddetermineallostericvs.directbindingsitecompetitionincompoundmixtures.”annis,d.a.；nazef,n.；chuang,c.c.；scott,m.p.；nash,h.m.j.am.chem.soc.2004,126,15495-15503，以及“alis:anaffinityselection-massspectrometrysystemforthediscoveryandcharacterizationofprotein-ligandinteractions”d.a.annis,c.-c.chuang,andn.nazef.inmassspectrometryinmedicinalchemistry.wannerk,g:wiley-vch编著；2007:121-184.mannholdr,kubinyih,folkersg(系列编者):methodsandprinciplesinmedicinalchemistry。通过亲和选择-质谱法进行竞争性结合实验的分析为了确定测试化合物竞争性结合蛋白质的能力，例如，进行亲和选择-质谱分析试验。通过将三种化合物中每一种的2μl等份400μm储备液与14μldmso混合制备每种成分40μm的配体混合物。然后，将1μl等份的该每种成分40μm的混合物与滴定剂拟肽大环化合物连续稀释储备溶液(10,5,2.5,...,0.078mm)的1μldmso等份混合。将这些2μl样品溶解在38μlpbs中。得到的溶液通过反复吸液进行混合并通过在10000g下离心10分钟进行澄清。向4.0μl等份得到的上清液中加入4.0μl10μmhmdm2蛋白的pbs溶液。每个8.0μl实验样品因此含有在pbs中的浓度为5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白质，加0.5μm配体、2.5％dmso和不同浓度(125,62.5,...,0.98μm)的滴定剂拟肽大环化合物。针对每个浓度点如此制备的双份样品在室温下温育60分钟，然后冷却至4℃，之后进行2.0μl注入液的sec-lc-ms分析。这些和其他方法的另外的细节在以下文献中提供：“ageneraltechniquetorankprotein-ligandbindingaffinitiesanddetermineallostericvs.directbindingsitecompetitionincompoundmixtures.”annis,d.a.；nazef,n.；chuang,c.c.；scott,m.p.；nash,h.m.j.am.chem.soc.2004,126,15495-15503；以及“alis:anaffinityselection-massspectrometrysystemforthediscoveryandcharacterizationofprotein-ligandinteractions”d.a.annis,c.-c.chuang,andn.nazef.inmassspectrometryinmedicinalchemistry.wannerk,g:wiley-vch编著；2007:121-184.mannholdr,kubinyih,folkersg(系列编者):methodsandprinciplesinmedicinalchemistry。在完整细胞中的结合分析有可能通过免疫沉淀实验测定肽或拟肽大环化合物与其天然受体在完整细胞中的结合。例如，完整的细胞与荧光标记的(fitc-标记的)化合物在无血清的情况下温育4小时，接着进行血清置换并进一步温育4-18小时。然后使细胞沉淀，并在4℃下在裂解缓冲液(50mmtris[ph7.6]、150mmnacl、1％的chaps和蛋白酶抑制剂混合物)中温育10分钟。以14,000rpm离心提取物15分钟，收集上清液，并与10μl山羊抗-fitc抗体一起温育2小时，在4℃下旋转，接着进一步在4℃下与蛋白a/gsepharose(50μl的50％微珠浆)温育2小时。快速离心之后，将沉淀物在含有渐增的盐浓度(例如，150、300、500mm)的裂解缓冲液中洗涤。随后以150mmnacl再平衡微珠，之后加入含有sds的样品缓冲液并煮沸。离心之后，任选地使用4％-12％梯度的bis-tris凝胶对上清液进行电泳，接着转移到immobilon-p膜上。封闭后，任选地将印迹与检测fitc的抗体一起温育，也与一种或多种检测与拟肽大环化合物结合的蛋白质的抗体一起温育。细胞透性分析与相应的非交联大环化合物相比，拟肽大环化合物例如具有更高的细胞透性。具有优化的连接体的拟肽大环化合物具有例如是相应的非交联大环化合物的至少2倍的细胞透性，并且常常观察到20％或更多的施用的拟肽大环化合物在4小时后已渗透入细胞。为了测量拟肽大环化合物和相应的非交联大环化合物的细胞透性，将完整的细胞与荧光标记的(例如荧光化的(fluoresceinated))拟肽大环化合物或相应的非交联大环化合物(10μm)一起在不含血清的培养基中37℃温育4小时，用培养基洗涤2次，并与胰蛋白酶(0.25％)在37℃下温育10分钟。再次洗涤细胞并将其重悬浮于pbs中。例如，通过使用facscalibur流式细胞仪或cellomics’hcs读数仪分析细胞荧光。细胞效力分析例如，在基于细胞的杀伤试验中，使用多种致瘤和非致瘤的细胞系及源自人类或小鼠细胞群体的原代细胞测定某些拟肽大环化合物的效力。例如，在与拟肽大环化合物(0.5-50μm)一起温育的24-96小时期间监测细胞的活力，以鉴定那些以ec50<10μm杀死细胞的化合物。检测细胞活力的几种标准分析是可以通过商业途径得到的，并且任选地用来评价拟肽大环化合物的效力。另外，测定膜联蛋白v和胱天蛋白酶激活的分析任选地用来评价拟肽大环化合物是否通过激活凋亡机制杀死细胞。例如，采用celltiter-glo试验，该试验确定随细胞内atp浓度变化的细胞活力。体内稳定性分析为了研究拟肽大环化合物的体内稳定性，例如，向小鼠和/或大鼠通过静脉内、腹膜内、口服或吸入途径以0.1-50mg/kg的浓度施用化合物，并在注射后0'、5'、15'、30'、1小时、4小时、8小时和24小时抽取血样。然后如上所述通过lc-ms/ms测定25μl新鲜血清中的完整化合物的水平。在动物模型中的体内效力为了确定拟肽大环化合物在体内的抗致癌活性，例如，化合物单独给予(静脉内、腹膜内、口服、通过吸入或鼻途径)或与亚最佳剂量的相关化疗剂(例如，环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷)联合给予。在一个实例中，在nod-scid小鼠遭受全身辐射3小时后，通过尾静脉注射稳定表达萤光素酶的5x106rs4；11细胞(从急性淋巴细胞白血病患者的骨髓建立)。如果不予处理，在该模型中这种形式的白血病在3周内是致命的。例如，通过对小鼠注射d-萤光素(60mg/kg)并对麻醉的动物进行成像(例如，xenogeninvivoimagingsystem,caliperlifesciences,hopkinton,ma)可容易地监测该白血病。通过livingimagesoftware(caliperlifesciences,hopkinton,ma)进行光子通量(photonicflux)(光子/秒)的积分(integration)来对全身生物发光进行定量。例如，拟肽大环化合物单独地或与亚最佳剂量的相关化学治疗剂联合地通过尾静脉或静脉内途径以0.1mg/kg-50mg/kg的剂量向白血病小鼠施用(注射后10天/实验第1天，生物发光范围为14-16)7-21天。任选地，在整个实验过程中每隔一天对小鼠成像，并在实验期间每天监测其存活。在实验结束时任选地对死亡的小鼠进行尸体检查。另一种动物模型是将稳定表达萤光素酶的dohh2(源自人类滤泡性淋巴瘤的细胞系)植入到nod-scid小鼠中。这些体内试验任选地产生初步的药代动力学、药效学和毒理学数据。临床试验为了确定拟肽大环化合物对于人类治疗的适用性，进行了临床试验。例如，可选择出被诊断为患有实体瘤并且需要治疗的患者并将他们分成治疗组和一个或多个对照组，其中，对治疗组施用拟肽大环化合物，而对照组接受安慰剂或已知的抗癌药物。这样，可以通过对患者组就诸如生存率和生活质量的因素进行比较来评价拟肽大环化合物的治疗安全性和有效性。在本实例中，相比于用安慰剂治疗的患者对照组，用拟肽大环化合物治疗的患者组可以显示出提高的长期生存率。化学稳定性为了测定本文公开的水性药物制剂的化学稳定性，将1ml的该水性药物制剂装在具有塞子的2-ml小瓶中。较小的小瓶大小可帮助提供较大的表面:体积比，这将放大任何容器/包封对产品稳定性的影响。为了确保小瓶的所有表面都受到挑战，可将小瓶以倒置位置储存。将小瓶在所需的测定温度下，例如-20℃、5℃、20℃和40℃下储存所需的测定时间。例如1、2、3或6个月。通过反相hplc分析样品。表8-表12和表14-表17描述了该研究的结果。还可以分析样品的特定物质。抑制流感复制的体外试验该流感抗病毒评估试验检测了化合物在指定剂量响应浓度下的作用。还参见noah,j.w.,w.severson,d.l.noah,l.rasmussen,e.l.white和c.b.jonsson,antiviralres,2007.73(1):p.50-9。在该试验中使用madindarby狗肾(mdck)细胞来测试化合物在预防由流感感染诱导的致细胞病变效应(cpe)中的功效。在每次运行中包含利巴韦林或达菲(tamiflu)作为阳性对照化合物。将mdck细胞的亚汇合培养物接种到96孔板中，以供细胞活力(细胞毒性)和抗病毒活性(cpe)分析。24hr后将药物添加至细胞中。在指定的时间，cpe孔还接受100个组织培养感染剂量(100tcid50)的滴定的流感病毒。72hr后测定细胞活力。使病毒诱导的cpe降低25％(ic25)、50％(ic50)和90％(ic90)的效应化合物浓度通过采用半对数曲线拟合的回归分析来计算。使用celltiter-glo(promega)评估细胞活力。还计算使细胞数减少50％和90％的药物毒性浓度(分别为tc50和tc90)。还计算选择性(治疗)指数(si＝tc/ic)。抑制流感复制的体内试验可以进行化合物的体内试验，包括对哺乳动物如大鼠或白鼬进行试验。因为白鼬(貂)天生对甲型和乙型人流感病毒感染易感，并且它们的疾病类似于人流感，所以这些动物已被广泛用作流感病毒发病机制和免疫研究的模型。参见sidwell,r.w.和d.f.smee,antiviralres,2000.48(1):p.1-16；以及colacino,j.m.,d.c.delong,j.r.nelson,w.a.spitzer,j.tang,f.victor和c.y.wu,antimicrobagentschemother,1990.34(11):p.2156-63。白鼬还是为研究禽流感病毒h5n1在哺乳动物中的发病机制的优选模型。还参见zitzow,l.a.,t.rowe,t.morken,w.-j.shieh,s.zaki和j.m.katz,pathogenesisofavianinfluenzaa(h5n1)virusesinferrets.2002.p.4420-4429。pb1钉合肽的活性可与作为阳性对照的利巴韦林或奥司他韦进行比较。简而言之，在针对目前流行的甲型或乙型人流感病毒的血凝抑制试验中为血清学阴性的年幼成年雄性或雌性白鼬(每个治疗组五只白鼬)于感染前在bsl-3+动物控制区域中隔离至少4天，其中它们被圈养在生物清洁便携式层流洁净室外围所包含的笼子(labproducts,seaford,del.)中。在感染前，每天测量基线温度两次，持续至少3天。用氯胺酮(25mg/kg)、赛拉嗪(2mg/kg)和阿托品(0.05mg/kg)通过肌肉内途径将白鼬麻醉，并用递送至鼻孔的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的病毒/ml进行鼻内(i.n.)感染。对照动物用同等稀释度(1:30)的非感染性尿囊液进行假感染。在病毒感染后一小时静脉内或腹膜内施用钉合肽。使用直肠温度计或皮下植入式温度应答器(biomedicdatasystems,inc.,seaford,del.)每天测量温度两次，对感染前的值取平均值以获得每只白鼬的基线温度。对每只动物计算每个时间点的温度(摄氏度)变化。评估打喷嚏(麻醉前)、食欲不振、呼吸困难和活动水平的临床体征。还使用评分系统评估活动水平，并基于每组中每只动物的每日评分计算相对不活动指数。使用直肠温度和活动评分来评估流感感染的严重程度以及钉合肽预防流感症状的能力。测定病毒聚合酶复合物装配和活性的抑制可使用双分子荧光互补(“bifc”)技术来测定化合物。在该技术中，荧光蛋白质(例如gfp或其衍生物)的n-和c-末端片段融合为相互作用蛋白质。荧光团的两个非功能性半部分在细胞中表达后由于特异性蛋白质相互作用而极为接近，这引发片段折叠为活性蛋白质并在蛋白质-蛋白质复合物的位点处产生可检测的荧光信号。因此，通过bifc，pb1与pa亚基之间的特异性相互作用可以在活细胞内可视化、定量和定位。通过用化合物破坏pb1-pa相互作用，bifc信号将减弱，这表明存在针对pb1-pa复合物的装配的潜在抑制剂。参见hemerka等人,j.virol.2009,3944-3955。水性药物制剂的制备本公开内容的另一方面涉及制备本文公开的水性药物制剂的方法。该方法包括将至少一种拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐溶解在水溶液中的步骤。该方法可进一步包括将该肽混合物搅拌另外一段时间。例如，可将该肽混合物搅拌1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h或更长的另外一段时间。在一些实施方案中，将拟肽大环化合物立即添加至水溶液中。在一些实施方案中，将拟肽大环化合物缓慢添加至水溶液中，例如经过至少约1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h或更长的时间。在一些实施方案中，经至多约2h、1.5h、1h、45min、30min、15min、10min、9min、8min、7min、6min、5min、4min、3min、2min、1min或更短的时间缓慢添加拟肽大环化合物。所述水溶液包含水性稀释剂。该水性稀释剂的量可以在制剂的约10-99％w/v范围内。在一些实施方案中，该制剂中水性稀释剂的量为约50-99％w/v。例如，水性稀释剂的量在约50-95％w/v、约50-90％w/v、约50-85％w/v、约50-80％w/v、约50-75％w/v、约50-70％w/v、约50-65％w/v、约50-60％w/v、约50-55％w/v、约55-95％w/v、约55-90％w/v、约55-85％w/v、约55-80％w/v、约55-75％w/v、约55-70％w/v、约55-65％w/v、约55-60％w/v、约60-95％w/v、约60-90％w/v、约60-85％w/v、约60-80％w/v、约60-75％w/v、约60-70％w/v、约60-65％w/v、约65-95％w/v、约65-90％w/v、约65-85％w/v、约65-80％w/v、约65-75％w/v、约65-70％w/v、约70-95％w/v、约70-90％w/v、约70-85％w/v、70-80％w/v、约70-75％w/v、约75-95％w/v、约75-90％w/v、约75-85％w/v、约75-80％w/v、约70-95％w/v、约70-90％w/v、约70-85％w/v、约70-80％w/v、约70-75％w/v、约75-95％w/v、约75-90％w/v、约75-85％w/v、约75-80％w/v、约80-95％w/v、约80-90％w/v、约80-85％w/v、约85-95％w/v、约85-90％w/v或约90-95％w/v的范围内。在一些实施方案中，制剂中水性稀释剂的量为约85-99％w/v。在一些实施方案中，制剂中水性稀释剂的量为约85％w/v、约86％w/v、约87％w/v、约88％w/v、约89％w/v、约90％w/v、约91％w/v、约92％w/v、约93％w/v、约94％w/v、约95％w/v、约96％w/v、约97％w/v、约98％w/v或约99％w/v。在一些实施方案中，该制剂中水性稀释剂的量为约90％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稀释剂的量为约10％w/v、约20％w/v、约30％w/v、约40％w/v、约50％w/v、约60％w/v、约70％w/v、约80％w/v或约90％w/v。在一些实施方案中，该稀释剂为水(例如，注射用水)，并且它构成该制剂的约90％w/v。本文公开的水性药物制剂中拟肽大环化合物的量可以在约0.0001-50.0％w/v的范围内。例如，该拟肽大环化合物的量可以为约0.0001-10.0w/v％、约0.005-10.0％w/v、约0.01-10.0％w/v、约0.05-10.0％w/v、约0.1-10.0％w/v、约0.5-10.0％w/v、约1.0-10.0％w/v、约2.0-10.0％w/v、约3.0-10.0％w/v、约4.0-10.0％w/v、约5.0-10.0％w/v、6.0-10.0％w/v、约7.0-10.0％w/v、约8.0-10.0％w/v、约9.0-10.0％w/v、约0.0001-5.0w/v％、约0.005-5.0％w/v、约0.01-5.0％w/v、约0.05-5.0％w/v、约0.1-5.0％w/v、约0.5-5.0％w/v、约1.0-5.0％w/v、约2.0-5.0％w/v、约3.0-5.0％w/v、约4.0-5.0％w/v、约0.0001-2.0w/v％、约0.005-2.0％w/v、约0.01-2.0％w/v、约0.05-2.0％w/v、约0.1-2.0％w/v、约0.5-2.0％w/v或约1.0-2.0％w/v。