用于疾病预防和治疗的方法和组合物与流程

相关申请案交叉参考本申请案要求2014年8月21日提交的美国申请案第62/040,236号的权益和优先权，其内容以全文引用的方式并入本文中。本发明技术涉及用于预防、减轻或降低与col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷相关联的一种或多种病征或症状的严重程度的组合物和方法。本发明技术通常还涉及用于预防、减轻或治疗alport综合症和/或降低与alport综合症相关联的一个或多个风险因素、病征、或症状的严重程度的组合物和方法。此外，本发明技术涉及向患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低表达水平和/或其缺陷的疾病或病况或有该风险的受试者给药有效量的芳香族-阳离子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。在一些实施例中，本发明技术涉及向患有alport综合症或有该风险的受试者给药有效量的芳香族-阳离子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。
背景技术：
：提供以下描述来帮助读者理解。提供的信息或引用的参考文献都不被认为是本文公开的组合物和方法
背景技术：
。alport综合症或遗传肾炎为特征在于肾小球肾炎、末期肾病和听觉损失的基因失调症。血尿(血尿症)和在尿中的蛋白(蛋白尿)为此病况的常见特征。alport综合症还可影响眼睛，致使眼部异常，包括白内障、圆锥形晶状体、圆锥形角膜以及在黄斑和视网膜赤道部中的视网膜斑点。alport综合症由col4a3、col4a4和col4a5基因突变引起，这涉及胶原蛋白生物合成。这些基因中的任一个突变阻止iv型胶原蛋白α3-4-5网络的恰当产生或装配，该网络是肾、内耳和眼睛的基底膜的重要结构组成部分。基底膜为在许多组织中分隔并支撑细胞的薄的片状结构。当突变破坏iv型胶原蛋白纤维的形成时，肾的基底膜不能从血液过滤废产物并且促进正常的尿产生，由此导致血液和蛋白释放到尿中。在肾基底膜中的iv型胶原蛋白的异常致使肾的逐渐创伤，最终导致末期肾病(esrd)。疾病的进展导致基底膜变厚并且产生由于肾小球基底膜(gbm)，具体地说致密板层的分裂的“方平组织”外观。根据肾疾病进展，在gbm和肾小球膜中的细胞外基质的累积为由包括alport综合症的多种肾小球病共有的特征。在后儿童或早期青春期期间，患有alport综合症的患者经常出现神经性听觉损失/失聪，这由内耳的异常引起。受影响的个人还可具有眼的畸形晶体(前圆锥形晶状体)和视网膜的光敏感组织的异常着色。这些眼睛异常很少导致视力损失。患有alport综合症的雄性的显著的听觉损失、眼睛异常和进行性肾病比受影响的雌性更常见。因为不存在病况的已知治愈，所以治疗主要适合于提供症状缓解。蛋白尿常常用ace抑制剂治疗。当已经出现肾衰竭时，患者试图用透析或手术控制其病况。技术实现要素：在一方面，本公开提供用于治疗或预防alport综合症和/或治疗或预防有此需要的受试者的alport综合症的病征或症状的方法，其通过向该受试者给药治疗有效量的芳香族-阳离子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其药学上可接受的盐，由此引起alport综合症的一个或多个病征或症状的预防或治疗。在本发明技术的方法的一些实施例中，药学上可接受的盐包含乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，alport综合症的病征或症状包括血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变(dot-and-fleckretinopathy)、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病中的一种或多种。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-5链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-4链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-3链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-3链和α-4链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-3链和α-5链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-4链和α-5链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示iv型胶原蛋白的α-3链、α-4链和α-5链的降低表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者示出iv型胶原蛋白的胎儿特异性α-1和α-2同工型的持久表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者显示adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白(podocin)中的一种或多种的异常水平和/或功能。在本发明技术的方法的某些实施例中，肽治疗恢复所述蛋白的水平和/或功能。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者已被诊断为患有alport综合症。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者被诊断患有x连锁alport综合症、常染色体显性alport综合症或常染色体隐性alport综合症。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者被诊断患有带有失聪的x连锁青少年alport综合症。在本发明技术的方法的其它实施例中，受试者被诊断患有带有失聪的x连锁成年alport综合症。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者被诊断患有无失聪或其它非肾缺陷的x连锁成年alport综合症。在本发明技术的方法的某些实施例中，受试者携带col4a3、col4a4和col4a5中的一种或多种的基因突变。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者为人。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽经口、体表、鼻内、全身性、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子透入、经粘膜或肌内给药。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持1周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持2周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持3周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持4周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持6周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持12周或更多。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法进一步包含分别、依次或同时向受试者给药一种或多种附加治疗剂，其中附加治疗剂选自由以下各者组成的群组：血管紧张素ii转化酶抑制剂(ace抑制剂)、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、hmg-coa还原酶抑制剂、醛固酮抑制剂、阿力克伦、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢灵a、他克莫司)、内皮素受体拮抗剂(例如西他塞坦、安贝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦(tracleer)、马西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制剂(例如ave7688)、抗转型生长因子-β1抗体、趋化因子受体1阻断剂、骨形态生成蛋白-7、pparγ促效剂(例如罗格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种ace抑制剂(血管紧张素ii转化酶抑制剂)：卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西罗普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此类化合物的药学上可接受的盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，在alport综合症的预防或治疗方面，在芳香族-阳离子肽和ace抑制剂之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种arb(血管紧张素ii受体阻断剂)：氯沙坦、坎地沙坦、维沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和依贝沙坦。在本发明技术的方法的一些实施例中，在alport综合症的预防或治疗方面，在芳香族-阳离子肽和arb之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种hmg-coa还原酶抑制剂(或他汀类)：洛伐他汀(例如，(烟酸缓释片/洛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药(abbviepharmaceuticals,chicago,illinois))、altoprevtm(洛伐他汀缓释片)(佐治亚州亚特兰大的shiongi公司(shiongi,inc.,atlanta,ga))、(新泽西州怀特豪斯站的默克公司(merck,whitehousestation,nj)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞(pfizer,morrisville,pa))、(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞))、罗素他汀和/或罗素他汀钙(例如(英格兰伦敦阿斯利康公司(astrazeneca,london,england))、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、(烟酸缓释片/辛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、(依泽替米贝/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)和(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀钠(例如，lescolxl(氟伐他汀缓释片)(西弗吉尼亚州摩根敦的迈兰制药(mylanpharmaceuticals,morgantown,wv))、匹伐他汀(例如，(阿拉巴马州蒙哥马利的kowa制药(kowapharmaceuticals,montgomery,al))、普伐他汀和/或普伐他汀钠(例如，(纽约州纽约的百时美施贵宝(bristol-myerssquibb,newyork,ny))。在本发明技术的方法的一些实施例中，在alport综合症的预防或治疗方面，在芳香族-阳离子肽和hmg-coa还原酶抑制剂之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种醛固酮抑制剂：螺内酯依普利酮坎利酮(坎利酸钾)、丙利酮(丙利酸钾)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸钾)。