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物为基于p53的拟肽大环化合物且其量为约0.1-5.0％w/v，例如约1.0％w/v、约1.5％w/v或约2.0％w/v。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物的量在约1-20.0％w/v、5-20.0％w/v、约7-20.0％w/v、约10-20.0％w/v、约12-20.0％w/v、15-20.0％w/v、17-20.0％w/v、约5-25.0％w/v、7-25.0％w/v、10-25.0％w/v、12-25.0％w/v、15-25.0％w/v、17-25.0％w/v、20-25.0％w/v或22-25.0％w/v；5-35.0％w/v、7-35.0％w/v、10-35.0％w/v、12-35.0％w/v、15-35.0％w/v、17-35.0％w/v、20-35.0％w/v、22-35.0％w/v、25-35.0％w/v、27-35.0％w/v、30-35.0％w/v或32-35.0％w/v；5-40.0％w/v、7-40.0％w/v、约10-40.0％w/v、约12-40.0％w/v、约15-40.0％w/v、约17-40.0％w/v、约20-40.0％w/v、22-40.0％w/v、25-40.0％w/v、27-40.0％w/v、30-40.0％w/v、33-40.0％w/v、35-40.0％w/v或37-40.0％w/v；5-50.0％w/v、10-50.0％w/v、12-50.0％w/v、15-50.0％w/v、20-50.0％w/v、22-50.0％w/v、25-50.0％w/v、27-50.0％w/v、30-50.0％w/v、32-50.0％w/v、35-50.0％w/v、37-50.0％w/v、40-50.0％w/v、42-50.0％w/v、45-50.0％w/v或47-50.0％w/v的范围内。在一些实施方案中，拟肽大环化合物的量为约0.5％、约1.0％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％w/v。本文公开的水性药物制剂中拟肽大环化合物的浓度可以在约1-100mg/ml的范围内。在一些实施方案中，该制剂中拟肽大环化合物的量为约1-5mg/ml、约1-10mg/ml、约1-15mg/ml、约1-20mg/ml、约1-25mg/ml、约1-30mg/ml、约1-35mg/ml、约1-40mg/ml、约1-45mg/ml、约1-50mg/ml、约1-60mg/ml、约1-70mg/ml、约1-80mg/ml、约1-90mg/ml、约5-10mg/ml、约5-15mg/ml、约5-20mg/ml、约5-25mg/ml、约5-30mg/ml、约5-35mg/ml、约5-40mg/ml、约5-45mg/ml、约5-50mg/ml、约5-60mg/ml、约5-70mg/ml、约5-80mg/ml、约5-90mg/ml、约5-100mg/ml、约10-15mg/ml、约10-20mg/ml、约10-25mg/ml、约10-30mg/ml、约10-35mg/ml、约10-40mg/ml、约10-45mg/ml、约10-50mg/ml、约10-60mg/ml、约10-70mg/ml、约10-80mg/ml、约10-90mg/ml、约10-100mg/ml、约15-20mg/ml、约15-25mg/ml、约15-30mg/ml、约15-35mg/ml、约15-40mg/ml、约15-45mg/ml、约15-50mg/ml、约15-60mg/ml、约15-70mg/ml、约15-80mg/ml、约15-90mg/ml、约15-100mg/ml、约20-25mg/ml、约20-30mg/ml、约20-35mg/ml、约20-40mg/ml、约20-45mg/ml、约20-50mg/ml、约20-60mg/ml、约20-70mg/ml、约20-80mg/ml、约20-90mg/ml、约20-100mg/ml、约25-30mg/ml、约25-35mg/ml、约25-40mg/ml、约25-45mg/ml、约25-50mg/ml、约25-60mg/ml、约25-70mg/ml、约25-80mg/ml、约25-90mg/ml、约25-100mg/ml、约30-35mg/ml、约30-40mg/ml、约30-45mg/ml、约30-50mg/ml、约30-60mg/ml、约30-70mg/ml、约30-80mg/ml、约30-90mg/ml、约30-100mg/ml、约35-40mg/ml、约35-45mg/ml、约35-50mg/ml、约35-60mg/ml、约35-70mg/ml、约35-80mg/ml、约35-90mg/ml、约35-100mg/ml、约40-45mg/ml、约40-50mg/ml、约40-60mg/ml、约40-70mg/ml、约40-80mg/ml、约40-90mg/ml、约45-50mg/ml、约45-60mg/ml、约45-70mg/ml、约45-80mg/ml、约45-90mg/ml、约40-100mg/ml、约50-60mg/ml、约50-70mg/ml、约50-80mg/ml、约50-90mg/ml、约50-100mg/ml、约60-70mg/ml、约60-80mg/ml、约60-90mg/ml、约60-100mg/ml、约70-80mg/ml、约70-90mg/ml、约70-100mg/ml、约80-90mg/ml、约80-100mg/ml或约90-100mg/ml。在一些实施方案中，本发明的制剂中拟肽大环化合物的量可以为约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml或约20mg/ml。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物的量为约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml或约20mg/ml。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物为基于p53的拟肽大环化合物且其量为约1-20mg/ml，例如约1.0mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml或约20mg/ml。在一些实施方案中，该水溶液进一步包含缓冲剂。在这样的实施方案中，制备本文公开的水性药物制剂的方法包括将至少一种缓冲剂溶解在水性稀释剂中，以及添加至少一种拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，立刻添加该拟肽大环化合物。在一些实施方案中，经如上所述的一段时间缓慢添加该拟肽大环化合物。如上所述，该方法可进一步包括将该肽混合物搅拌另外一段时间。缓冲溶液的浓度可以为约0.01-100mm。在一些实施方案中，缓冲溶液的浓度为至少0.1mm、1mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm。在一些实施方案中，缓冲溶液的浓度为至多0.1mm、1mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、25mm、26mm、27mm、28mm、29mm、30mm、31mm、32mm、33mm、34mm、35mm、36mm、37mm、38mm、39mm、40mm、41mm、42mm、43mm、44mm、45mm、46mm、47mm、48mm、49mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm。所述方法可进一步包括维持制剂的ph。例如，在其中添加和/或溶解拟肽大环化合物的同时维持反应介质的ph。可通过添加ph调节剂来维持ph。可使用以上和本公开内容各处所述的任何合适的ph调节剂。可包括在本文公开的方法中的合适的ph调节剂的非限制性实例是盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或其混合物。在一个实施方案中，该ph调节剂为盐酸。在一个实施方案中，该ph调节剂为氢氧化钠。在一个实施方案中，该ph调节剂为磷酸。在一个实施方案中，该ph调节剂为乳酸。在一个实施方案中，该ph调节剂为酒石酸。在一个实施方案中，该ph调节剂为酒石酸。在一个实施方案中，该ph调节剂为琥珀酸。在一个实施方案中，该缓冲剂为磷酸盐缓冲液且该ph调节剂为氢氧化钠。例如，该缓冲剂可以为nah2po4且该ph调节剂可以为氢氧化钠，或该缓冲剂可以为na2hpo4且该ph调节剂可以为氢氧化钠，其他的缓冲剂可以为nah2po4和na2hpo4的混合物且该ph调节剂可以为氢氧化钠，或缓冲剂可以为kh2po4且该ph调节剂可以为氢氧化钠，或该缓冲剂可以为k2hpo4且该ph调节剂可以为氢氧化钠，或该缓冲剂可以为kh2po4和k2hpo4的混合物且该ph调节剂可以为氢氧化钠。在一些实施方案中，添加到水性药物制剂中的ph调节剂的量在约0.001-1％w/v的范围内。例如，在一些实施方案中，存在的ph调节剂的量在0.01-0.1％w/v、0.1-1％w/v、0.005-1％w/v、0.05-1％w/v、0.5-1％w/v、0.001-.5％w/v、0.01-0.5％w/v、0.1-0.5％w/v、0.001-0.1％w/v或0.01-0.1vv的范围内。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量在约0.01-0.1％w/v的范围内。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量为至少0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.06％w/v、0.07％w/v、0.08％w/v、0.09％w/v或0.1％w/v。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量为至多0.1％w/v、0.09％w/v、0.08％w/v、0.07％w/v、0.06％w/v、0.05％w/v、0.04％w/v、0.03％w/v、0.02％w/v、0.01％w/v。在一些实施方案中，添加到所述水性药物制剂中的ph调节剂的量在约0.01-100mg/ml的范围内。例如，在一些实施方案中，存在的ph调节剂的量在0.01-50mg/ml、0.01-10mg/ml、0.1-100mg/ml、0.1-50mg/ml、0.1-10mg/ml、1-100mg/ml、1-50mg/ml或1-10mg/ml的范围内。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量在约1-10mg/ml的范围内。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量为至少1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或10mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量为至多10mg/ml、9mg/ml、8mg/ml、7mg/ml、6mg/ml、5mg/ml、4mg/ml、3mg/ml、2mg/ml、1mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量为约1mg/ml、约1.5mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约12mg/ml、约14mg/ml、约16mg/ml、约18mg/ml或约20mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中存在的ph调节剂的量，该ph调节剂以约5mg/ml制剂存在。在一些实施方案中，所述水溶液包含稳定剂。在这样的实施方案中，制备本文公开的水性药物制剂的方法包括将至少一种稳定剂溶解在至少一种水性稀释剂中，以及添加至少一种拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，立刻添加该拟肽大环化合物。在一些实施方案中，经如上所述的一段时间缓慢添加该拟肽大环化合物。如上所述，该方法可进一步包括将该肽混合物搅拌另外一段时间。所述制剂中稳定剂的量可以在约0.001-1％w/v的范围内。例如，在约0.001-0.01％、约0.001-0.1％w/v、约0.001-0.5％w/v、约0.01-0.1％w/v、约0.01-0.5％w/v、约0.01-0.1％w/v、约0.1-0.5％w/v或约0.5-1％w/v的范围内。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.01-0.1％w/v。在一些实施方案中，该稳定剂的量为至少约0.01％w/v、约0.02％w/v、约0.03％w/v、约0.04％w/v、约0.05％w/v、约0.06％w/v、约0.07％w/v、约0.08％w/v、约0.09％w/v或约0.1％w/v。在一些实施方案中，该稳定剂的量为至多约0.1％w/v、约0.09％w/v、约0.08％w/v、约0.07％w/v、约0.06％w/v、约0.05％w/v、约0.04％w/v、约0.03％w/v、约0.02％w/v、约0.01％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.01％w/v、约0.02％w/v、约0.03％w/v、约0.04％w/v、约0.05％w/v、约0.06％w/v、约0.07％w/v、约0.08％w/v、约0.09％w/v或约0.1％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.01％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.02％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.03％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.04％w/v。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.05％w/v。在一些实施方案中，稳定剂的量为约0.01-10mg/ml。例如，在一些实施方案中，稳定剂的量为约0.01-5mg/ml、约0.01-1mg/ml、约0.01-0.5mg/ml、约0.01-0.1mg/ml、约0.1-10mg/ml、约0.1-5mg/ml、约0.1-1mg/ml、约0.1-0.5mg/ml、约1-10mg/ml或约1-5mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量在约0.01-1.0mg/ml的范围内。在一些实施方案中，稳定剂的量为至少约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8％mg/ml、约0.9mg/ml或约1mg/ml。在一些实施方案中，稳定剂的量为至多约1mg/ml、约0.9mg/ml、约0.8mg/ml、约0.7mg/ml、约0.6mg/ml、约0.5mg/ml、约0.4mg/ml、约0.3mg/ml、约0.2mg/ml或约0.1mg/ml。在一些实施方案中，稳定剂的量为约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml或约1mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.1mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.2mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.3mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.4mg/ml。在一些实施方案中，该制剂中稳定剂的量为约0.5mg/ml。在一些实施方案中，所述水溶液包含缓冲剂和稳定剂。在这样的实施方案中，制备本文公开的水性药物制剂的方法包括将至少一种稳定剂和至少一种缓冲剂溶解在水性稀释剂中，以及添加至少一种拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，立刻添加该拟肽大环化合物。在一些实施方案中，经如上所述的一段时间缓慢添加该拟肽大环化合物。如上所述，该方法可进一步包括将该肽混合物搅拌另外一段时间。在一些实例中，制备本文公开的水性药物制剂的方法包括将至少一种缓冲剂、至少一种张度调节剂和至少一种稳定剂溶解在至少一种水性稀释剂中，以及添加至少一种拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将缓冲剂、张度调节剂和稳定剂以此顺序溶解在水性稀释剂中。在一些实施方案中，立刻添加该拟肽大环化合物。在一些实施方案中，经如上所述的一段时间缓慢添加该拟肽大环化合物。