在本发明技术的方法的一些实施例中，在alport综合症的预防或治疗方面，在芳香族-阳离子肽和醛固酮抑制剂之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药基质金属蛋白酶抑制剂bay-12-9566。在本发明技术的方法的一些实施例中，在alport综合症的预防或治疗方面，在芳香族-阳离子肽和bay-12-9566之间存在协同效应。另外地或可替代地，在方法的一些实施例中，与未经治疗的alport综合症受试者相比，肽治疗产生升高的mfn1表达和/或功能。在一方面，本发明技术提供用于降低进行性肾小球肾炎的方法，进行性肾小球肾炎的特征在于患有或疑似患有alport综合症的哺乳动物受试者的肾小球膜基质膨胀和gbm不规律，所述方法包含：向该受试者给药治疗有效量的芳香族-阳离子肽d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其药学上可接受的盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，药学上可接受的盐包含乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者已减小col4a3、col4a4或col4a5中的一种或多种的表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者已增加在肾小球膜细胞中的mmp-9的表达。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者已改变adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2和足突蛋白中的一种或多种的尿水平。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，在哺乳动物受试者中三种尿生物标记的组合改变。在一个特定实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者具有纤连蛋白、肌球蛋白10和mmp-2的改变的尿水平。在另一个实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者具有纤连蛋白、肌球蛋白10和mmp-9的改变的尿水平。在本发明技术的方法的其它实施例中，与正常对照受试者相比，在哺乳动物受试者中两种尿生物标记的组合改变。在一个特定实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者具有肌球蛋白10和mmp-2的改变的尿水平。在另一个实施例中，与正常对照受试者相比，哺乳动物受试者具有肌球蛋白10和mmp-9的改变的尿水平。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者为人。另外地或可替代地，在方法的一些实施例中，与未经治疗的alport综合症受试者相比，肽治疗产生升高的mfn1表达和/或功能。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽经口、体表、鼻内、全身性、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子透入、经粘膜或肌内给药。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持1周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持2周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持3周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持4周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持6周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持12周或更多。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种ace抑制剂(血管紧张素ii转化酶抑制剂)：卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西罗普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此类化合物的药学上可接受的盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽和ace抑制剂的组合在降低进行性肾小球肾炎方面具有协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种arb(血管紧张素ii受体阻断剂)：氯沙坦、坎地沙坦、维沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和依贝沙坦。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽和arb的组合在降低进行性肾小球肾炎方面具有协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种hmg-coa还原酶抑制剂(或他汀类)：洛伐他汀(例如，(烟酸缓释片/洛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、altoprevtm(洛伐他汀缓释片)(佐治亚州亚特兰大的shiongi公司)、(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞()、(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞))、罗素他汀和/或罗素他汀钙(例如(英格兰伦敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、(烟酸缓释片/辛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、(依泽替米贝/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)和(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀钠(例如，lescolxl(氟伐他汀缓释片)(西弗吉尼亚州摩根敦的迈兰制药)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴马州蒙哥马利的kowa制药)、普伐他汀和/或普伐他汀钠(例如，(纽约州纽约的百时美施贵宝)。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽和hmg-coa还原酶抑制剂的组合在降低进行性肾小球肾炎方面具有协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种醛固酮抑制剂：螺内酯依普利酮坎利酮(坎利酸钾)、丙利酮(丙利酸钾)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸钾)。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽和醛固酮抑制剂的组合在降低进行性肾小球肾炎方面具有协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药基质金属蛋白酶抑制剂bay-12-9566。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽和bay-12-9566的组合在降低进行性肾小球肾炎方面具有协同效应。在一方面，本发明技术提供用于降低与正常对照受试者相比具有col4a3、col4a4或col4a5的降低表达的哺乳动物受试者的alport综合症的风险、病征或症状的方法。在一些实施例中，方法包括向受试者给药治疗有效量的芳香族-阳离子肽d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其药学上可接受的盐，由此引起预防或迟缓alport综合症的一种或多种风险、病征或症状的开始。在本发明技术的方法的一些实施例中，药学上可接受的盐包含乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，alport综合症的病征或症状包括血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病中的一种或多种。在本发明技术的方法的某些实施例中，受试者携带col4a3、col4a4和col4a5中的一种或多种的基因突变。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者为人。另外地或可替代地，在方法的一些实施例中，与未经治疗的alport综合症受试者相比，肽治疗产生升高的mfn1表达和/或功能。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽经口、体表、鼻内、全身性、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子透入、经粘膜或肌内给药。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持1周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持2周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持3周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持4周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持6周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持12周或更多。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法进一步包含分别、依次或同时向受试者给药一种或多种附加治疗剂，其中附加治疗剂选自由以下各者组成的群组：血管紧张素ii转化酶抑制剂(ace抑制剂)、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、hmg-coa还原酶抑制剂、醛固酮抑制剂、阿力克伦、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢灵a、他克莫司)、内皮素受体拮抗剂(例如西他塞坦、安贝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦(tracleer)、马西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制剂(例如ave7688)、抗转型生长因子-β1抗体、趋化因子受体1阻断剂、骨形态生成蛋白-7、pparγ促效剂(例如罗格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种ace抑制剂(血管紧张素ii转化酶抑制剂)：卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西罗普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此类化合物的药学上可接受的盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，在降低alport综合症的风险、病征或症状方面，在芳香族-阳离子肽和ace抑制剂之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种arb(血管紧张素ii受体阻断剂)：氯沙坦、坎地沙坦、维沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和依贝沙坦。在本发明技术的方法的一些实施例中，在降低alport综合症的风险、病征或症状方面，在芳香族-阳离子肽和arb之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种hmg-coa还原酶抑制剂(或他汀类)：洛伐他汀(例如，(烟酸缓释片/洛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、altoprevtm(洛伐他汀缓释片)(佐治亚州亚特兰大的shiongi公司)、(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞)、(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞))、罗素他汀和/或罗素他汀钙(例如(英格兰伦敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、(烟酸缓释片/辛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、(依泽替米贝/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)和(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀钠(例如，lescolxl(氟伐他汀缓释片)(西弗吉尼亚州摩根敦的迈兰制药)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴马州蒙哥马利的kowa制药)、普伐他汀和/或普伐他汀钠(例如，(纽约州纽约的百时美施贵宝)。在本发明技术的方法的一些实施例中，在降低alport综合症的风险、病征或症状方面，在芳香族-阳离子肽和hmg-coa还原酶抑制剂之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药选自由以下各者组成的群组的一种或多种醛固酮抑制剂：螺内酯依普利酮坎利酮(坎利酸钾)、丙利酮(丙利酸钾)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸钾)。在本发明技术的方法的一些实施例中，在降低alport综合症的风险、病征或症状方面，在芳香族-阳离子肽和醛固酮抑制剂之间存在协同效应。在一些实施例中，除了芳香族-阳离子肽的给药之外，方法还包括分别、依次或同时向受试者给药基质金属蛋白酶抑制剂bay-12-9566。在本发明技术的方法的一些实施例中，在降低alport综合症的风险、病征或症状方面，在芳香族-阳离子肽和bay-12-9566之间存在协同效应。在一方面，本发明技术提供用于治疗特征在于有此需要的受试者的col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的方法，其包含：向受试者给药治疗有效量的芳香族-阳离子肽d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其药学上可接受的盐。在本发明技术的方法的一些实施例中，药学上可接受的盐包含乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在某些实施例中，疾病或病况的特征在于与正常对照受试者相比，col4a3、col4a4或col4a5中的一种或多种的功能降低。在其它实施例中，疾病或病况的特征在于col4a3、col4a4和col4a5中的一种或多种的缺陷。在本发明技术的方法的一些实施例中，疾病或病况的特征在于与正常对照受试者相比，col4a3、col4a4和col4a5中的一种或多种的降低的表达水平。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者已增加在肾小球膜细胞中的mmp-9的表达。另外地或可替代地，在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者具有adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2和足突蛋白中的一种或多种的改变的尿水平。在本发明技术的方法的一些实施例中，与正常对照受试者相比，在受试者中三种尿生物标记的组合改变。在一个特定实施例中，与正常对照受试者相比，受试者具有纤连蛋白、肌球蛋白10和mmp-2的改变的尿水平。在另一个实施例中，与正常对照受试者相比，受试者具有纤连蛋白、肌球蛋白10和mmp-9的改变的尿水平。在本发明技术的方法的其它实施例中，与正常对照受试者相比，在受试者中两种尿生物标记的组合改变。在一个特定实施例中，与正常对照受试者相比，受试者具有肌球蛋白10和mmp-2的改变的尿水平。在另一个实施例中，与正常对照受试者相比，受试者具有肌球蛋白10和mmp-9的改变的尿水平。在本发明技术的方法的一些实施例中，受试者为人。另外地或可替代地，在方法的一些实施例中，与未经治疗的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的受试者相比，肽治疗产生升高的mfn1表达和/或功能。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽经口、体表、鼻内、全身性、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子透入、经粘膜或肌内给药。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持1周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持2周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持3周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持4周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持6周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持12周或更多。另外地或可替代地，在一些实施例中，本发明技术的方法进一步包含分别、依次或同时向受试者给药一种或多种附加治疗剂。在另一实施例中，肽和附加治疗剂的组合在预防或治疗特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低表达水平和/或其缺陷的疾病或病况方面具有协同效应。在方法的一些实施例中，附加治疗剂选自由以下各者组成的群组：血管紧张素ii转化酶抑制剂(ace抑制剂)、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、hmg-coa还原酶抑制剂、醛固酮抑制剂、阿力克伦、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢灵a、他克莫司)、内皮素受体拮抗剂(例如西他塞坦、安贝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦(tracleer)、马西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制剂(例如ave7688)、抗转型生长因子-β1抗体、趋化因子受体1阻断剂、骨形态生成蛋白-7、pparγ促效剂(例如罗格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一方面，本公开提供治疗或预防哺乳动物受试者的alport综合症的方法，其包含向所述哺乳动物受试者给药治疗有效量的芳香族-阳离子肽。在一些实施例中，芳香族-阳离子肽为一种具有以下的肽：至少一个净正电荷；最少四个氨基酸；最多约二十个氨基酸；净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间的关系，其中3pm为小于或等于r+1的最大数量；以及芳香族基团的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间的关系，其中2a为小于或等于pt+1的最大数量，不过当a为1时，pt也可为1。在特定实施例中，哺乳动物受试者为人。在一个实施例中，2pm为小于或等于r+1的最大数量，并且a可等于pt。芳香族-阳离子肽可为具有最少两个或最少三个正电荷的水溶性肽。在一个实施例中，肽包含一个或多个非天然存在的氨基酸，例如一个或多个d-氨基酸。在一些实施例中，在c末端的氨基酸的c末端羧基被酰胺化。在某些实施例中，肽具有最少四个氨基酸。肽可具有总共约6个、总共约9个或总共约12个氨基酸。在一个实施例中，肽可具有式phe-d-arg-phe-nh2或2',6'-dmp-d-arg-phe-lys-nh2。在特定实施例中，芳香族-阳离子肽具有式d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。在一个实施例中，肽由式i定义：其中r1和r2各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘；并且n为1到5的整数。在特定实施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12都为氢；并且n为4。在另一个实施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及r11都为氢；r8和r12为甲基；r10为羟基；并且n为4。在一个实施例中，肽由式ii定义：其中r1和r2各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3和r4各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘；r5、r6、r7、r8及r9各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘；并且n为1到5的整数。在特定实施例中，r1和r2为氢；r3和r4为甲基；r5、r6、r7、r8及r9都为氢；并且n为4。在一些实施例中，本发明技术的芳香族-阳离子肽具有交替的芳香族和阳离子氨基酸的核心结构基序。举例来说，肽可为由以下列举的式a到f中的任一个定义的四肽：芳香族-阳离子-芳香族-阳离子(式a)阳离子-芳香族-阳离子-芳香族(式b)芳香族-芳香族-阳离子-阳离子(式c)阳离子-阳离子-芳香族-芳香族(式d)芳香族-阳离子-阳离子-芳香族(式e)阳离子-芳香族-芳香族-阳离子(式f)其中，芳香族为选自由以下各者组成的群组的基团：phe(f)、tyr(y)和trp(w)。在一些实施例中，芳香族基团可经芳香族基团例如环己基丙氨酸(cha)的饱和的类似物取代。在一些实施例中，阳离子为选自由以下各者组成的群组的基团：arg(r)、lys(k)和his(h)。附图说明图1示出了alport肾病的5个阶段，其改编自kashtan等人《儿科肾病学(pediatr.nephrol.)》28：5-11(2013)。图2示出了用于评估对col4a3缺失小鼠模型的肾功能不全的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2给药的整体研究设计。图3a示出了用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠的存活曲线。图3b示出了在7周的年龄和15周的年龄之间用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠的bun水平。图3c示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的bun水平。图4a示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的小管病理学评分(指示小管损坏)。图4b示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的间质性炎症评分。图4c示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的间质纤维化评分。