本文公开的水性药物制剂中张度调节剂的量可以在约0.001-50％w/v的范围内，例如约0.001-0.1％w/v、约0.001-1.0％w/v、约0.001-10％w/v、约1-10％w/v、约1-20％w/v、约1-30％w/v、约1-40％w/v、约1-50％w/v、约5-10％w/v、约5-20％w/v、约5-30％w/v、约5-40％w/v、约5-50％w/v、约10-20％w/v、约10-30％w/v、约10-40％w/v、约10-50％w/v、约15-20％w/v、约15-30％w/v、约15-40％w/v、约15-50％w/v、约20-30％w/v、约20-40％w/v、约20-50％w/v、约25-30％w/v、约25-40％w/v、约25-50％w/v、约30-40％w/v、约30-50％w/v、约35-40％w/v、约35-50％w/v、约40-50％w/v或约45-50％w/v。在一些实施方案中，张度调节剂的量为约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v或约10％w/v。在一些实施方案中，张度调节剂的量为约7％w/v。在一些实施方案中，张度调节剂的量为约8％w/v。在一些实施方案中，张度调节剂的量为约9％w/v。在一些实施方案中，张度调节剂的量为约10％w/v。张度调节剂的浓度可在约1-500mg/ml的范围内变化。例如，本文公开的水性药物制剂中张度调节剂的浓度可以在约1-400mg/ml、1-300mg/ml、1-200mg/ml、1-100mg/ml、10-500mg/ml、10-400mg/ml、10-300mg/ml、10-200mg/ml、10-100mg/ml、20-500mg/ml、20-400mg/ml、20-300mg/ml、20-200mg/ml、20-100mg/ml、30-500mg/ml、30-400mg/ml、30-300mg/ml、30-200mg/ml、30-100mg/ml、40-500mg/ml、40-400mg/ml、40-300mg/ml、40-200mg/ml、40-100、mg、50-500mg/ml、50-400mg/ml、50-300mg/ml、50-200mg/ml、50-100mg/ml、60-500mg/ml、60-400mg/ml、60-30mg/ml、60-200mg/ml、60-100mg/ml、70-500mg/ml、70-400mg/ml、70-300mg/ml、70-200mg/ml、70-100mg/ml、80-500mg/ml、80-400mg/ml、80-300mg/ml、80-200mg/ml、80-200mg/ml、90-500mg/ml、90-400mg/ml、90-300mg/ml、90-200mg/ml、90-100mg/ml、100-500mg/ml、100-400mg/ml、100-300mg/ml、100-200mg/ml、200-500mg/ml、200-400mg/ml、200-300mg/ml、300-500mg/ml、300-400mg/ml或400-500mg/ml的范围内。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约80mg/ml。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，该张度调节剂为海藻糖(例如，d-海藻糖)且浓度为约80mg/ml。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约100-500mm。例如，本文公开的水性药物制剂中张度调节剂的浓度可以为100-400mm、100-300mm、100-200mm、200-500mm、200-400mm、200-300mm、300-500mm、300-400mm或400-500mm。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约200-300mm，例如210-300mm、220-300mm、230-300mm、240-300mm、250-300mm、260-300mm、270-300mm、280-300mm、290-300mm、200-290mm、210-290mm、220-290mm、230-290mm、240-290mm、250-290mm、260-290mm、270-290mm、280-290mm、200-280mm、210-280mm、220-280mm、230-280mm、240-280mm、250-280mm、260-280mm、270-280mm、200-270mm、210-270mm、220-270mm、230-270mm、240-270mm、250-270mm、260-270mm、200-260mm、210-260mm、220-260mm、230-260mm、240-260mm、250-260mm、200-250mm、210-250mm、220-250mm、230-250mm、240-250mm、200-240mm、210-240mm、220-240mm、230-240mm、200-230mm、210-230mm、220-230mm、200-220mm、210-220mm或210-220mm。在一些实施方案中，张度调节剂的浓度为约220-260mm。例如，约220mm、230mm、240mm、250mm或260mm。本文所述的方法可另外包括添加一种或多种可选的赋形剂和/或成分。例如添加一种或多种抗氧化剂、抗微生物剂、表面活性剂、润滑剂、增稠剂、防腐剂、螯合剂。在一些实施方案中，使用的抗氧化剂的量在约0.001-5％w/v的范围内，例如约0.001-4.5％、0.001-4％、0.001-3％、0.001-2％、0.002-1％、0.001-.5％或0.001-.05％w/v。在一些实施方案中，使用的抗氧化剂的量在约0.001％-约0.5％、约0.1％-约0.5％、约0.2％-约0.5％、约0.3％-约0.5％、约0.4％-约0.5％、约0.01％-约0.4％、约0.1％-约0.4％、约0.2％-约0.4％、约0.3％-约0.4％、约0.01％-约0.3％、约0.1％-约0.3％、约0.2％-约0.3％、约0.01％-约0.2％、约0.1％-约0.2％或约0.01％-约0.1％w/v的范围内。可以采用约0.005-0.5％w/v的水平的此类抗微生物剂，例如约0.001-0.01％w/v、约0.01-0.1％w/v、约0.1-0.5％w/v或约0.01-0.05％w/v。本文所述的方法可另外包括通过合适的过程，例如通过离心或通过过滤来预过滤和/或澄清拟肽制剂。可以通过任何合适的装置进行过滤，例如通过深度过滤介质或通过膜滤器。在一些实施方案中，可通过0.22微米过滤器进行过滤。所述方法可任选包括水性药物制剂的灭菌。灭菌可通过任何合适的技术进行。例如，合适的灭菌方法可包括过滤除菌、化学、辐射、热过滤以及向水性药物制剂中添加化学消毒剂中的一种或多种。在一些实例中，该制剂通过湿热灭菌法进行灭菌。在一些实例中，该制剂通过干热灭菌法进行灭菌。在一些实例中，该制剂通过化学冷灭菌法进行灭菌。在一些实例中，该制剂通过辐射灭菌法进行灭菌。在一些实例中，该制剂通过过滤进行灭菌。在一些实例中，该制剂通过使用合适的微米灭菌级过滤器过滤进行灭菌。过滤可通过任何合适的装置进行，例如基于纤维素的过滤器、纤维素酯(mce)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚四氟乙烯(ptfe)或聚醚砜(pes)过滤器。在一些实施方案中，使用pvdf过滤器。可以使用任何合适的微米大小的过滤器。在一些实施方案中，过滤器大小可以为0.001-0.5微米，例如0.001-0.01微米、0.01-0.1微米、0.1-0.2微米、0.2-0.3微米、0.3-0.43微米或0.4-0.5微米。在一些实施方案中，使用0.22微米过滤器。在一些实施方案中，使用0.22微米pvdf过滤器。所述水性药物制剂可以是适合于直接给药的形式，或者可以是相对于施用于患者而言需要稀释的浓缩形式。例如，本发明所述的水性药物制剂可以是适合于直接给药而不需要任何进一步稀释或重建的形式。该制剂可以在给药前用合适的水性稀释剂稀释或重建以获得最终浓度。该稀释剂可以是注射或输注液体。注射或输注液体的实例包括但不限于wfi(注射用抑菌水)、swfi(注射用无菌水)、d5w(5％右旋糖水溶液)、dlow(10％右旋糖水溶液)、d5lr(乳酸盐林格溶液中的右旋糖)、d51/4s(1/4强度盐水中的5％右旋糖(5％右旋糖和0.22％氯化钠注射液))、d51/2s(1/2强度盐水中的5％右旋糖(5％右旋糖和0.45％氯化钠注射液))、d5ns(生理盐水中的5％右旋糖(5％右旋糖和0.9％氯化钠注射液))、d5r(林格注射液中的5％右旋糖)、dions(生理盐水中的10％右旋糖(10％右旋糖和0.9％氯化钠注射液))、islow(盐水中的10％转化糖(0.9％氯化钠注射液中的10％转化糖))、lr(乳酸林格注射液)、pr(蛋白水解物注射液)、r(林格注射液)、ns氯化钠0.9％(生理盐水)、sodcl5(氯化钠5％(5％氯化钠注射液)和sodlac(乳酸钠，1/6摩尔(m/6乳酸钠注射液))。在一些实例中，该制剂可以用0.9％氯化钠、5％右旋糖水溶液(d5w)、生理盐水中的5％右旋糖(d5ns)、半量生理盐水中的5％右旋糖(d51/2ns)、乳酸林格注射液或其混合物进行稀释。稀释/重建可以在临给药前进行。在一些情况下，稀释/重建可以在给药前不久进行。在一些情况下，在施用于受试者前至多1min、5min、15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h进行稀释。在一些实例中，重建和稀释的溶液在重建和/或稀释1-10小时、2-8小时、3-7小时、4-6小时内使用。在一些实例中，该制剂在给药前超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周进行稀释/重建。图1描绘了根据本发明的示例性水性制剂的制备过程。纯度、稳定性和降解本发明的制剂可以以低内毒素浓度为特征。在一些实施方案中，该制剂可具有低于约100eu/ml，例如，低于约90eu/ml、80eu/ml、70eu/ml、60eu/ml、50eu/ml、40eu/ml、30eu/ml、20eu/ml、10eu/ml、5eu/ml、1eu/ml、0.5eu/ml、0.2eu/ml、0.1eu/ml、0.05eu/ml、0.01eu/ml、0.005eu/ml或0.001eu/ml的内毒素浓度。在一些实施方案中，内毒素的浓度为0.1-10eu/ml，例如约0.1-1eu/ml、0.1-2eu/ml、0.1-3eu/ml、0.1-4eu/ml、0.1-5eu/ml、0.1-6eu/ml、0.1-7eu/ml、0.1-8eu/ml、0.1-9eu/ml、1-2eu/ml、1-3eu/ml、1-4eu/ml、1-5eu/ml、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3eu/ml、2-4eu/ml、2-5eu/ml、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4eu/ml、3-5eu/ml、3-6eu/ml、3-7eu/ml、3-8eu/ml、3-9eu/ml、3-10eu/ml、4-5eu/ml、4-6eu/ml、4-7eu/ml、4-8eu/ml、4-9eu/ml、4-10eu/ml、5-6eu/ml、5-7eu/ml、5-8eu/ml、5-9eu/ml、5-10eu/ml、6-7eu/ml、6-8eu/ml、6-9eu/ml、6-10eu/ml、7-8eu/ml、7-9eu/ml、7-10eu/ml、8-9eu/ml、8-10eu/ml或9-10eu/ml。在一些实施方案中，本发明的制剂为基本上无微粒的溶液。在一些实施方案中，该制剂基本上不含大小为大于约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm或更大的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约50、约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000、约1,100、约1,200、约1,300、约1,400、约1,500、约1,600、约1,700、约1,800、约1,900、约2,000、约2,200、约2,400、约2,600、约2,800、约3,000、约3,500、约4,000、约4,500、约5,000、约5,500、约6,000、约6,500、约7,000、约8,000、约8,500、约9,000、约9,500或约10,000个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂基本上不含大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂在每1ml或5ml制剂中包含少于500个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂在每1ml或5ml制剂中包含少于1000个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂在每1ml或5ml制剂中包含少于1200个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂在每1ml或5ml制剂中包含少于1,000-1,200个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000、约1,100、约1,200、约1,300、约1,400、约1,500、约1,600、约1,700、约1,800、约1,900、约2,000、约2,500、约3,000、约3,500、约4,000、约4,500、约5,000、约5,500或约6,000个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂基本上不含大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多50个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多100个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多120个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含约100-120个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂基本上不含大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多1个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多2个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含至多3个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml或5ml制剂中包含约1-5个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂基本上不含大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每个容器中包含至多1个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每个容器中包含至多2个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每个容器中包含至多3个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每个容器中包含约1-5个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每ml制剂中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每5ml制剂中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000个大于或等于10μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每ml制剂中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每5ml制剂中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000个大于或等于25μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每1ml制剂中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，该制剂在每5ml制剂中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000个大于或等于50μm大小的粒子。在一些实施方案中，本发明的制剂可在暴露于单个或多个冻融事件之后保持稳定。本发明的制剂还可以在暴露于物理搅拌之后保持稳定，例如在将产品从一个地点运至另一个地点时预期所发生的。稳定性可通过许多不同方式中的任一种来测量，包括目测沉淀物形成，分析在暴露于应力条件之后溶液中剩余的拟肽大环化合物的百分比(例如，通过尺寸排阻hplc)，或分析拟肽大环化合物的化学变体和/或分解产物的形成(例如，通过阴离子交换或反相hplc分析)。在本发明的一些实施方案中，在至少一个冻融事件之后在制剂中没有形成肉眼可见的沉淀物。在一些实施方案中，该制剂在至少三个冻融事件之后保持稳定。在一些实施方案中，该制剂在至少六个冻融事件之后保持稳定。在一些实施方案中，在至少一个冻融事件之后至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的拟肽大环化合物保留在制剂中。在一些实施方案中，当在40℃温度下储存一个月的时间时，在本发明的制剂中形成的总拟肽降解产物低于1.0％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存一个月的时间时，形成的式1化合物的总降解产物低于约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％或约0.1％。在一些实施方案中，当在40℃温度下储存约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月的时间时，在本发明的制剂中形成的总拟肽降解产物低于1.0％。在一些进一步的实施方案中，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于0.001％、0.01％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％或10％。在一些进一步的实施方案中，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1.0％。在一些进一步的实施方案中，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.0％。在一些进一步的实施方案中，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于3.0％。在一些进一步的实施方案中，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于4.0％。在一些进一步的实施方案中，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于5.0％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于0.5％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1.5％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.0％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.5％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于3.0％。在一些进一步的实施方案中，当在-20℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于5.0％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于0.5％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1.5％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.0％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.5％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于3.0％。在一些进一步的实施方案中，当在5℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于5.0％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于0.5％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1.5％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.0％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.5％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于3.0％。在一些进一步的实施方案中，当在25℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于5.0％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于0.5％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于1.5％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.0％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于2.5％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于3.0％。在一些进一步的实施方案中，当在40℃温度下储存0个月、0.5个月、1.0个月、1.5个月、2.0个月、2.5个月、3.0个月、3.5个月、4.0个月、4.5个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、8个月、10个月、12个月或更多个月的时间时，在任何储存温度下该制剂中任何单一杂质的量低于5.0％。在一些情况下，所述药学上可接受的制剂在约1-5年时过期。在一些情况下，该制剂在约1、2、3或4年时过期。在一些情况下，该制剂在5年以上过期。在一些情况下，该制剂在不到一年时过期。在一些情况下，该制剂在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个月时过期。在一些情况下，产品过期时拟肽降解产物的总量在0.1-10％的范围内。在一些情况下，过期时总降解产物在约0.01-1％、约0.01-2％、约0.01-3％、约0.01-4％、约0.01-5％、约0.01-6％、约0.01-7％、约0.01-8，或约0.01-9％、约1-2％、约1-3％、约1-4％、约1-5％、约1-6％、约1-7％、约1-8％、约1-9％、约2-3％、约3-4％、约2-5％、约2-6％、约2-7％、约2-8％、约2-9％、约3-4％、约3-5％、约3-6％、约3-7％、约3-8％、约3-9％、约3-10％、约4-5％、约4-6％、约4-7％、约4-8％、约4-9％、约4-10％、约5-6％、约5-7％、约5-8％、约5-9％、约5-10％、约6-7％、约6-8％、约6-9％、约6-10％、约7-8％、约7-9％、约7-10％、约8-9％、约8-10％或约9-10％的范围内。在一些实施方案中，过期时总降解产物的量为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％。在一些实施方案中，过期时总降解产物的量为约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.40％、约0.45％、约0.50％、约0.55％、约0.60％、约0.65％、约0.70％、约0.75％、约0.80％、约0.85％、约0.90％、约0.95％或约1.0％。在一些情况下，本发明的水性药物制剂在-40至65℃，例如-5至40℃下储存。在一些情况下，该制剂可在约-40℃、约-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃或约65℃下储存。在一些实施方案中，该制剂在环境温度下或低于环境温度下储存。在一些实施方案中，该制剂在环境温度以上储存。喷射(sparging)在一些实施方案中，本发明的制剂中的拟肽大环化合物的稳定性可通过用惰性气体喷射该制剂来改善。可使用多种惰性气体作为喷射材料，包括但不限于氮、氩、氦或其组合。在一些实施方案中，该惰性气体为氮。通常进行喷射直到氧气减少或从该制剂拟肽大环化合物中完全去除。喷射的时间长度取决于若干因素，包括制剂的量、搅拌的效果以及惰性气体的流速。在一些实施方案中，喷射通过使惰性气体穿过制剂鼓泡约1min-12h的时间来进行。在一些实施方案中，将制剂喷射约1min-约11h、约1min-约10h、约1min-9h、约1min-8h、约1min-7h、约1min-6h、约1min-5h、约1min-4h、约1min-3h、约1min-2h、约1min-1h、约1min-45min、约1min-约30min、约1min-15min、约1min-10min、约1min-约9min、约1min-8min、约1min-约7min、约1min-6min、约1min-约5min、约1min-约4min、约1min-约3min、约1min-约2min的时间。在一些实施方案中，喷射进行少于约1分钟。使用方法方法在一个方面，本文提供了水性药物制剂，其可在竞争性结合试验中用于鉴别可与拟肽大环化合物所模拟的蛋白质或肽的天然配体相结合的物质。例如，在p53/mdmx系统中，基于p53的标记的拟肽大环化合物可以与竞争性结合mdmx的小分子一起在mdmx结合试验中使用。竞争结合研究允许在体外快速评价及确定对于p53/mdmx系统具有特异性的候选药物。可以使用本文公开的任何拟肽大环化合物及其结合配偶体进行这类结合研究。进一步提供了生成抗拟肽大环化合物的抗体的方法。在一些实施方案中，这些抗体特异性地结合拟肽大环化合物和拟肽大环化合物相关的前体肽，如p53。例如，这样的抗体破坏天然的蛋白质-蛋白质相互作用，例如p53与mdmx之间的结合。在其他方面，本文提供了处理处于患与分子(包括p53、mdm2或mdmx)的异常(例如，不足或过量)表达或活性有关的疾病的危险中(或易患所述疾病)或患有所述疾病的受试者的预防方法和治疗方法。在另一实施方案中，疾病至少部分地是由p53或mdm2或mdmx的异常水平(例如，过度表达或表达不足)引起的，或由表现出异常活性的p53或mdm2或mdmx的存在引起的。这样，由源自p53的拟肽大环化合物导致的p53或mdm2或mdmx水平和/或活性的降低或者p53或mdm2或mdmx水平和/或活性的提高用来例如缓解或减轻疾病的负面症状。另一方面，本文提供了通过干扰结合配偶体之间(例如，p53与mdm2或p53与mdmx之间)的相互作用或结合来治疗或预防疾病(包括过度增殖性疾病和炎性病症)的方法。这些方法包括向包括人类的温血动物施用有效量的化合物。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的化合物的施用诱导细胞生长停滞或凋亡。如本文所用的，术语“治疗”被定义为向患者应用或施用治疗剂，或者向从患者分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂，所述患者患有疾病、疾病症状或具有患病倾向，其目的是治愈、恢复、减轻、解除、改变、矫正、缓解、改善或影响疾病、疾病症状或患病倾向。疾病和病症在一些实施方案中，所述药物制剂可以用来治疗、预防和/或诊断癌症和肿瘤性病状。如本文所用的，术语“癌症”、“过度增殖的”和“肿瘤性的”指具有自主生长能力的细胞，即，以快速增殖的细胞生长为特征的异常状态或病状。过度增殖性的和肿瘤性的疾病状态可以分类为病理性的，即，表现或构成疾病状态；或者可以分类为非病理性的，即，偏离正常但与疾病状态无关。该术语意味着包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移性的组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而与组织病理类型或侵入阶段无关。转移性肿瘤可以由许多原发性肿瘤类型产生，包括但不限于乳腺、肺、肝、结肠和卵巢源的肿瘤类型。“病理性过度增殖”细胞出现于以恶性肿瘤生长为特征的疾病状态中。非病理性过度增殖细胞的实例包括与创伤修复有关的细胞增殖。细胞增殖和/或分化疾病的实例包括癌症，例如，癌瘤、肉瘤或转移性疾病。在一些实施方案中，所述药物制剂可用于控制/治疗乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、这些癌症的转移等。癌症或肿瘤性疾病的实例包括但不限于纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胃癌、食道癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、头颈癌、皮肤癌、脑癌、鳞状细胞癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯肿瘤、宫颈癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、卡波西肉瘤或多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是头颈癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或神经胶质瘤。在一些实例中，所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌、结直肠癌(结肠癌或直肠癌)、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、cns癌、脑肿瘤、骨癌、皮肤癌、眼肿瘤、绒毛膜癌(胎盘的肿瘤)、肉瘤或软组织癌。在一些实例中，所述癌症是膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、cns癌、结肠癌、眼肿瘤、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、绒毛膜癌(胎盘的肿瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、软组织癌或胃癌。在一些实例中，所述癌症是乳腺癌。可以通过本发明的药物制剂治疗的乳腺癌的非限制性实例包括原位导管癌(dcis或导管内癌)、原位小叶癌(lcis)、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌、炎性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳头的佩吉特病、叶状瘤(叶状肿瘤或叶状囊性肉瘤)、血管肉瘤、腺样囊性(或囊性腺样)癌、低度腺鳞癌、髓样癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌、微乳头状癌和混合癌。在一些实例中，所述癌症是骨癌。可以通过本发明的药物制剂治疗的骨癌的非限制性实例包括骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤(esft)。在一些实例中，所述癌症是皮肤癌。可以通过本发明的药物制剂治疗的皮肤癌的非限制性实例包括黑色素瘤、基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌。在一些实例中，所述癌症是眼肿瘤。可以通过本发明的药物制剂治疗的眼肿瘤的非限制性实例包括眼肿瘤是脉络膜痣、脉络膜黑色素瘤、脉络膜转移、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素细胞瘤、转移性视网膜毛细血管瘤、rpe先天性肥大、rpe腺瘤或视网膜母细胞瘤。增殖性疾病的实例包括造血系统肿瘤性疾病。如本文所用，术语“造血系统肿瘤性疾病”包括涉及造血系统起源的(例如，源自骨髓、淋巴或红细胞谱系的)增生性/肿瘤性细胞或其前体细胞的疾病。该疾病可起因于分化不良的急性白血病，例如，成红细胞白血病和急性巨核母细胞性白血病。另外的示例性的骨髓疾病包括但不限于：急性早幼粒细胞白血病(apml)、急性髓性白血病(aml)和慢性髓性白血病(cml)(综述见vaickus(1991),critrev.oncol./hemotol.11:267-97)；淋巴样恶性肿瘤包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(all)，包括b-谱系all和t-谱系all、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、幼淋巴细胞性白血病(pll)、多毛细胞白血病(hll)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)。其他形式的恶性淋巴瘤包括但不限于：非何杰金淋巴瘤及其变化形式、外周t细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、巨粒淋巴细胞白血病(lgf)、何杰金病和里德-斯特恩伯格病。乳腺的细胞增殖和/或分化疾病的实例包括但不限于增生性乳腺疾病，包括，例如，上皮细胞增生、硬化性腺病和小导管乳头状瘤；肿瘤，例如，诸如纤维腺瘤、叶状瘤和肉瘤的间质肿瘤，和诸如大导管乳头状瘤的上皮肿瘤；乳腺癌，包括原位(非侵袭性)癌(包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌)和侵袭性(浸润性)癌(包括但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌、胶体(粘液)癌、小管癌和侵袭性乳头状癌)；和混杂性的恶性肿瘤。