图5a示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的mfn1、opa1、drp1和txn2的蛋白质表达水平。图5b示出了在15周的年龄时用水和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的mfn1蛋白质表达水平相对于控制gadph水平的量化。图5c示出了在15周的年龄时用水和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的txn2蛋白质表达水平相对于控制gadph水平的量化。图6a示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的sod1mrna表达水平。图6b示出了在15周的年龄时用水、1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2和5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠相对于野生型小鼠的sod2mrna表达水平。图7示出了(a)在6周的年龄时用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗(组(5))，(b)在15周的年龄时用1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗，和(c)在15周的年龄时用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血浆水平。d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血浆水平在最后一次注射之后30分钟评估。具体实施方式应了解，本发明技术的某些方面、模式、实施例、变型和特征在下文以各种水平的细节描述，以便提供本发明技术的基本理解。如本说明书中所用的某些术语的定义提供在下文中。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语通常具有与此本发明技术所属领域的一般技术人员通常所了解相同的含义。除非内容另外明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书所用的单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数形式指示物。举例来说，提及“一个细胞”包括两个或更多个细胞的组合等。如本文中所用，向受试者“给药”药剂、药物或肽包括将化合物引入或递送到受试者以执行其预期功能的任何途径。给药可通过任何合适的途径进行，包括经口、鼻内、非经肠(静脉内、肌内、腹膜内或皮下)、全身性、皮内、眼内、离子透入、经粘膜、肌内或体表。给药包括自我给药和由另一个人给药。如本文所用，术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸为由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来被修饰的那些氨基酸，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即，与氢、羧基、氨基以及r基团结合的α碳)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。这些类似物具有修饰的r基团(例如正亮氨酸)或修饰的肽主链，但保持与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化合物。氨基酸在本文中可由其通常已知的三字母符号或由iupac-iub生物化学命名法委员会(biochemicalnomenclaturecommission)所推荐的单字母符号来提及。如本文所用，术语“有效量”是指足以达到期望的治疗和/或防治性效果的量，例如产生有此需要的受试者的肾、内耳和眼睛的完全或部分的结构完整性和基底膜的功能的恢复，或产生alport综合症的一种或多种症状的部分或完全减轻的量。在治疗或防治性应用的情形下，在一些实施例中，向受试者给药的组合物的量将取决于疾病的类型、程度和严重程度，并且取决于个体的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和耐药性。本领域的技术人员将能够取决于这些和其它因素确定适当剂量。组合物还可与一种或多种附加治疗化合物组合给药。在本文所描述的方法中，芳香族-阳离子肽，如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其药学上可接受的盐，如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐可向具有alport综合症的一种或多种病征、症状或风险因素的受试者给药，包括(但不限于)血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。举例来说，“治疗有效量”的芳香族-阳离子肽包括降低或消除alport综合症的一种或多种病征、症状或风险因素的存在、频率或严重程度的水平。在一些实施例中，治疗有效量降低或减轻alport综合症的生理影响，和/或alport综合症的风险因素，和/或出现alport综合症的可能性。如本文所用，“经分离”或“经纯化”的多肽或肽是指基本上不含细胞材料或来自药剂所衍生的细胞或组织来源的其它污染多肽，或在化学合成时基本上不含化学前驱体或其它化学物质的多肽或肽。举例来说，经分离的芳香族-阳离子肽将不含会干扰药剂的诊断性或治疗用途的物质。此类干扰物质可包括酶、激素和其它蛋白质的和非蛋白质的溶解物。如本文所用，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地使用，意指包含通过肽键或修饰的肽键(即，肽电子等排物)彼此接合的两个或更多个氨基酸的聚合物。多肽是指短链，通常被称作肽、糖肽或寡聚物，并且指较长链，一般被称作蛋白质。多肽可含有除20种基因编码氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通过如翻译后加工的自然过程或通过本领域中众所周知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”可为单个生物体、脊椎动物、哺乳动物或人。如本文所用，术语“同时”治疗应用是指通过相同途径并且在相同时间或基本上相同的时间给药至少两种活性成分。如本文所用，术语“分别”治疗应用是指在相同时间或在实质上相同的时间通过不同途径给药至少两种活性成分。如本文所用，术语“依次”治疗应用是指不同时间给药至少两种活性成分，给药途径相同或不同。更确切地说，依次使用是指全部给药一种活性成分，随后开始给药另一种或其它活性成分。因此，有可能经数分钟、数小时或数天给药一种活性成分，随后给药一种或多种其它活性成分。在此情况下不存在同时治疗。“协同治疗效应”是指通过至少两种治疗剂的组合产生比累加治疗效果高，并且超出将另外由药剂单独的给药产生的治疗效果。举例来说，一种或多种治疗剂的较低剂量可用于治疗alport综合症，产生增加的疗效和降低的副作用。如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”或“缓解”是指治疗性治疗，其中目标为降低、缓解或减缓目标病理的病况或失调症的进展或推进和/或逆转其进展。如果在根据本文所描述的方法接受治疗量的芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐盐)之后，受试者成功地“治疗”alport综合症，那么受试者示出了alport综合症的一种或多种病征和症状的可观察的和/或可测量的降低或没有该病征和症状，如例如(但不限于)血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。如本文所用，失调症或病况的“预防(prevention或preventing)”是指在统计样本中，化合物相对于未经治疗的对照样本降低经治疗的样本的失调或病况的出现，或相对于未经治疗的对照样本延迟失调症或病况的一种或多种症状的开始。如本文所用，预防alport综合症包括预防或延迟alport综合症的开始。如本文所用，alport综合症的预防还包括预防alport综合症的一种或多种病征或症状的复发。还应该了解，如本文中所述的医学病况的各种治疗或预防模式旨在意指“基本上”治疗或预防，它包括全部以及小于全部的治疗或预防，并且其中实现了一些生物学或医学相关结果。芳香族-阳离子肽本发明技术涉及用于预防或治疗有此需要的受试者的alport综合症和/或用于预防、减轻或降低与为iv型胶原蛋白α3-4-5网络的组成部分的基因的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷相关联的一种或多种病征或症状的严重程度的方法和组合物。期望芳香族-阳离子肽的给药将不仅对alport综合症的治疗或预防和/或预防、减轻或降低与为iv型胶原蛋白α3-4-5网络的组成部分的基因的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷相关联的一种或多种病征或症状的严重程度有效，而且肽与附加治疗剂组合的给药将在疾病的治疗或预防方面具有协同效应。举例来说，肽与用于治疗alport综合症的常规或新开发药剂组合的给药在疾病的预防或治疗方面将具有大于累加的效果。在一些实施例中，方法和组合物预防受试者的alport综合症的一种或多种病征或症状，和/或预防、减轻或降低与为iv型胶原蛋白α3-4-5网络的组成部分的基因的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷相关联的一种或多种病征或症状的严重程度。在一些实施例中，方法和组合物降低受试者具有将出现alport综合症的一种或多种病征或症状的alport综合症的风险因素的可能性。示例性风险因素包括(但不限于)col4a3、col4a4和col4a5的突变。在一个实施例中，肽由式i定义：其中r1和r2各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘；并且n为1到5的整数。在特定实施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11及r12都为氢；并且n为4。在另一个实施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及r11都为氢；r8和r12为甲基；r10为羟基；并且n为4。在一个实施例中，肽由式ii定义：其中r1和r2各自独立地选自(i)氢；ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)其中m＝1至3；(iv)(v)r3和r4各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘；r5、r6、r7、r8及r9各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包含氯、氟、溴及碘；并且n为1到5的整数。在特定实施例中，r1和r2为氢；r3和r4为甲基；r5、r6、r7、r8及r9都为氢；并且n为4。在一些实施例中，本发明技术的芳香族-阳离子肽具有交替的芳香族和阳离子氨基酸的核心结构基序。举例来说，肽可为由以下列举的式a到f中的任一个定义的四肽：芳香族-阳离子-芳香族-阳离子(式a)阳离子-芳香族-阳离子-芳香族(式b)芳香族-芳香族-阳离子-阳离子(式c)阳离子-阳离子-芳香族-芳香族(式d)芳香族-阳离子-阳离子-芳香族(式e)阳离子-芳香族-芳香族-阳离子(式f)其中，芳香族为选自由以下各者组成的群组的基团：phe(f)、tyr(y)和trp(w)。在一些实施例中，芳香族基团可经芳香族基团例如环己基丙氨酸(cha)的饱和的类似物取代。在一些实施例中，阳离子为选自由以下各者组成的群组的基团：arg(r)、lys(k)和his(h)。芳香族阳离子肽为水溶性的并且高度极性。尽管有这些特性，但肽可容易地穿透细胞膜。芳香族-阳离子肽通常包括通过肽键共价接合的最少三个氨基酸或最少四个氨基酸。芳香族-阳离子肽中存在的氨基酸的最大数目为通过肽键共价接合的约二十个氨基酸。