男性乳房疾病包括但不限于男性乳腺发育症和癌。皮肤的细胞增殖性和/或分化性病症的实例包括但不限于增生性皮肤病，如黑色素瘤，包括粘膜黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、雀斑(例如，恶性雀斑样痣、恶性雀斑样黑色素瘤或肢端着色斑性黑色素瘤)、无黑色素黑色素瘤、结缔组织增生性黑色素瘤、具有斯皮茨痣特征的黑色素瘤、具有小痣样细胞的黑色素瘤、息肉状黑色素瘤和软组织黑色素瘤；基底细胞癌，包括小结基底细胞癌、表面基底细胞癌、结节性基底细胞癌(侵蚀性溃疡)、囊性基底细胞癌、疤痕性基底细胞癌、色素性基底细胞癌、异位基底细胞癌、浸润性基底细胞癌、痣样基底细胞癌综合征、息肉状基底细胞癌、孔样基底细胞癌和平库斯纤维上皮瘤；鳞状细胞癌，包括棘皮瘤(巨细胞棘皮瘤)、腺样鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌、透明细胞鳞状细胞癌、印戒细胞鳞状细胞癌、梭形细胞鳞状细胞癌、马乔林溃疡、凯拉增生性红斑和bowen病；或其他皮肤或皮下肿瘤。肺的细胞增殖和/或分化疾病的实例包括但不限于支气管原癌，包括类肿瘤综合征、细支气管肺泡癌、神经内分泌肿瘤，例如，支气管类癌瘤、混杂性肿瘤和转移性肿瘤；胸膜的病状，包括炎性胸腔积液、非炎性胸腔积液、气胸和胸膜肿瘤，包括孤立性纤维瘤(胸膜纤维瘤)和恶性间皮瘤。结肠的细胞增殖和/或分化疾病的实例包括但不限于非肿瘤性息肉、腺瘤、家族性综合征、结直肠癌形成、结直肠癌和类癌瘤。肝的细胞增殖和/或分化疾病的实例包括但不限于结节性增生、腺瘤和恶性肿瘤，包括原发肝癌和转移性肿瘤。卵巢的细胞增殖和/或分化疾病的实例包括但不限于卵巢肿瘤，例如，体腔上皮肿瘤、浆液性肿瘤、粘液瘤、子宫内膜样瘤、透明细胞腺癌、囊腺纤维瘤、布伦纳瘤、表面上皮肿瘤；生殖细胞瘤，例如，成熟(良性)畸胎瘤、单胚层畸胎瘤、不成熟的恶性畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚层窦瘤、绒毛膜癌；性索-间质肿瘤(sexcord-stomaltumors)，例如，粒层-卵泡膜细胞瘤、泡膜细胞瘤纤维瘤(thecomafibromas)、男性母细胞瘤、希尔细胞瘤(hillcelltumors)和性腺母细胞瘤；和诸如克鲁肯贝格瘤的转移性肿瘤。在一方面，本发明提供新型拟肽大环化合物，其可在竞争性结合试验中用于鉴别可与拟肽大环化合物所模拟的蛋白质或肽的天然配体相结合的物质。例如，在bh3/bcl-xl抗凋亡系统中，基于bh3的标记的拟肽大环化合物可以与竞争性结合bcl-xl的小分子一起在bcl-xl结合试验中使用。竞争结合研究允许在体外快速评价及确定对于bh3/bcl-xl系统具有特异性的候选药物。本发明进一步提供抗拟肽大环化合物的抗体的生成。在一些实施方案中，这些抗体特异性地结合拟肽大环化合物和衍生出该拟肽大环化合物的bh3拟肽前体。例如，此类抗体分别破坏bh3/bcl-xl系统。在其他方面，本发明提供了处理处于患与异常(例如，不足或过量)bcl-2家族成员表达或活性(例如，外源性或内源性凋亡途径异常)有关的病症的危险中(或易患所述病症)或患有所述病症的受试者的预防方法和治疗方法。据认为，一些bcl-2型病症至少部分地是一个或多个bcl-2家族成员的异常水平(例如，过度表达或表达不足)引起的，或由表现出异常活性的一个或多个bcl-2家族成员的存在引起的。这样，bcl-2家族成员的水平和/或活性的降低和/或bcl-2家族成员的水平和/或活性的提高用来例如缓解或减轻该病症的负面症状。在一个实施方案中，使用本发明的化合物来治疗与mcl-1的表达或过表达相关的病症。mcl-1已经证明在许多组织和赘生性细胞系中表达，并且被认为参与恶性肿瘤的发展(thallinger等人(2004)clin.cancerres.10:4185-4191)。本发明的拟肽大环化合物可用于此类恶性肿瘤的治疗。在一个实施方案中，所治疗的病症(例如癌症)差异性地响应于本发明的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，癌症用bim拟肽大环化合物治疗，并且如在体外细胞活力试验中所测的，癌症对于使用bid多肽(如bid拟肽大环化合物或未交联的多肽)的治疗的敏感性低至少2倍。在其他的实施方案中，如在体外细胞活力试验中所测的，癌症对于使用bid多肽的治疗的敏感性低至少5倍。在其他的实施方案中，如在体外细胞活力试验中所测的，癌症对于使用bid多肽的治疗的敏感性低至少8倍。在其他的实施方案中，癌症用bid拟肽大环化合物治疗，并且如在体外细胞活力试验中所测的，癌症对于使用bim多肽(如bim拟肽大环化合物或未交联的多肽)的治疗的敏感性低至少2倍。在其他的实施方案中，如在体外细胞活力试验中所测的，癌症对于使用bim多肽的治疗的敏感性低至少5倍。在其他的实施方案中，如在体外细胞活力试验中所测的，癌症对于使用bim多肽的治疗的敏感性低至少8倍。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估bcl-家族蛋白质的水平，以及如果检测到bcl-家族蛋白质的异常或不规则的表达水平，则向患者施用拟肽大环化合物。bcl-家族蛋白质包括，例如，bcl-2、bcl-xl、mcl-1、bfl1/a1、boo/diva、nrh/nr13、bax、bad、bak、bok、bik、puma、bim、bmf、blk、bnip3、hrk、nix、spike和noxa。在一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bcl-2的水平，以及如果检测到bcl-2的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bcl-xl的水平，以及如果检测到bcl-xl的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中mcl-1的水平，以及如果检测到mcl-1的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bax的水平，以及如果检测到bax的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bad的水平，以及如果检测到bad的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bak的水平，以及如果检测到bak的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中puma的水平，以及如果检测到puma的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中noxa的水平，以及如果检测到noxa的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中noxa的水平，以及如果检测到noxa的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bfl1/a1的水平，以及如果检测到bfl1/a1的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中boo/diva的水平，以及如果检测到boo/diva的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中nrh/nr13的水平，以及如果检测到nrh/nr13的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bok的水平，以及如果检测到bok的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bik的水平，以及如果检测到bik的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bmf的水平，以及如果检测到bmf的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中blk的水平，以及如果检测到blk的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中bnip3的水平，以及如果检测到bnip3的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中hrk的水平，以及如果检测到hrk的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中nix的水平，以及如果检测到nix的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗人类患者的方法，其包括进行测定以评估该患者中spike的水平，以及如果检测到spike的异常或不规则的表达水平，则向该患者施用拟肽大环化合物。在一方面，本发明提供了通过施用本发明的拟肽大环化合物治疗乳腺癌的方法。乳腺癌包括侵袭性乳腺癌，如浸润性导管癌、浸润性小叶癌、小管癌、浸润性筛状癌、髓样癌、粘液癌和其他具有丰富粘蛋白的肿瘤，囊腺癌，柱状细胞粘液癌，印戒细胞癌，神经内分泌瘤(包括实体神经内分泌癌、非典型类癌肿瘤、小细胞/燕麦细胞癌或大细胞神经内分泌癌)，浸润性乳头状癌，浸润性微乳头状癌，大汗腺癌，化生性癌，纯上皮化生性癌，混合型上皮/间质化生性癌，富脂质癌，分泌性癌，嗜酸性细胞癌，腺样囊性癌，腺泡细胞癌，富糖原透明细胞癌，皮脂腺癌，炎性癌或双侧乳腺癌；间质瘤，如血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病(侵略性)、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤；肌上皮病变，如肌上皮瘤病、腺肌上皮乳腺病、腺肌上皮瘤或恶性肌上皮瘤；纤维上皮肿瘤，如纤维腺瘤、叶状肿瘤、低度管周间质肉瘤或乳腺错构瘤；以及乳头肿瘤，如乳头腺瘤、汗腺腺瘤或乳头的佩吉特病。乳腺癌的治疗可与任何其他疗法如作为医护标准的一部分的疗法一起进行。外科技术如局部病灶切除术或乳房切除术可以在用本发明的拟肽大环化合物治疗之前、期间或之后进行。或者，可使用放射疗法与本发明的拟肽大环化合物联合治疗乳腺癌。在其他情况下，本发明的拟肽大环化合物与第二治疗剂联合施用。这样的药剂可以是化疗剂，如单独的药物或药物和疗法的组合。例如，该化疗剂可以是辅助的化学疗法治疗，如cmf(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)；fac或caf(5-氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺)；ac或ca(多柔比星和环磷酰胺)；ac-紫杉醇(ac后接紫杉醇)；tac(多西紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺)；fec(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)；fecd(fec后接多西紫杉醇)；tc(多西紫杉醇和环磷酰胺)。除了化学疗法以外，还可根据肿瘤特性(即her2/neu状态)和复发风险将曲妥珠单抗加入该方案。在化学疗法治疗之前、期间或之后，激素疗法也可能是适用的。例如，可以施用他莫昔芬或芳香酶抑制剂类别的化合物，其包括但不限于氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、来曲唑或伏氯唑。在其他的实施方案中，可在用于治疗乳腺癌的联合疗法中使用抗血管生成剂。该抗血管生成剂可以是抗-vegf剂，包括但不限于贝伐珠单抗。在另一方面，本发明的拟肽大环化合物可用来治疗卵巢癌。卵巢癌包括卵巢肿瘤，如体腔上皮肿瘤、浆液性肿瘤、粘液瘤、子宫内膜样瘤、透明细胞腺癌、囊腺纤维瘤、布伦纳瘤、表面上皮肿瘤；生殖细胞瘤，如成熟(良性)畸胎瘤、单胚层畸胎瘤、不成熟的恶性畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚层窦瘤、绒毛膜癌；性索-间质肿瘤，如粒层-卵泡膜细胞瘤、泡膜细胞瘤纤维瘤、男性母细胞瘤、希尔细胞瘤和性腺母细胞瘤；和转移性肿瘤如克鲁肯贝格瘤。本发明的拟肽大环化合物可与第二疗法如作为医护标准的一部分的疗法联合施用。手术、免疫疗法、化学疗法、激素疗法、放射疗法或其组合是可用于卵巢癌的一些可行的治疗。一些可行的外科手术包括减瘤(debulking)，以及单侧或双侧卵巢切除术和/或单侧或双侧输卵管切除术。可使用的抗癌药物包括环磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺和异环磷酰胺。采用药物他莫昔芬的激素疗法可用来缩小卵巢。放射疗法可以是外线束放射疗法和/或近距离放射疗法。在另一方面，本发明的拟肽大环化合物可用来治疗前列腺癌。前列腺癌包括腺癌和转移的腺癌。本发明的拟肽大环化合物可与第二疗法如作为医护标准的一部分的疗法联合施用。前列腺癌的治疗可包括手术、放射疗法、高强度聚焦超声(hifu)、化学疗法、冷冻手术、激素疗法或其任意组合。手术可包括前列腺切除术、经会阴前列腺根治切除术、腹腔镜下前列腺根治切除术、经尿道的前列腺切除术或睾丸切除术。放射疗法可包括外线束放射疗法和/或近距离放射疗法。激素疗法可包括睾丸切除术；施用抗雄激素如氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特或醋酸环丙孕酮；抑制肾上腺雄激素的产生的药物，如dhea，如酮康唑和氨鲁米特；以及gnrh拮抗剂或激动剂，如阿巴瑞克西曲瑞克加尼瑞克亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林或布舍瑞林。采用阻断体内雄激素活性的抗雄激素剂的治疗是另一种可用的疗法。此类药剂包括氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特。该疗法通常与lhrh类似物给药或睾丸切除术联合，这被称为联合雄激素阻滞(cab)。化学疗法包括但不限于施用多西紫杉醇，例如联合皮质类固醇如泼尼松。还可以施用诸如多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、米托蒽醌、长春碱、紫杉醇、卡铂等抗癌药物来减缓前列腺癌的生长，减轻症状和改善生活质量。还可以施用另外的化合物，如二磷酸盐药物。在另一方面，本发明的拟肽大环化合物可用来治疗肾癌。肾癌包括但不限于肾细胞癌、来自肾外原发性肿瘤的转移瘤、肾淋巴瘤、鳞状细胞癌、近球细胞性肿瘤(肾素瘤)、移行细胞癌、血管肌脂瘤、嗜酸粒细胞腺瘤和维尔姆斯瘤。本发明的拟肽大环化合物可与第二疗法如作为医护标准的一部分的疗法联合施用。肾癌的治疗可包括手术、经皮疗法、放射疗法、化学疗法、疫苗或其他药物。与本发明的拟肽大环化合物联合的可用于治疗肾癌的外科技术包括肾切除术，它可包括去除肾上腺、腹膜后淋巴结以及受肿瘤侵袭影响的任何其他周围组织。经皮疗法包括例如图像引导的疗法，它可包括肿瘤的成像，随后通过射频消融或冷冻疗法对其进行靶向破坏。在一些情况下，可用于治疗肾癌的其他化疗药或其他药物可以为α-干扰素、白介素-2、贝伐珠单抗、索拉非尼、sunitib、坦罗莫司或其他激酶抑制剂。在其他方面，本发明提供通过施用本发明的拟肽大环化合物治疗胰腺癌的方法，如选自以下的胰腺癌：胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌。最常见的胰腺癌类型为腺癌，它发生在胰管的内层。可用于胰腺癌的可行的治疗包括手术、免疫疗法、放射疗法和化学疗法。可行的外科治疗选项包括远端或全部胰腺切除术和胰十二指肠切除术(惠普尔手术)。放射疗法可以是胰腺癌患者的选项，特别是外线束放射，其中放射通过身体外部的机器聚焦于肿瘤。另一个选项是在手术期间施用的术中电子束放射。还可以使用化学疗法治疗胰腺癌患者。合适的抗癌药物包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-fu)、丝裂霉素、异环磷酰胺、多柔比星、链脲菌素、氯脲菌素及其组合。通过施用本发明的多肽，或施用拟肽大环化合物与手术、放射疗法或化学疗法的组合，本发明提供的方法可为胰腺癌患者提供有益效果。在一方面，本发明的拟肽大环化合物可用于治疗结肠癌，包括但不限于非赘生性息肉、腺瘤、家族性综合征、结直肠癌变、结直肠癌和类癌瘤。可与本发明的拟肽大环化合物联合使用的可用于结肠癌的可行治疗包括手术、化学疗法、放射疗法或靶向药物疗法。放射疗法可包括外线束放射疗法和/或近距离放射疗法。可使用化学疗法降低转移发展的可能性、缩小肿瘤大小或减缓肿瘤生长。化学疗法通常在手术之后(辅助性)、手术之前(新辅助性)或者如果没有指示手术则作为主要疗法(姑息性)应用。例如，辅助性化学疗法的示例性方案包括输注的5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂的组合(folfox)。一线化疗方案可包括输注的5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(folfox)与靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗的组合，或输注的5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康(folfiri)与靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗的组合。可用于与本发明的拟肽大环化合物联合治疗或预防结肠癌的其他化疗剂为硼替佐米奥利美生(g3139)、吉非替尼和埃罗替尼和托泊替康一些实施方案提供使用本发明的拟肽大环化合物治疗肺癌的方法。肺的细胞增殖和/或分化病症的实例包括但不限于支气管原癌，包括类肿瘤综合征、细支气管肺泡癌、神经内分泌肿瘤，如支气管类癌、杂类肿瘤和转移性肿瘤；胸膜的病变，包括炎性胸腔积液、非炎性胸腔积液、气胸和胸膜肿瘤，包括孤立性纤维瘤(胸膜纤维瘤)和恶性间皮瘤。最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌(nsclc)，它占肺癌的约80-85％，并且分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌。小细胞肺癌占肺癌的15-20％。肺癌的治疗选项包括手术、免疫疗法、放射疗法、化学疗法、光动力学疗法或其组合。用于治疗肺癌的一些可行的手术选项是分段或楔形切除术、肺叶切除术或全肺切除术。放射疗法可以是外线束放射疗法或近距离放射疗法。可在化学疗法中使用以与本发明的拟肽大环化合物联合治疗肺癌的一些抗癌药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱、吉非替尼、异环磷酰胺、甲氨蝶呤或其组合。可使用光动力学疗法(pdt)治疗肺癌患者。本文所述的方法可通过施用拟肽大环化合物或联合施用拟肽大环化合物和手术、放射疗法、化学疗法、光动力学疗法或其组合为肺癌患者提供有益效果。肝的细胞增殖和/或分化病症的实例包括但不限于结节性增生、腺瘤和恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肿瘤。免疫增生性病症(也称为“免疫增生性疾病”或“免疫增生性肿瘤”)是免疫系统的病症，其特征在于免疫系统的包括b细胞、t细胞和自然杀伤(nk)细胞在内的原代细胞的异常增殖，或者其特征在于过度产生免疫球蛋白(也称为抗体)。此类病症包括淋巴组织增生性病症、高丙种球蛋白血症和副蛋白血症的总类。此类病症的实例包括但不限于x连锁淋巴组织增生性病症、常染色体淋巴组织增生性病症、高igm综合征、重链病和冷球蛋白血症。其他免疫增生性病症可以是移植物抗宿主病(gvhd)；银屑病；与移植物移植排斥相关的免疫病症；t细胞淋巴瘤；t细胞急性淋巴母细胞白血病；睾丸血管中心性t细胞淋巴瘤；良性淋巴细胞性血管炎；以及自身免疫病如红斑狼疮、桥本甲状腺炎、原发性粘液性水肿、格雷夫斯病、恶性贫血、自身免疫性萎缩性胃炎、艾迪生病、胰岛素依赖性糖尿病、古德帕斯丘综合征、重症肌无力、天疱疮、克罗恩病、交感性眼炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、原发性胆汁性肝硬化、慢性肝炎、溃疡性结肠炎、舍格伦综合征、类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮病和混合性结缔组织病。联合治疗在一个实施方案中，本发明的拟肽大环化合物可以用于与烷基化剂和类烷基化剂联合治疗癌症。此类药剂包括，例如，氮芥类，如苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀和链脲菌素；铂治疗剂，如卡铂、顺铂、奥沙利铂、bbr3464和沙铂；或其他药剂，包括但不限于白消安、达卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡或乌拉莫司汀。在另一个实施方案中，本发明的拟肽大环化合物可与作为抗代谢药的抗肿瘤剂联合使用。例如，这样的抗肿瘤剂可以是叶酸，如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞。或者，该抗肿瘤剂可以是嘌呤，包括但不限于克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、喷司他丁、硫鸟嘌呤。在进一步的实施方案中，该抗肿瘤剂可以是嘧啶，如卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷和吉西他滨。在其他的实施方案中，本发明的拟肽大环化合物可与作为纺锤体毒性剂/有丝分裂抑制剂的抗肿瘤剂联合使用。该类别中的药剂包括紫杉烷类，例如多西紫杉醇和紫杉醇；以及长春花生物碱类，如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在其他的实施方案中，本发明的拟肽大环化合物可以与以下抗肿瘤剂联合使用，该抗肿瘤剂是来自蒽环类抗生素家族的细胞毒性/抗肿瘤抗生素，如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、匹杉琼或戊柔比星；来自链霉菌属家族的抗生素，如放线菌素、博来霉素、丝裂霉素或普卡霉素；或羟基脲。或者，用于联合疗法的药剂可以是拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于喜树碱、托泊替康、伊立替康、依托泊苷或替尼泊苷。或者，所述抗肿瘤剂可以是抗体或抗体衍生的药剂。例如，可以使用受体酪氨酸激酶靶向抗体，如西妥昔单抗、帕木单抗或曲妥珠单抗。或者，该抗体可以是抗-cd20抗体，如利妥昔单抗或托西莫单抗，或任何其他合适的抗体，包括但不限于阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗。在其他的实施方案中，该抗肿瘤剂是光敏剂，如氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲酯、卟吩姆钠或维替泊芬。在其他的实施方案中，该抗肿瘤剂是酪氨酸激酶抑制剂，如dediranib、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼或凡德他尼。适于本发明使用的其他抗肿瘤剂包括，例如，阿利维a酸、维a酸、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶(培门冬酶)、贝沙罗汀、硼替佐米、地尼白介素2、雌莫司汀、伊沙匹隆、马索罗酚或米托坦。在其他或进一步的实施方案中，本文所述的拟肽大环化合物用于治疗、预防或诊断以过度活跃的细胞死亡或由于生理损害导致的细胞死亡等为特征的病症。特征为过早的或不希望的细胞死亡或者不需要的或过度的细胞增殖的病症的一些实例包括但不限于细胞减少的/细胞减生的、无细胞的/再生障碍的或细胞过多的/增生性的病症。一些实例包括血液系统疾病，包括但不限于范可尼贫血、再生障碍性贫血、地中海贫血(thalaessemia)、先天性中性白细胞减少症、脊髓发育不良。在其他或进一步的实施方案中，起到减少细胞凋亡的作用的本发明的拟肽大环化合物用于治疗与不希望的细胞死亡水平有关的病症。因此，在某些实施方案中，本发明的抗凋亡拟肽大环化合物用来治疗诸如那些导致与病毒感染(例如，与人类免疫缺陷病毒(hiv)感染有关的感染)有关的细胞死亡的病症。许多种神经系统疾病的特征在于特定集合的神经元的逐渐损失，并且在一些实施方案中，在这些病症的治疗中使用本发明的抗凋亡拟肽大环化合物。这类病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(als)、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和各种形式的小脑变性。这些疾病中的细胞损失不引发炎症反应，且细胞凋亡似乎是细胞死亡的机制。此外，许多血液病与血细胞产生的减少有关。这些病症包括与慢性疾病有关的贫血、再生障碍性贫血、慢性中性粒细胞减少和骨髓增生异常综合征。血细胞产生的病症(如骨髓增生异常综合征和某些形式的再生障碍性贫血)与骨髓内的凋亡性细胞死亡的增加有关。这些病症可能由促进细胞凋亡的基因活化、间质细胞或造血存活因子的获得性缺陷、或毒素和免疫应答介质的直接作用引起。与细胞死亡有关的两种常见的病症是心肌梗死和中风。在这两种病症中，缺血(血流急性丧失事件中产生的)中心区域中的细胞似乎由于坏死而迅速死亡。然而，在缺血中心区域以外，细胞在更长的时期内死亡，且在形态上似乎由于细胞凋亡而死亡。在其他或进一步的实施方案中，本发明的抗凋亡拟肽大环化合物用于治疗所有这些与不希望的细胞死亡有关的病症。用本文所述的拟肽大环化合物治疗的免疫病症的一些实例包括但不限于器官移植排斥、狼疮、ibd、克罗恩病、哮喘、多发性硬化、糖尿病等。用本文所述的拟肽大环化合物治疗的神经病症的一些实例包括但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血淀粉样变性、反应性淀粉样变性、家族性淀粉样肾病伴荨麻疹和耳聋、穆-韦二氏综合征、特发性骨髓瘤；巨球蛋白血症相关的骨髓瘤、家族性淀粉样多发性神经病、家族性淀粉样心肌病、孤立性心脏淀粉样变性(isolatedcardiacamyloid)、全身性老年性淀粉样变性、成人发病型糖尿病、胰岛素瘤、孤立性心房淀粉样变性、甲状腺髓样癌、家族性淀粉样变性、遗传性脑出血伴淀粉样变性、家族性淀粉样变性多发性神经病、瘙痒病、克-雅氏病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克(gerstmannstraussler-scheinker)综合征、牛海绵状脑炎、朊病毒介导的疾病和亨廷顿病。用本文所述的拟肽大环化合物治疗的内分泌病症的一些实例包括但不限于糖尿病、甲状腺功能减退、垂体功能减退、甲状旁腺功能减退、性腺功能减退等。用本文所述的拟肽大环化合物治疗或预防的心血管病症(例如，炎性病症)的一些实例包括但不限于主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、血栓形成、动脉瘤、心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、心源性猝死、高血压性心脏病；非冠状血管疾病如小动脉硬化、小血管疾病、肾病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症、黄瘤症、哮喘、高血压、肺气肿和慢性肺疾病；或与介入操作(“操作性血管创伤”)相关的心血管病症，如血管成形术和分流管、支架、合成或天然的切除移植物、留置导管、阀或其他可植入装置的放置之后的再狭窄。优选的心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌梗死、动脉瘤和中风。在一些实施方案中，所述拟肽大环环合物可用于病毒性病症的治疗。例如，在pb1/pa系统中，基于pb1的标记的拟肽大环化合物可以与竞争性结合pa的小分子一起在pa结合试验中使用。竞争结合研究允许在体外快速评价及确定对于pb1/pa系统具有特异性的候选药物。可以使用本文公开的任何拟肽大环化合物及其结合配偶体进行这类结合研究。还可以开发破坏pa与pd1之间的结合的抗体。例如，衍生自pb1螺旋序列的拟肽大环化合物或选择性结合pa蛋白的pb1肽结合位点的拟肽大环化合物可选择性地抑制流感rna依赖性rna聚合酶。衍生自pb2螺旋序列的拟肽大环化合物或选择性结合pb1蛋白的pb2肽结合位点的拟肽大环化合物可选择性地抑制流感rna依赖性rna聚合酶。当在感染后的治疗窗内给药时，此类拟肽大环化合物可降低流感感染的严重程度或持续时间。当预防性地给药时，此类拟肽大环化合物可预防流感病毒的感染，从而减少流感的传播并减少大规模流行。在一方面，本发明提供新型拟肽大环化合物，其可在竞争性结合试验中用于鉴别可与拟肽大环化合物所模拟的蛋白质或肽的天然配体相结合的物质。例如，在pb1/pa系统中，基于pb1的标记的拟肽大环化合物可以与竞争性结合pa的小分子一起在pa结合试验中使用。竞争结合研究允许在体外快速评价及确定对于pb1/pa系统具有特异性的候选药物。可以使用本文公开的任何拟肽大环化合物及其结合配偶体进行这类结合研究。在其他方面，本发明提供治疗感染流感病毒、处于感染流感病毒的风险下或流感病毒易感的受试者的预防和治疗方法。这些方法包括向包括人类在内的温血动物施用有效量的化合物。在一些实施方案中，本发明化合物的施用预防流感病毒的增殖或传播。在一些实施方案中，使用拟肽大环化合物治疗由流感病毒诱导的疾病。与其他病毒一样，流感病毒的复制包括六个阶段：传播、进入、复制、生物合成、装配和离开。进入通过胞吞发生，复制和vrnp装配发生在细胞核中，而病毒从质膜中出芽。在感染的患者中，病毒靶向气道上皮细胞。本文所述的方法还可用于开发和/或鉴定用于治疗由以下病毒引起的感染的药剂：例如abelson白血病病毒、abelson鼠白血病病毒、abelson病毒、急性喉气管支气管炎病毒、阿德莱德河病毒、腺相关病毒群、腺病毒、非洲马病病毒、非洲猪瘟病毒、艾滋病病毒、阿留申水貂病细小病毒、α逆转录病毒、甲病毒、alv相关病毒、amapari病毒、口蹄疫病毒、呼肠病毒、虫媒病毒、虫媒病毒c、虫媒病毒a组、虫媒病毒b组、沙粒病毒组、阿根廷出血热病毒、阿根廷出血热病毒、动脉病毒、星形病毒、ateline疱疹病毒组、假狂犬病病毒、奥拉病毒、ausduk病病毒、澳洲蝙蝠狂犬病病毒、禽腺病毒、禽幼红细胞增多症病毒、禽传染性支气管炎病毒、禽白血病病毒、禽白血病病毒、禽淋巴瘤病毒、禽成髓细胞瘤病毒、禽副粘病毒、禽肺脑炎病毒、禽网状内皮组织增殖病病毒、禽肉瘤病毒、禽c型逆转录病毒组、禽嗜肝dna病毒、禽痘病毒、b病毒、b19病毒、babanki病毒、狒狒疱疹病毒、杆状病毒、barmah森林病毒、比巴鲁病毒、berrimah病毒、β逆转录病毒、双rna病毒、bittner病毒、bk病毒、黑港渠病毒、蓝舌病毒、玻利维亚出血热病毒、boma病病毒、羊边境病病毒、博纳病病毒、牛α-疱疹病毒1、牛α-疱疹病毒2、牛冠状病毒、牛短暂热病毒、牛免疫缺陷病毒、牛白血病病毒、牛白血病病毒、牛乳头炎病毒、牛乳头瘤病毒、牛丘疹性口炎病毒、牛细小病毒、牛合胞病毒、牛c型肿瘤病毒、牛病毒性腹泻病毒、buggycreek病毒、弹状病毒群、布尼亚维拉病毒超群、布尼亚病毒、伯基特淋巴瘤病毒、班姆巴热、ca病毒、杯状病毒、加州脑炎病毒、骆驼痘病毒、金丝雀痘病毒、犬疱疹病毒、犬冠状病毒、犬瘟热病毒、犬疱疹病毒、犬细小病毒、犬细小病毒、canodelgadito病毒、山羊关节炎病毒、山羊脑炎病毒、山羊疱疹病毒、山羊痘病毒、心病毒、豚鼠疱疹病毒1、猕猴疱疹病毒1、猕猴疱疹病毒1、猕猴疱疹病毒2、钱迪普拉病毒、changuinola病毒、水道猫鱼病毒、查里维勒河病毒、水痘病毒、屈曲病毒、黑猩猩疱疹病毒、白鲑呼肠弧病毒、鲑鱼病毒、cocal病毒、银鲑呼肠孤病毒、性交疹病毒、科罗拉多蜱传热病毒、科蜱病毒、哥伦比亚sk病毒、感冒病毒、接触性脓疱皮炎病毒、绵羊接触性脓疱皮炎病毒、冠状病毒、科里帕塔病毒、人鼻病毒、牛痘病毒、柯萨奇病毒、cpv(胞质型多角体病毒)、蟋蟀麻痹病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、副流感病毒2型、隐病毒、质型多角体病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒组、胞质型多角体病毒、鹿乳头瘤病毒、δ逆转录病毒、登革热病毒、浓核病毒、依赖病毒、佐立病毒、双链rna病毒、果蝇c病毒、鸭乙型肝炎病毒、鸭肝炎病毒1、鸭肝炎病毒2、轮状病毒、杜温哈格病毒、变形翼病毒dwv、东方马脑炎病毒、东方马脑脊髓炎病毒、eb病毒、埃博拉病毒、埃博拉样病毒、艾柯病毒、艾柯病毒、艾柯病毒10、艾柯病毒28、艾柯病毒9、鼠痘病毒、eee病毒、eia病毒、eia病毒、脑炎病毒、脑心肌炎组病毒、脑心肌炎病毒、肠道病毒、酶升高病毒、酶升高病毒(ldh)、流行性出血热病毒、兽疫出血病病毒、eb病毒、马α疱疹病毒1、马α疱疹病毒4、马疱疹病毒2、马流产病毒、马动脉炎病毒、马脑病病毒、马传染性贫血病毒、马麻疹病毒、马鼻肺炎病毒、马鼻病毒、eubenangu病毒、欧洲麋鹿乳头瘤病毒、欧洲猪瘟病毒、沼泽病毒、eyach病毒、猫疱疹病毒1、猫嵌杯样病毒、猫纤维瘤病毒、猫疱疹病毒、猫免疫缺陷病毒、猫传染性腹膜炎病毒、猫白血病/肉瘤病毒、猫白血病病毒、猫白细胞减少症病毒、猫细小病毒、猫肉瘤病毒、猫合胞病毒、线状病毒、弗兰德尔斯病毒、黄病毒、口蹄疫病毒、摩根堡病毒、fourcorners汉坦病毒、鸟腺病毒1、鸡痘病毒、弗林德病毒、γ逆转录病毒、gb肝炎病毒、gb病毒、德国麻疹病毒、盖塔病毒、长臂猿白血病病毒、腺热病毒、山羊痘病毒、goldenshinner病毒、枯叶蛾病毒、鹅细小病毒、颗粒性病毒、gross病毒、地松鼠乙型肝炎病毒、a组虫媒病毒、guanarito病毒、豚鼠巨细胞病毒、豚鼠c型病毒、汉坦病毒、汉坦病毒、文蛤呼肠孤病毒、野兔纤维瘤病毒、hcmv(人巨细胞病毒)、血液吸附病毒2型、日本血凝病毒、出血热病毒、亨德拉病毒、亨尼波病毒、肝脱氧核糖核酸病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒组、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、非甲非乙型肝炎病毒、肝炎病毒、肝炎病毒(非人类)、肝脑脊髓炎呼肠孤病毒3型、肝病毒、灰苍鹭乙型肝炎病毒、疱疹b病毒、单纯疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、疱疹病毒、疱疹病毒7型、蜘蛛猴疱疹病毒、人疱疹病毒、疱疹病毒感染、松鼠猴疱疹病毒、猪疱疹病毒、水痘疱疹病毒、高地j病毒、hirame弹状病毒、猪霍乱病毒、人腺病毒2型、人α疱疹病毒1、人α疱疹病毒2、人α疱疹病毒3、人嗜b淋巴细胞病毒、人β疱疹病毒5、人冠状病毒、人巨细