在一些实施例中，氨基酸的总数为约十二个，约九个或约六个。芳香族-阳离子肽的氨基酸可为任何氨基酸。如本文所用，术语“氨基酸”用于指含有至少一个氨基和至少一个羧基的任何有机分子。通常，至少一个氨基相对于羧基在α位。氨基酸可为天然存在的。天然存在的氨基酸包括例如通常见于哺乳动物蛋白质中的二十种最常见的左旋(l)氨基酸，即，丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)及缬氨酸(val)。其它天然存在的氨基酸包括例如以与蛋白质合成无关的代谢方法合成的氨基酸。举例来说，在哺乳动物代谢中在尿素制造期间合成氨基酸鸟氨酸和瓜氨酸。天然存在的氨基酸的另一个实例包括羟基脯氨酸(hyp)。肽任选地含有一种或多种非天然存在的氨基酸。最佳地，肽不具有天然存在的氨基酸。非天然存在的氨基酸可为左旋(l-)氨基酸、右旋(d-)氨基酸或其混合物。非天然存在的氨基酸为通常不在活生物体的正常代谢过程中合成并且不天然存在于蛋白质中的那些氨基酸。此外，非天然存在的氨基酸也适合地不被常见蛋白酶识别。非天然存在的氨基酸可存在于肽中的任何位置。举例来说，非天然存在的氨基酸可在n末端、c末端或在n末端与c末端之间的任何位置。非天然氨基酸可例如包含天然氨基酸中未发现的烷基、芳基或烷基芳基。非天然烷基氨基酸的一些实例包括α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸及ε-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的一些实例包括邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸及对氨基苯甲酸。非天然烷基芳基氨基酸的一些实例包括邻氨基苯乙酸、间氨基苯乙酸及对氨基苯乙酸，以及γ-苯基-β-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可例如包括将一个或多个化学基团添加到天然存在的氨基酸中。举例来说，可将一个或多个化学基团添加到以下各者的一种或多种中：苯丙氨酸或酪氨酸残基的芳香族环的2'、3'、4'、5'或6'位，或色氨酸残基的苯并环的4'、5'、6'或7'位。所述基团可为可添加到芳香族环中的任何化学基团。此类基团的一些实例包括支链或非支链c1-c4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；c1-c4烷基氧基(即，烷氧基)；氨基；c1-c4烷基氨基；及c1-c4二烷基氨基(例如甲氨基、二甲氨基)；硝基；羟基；卤基(即，氟、氯、溴或碘)。天然存在的氨基酸的非天然存在的衍生物的一些具体实例包括正缬氨酸(nva)和正亮氨酸(nle)。肽中氨基酸修饰的另一个实例为所述肽中天冬氨酸或谷氨酸残基的羧基的衍生化。衍生化的一个实例为用氨或用伯胺或仲胺(例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺)进行酰胺化。衍生化的另一个实例包括用例如甲醇或乙醇进行酯化。另一种此类修饰包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基的氨基的衍生化。举例来说，此类氨基可被酰基化。一些合适的酰基包括例如苯甲酰基或包含上述任何c1-c4烷基的烷酰基，如乙酰基或丙酰基。非天然存在的氨基酸适当地对蛋白酶具有抗性或不敏感。对蛋白酶具有抗性或不敏感的非天然存在的氨基酸的实例包括任何上述天然存在的l-氨基酸的右旋(d-)形式，以及l-和/或d-非天然存在氨基酸。d-氨基酸通常不存在于蛋白质中，但这些氨基酸见于通过除细胞正常核糖体蛋白质合成机构以外的方式合成的某些肽抗生素中。如本文所用，d-氨基酸被认为是非天然存在的氨基酸。为了最小化蛋白酶敏感性，肽应具有小于五个、小于四个、小于三个或小于两个被常见蛋白酶识别的连续l-氨基酸，与氨基酸为天然存在的或非天然存在的无关。最佳地，肽仅具有d-氨基酸，并且不含l-氨基酸。如果肽含有蛋白酶敏感性氨基酸序列，那么至少一个氨基酸可为非天然存在的d-氨基酸，由此赋予耐蛋白酶性。蛋白酶敏感性序列的一个实例包括易于被如肽链内切酶和胰蛋白酶等常见蛋白酶裂解的两个或更多个连续碱性氨基酸。碱性氨基酸的实例包括精氨酸、赖氨酸及组氨酸。芳香族-阳离子肽相较于肽中氨基酸残基的总数在生理ph下应当具有最少数量的净正电荷。在生理ph下净正电荷的最少数量将在下文称作(pm)。肽中氨基酸残基的总数将在下文中称作(r)。下文论述的最少数量的净正电荷全部在生理ph下。如本文所用的术语“生理ph”是指哺乳动物身体的组织和器官的细胞中的正常ph。举例来说，人类的生理ph值通常为约7.4，但哺乳动物的正常生理ph可为从约7.0到约7.8的任何ph。如本文所用的“净电荷”是指肽中存在的氨基酸所携带的正电荷数量与负电荷数量的剩余。在本说明书中，应理解，净电荷在生理ph下测量。在生理ph下带正电的天然存在的氨基酸包括l-赖氨酸、l-精氨酸及l-组氨酸。在生理ph下带负电的天然存在的氨基酸包括l-天冬氨酸和l-谷氨酸。通常，肽具有带正电的n末端氨基和带负电的c末端羧基。这些电荷在生理ph下彼此抵消。作为计算净电荷的实例，肽tyr-arg-phe-lys-glu-his-trp-d-arg具有一个带负电的胺基酸(即，glu)和四个带正电的氨基酸(即，两个arg残基，一个lys和一个his)。因此，以上肽的净正电荷为三。在一个实施例中，芳香族阳离子肽在生理ph下净正电荷的最低数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间具有一种关系，其中3pm为小于或等于r+1的最大数量。在此实施例中，净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间的关系如下：表2.氨基酸数量和净正电荷(3pm≤p+1)(r)34567891011121314151617181920(pm)112223334445556667在另一个实施例中，芳香族-阳离子肽在净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间具有一种关系，其中2pm为小于或等于r+1的最大数量。在此实施例中，净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)之间的关系如下：表3.氨基酸数量和净正电荷(2pm≤p+1)(r)34567891011121314151617181920(pm)22334455667788991010在一个实施例中，净正电荷的最少数量(pm)与氨基酸残基总数(r)相同。在另一个实施例中，肽具有三个或四个氨基酸残基和最少一个净正电荷，适当地最少两个净正电荷或三个净正电荷。芳香族-阳离子肽相较于净正电荷总数(pt)具有最少数量的芳香族基团也很重要。最少数量的芳香族基团将在下文称作(a)。具有芳香族基团的天然存在的氨基酸包括氨基酸组氨酸、色氨酸、酪氨酸及苯丙氨酸。举例来说，六肽lys-gln-tyr-d-arg-phe-trp的净正电荷为二(由赖氨酸和精氨酸残基贡献)并且具有三个芳香族基团(由酪氨酸、苯丙氨酸及色氨酸残基贡献)。芳香族-阳离子肽还应当在芳香族基团的最少数量(a)与在生理ph下的净正电荷总数(pt)之间具有一种关系，其中3a为小于或等于pt+1的最大数量，不过当pt为1时，a也可为1。在此实施例中，芳香族基团的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间的关系如下：表4.芳香族基团和净正电荷(3a≤pt+1或a＝pt＝1)(pt)1234567891011121314151617181920(a)11112223334445556667在另一个实施例中，芳香族-阳离子肽在芳香族基团的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间具有一种关系，其中2a为小于或等于pt+1的最大数量。在此实施例中，芳香族氨基酸残基的最少数量(a)与净正电荷总数(pt)之间的关系如下：表5.芳香族基团和净正电荷(2a≤pt+1或a＝pt＝1)(pt)1234567891011121314151617181920(a)1122334455667788991010在另一个实施例中，芳香族基团的数量(a)与净正电荷总数(pt)相同。羧基，尤其是c末端氨基酸的末端羧基适合用例如氨酰胺化以形成c末端酰胺。可替代地，c末端氨基酸的末端羧基可用任何伯胺或仲胺酰胺化。伯胺或仲胺可例如为烷基胺，尤其是支链或非支链c1-c4烷基胺，或芳基胺。因此，在肽的c末端的氨基酸可转化成酰胺基、n-甲酰胺基、n-乙酰胺基、n,n-二甲酰胺基、n,n-二乙酰胺基、n-甲基-n-乙酰胺基、n-苯酰胺基或n-苯基-n-乙酰胺基。不在芳香族-阳离子肽的c末端处的天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸及谷氨酸残基每当出现在肽内时，其游离甲酸酯基团也可酰胺化。在这些内部位置处的酰胺化可用氨或上述任何伯胺或仲胺进行。在一个实施例中，芳香族-阳离子肽为具有两个净正电荷及至少一个芳香族氨基酸的三肽。在特定实施例中，芳香族-阳离子肽为具有两个净正电荷及两个芳香族氨基酸的三肽。芳香族-阳离子肽包括(但不限于)以下肽实例：在一个实施例中，肽具有μ-阿片受体激动剂活性(即，它们激活μ-阿片受体)。具有μ-阿片受体激动剂活性的肽通常为在n末端(即，第一氨基酸位置)处具有酪氨酸残基或酪胺酸衍生物的那些肽。合适的酪胺酸的衍生物包括2'-甲基酪氨酸(mmt)；2',6'-二甲基酪氨酸(2',6'-dmt)；3',5'-二甲基酪氨酸(3',5'-dmt)；n,2',6'-三甲基酪氨酸(tmt)；以及2'-羟基-6'-甲基酪氨酸(hmt)。在一个实施例中，具有μ-阿片受体激动剂活性的肽具有式tyr-darg-phe-lys-nh2。tyr-d-arg-phe-lys-nh2的净正电荷为三，由氨基酸酪胺酸、精胺酸和赖氨酸贡献，其并且具有由氨基酸苯丙胺酸和酪胺酸贡献的两个芳香族基团。tyr-d-arg-phe-lys-nh2的酪胺酸可经酪胺酸的衍生物修饰，如以2',6'-二甲基酪氨酸形式，以产生具有式2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2的化合物。2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2具有640的分子量并且在生理ph下携带净三个正电荷。2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2容易以能量独立方式穿过若干哺乳动物细胞类型的质膜(zhao等人，《药理学实验治疗学杂志(j.pharmacolexpther.)》，304:425-432，2003)。可替代地，在其它情况下，芳香族-阳离子肽不具有μ-阿片受体激动剂活性。举例来说，在长期治疗期间，如在慢性疾病状态或病况下，使用激活μ-阿片受体的芳香族-阳离子肽可为禁忌的。在这些情况下，芳香族-阳离子肽的可能不利或成瘾效果可排除在人类患者或其它哺乳动物的治疗方案中使用激活μ-阿片受体的芳香族-阳离子肽。可能的不利影响可包括镇静、便秘和呼吸抑制。在此类情况下，不激活μ-阿片受体的芳香族-阳离子肽可为适当的治疗。不具有μ-阿片受体激动剂活性的肽通常在n末端(即，氨基酸位置1)处不具有酪氨酸残基或酪胺酸的衍生物。在n末端处的胺基酸可为除酪胺酸以外的天然存在的或非天然存在的胺基酸。在一个实施例中，在n末端处的胺基酸为苯丙胺酸或其衍生物。示例性的苯丙胺酸的衍生物包括2'-甲基苯丙胺酸(mmp)、2',6'-二甲基苯丙氨酸(2',6'-dmp)、n,2',6'-三甲基苯丙氨酸(tmp)和2'-羟基-6'-甲基苯丙胺酸(hmp)。不具有μ-阿片受体激动剂活性的芳香族-阳离子肽的实例具有式phe-d-arg-phe-lys-nh2。可替代地，n末端苯丙胺酸可为苯丙胺酸的衍生物，如2',6'-二甲基苯丙氨酸(2'6'-dmp)。含有2',6'-二甲基苯丙氨酸的tyr-d-arg-phe-lys-nh2在氨基酸位置1处具有式2',6'-dmp-d-arg-phe-lys-nh2。在一个实施例中，重新排列2',6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2的氨基酸序列，使得dmt不在n末端处。不具有μ-阿片受体激动剂活性的此类芳香族-阳离子肽的实例具有式d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2。本文中列出的肽的合适取代变体包括保守氨基酸取代。氨基酸可根据其物理化学特征分组如下：(a)非极性氨基酸：ala(a)ser(s)thr(t)pro(p)gly(g)cys(c)；(b)酸性氨基酸：asn(n)asp(d)glu(e)gln(q)；(c)碱性氨基酸：his(h)arg(r)lys(k)；(d)疏水性氨基酸：met(m)leu(l)ile(i)val(v)；以及(e)芳香族氨基酸：phe(f)tyr(y)trp(w)his(h)。在肽中的氨基酸被在同一组中的另一个氨基酸取代称作保守取代并且可保持原始肽的物理化学特征。相比之下，在肽中的氨基酸被在不同组中的另一个氨基酸取代一般更可能改变原始肽的特征。激活μ-阿片受体的肽的实例包括(但不限于)在表7中示出的芳香族-阳离子肽。表7.具有μ-阿片活性的肽类似物dab＝二氨基丁酸dap＝二氨基丙酸dmt＝二甲基酪氨酸mmt＝2'-甲基酪氨酸tmt＝n,2',6'-三甲基酪氨酸hmt＝2'-羟基,6'-甲基酪氨酸dnsdap＝β-丹酰-l-α,β-二氨基丙酸atndap＝β-邻氨基苯甲酰基-l-α,β-二氨基丙酸bio＝生物素不激活μ-阿片受体的肽的实例包括(但不限于)在表8中示出的芳香族-阳离子肽。表8.不具有μ-阿片活性的肽类似物cha＝环己基丙胺酸在表5和表6中所示的肽的氨基酸可为l-构型或d-构型。肽可通过本领域中众所周知的任何方法合成。以化学方式合成蛋白质的合适方法包括例如stuart和young在《固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis)》，第二版，皮尔斯化学公司(piercechemicalcompany)(1984)中以及在《酶学方法(methodsenzymol.)》，289，学术出版社(academicpress,inc)，纽约(newyork)(1997)中所描述的那些方法。alport综合症alport综合症为特征在于肾病、听觉损失和眼睛异常的基因病况并且在50,000新生儿中大约出现1个。col4a3、col4a4和col4a5基因的突变引起alport综合症。这些基因各自提供用于制备被称作iv型胶原蛋白的蛋白质的一种组分的指令。此蛋白质在肾中，具体地说在被称作肾小球的结构中起重要作用。肾小球为从血液中去除水和废产物并且形成尿的特定血管的簇。这些基因的突变导致在肾小球中的iv型胶原蛋白的异常，这妨碍肾恰当地过滤血液并且允许血液和蛋白进入尿。许多患有alport综合症的人，出现肾的逐渐创伤，最终导致进行性肾功能损失和末期肾疾病。iv型胶原蛋白此外为内耳结构，尤其柯替氏器的重要组成部分，其将声波转变成用于大脑的神经冲动。在儿童或早期青春期期间，iv型胶原蛋白的变异常常产生异常内耳功能，这可导致感觉神经性聋。在眼睛中，iv型胶原蛋白对于维持晶状体的形状和视网膜的正常颜色是重要的。破坏iv型胶原蛋白的突变可产生畸形晶状体(前圆锥形晶状体)和非正常着色的视网膜。患有alport综合症的雄性的显著的听力损失、眼睛异常和进行性肾病比受影响的雌性更常见。alport综合症的遗传模式alport综合症可具有取决于基因突变的不同遗传模式。约80％的情况由col4a5基因的突变引起，并且以x连锁模式遗传。此基因位于x染色体上，所述x染色体为两个性染色体中的一个。在雄性(其仅具有一个x染色体)中，在每个细胞中col4a5基因的一个改变的复制足以致使肾衰竭和失调症的其它严重症状。患有x连锁alport综合症的男孩通过十几岁或早期成人期出现肾衰竭，但是在一些患者中肾衰竭的开始可延迟直至40岁到50岁的年龄。在雌性(其具有两个x染色体)中，col4a5基因的一个复制的突变通常仅产生血尿症，但是一些女性遭受更严重的症状。随着患有x连锁alport综合症的女性衰老，肾衰竭的风险增加。在大约15％的情况中，alport综合症由col4a3或col4a4基因(其位于染色体2上)的复制两者的突变产生并且以常染色体隐性模式遗传。具有常染色体隐性形式的此病况的个体的父母各自具有突变的基因的一个复制并且被称作携带者。一些携带者不受影响，而其他人出现特征在于血尿症的被称作薄基底膜肾病的较不严重的病况。患有常染色体隐性形式的alport综合症的患者将通过其十几岁或青年出现肾衰竭。在约5％的情况中，alport综合症具有常染色体显性遗传。患有此的形式alport综合症的人在每个细胞中的col4a3或col4a4基因的任一者中具有一个突变。常染色体显性alport综合症的临床特征类似于x连锁疾病的那些特征。然而，肾功能的恶化倾向于更缓慢发生。仍然不清楚具有col4a3或col4a4基因的一个突变的一些个体为何具有常染色体显性alport综合症而其他具有薄基底膜肾病。患有常染色体显性alport综合症的患者通常在肾衰竭出现之前健康地进入中年。临床表现一般来说，alport综合症的特征在于基因确定的肾小球过滤器的功能不全，主要由组装gbm的胶原蛋白突变引起。缺少胶原蛋白iv的α3链(col4a3-/-)的小鼠出现进行性肾小球损坏。据相信，足细胞未能合成正常gbm，使胶原蛋白iv网络不稳定并且容易降解。足细胞为高度分化的肾小球上皮细胞，其在维护肾小球结构和功能中起重要作用。足细胞为肾小球阻挡层的一体化部分并且在防止大分子的渗漏中起关键作用。足细胞损伤导致蛋白尿。gbm过滤器功能不全的最早的病征为血尿症接着白蛋白尿和后续的增大量级的非选择性蛋白尿。alport综合症患者的尿常常示出圆柱尿和白细胞尿。最终，由进行性蛋白尿产生的在肾小管间质中和在肾小球中两者不是gbm损坏本身而是促炎性和促纤维化结果，最终导致罹患末期肾病。明显的蛋白尿通常不存在于患有x连锁alport综合症(xlas)的婴儿雄性中。明显蛋白尿识别的年龄示出了家族间变化和早期儿童到青春期的范围。在患有xlas的狗中，微白蛋白尿的时间在明显蛋白尿的出现和由于小管萎缩和纤维化的间质性体积的定量增加前面。患有xlas的狗呈现增加的接近小管上皮细胞的白蛋白吸收，一个已与细胞损伤有关的过程。来自alport综合症治疗和结果注册表(astor)的基本数据指示患有alport综合症的男孩此外在变成明显蛋白尿之前呈现微白蛋白尿的过渡阶段。alport综合症雄性的皮层间质性体积的测量已示出在10岁之前间质纤维化异常。许多alport综合症雄性在二十多岁期间皮层间质性体积变得异常，并且与肾小球滤过率负相关。这些观察结果表明，如在其它长期肾小球病中，间质纤维化为肾功能损失的显著促成者，并且预防alport综合症雄性的间质纤维化可需要在儿童时期干预。通过基底膜的正常肾小球毛细管过滤血浆富含iv型胶原蛋白的α-3、α-4和α-5链。这3种同工型为患有xlas的患者的肾小球的生物化学缺乏的。相反，其gbm保留iv型胶原蛋白的α-1和α-2同工型的胎儿分布，因为它们未能发育性切换其α-链使用。gbm中的这些胎儿同工型的异常持续赋予对被胶原酶和组织蛋白酶攻击的蛋白水解的敏感性增加。因此，可已发展将富含半胱氨酸的α-3、α-4和α-5链掺入到特定基底膜(如同gbm)以提高其在肾小球过滤位点处对蛋白水解降解的抗性。在来自xlas患者的gbm中不存在这些可能保护胶原蛋白iv同工型可解释进行性基底膜分裂和随着这些患者肾恶化的增加的损伤。高血压通常在二十几岁可检测，并且通常在xlas雄性以及常染色体隐性和常染色体显性alport综合症患者中显示。水肿和肾病症候群存在于30％至40％的患有alport综合症的青少年中；它们在早期儿童期不常见，但是其发病率随着衰老逐渐增加。随着肾功能不全的开始，长期贫血和骨营养不良的症状可变得明显。若干特定眼部异常可在患有alport综合症的患者中出现，包括前圆锥形晶状体、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和斑点视网膜病变。患有前圆锥形晶状体的一些患者在后青春期或成人期中出现屈光不正；在一些成年患者中白内障去除可为必需的。其它临床表现还包括单独可变的进行性肾小球硬化、尿毒症、巨血小板减少症、肾小球肾炎、两侧的感觉神经性聋、gbm超微结构异常(例如肾小球基质的累积、在肾小球膜细胞中升高的mmp-9水平)和食道或女性生殖器的弥漫性平滑肌瘤病。发病机理图1示出了alport肾病的5个阶段。alport肾病的阶段1开始于出生并且与主要薄并且可能脆弱的gbm相关联。从阶段1到阶段2的过渡出现微白蛋白尿的开始，任意被定义为微量白蛋白-肌酸酐比率大于30mg/g。尿试纸通常对于白蛋白仍然是阴性直至微量白蛋白-肌酸酐比率增加到约200mg/g肌酸酐。一旦存在明显蛋白尿(被定义为对于蛋白的尿试纸读数为1+或更大，或尿蛋白-肌酸酐比率大于0.2mg/mg)时，患者已进入阶段3。阶段2和3的组织学相关性包括与内脏上皮细胞(足细胞)足突消失过程相关联的gbm的变厚和分层。在阶段4中肾小球滤过率开始下降。肾小球滤过率(如通过肌酸酐清除率估计)与皮层间质性体积分数(肾间质的纤维化的度量)负相关。肌酸酐清除率维持在正常范围直至皮层间质纤维化增加高于正常范围的上限，表明肾间质纤维化的抑制将保护alport患者的肾功能。在患有alport综合症的男孩中，到10岁皮层间质性体积分数通常正常，但是随后开始增加。总体上，约50％的患有xlas的雄性在25岁达到阶段5末期肾病，90％在40岁，并且接近100％在60岁。患有xlas的男性的阶段5的时序很大程度上受col4a5基因分型的影响：具有缺失和无义突变的那些男性相对快速发展到以上阶段，而具有错义突变的那些男性常常以更慢的步调发展。大约30％的患有x连锁alport综合症的雌性在80岁达到末期肾病。诊断早期和精确诊断为早期干预alport综合症的前提条件。患有血尿症的受试者的诊断方法基于临床特征和家族病史的仔细评估，补充组织活检和分子基因分析。在听觉损失和眼部异常可检测之前，血尿症长时间存在于alport综合症。因此，当患有血尿症的受试者的特征性感觉神经性聋或眼部变化存在增加alport综合症的疑似时，正常听觉和眼睛检查不用来排除alport综合症。alport综合症的可疑诊断可通过肾或皮肤的活检来确认。肾活检材料的完全评估需要光、免疫荧光和电子显微镜。alport综合症的诊断基于gbm超微结构的特殊病征性变化和iv型胶原蛋白链的肾基底膜表达的异常进行。iv型胶原蛋白的α3、α4和α5链存在于正常个体的gbm中。然而，在xlas受试者中，功能异常的α5链的存在引起整个胶原蛋白iv复合体的组装失败，并且这三种链中没有一个在肾小球或肾小管基底膜任一者中可检测。xlas还可通过对iv型胶原蛋白的皮肤活检样品的免疫染色诊断。具体地说，仅α5在皮肤中正常表达，因此在皮肤活检上的xlas的标志为α5染色不存在。因此标准诊断测试包括尿分析(用于检测血尿症和蛋白尿)、血液科研究(用于评定肾功能不全)、肾或皮肤活检(用于评估超微结构异常)、基因测试(用于col4a3、col4a4或col4a5的突变)、听力测定(用于检测感觉神经性聋)、眼科检查(用于检测和监测前圆锥形晶状体、圆锥形角膜、白内障、多形性角膜后层营养不良、视网膜斑点和其它眼睛病变)和肾超声波检查的组合。gregory等人《贡献肾病学(contribnephrol)》，117：1-28(1996)提供以下10个判据，其中4个必须符合alport综合症的诊断：在相对指标情况的第一程度中或通过任何编号的雌性连接的相关雄性的不可解释的血尿症的肾炎的家族病史；无另一种可能遗传的肾病(如薄肾小球基底膜疾病、多囊性肾病或iga肾病)的迹象的持久的血尿症；在2000hz到8000hz范围中两侧的感觉神经性聋。听觉损失逐渐出现，不存在于早期婴儿期并且通常在30岁之前存在；col4a3、col4a4或col4a5的突变；在肾小球或表皮基底膜或两者中alport抗原决定基的全部或部分缺少的免疫组织化学迹象；普遍gbm超微结构异常，具体地说变厚、变薄和分裂；眼睛病变，包括前圆锥形晶状体、圆锥形角膜、后囊下白内障、后多晶型的营养不良和视网膜斑点；在至少两个家族成员的指标情况下逐渐进展到末期肾病；巨血小板减少症或粒细胞夹杂物，类似于may-hegglin异常；以及食道或雌性生殖器的弥漫性平滑肌瘤病，或两者。与正常对照受试者相比，alport综合症患者还示出adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白的异常尿水平。此外，在尿中各种生物标记组合的水平在alport综合症患者和健康受试者之间显著不同。