胞病毒组、人泡沫病毒、人γ疱疹病毒4、人γ疱疹病毒6、人甲型肝炎病毒、人疱疹病毒1组、人疱疹病毒2组、人疱疹病毒3组、人疱疹病毒4组、人疱疹病毒6、人类疱疹病毒8、人免疫缺陷病毒、人免疫缺陷病毒1型、人免疫缺陷病毒2型、人乳头瘤病毒、人t细胞白血病病毒、人t细胞白血病病毒i型、人t细胞白血病病毒ii型、人t细胞白血病病毒iii型、人t细胞淋巴瘤病毒i型、人t细胞淋巴瘤病毒ii型、人嗜t淋巴细胞病毒1型、人嗜t淋巴细胞病毒2型、人嗜t淋巴细胞病毒i型、人嗜t淋巴细胞病毒ii、人嗜t淋巴细胞病毒iii、姬蜂病毒、婴儿胃肠炎病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、传染性造血组织坏死病毒、传染性胰腺坏死病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、流感病毒pr8、昆虫虹彩病毒、昆虫病毒、虹彩病毒、日本乙型脑炎病毒、日本脑炎病毒、jc病毒、胡宁病毒、卡波西肉瘤相关的疱疹病毒、克麦罗沃病毒、kilham大鼠病毒、klamath病毒、kolongo病毒、朝鲜出血热病毒、孔巴病毒、科萨努尔森林热病毒、kyzylagach病毒、lacrosse病毒、乳酸脱氢酶升高病毒、乳酸脱氢酶病毒、拉戈斯蝙蝠病毒、langur病毒、兔细小病毒、拉沙热病毒、拉沙病毒、潜伏大鼠病毒、lcm病毒、渗漏病毒、慢病毒、兔病毒、白血病病毒、白血病病毒、粗糙皮肤病病毒、淋巴结病相关的病毒、淋巴细胞隐病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、淋巴组织增生病毒组、machupo病毒、假狂犬病病毒、哺乳动物b型肿瘤病毒组、哺乳动物b型逆转录病毒、哺乳动物c型逆转录病毒组、哺乳动物d型逆转录病毒、乳腺瘤病毒、mapuera病毒、马尔堡病毒、马尔堡病毒、mason-pfizer猴病毒、哺乳动物腺病毒、canaro病毒、me病毒、麻疹病毒、menangle病毒、门哥病毒、门哥病毒、米德尔堡病毒、副痘苗病毒、貂肠炎病毒、小鼠细小病毒、mlv相关病毒、mm病毒、莫科拉病毒、软疣痘病毒、传染性软疣病毒、猴b病毒、猴痘病毒、单负病毒目、麻疹病毒、mountelgon蝙蝠病毒、小鼠巨细胞病毒、小鼠脑脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、小鼠k病毒、小鼠白血病病毒、小鼠乳房肿瘤病毒、小鼠细小病毒、小鼠肺炎病毒、小鼠脊髓灰质炎病毒、小鼠多瘤病毒、小鼠肉瘤病毒、鼠痘病毒、莫桑比克病毒、mucambo病毒、粘膜病病毒、腮腺炎病毒、鼠β疱疹病毒1、鼠巨细胞病毒2、鼠巨细胞病毒组、鼠脑脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠白血病病毒、鼠诱发结节病毒、鼠多瘤病毒、鼠肉瘤病毒、鼠巨细胞病毒、墨累河谷脑炎病毒、粘液瘤病毒、粘液病毒、新城疫病毒、腮腺炎粘液病毒、内罗毕绵羊病病毒、内罗毕病毒、nanirnavirus、纳里瓦病毒、ndumo病毒、牛皮肤结节病毒、纳尔逊湾病毒、嗜神经病毒、新世界砂粒病毒、新生儿肺炎病毒、新城疫病毒、nipah病毒、非致细胞病病毒、诺沃克病毒、核型多角体病毒(npv)、乳头颈病毒、阿尼昂尼昂病毒、ockelbo病毒、致癌病毒、致癌病毒样颗粒、致癌rna病毒、环状病毒、羊传染性口疮病毒、奥罗波克病毒、正嗜肝dna病毒、正粘病毒、正痘病毒、正呼肠孤病毒、orungo、绵羊乳头瘤病毒、绵羊卡他性热病毒、猫头鹰猴疱疹病毒、palyam病毒、乳头瘤病毒、长毛兔乳头瘤病毒、乳多空病毒、副流感病毒、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、副流感病毒4型、副粘病毒、副痘病毒、副痘苗病毒、细小病毒、细小病毒b19、细小病毒组、瘟病毒、白蛉病毒、海豹瘟热病毒、小脱氧核糖核酸病毒、小核糖核酸病毒、猪巨细胞病毒、鸽痘病毒、皮里病毒、皮春纳病毒、小鼠肺炎病毒、肺炎病毒、脊髓灰质炎病毒、脊髓灰质炎病毒、多dna病毒、多面形病毒、多瘤病毒、多瘤病毒、牛多瘤病毒、长尾猴多瘤病毒、多瘤病毒hominis2、多瘤病毒maccacae1、多瘤病毒muris1、多瘤病毒muris2、多瘤病毒papionis1、多瘤病毒papionis2、多瘤病毒sylvilagi、pongine疱疹病毒1、猪流行性腹泻病毒、猪血液凝集脑脊髓炎病毒、猪细小病毒、猪传播性胃肠炎病毒、猪c型病毒、痘病毒、痘病毒、天花病毒、prospecthill病毒、原病毒、假牛痘病毒、假性狂犬病病毒、鹦鹉痘病毒、鹌鹑痘病毒、兔纤维瘤病毒、兔肾空泡病毒、兔乳头状瘤病毒、狂犬病病毒、浣熊细小病毒、浣熊痘病毒、ranikhet病毒、大鼠巨细胞病毒、大鼠细小病毒、大鼠病毒、rauscher病毒、重组痘苗病毒、重组病毒、呼肠孤病毒、呼肠孤病毒1、呼肠孤病毒2、呼肠孤病毒3、爬行动物c型病毒、呼吸道感染病毒、呼吸道合胞病毒、呼吸道病毒、网状内皮组织增生病病毒、弹状病毒、弹状病毒carpia、棒状病毒、鼻病毒、根前毛菌病毒、riftvalley热病毒、riley病毒、牛瘟病毒、rna肿瘤病毒、罗斯河病毒、轮状病毒、麻疹病毒、rous肉瘤病毒、风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒、俄罗斯秋季脑炎病毒、sa11猿猴病毒、sa2病毒、sabia病毒、鹭山病毒、猴疱疹病毒1型、唾液腺病毒、白蛉热病毒组、sandjimba病毒、sars病毒、sdav(唾液泪囊腺炎病毒)、海豹痘病毒、西门利克森林病毒、汉城病毒、绵羊痘病毒、肖普纤维瘤病毒、肖普乳头状瘤病毒、猿猴泡沫病毒、猿猴甲型肝炎病毒、猿猴人免疫缺陷病毒、猿猴免疫缺陷病毒、猿猴副流感病毒、猿猴嗜t淋巴细胞病毒、猿猴病毒、猿猴病毒40、单纯疱疹病毒、辛诺瓦病毒、sindbis病毒、天花病毒、南美出血热病毒、麻雀痘病毒、泡沫病毒、松鼠纤维瘤兔痘病毒、松鼠猴逆转录病毒、ssv1病毒组、stlv(猿猴嗜t淋巴细胞病毒)i型、stlv(猿猴嗜t淋巴细胞病毒)ii型、stlv(猿猴嗜t淋巴细胞病毒)iii型、牛丘疹口炎病毒、豚鼠唾腺巨细胞病毒、suidα疱疹病毒1、suid疱疹病毒2、猪痘病毒、沼泽地热病毒、猪痘病毒、瑞士小鼠白血病病毒、tac病毒、tacaribe复合病毒、tacaribe病毒、塔纳痘病毒、taterapox病毒、丁鲷呼肠孤病毒、theiler脑脊髓炎病毒、theiler病毒、索戈托病毒、thottapalayam病毒、蜱传脑炎脑炎病毒、tioman马病毒、囊膜病毒、环曲病毒、肿瘤病毒、树鼩病毒、火鸡鼻气管炎病毒、禽痘病毒、c型逆转录病毒、d型肿瘤病毒、d型逆转录病毒组、溃疡性疾病弹状病毒、乌纳病毒、乌孔涅米病毒组、痘苗病毒、空泡病毒、水痘带状疱疹病毒、水痘病毒、varicola病毒、重型天花病毒、天花病毒、vasingishu病病毒、vee病毒、委内瑞兰马脑炎病毒、委内瑞拉马脑脊髓炎病毒、委内瑞拉出血热病毒、水疱性口炎病毒、水疱病毒、vilyuisk病毒、蝰蛇逆转录病毒、病毒性出血性败血症病毒、visnamaedi病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、田鼠痘病毒、vsv(水疱性口炎病毒)、wallal病毒、warrego病毒、疣病毒、wee病毒、西尼罗病毒、西方马脑炎病毒、西方马脑脊髓炎病毒、沃达罗河病毒、冬季呕吐病毒、旱獭乙型肝炎病毒、毛猴肉瘤病毒、伤瘤病毒、wrsv病毒、亚巴猴肿瘤病毒、亚巴病毒、亚塔痘病毒、黄热病毒和yugbogdanovac病毒。在一个实施方案中，对于每种病毒将产生感染组，其包括在病毒感染的特定阶段如细胞进入或复制循环中参与病毒感染的宿主细胞基因的清单。对于一些病毒，在阐明宿主细胞感染过程中所涉及的步骤方面已取得了很大的进展，并且可以使用拟肽大环化合物靶向任何这些步骤。例如，在二十世纪八十年代初开始的实验显示，流感病毒遵循逐步的胞吞进入程序，其要素与其他病毒如α-和弹状病毒共享(marsh和helenius1989；whittaker2006)。所述步骤包括：1)最初附着至细胞表面上的含唾液酸的糖缀合物受体；2)由病毒粒子诱导的信号传导；3)通过依赖网格蛋白和不依赖网格蛋白的细胞机制的胞吞；4)酸诱导的、血凝素(ha)-介导的从晚期核内体中的穿透；5)酸激活的、m2和基质蛋白(m1)依赖性的衣壳脱壳；以及6)vrnp的细胞溶质内转运和核输入。这些步骤取决于宿主细胞提供的挑选受体、囊泡形成机制、激酶介导的调节、细胞器酸化以及最可能的细胞骨架活性的形式的帮助。附着至细胞表面的流感经由ha1亚基与携带具有末端唾液酸残基的寡糖部分的细胞表面糖蛋白和糖酯的结合而发生(skehel和wiley2000)。唾液酸与邻近的糖连接的键促成种特异性。包括h5n1在内的禽类毒株偏好a-(2,3)-连接，而人类毒株偏好a-(2,6)-连接(matrosovich2006)。在上皮细胞中，结合优先与顶面上的微绒毛发生，而胞吞在这些延伸的底部发生(matlin1982)。受体结合是否诱导了使细胞为入侵做好准备的信号仍然未知的，但很有可能是因为蛋白激酶c的激活和磷脂酰肌醇-3-磷酸(pi3p)的合成是有效进入所必需的(sieczkarski等人2003；whittaker2006)。胞吞内化在结合后的数分钟内发生(matlin1982；yoshimura和ohnishi1984)。在组织培养细胞中，流感病毒利用三种不同类型的细胞过程；1)预先存在的网格蛋白覆盖的小窝，2)病毒诱导的网格蛋白覆盖的小窝，以及3)没有可见覆盖物的囊泡中的胞吞(matlin1982；sieczkarskiandwhittaker2002；rust等人2004)。使用荧光病毒的视频显微镜检查显示，病毒粒子在细胞周边经历肌动蛋白介导的快速运动，随后是负端指导的、微管介导的向细胞核周区域的转运。活细胞成像表明，病毒粒子首先进入移动的外周早期核内体的亚群中，该核内体在穿透发生之前将病毒粒子更深地携带至细胞质中(lakadamyali等人2003；rust等人2004)。胞吞过程由蛋白质和脂质激酶(蛋白酶体)以及rabs和泛素依赖性分选因子来调节(khor等人2003；whittaker2006)。膜穿透步骤由三聚体、亚稳态ha的低ph-介导的激活以及该i型病毒融合蛋白转化为能发生膜融合的构象来介导(maeda等人1981；white等人1982)。这在内化后约16min发生，且毒株之间的ph阈值在5.0-5.6范围内变化。靶膜是中间或晚期核内体的限制膜。融合的机制已得到广泛研究(kielian和rey2006)。此外，观察到融合本身似乎不需要除脂双层膜和功能酸化系统之外的任何宿主细胞组分(maeda等人1981；white等人1982)。穿透步骤受诸如亲溶酶体弱碱、羧基离子载体和质子泵抑制剂等试剂的抑制(matlin1982；whittaker2006)。为了允许进来的vrnp的核输入，衣壳必须解装配。该步骤包括通过金刚烷胺敏感的m2-通道使病毒内部酸化而导致m1从vrnp中解离(bukrinskaya等人1982；martin和helenius1991；pinto等人1992)。将单独的vrnp转运到核孔复合物并转移到细胞核中依赖于细胞核转运受体(o'neill等人1995；cros等人2005)。病毒rna的复制(正链和负链的合成)和转录发生在与细胞核中的染色质紧密缔合的复合物中。很明显，虽然许多步骤由病毒聚合酶催化，但涉及细胞因子，包括rna聚合酶活化因子、伴侣hsp90、hcle和人剪接因子uap56。病毒基因表达在转录水平上受到复杂细胞控制，它是一种依赖于细胞激酶的控制系统(whittaker2006)。流感粒子的最终装配在质膜出芽过程中发生。在上皮细胞中，仅在顶端膜结构域发生出芽(rodriguez-boulan，1983)。首先，后代vrnp在核质内转运到核被膜，然后从细胞核转运到细胞质，并且最终它们在细胞周边积聚。从细胞核中离开依赖于病毒蛋白质nep和m1，以及多种细胞蛋白质，包括crm1(核输出受体)、胱天蛋白酶和可能的一些核蛋白伴侣。磷酸化通过调节m1和nep合成以及还通过mapk/erk系统在核输出中发挥作用(bui等人1996；ludwig2006)。g蛋白和蛋白激酶信号传导参与流感病毒从感染的宿主细胞中出芽(huie.和nayakd,2002)。合成病毒的三种膜蛋白，折叠并装配为er中的寡聚体(doms等人1993)。他们穿过高尔基复合体；通过其碳水化合物部分的修饰和蛋白水解裂解而经历成熟。在到达质膜之后，它们在出芽过程中与m1和vrnp缔合，这导致包含所有八种vrnp并排除除脂质之外的大多数宿主细胞组分。流感感染与若干信号级联的激活相关，所述信号级联包括mapk途径(erk、jnk、p38和bmk-1/erk5)、κb/nf-κb信号传导模块、raf/mek/erk级联和程序性细胞死亡(ludwig2006)。这些产生了多种效果，即限制感染的进展，如ifn-β的转录激活，凋亡性细胞死亡，以及病毒从晚期核内体中逃逸的阻断(ludwig2006)。施用本发明的水性药物制剂可以利用许多合适的肠胃外给药途径的方式。该制剂可以例如静脉内、动脉内、鞘内或皮下施用。如果药剂的组合作为单独的制剂施用，则它们可以通过相同的途径或通过不同的途径施用。在一些实施方案中，所述水性药物制剂以单一剂量施用。当与另一种用于治疗急性病况的物质(例如止痛剂)共同施用时，也可以使用单一剂量的水性药物制剂。在一些实施方案中，所述水性药物制剂(本身或与其他药物组合)以多剂量施用。给药可以为每日约一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或十次以上。给药可以为大约每年一次，每年两次，每六个月，每4个月，每3个月，每60天，每月一次，每两周一次，每周一次，或每隔一天一次。在另一个实施方案中，单独或与另一种治疗物质组合的水性药物制剂共同施用约每日一次至约每日10次。在另一个实施方案中，该水性药物制剂单独或与另一种治疗物质组合的施用持续不到约7天。在另一个实施方案中，该施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。本发明的制剂的施用可根据需要持续。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、14、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91、98、105、112、119、126、133或140天。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂施用少于140、133、126、119、112、105、98、91、84、77、70、63、56、49、42、35、28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂施用少于12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个月。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12年。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂施用少于12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1年。在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂持续地长期施用。本发明的水性药物制剂制剂的给药可以通过常规实验得到。每日剂量的范围可以为约1x10-8g至5000mg。如本文所述，每日剂量的范围可以取决于该水性药物制剂的形式，例如所用的拟肽大环化合物和/或给药途径。例如，每日剂量可以在约0.1-5000mg、约0.1-3000mg、约0.1-2000mg、约0.1-1000mg、约01.-500mg、约0.1-100mg,1-5000mg、约1-3000mg、约1-2000mg、约1-1000mg、约1-500mg，或约1-100mg、约10-5000mg、约10-3000mg、约10-2000mg、约10-1000mg、约10-500mg、约10-200mg、约10-100mg、约20-2000mg、约20-1500mg、约20-1000mg、约20-500mg、约20-100mg、约50-5000mg、约50-4000mg、约50-3000mg、约50-2000mg、约50-1000mg、约50-500mg、约50-100mg、约100-5000mg、约100-4000mg、约100-3000mg、约100-2000mg、约100-1000mg、约100-500mg的范围内。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量为约0.01、0.1、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量为0.01mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量为0.1mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量为1mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量高达10mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量高达20mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量为50mg。在一些实施方案中，该水性药物制剂的每日剂量为100mg。