举例来说，三种(纤连蛋白、肌球蛋白10和mmp-2或mmp-9)和两种(肌球蛋白10和mmp-2或mmp-9)参数的若干组合在健康对照和alport综合症患者之间显著区别，因此允许alport综合症的早期诊断。当前治疗通常向存在或不存在高血压的具有蛋白尿的患有alport综合症的患者给药ace抑制剂或arb。两类药物通过降低肾小球内压力明显帮助降低蛋白尿。此外，通过抑制血管紧张素ii、暗示肾小球硬化的成长因子，这些药物具有减缓硬化进展的潜在作用。已经用于治疗alport综合症患者的arb包括(但不限于)氯沙坦、坎地沙坦、维沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和依贝沙坦。ace抑制剂的实例包括卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西罗普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利和randolapril。ace抑制剂通常不开处方用于怀孕患者，因为它们可致使先天缺陷。最常见副作用为咳嗽、升高的血液钾水平、低血压、头昏眼花、头痛、嗜眠、虚弱、异味(金属或咸味)和皮疹。ace抑制剂最严重但是罕见的副作用为肾衰竭、过敏反应、白血细胞降低和组织的溶胀(血管性水肿)。肾衰竭的治疗性干预还可通过给药以下实现：hmg-coa还原酶抑制剂、醛固酮抑制剂、阿力克伦、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢灵a、他克莫司)、内皮素受体拮抗剂(例如西他塞坦、安贝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦(tracleer)、马西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制剂(例如ave7688)、抗转型生长因子-β1抗体、趋化因子受体1阻断剂、骨形态生成蛋白-7、pparγ促效剂(例如罗格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和基质金属蛋白酶抑制剂(例如bay-12-9566)。hmg-coa还原酶抑制剂的实例包括(但不限于)洛伐他汀(例如，(烟酸缓释片/洛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、altoprevtm(洛伐他汀缓释片)(佐治亚州亚特兰大的shiongi公司、)、(新泽西州怀特豪斯站的默克公司、)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞、)、(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞))、罗素他汀和/或罗素他汀钙(例如(英格兰伦敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、(烟酸缓释片/辛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、(依泽替米贝/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)和(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀钠(例如，lescolxl(氟伐他汀缓释片)(西弗吉尼亚摩根敦的迈兰制药)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴马州蒙哥马利的kowa制药)、普伐他汀和/或普伐他汀钠(例如，(纽约州纽约的百时美施贵宝)。醛固酮抑制剂包括螺内酯依普利酮坎利酮(坎利酸钾)、丙利酮(丙利酸钾)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸钾)。肾移植通常为出现末期肾病(esrd)的患有alport综合症的患者提供。复发性疾病不在移植的肾中出现，并且这些患者的同种移植存活率类似于患有其它肾病的患者。然而，抗肾小球基底膜(抗-gbm)肾炎在患有alport综合症的小百分比的移植患者中出现。治疗方法以下论述仅借助于实例呈现，并且不旨在为限制性的。本发明技术的一个方面包括治疗特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的方法。另外地或可替代地，在一些实施例中，本发明技术包括治疗alport综合症的方法。在一些实施例中，受试者被诊断为患有、疑似患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况或处于患有其的风险。另外地或可替代地，在一些实施例中，受试者被诊断为患有alport综合症。在治疗应用中，包含芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的组合物或药剂向疑似或已经患有此类疾病或病况的受试者(如，例如与正常对照受试者相比呈现adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一种或多种的异常水平和/或功能的受试者，和/或诊断患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的受试者，和/或诊断患有alport综合症的受试者)以足以治愈或至少部分遏止疾病的症状的量给药，所述疾病的症状包括在疾病的罹患中的并发情况和中间病理表现型。患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的受试者，和/或患有alport综合症的受试者可通过本领域中已知的诊断或预测分析中的任一种或其组合识别。举例来说，alport综合症的典型症状包括(但不限于)血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。在一些实施例中，与正常对照受试者相比，受试者可呈现adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一种或多种的异常水平和/或功能，这可使用本领域中已知的技术测量。在一些实施例中，受试者可呈现col4a3、col4a4和col4a5中的一种或多种突变，这涉及iv型胶原蛋白纤维的产生或组装并且可使用本领域中已知的技术检测。在一些实施例中，用芳香族-阳离子肽治疗的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的受试者，和/或患有alport综合症的受试者将示出以下症状中的一种或多种的减轻或消除：血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。在某些实施例中，与未经治疗的alport综合症受试者相比，用芳香族-阳离子肽治疗的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况和/或患有alport综合症的受试者将示出adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白尿水平中的一种或多种的正常化至少10％。在某些实施例中，用芳香族-阳离子肽治疗的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的受试者，和/或患有alport综合症的受试者将示出在肾小球膜细胞中的mmp-9表达水平类似于在正常对照受试者中观察的水平。防治方法在一方面，本发明技术提供用于预防或延迟特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况开始的方法。另外地或可替代地，在一些方面，本发明技术提供用于预防或延迟alport综合症开始的方法。与正常对照受试者相比，处于adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一种或多种的异常水平和/或功能的风险的受试者包括处于特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况风险或易患其的那些受试者，和/或处于alport综合症风险或易患alport综合症的受试者。此类受试者可通过例如本领域中已知的诊断或预测分析中任一个或其组合识别。在防治性应用中，芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的医药组合物或药剂以足以消除或降低风险，或延迟疾病的开始的量向易患特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况或另外处于其风险的受试者，和/或易患alport综合症或另外处于alport综合症风险的受试者给药，所述疾病包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状，其并发情况和在疾病罹患期间呈现的中间病理表现型。防治性芳香族-阳离子肽的给药可在疾病或失调症的症状特征的表现之前出现，使得预防疾病或失调症或可替代地延迟其进展。在一些实施例中，与正常对照受试者相比，处于adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一种或多种的异常水平和/或功能的风险的受试者为处于特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况风险或易患其的那些受试者，和/或处于alport综合症风险或易患alport综合症的受试者。对于治疗和/或防治应用，包含芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的组合物向受试者给药。在一些实施例中，肽组合物每天给药一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施例中，肽组合物每天给药多于五次。另外地或可替代地，在一些实施例中，肽组合物每天给药、每隔一天给药、每隔两天给药、每隔三天给药、每隔四天给药，或每隔五天给药。在一些实施例中，肽组合物每周给药、每两周给药、每三周给药或每月给药。在一些实施例中，肽组合物给药维持一周、两周、三周、四周或五周的时间段。在一些实施例中，肽给药维持六周或更多。在一些实施例中，肽给药维持十二周或更多。在一些实施例中，肽给药维持小于一年的时间段。在一些实施例中，肽给药维持多于一年的时间段。在一些实施例中，在受试者整个寿命中给药肽。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持1周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持2周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持3周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持4周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持6周或更多。在本发明技术的方法的一些实施例中，芳香族-阳离子肽每日给药维持12周或更多。在一些实施例中，在受试者整个寿命中给药肽。在一些实施例中，用芳香族-阳离子肽治疗将预防或延迟以下症状中的一种或多种的开始：血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。在某些实施例中，患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的受试者和/或患有alport综合症的受试者的adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一种或多种的尿水平。在一些实施例中，用芳香族-阳离子肽治疗的受试者的病征和症状将相似于在健康对照中观察的那些病征和症状。在某些实施例中，用芳香族-阳离子肽治疗的患有特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况和/或alport综合症的受试者将示出在肾小球膜细胞中mmp-9表达类似于在正常对照受试者中观察的表达。芳香族-阳离子肽类治疗的生物效果的确定在各种实施例中，进行合适的体外或体内分析以确定特定芳香族-阳离子肽类治疗的效果以及其给药是否指定用于治疗。