iii.试剂盒为了在本文所述的治疗方法中使用，本发明的制剂可以作为试剂盒获得。这样的试剂盒可以包括载体、包装或容器，其任选地区室化以容纳一种或多种剂量的水性药物制剂以用于本文所述的方法。本文提供的试剂盒可含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括但不限于例如美国专利号5,323,907中描述的那些。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋、容器、瓶子以及适合于所选制剂和预期的给药方式和治疗的任何包装材料。本发明的水性药物制剂可以以多剂量形式或单一剂量形式进行包装。在一些情况下，该制剂以多剂量形式进行包装。在一些实施方案中，将该制剂包装为单剂量单位。在本发明的一些实施方案中，制剂的单剂量包装可以提供优于多剂量包装的若干优点，包括剂量控制、患者依从性改善、产品标签改进和减少仿冒。在多个实施方案中，本发明的制剂的单剂量包装可以是小瓶、安瓿、管、瓶子、小袋、小包、注射器或泡罩包装的形式。在一些实施方案中，单剂量容器可以集合在一起并放置在另外的容器中。在一些实施方案中，二级容器为小袋。在一些实例中，可将本发明的制剂包装在瓶子或小瓶中。在一些实例中，可将该制剂包装在玻璃血清小瓶中。在一些实例中，可将该制剂包装在由硼硅酸盐玻璃构成的血清小瓶中。在一些实例中，将该制剂包装在1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、10ml、20ml、30ml或50ml玻璃小瓶中。在一些实例中，将该制剂包装在5ml玻璃小瓶中。在一些实例中，将该制剂包装在10ml玻璃小瓶中。在一些实例中，将该制剂包装在15ml玻璃小瓶中。在一些实例中，将该制剂包装在20ml玻璃小瓶中。在一些实施方案中，小瓶包含5mm、10mm、15mm、20mm、30mm或50mm孔口。在一些实施方案中，将该制剂包装在具有20mm孔口的5ml硼硅酸盐玻璃小瓶中。在一些实施方案中，将该制剂包装在具有20mm孔口的10ml硼硅酸盐玻璃小瓶中。所述容器、瓶子和/或小瓶可以配备有合适的盖子或塞子。在一些实施方案中，小瓶配备有聚乙烯塞子。在一些实施方案中，将该制剂包装在配备有聚乙烯塞子的、具有20mm孔口的10ml玻璃小瓶中。塞子可涂覆有所述容器、瓶子和/或小瓶还可以配备有密封，例如，卷边翻盖。该密封可以是铝和/或塑料。该容器可以是玻璃安瓿。在一些实施方案中，在将制剂包装在其中之前，可针对可见的微粒、玻璃缺陷和/或塞子/盖子的完整性对包括小瓶和瓶子在内的容器进行检查。在一些实施方案中，在将制剂包装在其中之后，可针对可见的微粒、玻璃缺陷和/或塞子/盖子的完整性对包括小瓶和瓶子在内的容器进行检查。在一些实施方案中，在将制剂包装在其中之前和/或之后，可针对可见的微粒、玻璃缺陷和/或塞子/盖子的完整性对包括小瓶和瓶子在内的容器进行检查。在将制剂包装在其中之后，还可以另外针对填充高度对包括小瓶和瓶子在内的容器进行检查。该检查可以是目测，并且可以在任何方便的条件下进行，例如在黑色和白色背景的前面。试剂盒还可以包括列出内容物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明书的包装插页。通常还包括一套说明书。在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当将构成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻于容器本身时，标签在容器上；当标签例如作为包装插页存在于也容纳容器的承接物或载体内时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用来指示有待用于特定治疗应用的内容物。标签还指示该内容物例如在本文所述方法中的使用指导。标签可以任选地指示选自下组的一项或多项：制剂的生产日期、推荐的储存条件、制剂的预期给药方式、包含的制剂量和/或拟肽大环化合物的浓度。标签可进一步包括任何适用的警告和/或可能的副作用。在某些实施方案中，所述药物制剂以包含一种或多种含有本文所述制剂的单位剂型的包装或分配器装置的方式呈现。例如，该包装含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配器装置附有给药说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还附有与管理药品生产、使用或销售的政府机构所规定形式的容器相关联的通知，该通知反映了该机构批准该药物形式用于人类或兽医给药。例如，这种通知是美国食品与药品管理局(u.s.foodanddrugadministration)批准用于处方药的标签，或是经批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备了在相容的药物载体中配制的含有本文提供的化合物的制剂，将其置于适当的容器中，并标示出用于治疗所指出的病况。实施例实施例1：拟肽大环化合物如以前所述以及如下所述合成、纯化和分析拟肽大环化合物(schafmeister等人，j.am.chem.soc.122:5891-5892(2000)；schafmeister和verdine，j.am.chem.soc.122:5891(2005)；walensky等人，science305:1466-1470(2004)；和美国专利号7,192,713)。通过用相对应的合成氨基酸替代两个或多个天然存在的氨基酸来设计拟肽大环化合物。替代发生在i和i+4以及i和i+7位。使用固相条件、rinkamideam树脂(novabiochem)和fmoc主链保护基团化学方法人工地或在自动化肽合成仪(appliedbiosystems，433a型)上进行肽合成。对于天然fmoc保护的氨基酸(novabiochem)的偶联，使用10当量的氨基酸和1:1:2摩尔比的偶联试剂hbtu/hobt(novabiochem)/diea。非天然氨基酸(4当量)与1:1:2摩尔比的hatu(appliedbiosystems)/hobt/diea偶联。合成肽的n末端被乙酰化，而c末端被酰胺化。通过在反相c18柱(varian)上的高效液相色谱法(hplc)(varianprostar)来实现交联化合物的纯化，以产生纯的化合物。通过lc/ms质谱法(与agilent1100hplc系统接口连接的micromasslct)和氨基酸分析(appliedbiosystems，型号420a)确认该纯产物的化学组成。在包括sp662、sp663和sp664在内的二炔交联的拟肽大环化合物的合成中使用下列方案。以0.2mmol规模在peg-ps树脂(加载0.45mmol/g)上合成完全保护的结合树脂的肽。通过采用在dmf中的20％(v/v)的哌啶对结合树脂的肽进行3×10min的处理来实现临时fmoc基团的脱保护。用nmp(3×)、二氯甲烷(3×)和nmp(3x)洗涤后，通过与适当的预活化的fmoc-氨基酸衍生物进行1×60min的温育来实现每个连续氨基酸的偶联。在将偶联溶液转移至脱保护的结合树脂的肽之前，将所有被保护的氨基酸(0.4mmol)溶解在nmp中，并用hctu(0.4mmol)和diea(0.8mmol)进行活化。偶联反应完成后，洗涤树脂，准备下一个脱保护/偶联循环。在存在于nmp中的乙酸酐/diea的存在下进行氨基末端的乙酰化。对从完全组装的结合树脂的肽的等分试样所获得的已切割和脱保护的样品进行lc-ms分析以验证每个偶联的完成。在典型的实例中，将四氢呋喃(4ml)和三乙胺(2ml)加入到在40ml玻璃小瓶中的肽树脂(0.2mmol)中并摇动10分钟。然后加入pd(pph3)2cl2(0.014g,0.02mmol)和碘化亚铜(0.008g,0.04mmol)，并将所得反应混合物在大气开放的同时机械摇动16小时。在室温下通过用tfa/h2o/tis(95/5/5v/v)处理2.5h来将二炔环化的结合树脂的肽脱保护并从固体载体上切下。将树脂过滤后，使tfa溶液在冷乙醚中沉淀并进行离心，以生产呈固体的所需产物。通过制备型hplc对粗产物进行纯化。在包括sp665在内的单炔交联的拟肽大环化合物的合成中使用下列方案。以0.1mmol规模在rinkamidembha树脂(加载0.62mmol/g)上合成完全保护的结合树脂的肽。通过采用在nmp中的25％(v/v)的哌啶对结合树脂的肽进行2×20min的处理来实现临时fmoc基团的脱保护。采用nmp和二氯甲烷进行充分的流动洗涤后，通过与适当的预活化的fmoc-氨基酸衍生物进行1×60min的温育来实现每个连续氨基酸的偶联。在将偶联溶液转移至脱保护的结合树脂的肽之前，将所有被保护的氨基酸(1mmol)溶解在nmp中，并用hctu(1mmol)和diea(1mmol)进行活化。偶联反应完成后，对树脂进行充分的流动洗涤，准备下一个脱保护/偶联循环。在存在于nmp/nmm中的乙酸酐/diea的存在下进行氨基末端的乙酰化。对从完全组装的结合树脂的肽的等分试样所获得的已切割和脱保护的样品进行lc-ms分析以验证每个偶联反应的完成。在一个典型的实例中，用dcm洗涤肽树脂(0.1mmol)。将树脂装入微波小瓶中。对容器进行抽真空并用氮气进行吹扫。加入六羰基钼(0.01当量,sigmaaldrich199959)。将无水氯苯加入到反应容器中。然后加入2-氟苯酚(1当量,sigmaaldrichf12804)。将反应物装入微波炉，并在130℃保持10分钟。可能需要在随后的时间推动反应以完成反应。在室温下通过用tfa/h2o/tis(94/3/3v/v)处理3h来对炔烃复分解的树脂结合肽进行脱保护并将其从固体载体上切下。将树脂过滤后，使tfa溶液在冷乙醚中沉淀并进行离心，以得到呈固体的所需产物。通过制备型hplc对粗产物进行纯化。表1示出了所制备的拟肽大环化合物的列表。表1a、表1b、表1c和表1d显示拟肽大环化合物的选择。在一些实施方案中，拟肽大环化合物不包括表2a中示出的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，拟肽大环化合物不包含表2a中示出的拟肽大环化合物结构。在其他实施方案中,拟肽大环化合物不包括表2b中示出的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物不包含表2b中示出的拟肽大环化合物结构。实施例2：药物制剂1升拟肽制剂批次的制备将aileron肽1配制为药物制剂。aileron肽1是α螺旋烃交联的多肽大环化合物，其氨基酸序列小于20个氨基酸的长度，衍生自野生型人p53蛋白的反式激活域，并与相对于彼此在野生型人p53蛋白的反式激活域中相同的位置含有苯丙氨酸、色氨酸和亮氨酸氨基酸。aileron肽1具有跨越在该氨基酸序列的i到i+7位置的氨基酸的单个交联，并且在i+7位置与羧基末端之间具有超过三个氨基酸。aileron肽1与人mdm2和mdm4结合，并且具有如通过电喷雾离子化质谱法测得的950-975m/e的观测质量。对于每升配制的aileron肽1，随后将该肽溶解于900ml注射用水中，其中含有182mg一水合磷酸二氢钠、2,968mg无水磷酸氢二钠和82.2gd-海藻糖。加入3.0ml聚山梨酯20的10％(w/w)水溶液。在搅拌下，缓慢地将15,000mgaileron肽1除以肽含量除以肽纯度加入溶液中。例如，如果肽含量为94.3％且肽纯度为98.2％，则必须整体(bulk)加入15,000/94.3*100/98./100或16,215mg的aileron肽1。当肽溶解时，通过加入0.1n氢氧化钠使溶液的ph保持在7.5与7.7之间。所有肽溶解后，用氢氧化钠调节溶液的ph至7.5±0.1，随后用wfi定容至1,000ml。搅拌溶液5分钟，随后通过使其通过0.22-μmpvdf膜过滤器使该溶液澄清。实施例3：过滤除菌和填充。将配制的产品通过两个连续除菌0.22μmpvdf膜滤器过滤到配备有填充针的无菌容器中。在两个过滤器都通过过滤后过滤器完整性测试之后，开始填充过程。如果一个或两个过滤器没有通过过滤后完整性测试，则重复该串联过滤除菌过程，直到两个过滤器都通过该测试。针对在白色和黑色背景前面的可见微粒、玻璃缺陷、填充高度和塞子/盖子完整性对所有小瓶进行检查。随后，每1升批次填充约180个小瓶容器至各自为5.2ml至5.7ml的水平，填充目标为5.5ml(标签要求为5.0ml)。在整个填充过程中验证填充体积的准确度。用填充机装填小瓶，并在装满后立即用塞子塞住每个小瓶。加盖与填充和停止一致地发生，或者可以在iso第5级送风下单独发生。在整个填充过程中对填充的小瓶的内容物进行重量检查，以确保小瓶接受了指定的填充体积。丢弃任何不合格的小瓶。实施例4：稳定性分析为了使稳定性研究更具挑战性，选择具有塞子且填充体积为1.0ml的2ml小瓶。较小的小瓶大小提供较大的表面:体积比，这将放大任何容器/封闭对产品稳定性的影响。为了确保小瓶的所有表面都受到挑战，将小瓶以倒置位置储存。倒置小瓶的测试储存条件为：-20℃、+5℃、+25℃和+40℃rh。本研究的结果描述在表5中。在6个月的测试期间，在-20℃至+25℃的储存温度下没有可测得的纯度损失，并且在40℃下经相同时间储存的样品的纯度损失仅为约1.8％。在40℃样品中观察到的在0.22至0.81之间的小但持续的rrt值增加证明了rp-hplc(tfa)方法的优异的检测能力和指示稳定性的能力。对于所有样品，经6个月时间，拟肽大环化合物浓度保持在可接受的±4％范围内，与储存温度无关。表5：为了放大容器/封闭表面的任何潜在的产品降解影响，在5倍缩小的倒置容器/包封结构中，在20mm磷酸钠、240mm海藻糖、300ppm聚山梨酯20缓冲液中以15mg/ml配制的aileron肽1的产品稳定性结果。rrt＝相对保留时间。实施例5：tris和磷酸盐缓冲液的比较数据制剂的组成配制了两种制剂：f1和f2。表6示出了这两种制剂的组成。将制剂填充到6ml，无色小瓶中。该小瓶配备有特氟龙血清塞d777-1，和铝盖，没有pp-盖，每种制剂准备6个小瓶。将小瓶储存在2-8℃。避免直接暴露于阳光。表6：制剂f1和f2的组成：还制备了两种不含拟肽大环化合物的安慰剂制剂p1(含有20mm磷酸钠缓冲液)和p2(含有20mmtris缓冲液)。使用seidenader目视检查每个填充的6ml小瓶。该观察的结果总结在表7中。观察图像示于图2中。表7：f1、f2、p1和p2的比较目视检查表明，所得到的制剂是可比的，并且产生最少的可见颗粒。实施例6：本发明的拟肽大环化合物的保质期如上所述配制aileron肽1的药物制剂，并储存在不同温度(-20℃、2-8℃、25℃60％湿度和40℃75％湿度)下。以固定时间间隔分析样品的纯度。针对aileron肽1的这些实验的结果总结在图4中。这些实验支持在-20℃和2-8℃下超过2年的保质期。实施例7：对如上所述配制并储存在不同温度(-20℃、2-8℃、25℃60％湿度和40℃75％湿度)下的药物制剂进行aileron肽1的稳定性测试。以固定时间间隔分析样品的纯度。针对aileron肽1的这些实验的结果总结在表8、9、10和11中。表8：表9：表10：1目视外观规范：融化时，澄清、无色、无微粒的溶液2ph规范：7.3至7.73通过rp-hplc(tfa)测得的纯度规范：≥95％；无单杂质＞3％4＞0.1％由rrt列出的杂质5usp<788>(阻光)规范：每个小瓶≤6,000个颗粒≥10μm且≤600个颗粒≥25μm(上层单元：≥10μm颗粒；下层单元：≥25μm颗粒6ccit规范：无染料侵入7内毒素：≤4.4eu/ml(基于17mgalrn-6924/kg患者体重的最大患者剂量)表11：oos*：溶液变黄oos**：溶液变黄(证实不符合)实施例8：aileron肽1的稳定性测试对以15mg/ml浓度配制(20mm磷酸钠，240mmd-海藻糖，330ppm聚山梨醇酯20，ph7.5)的药物制剂进行aileron肽1稳定性测试。将5ml该制剂储存在10ml透明血清小瓶(20mm-涂覆的塞子；20mmflip-offtm密封)中。将制剂储存在-15℃并以固定间隔进行测试。该分析的结果总结在表12中。表12：1杂质＞0.1％基于其相对于aileron肽1肽峰值的相对保留时间(rrt)列出。2基于17mgaileron肽1/kg患者体重的最大患者剂量。实施例9：多批aileron肽1在不同储存条件下的稳定性测试aileron肽1的样品1-7以15mg/ml的浓度配制(20mm磷酸钠，240mmd-海藻糖，330ppm聚山梨醇酯20，ph7.5)。这些样品储存在表13所示的不同储存条件下。检测制剂的外观和纯度。结果总结在以下表14-16中。表13：表14：样品1的分析结果表15：样品4的分析结果表16：样品6的分析结果表17：样品7的分析结果实施例10：vonheijne(vh)值计算使用改自hessa等人,recognitionoftransmembranehelicesbytheendoplasmicreticulumtranslocon,nature:433,377-381(2005)的方法计算vonheijne值。简言之，根据以下表18对每种氨基酸分配固定值，而无论其沿多肽链的位置如何：表18：各种氨基酸的vonheijne评分然后以多肽中所有氨基酸的值的总和计算该多肽的vonheijne值(vh)。例如，序列ac-aaaaa-nh2的五肽的vh评分为5*(0.1)＝0.5。实施例11：反相hplc保留时间确定在室温下使用以下流动相梯度，在100x2.1mmphenomenex2.6微米,100埃c18柱上通过反相hplc对肽进行分析：在一些实施方案中，随后利用以下方程式将保留时间(rt)对0-100标度进行归一化：rt＝[rt_raw(自上)*3.317-0.534]*3.3333。在一些实施方案中，不对保留时间进行归一化。当前第1页12