在各种实施例中，可用代表性动物模型进行体外分析，以确定给定芳香族-阳离子肽类治疗是否对特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况和/或患有alport综合症的病征和/或症状的降低或消除发挥期望的效果。在人受试者中进行测试之前，用于疗法中的化合物可在合适动物模型系统中进行测试，包括(但不限于)大鼠、小鼠、鸡、猪、母牛、猴、兔第。类似地，对于体内测试，可在向人受试者给药之前使用本领域中已知的动物模型系统中的任一个。在一些实施例中，体外或体内测试是针对d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的生物功能。alport综合症的动物模型可使用本领域中已知的技术产生，包括例如通过产生col4a3、col4a4和col4a5中的一种或多种的随机或目标突变。举例来说，x连锁alport综合症和常染色体隐性alport综合症的鼠类模型已经分别通过小鼠col4a5基因和小鼠col4a3基因的目标破坏来产生。参见rheault等人《美国肾脏病学会杂志(jamsocnephrol.)》15(6)：1466-74(2004)；cosgrove等人，《基因与发育(genesdev.)》10(23)：2981-92(1996)。此类模型可用于展现本发明技术的芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)在预防和治疗由特定基因的破坏产生的病况中的生物效果，并且用于确定在给定情况下什么包含治疗有效量的肽。给药模式和有效剂量可采用用于用本发明技术的芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)接触细胞、器官或组织的本领域的普通技术人员已知的任何方法。合适的方法包括体外、离体或体内方法。体内方法通常包括芳香族-阳离子肽(如上述那些)向哺乳动物，适当地人，给药。当使用体内疗法时，芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)以有效量(即，具有期望治疗效果的量)向受试者给药。剂量和给药方案将取决于受试者的感染程度、使用的特定芳香族-阳离子肽的特征(例如其治疗指数)、受试者和受试者的病史。有效量可在临床前试验和临床试验期间通过医生和临床医师熟悉的方法确定。可用于所述方法的有效量的肽可通过用于给药医药化合物的多个众所周知的方法中的任一个向有此需要的哺乳动物给药。肽可全身性地或局部给药。肽可调配成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”意指由碱或酸制备的对于向患者(如哺乳动物)给药可接受的盐(例如对给定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解所述盐不需要是药学上可接受的盐，如不打算给药患者的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱，以及衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。另外，当肽含有碱性部分(如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(如羧酸或四唑)两者时，可形成两性离子，并且包括在如本文中所用的术语“盐”范围内。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、六价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐以及锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐及叔胺盐，所述胺包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、n,n'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。衍生自药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸盐、碳酸盐、氢卤酸盐(氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐或氢碘酸盐)、硝酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐及硫酸盐。衍生自药学上可接受的有机酸的盐包括以下各者的盐：脂肪族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸及酒石酸)、脂肪族一元羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸及三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸及3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、顺丁烯二酸、草酸及丁二酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘液酸、烟碱酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及对甲苯磺酸)、羟萘甲酸等。在一些实施例中，盐为乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本文所述的芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可并入用于单独或组合向用于治疗或预防本文所述的失调症的受试者给药的医药组合物。此类组合物通常包括活性剂和药学上可接受的载剂。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”包括与医药给药相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗及吸收延迟剂等。还可将补充活性化合物并入组合物中。医药组合物通常调配成与其预定给药途径相容。给药途径的实例包括非经肠(例如静脉内、皮内、腹膜内或皮下)、经口、吸入、经皮(表面)、眼内、离子透入及经粘膜给药。用于非经肠、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调整张力的药剂，如氯化钠或右旋糖。ph可用酸或碱调整，如盐酸或氢氧化钠。可将非经肠制剂密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。为患者或治疗医生方便起见，剂量配方可在含有用于治疗过程(例如7天的治疗)所有必需设备(例如药物的小瓶、稀释剂的小瓶、注射器和针)的套件中提供。适合于注射使用的医药组合物可包括用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散液和无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、cremophoreltm(新泽西州派西派尼的巴斯夫(basf,parsippany,n.j.))或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，供非经肠给药的组合物必须为无菌的并且其流动性应当使得容易注射。它应当在制造和储存条件下稳定并且必须被保存以免微生物(如细菌和真菌)的污染活动。芳香族-阳离子肽组合物可包括载剂(其可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质)和其合适的混合物。可例如通过使用包衣剂(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物活动的预防可通过各种抗细菌和抗真菌化合物实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。可包括谷胱甘肽和其它抗氧化剂以防止氧化。在许多情况下，有利的是在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。无菌可注射溶液可通过如下方法来制备：视需要将所需量的活性化合物与上文列举的成分中的一种或其组合并入适当溶剂中，接着过滤灭菌。通常，通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，由此可得到活性成分加上来自其先前经无菌过滤的溶液的任何附加期望成分的粉末。口服组合物一般包含惰性稀释剂或可食用载剂。出于经口治疗给药的目的，活性化合物可并入有赋形剂并且以片剂、糖衣片或胶囊(例如明胶胶囊)形式使用。口服组合物还可使用流体载剂来制备以便用作漱口剂。可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、糖衣片等可含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、普利莫吉尔(primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或斯特罗特斯(sterotes)；助流剂，如胶状二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。对于通过吸入给药，化合物可以气雾剂喷雾形式由含有合适推进剂(例如气体，如二氧化碳)的加压容器或分配器递送，或者由喷雾器递送。此类方法包括描述于美国专利第6,468,798号中的那些。如本文所述的治疗化合物也可通过经粘膜或经皮方式全身给药。对于经粘膜或经皮给药，在调配物中使用适于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂为本领域中一般已知的，并且例如对于经粘膜给药，包括清洁剂、胆汁盐以及梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可通过使用鼻喷雾实现。如在本领域中一般已知，对于经皮给药，活性化合物调配成软膏、油膏、凝胶或乳膏。在一个实施例中，经皮给药可通过离子透入疗法进行。治疗蛋白或肽可在载剂系统中调配。载剂可为一种胶态系统。胶态系统可为脂质体、磷脂双层媒剂。在一个实施例中，治疗肽被囊封在脂质体中，同时维持肽的完整性。本领域技术人员应理解，存在多种制备脂质体的方法。(参见，lichtenberg等人，《生物化学分析方法(methodsbiochem.anal.)》，33:337-462(1988)；anselem等人《脂质体技术(liposometechnology)》，crc出版社(crcpress)(1993))。脂质体调配物可延迟清除并增加细胞摄取(参见reddy，《药物疗法年鉴(ann.pharmacother.)》，34(7-8)：915-923(2000))。活性剂还可被装载到由药学上可接受的成分制备的颗粒中，包括(但不限于)可溶性、不溶性、可渗透、不可渗透、可生物降解或胃滞留聚合物或脂质体。此类颗粒包括(但不限于)纳米颗粒、可生物降解的纳米颗粒、微米颗粒、可生物降解的微米颗粒、纳米球、可生物降解的纳米球、微米球、可生物降解的微米球、胶囊、乳液、脂质体、胶束及病毒载体系统。载剂还可为一种聚合物，例如可生物降解的生物相容性聚合物基质。在一个实施例中，治疗肽可包埋于聚合物基质中，同时维持蛋白质完整性。所述聚合物可为天然的，如多肽、蛋白质或多糖，或合成的，如聚α-羟基酸。实例包括由例如胶原蛋白、纤维结合蛋白、弹性蛋白、乙酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶及其组合制成的载剂。在一个实施例中，聚合物为聚乳酸(pla)或共聚乳酸/乙醇酸(pgla)。聚合物基质可制备及分离成多种形式和大小，包括微米球和纳米球聚合物调配物可使治疗效果的持续时间延长。(参见reddy，《药物疗法年鉴》34(7-8)：915-923(2000))。人生长激素(hgh)的聚合物调配物已经用于临床试验中。(参见kozarich和rich，《化学生物学(chemicalbiology)》，2:548-552(1998))。聚合物微米球持续释放调配物的实例描述于以下各案中：pct公开wo99/15154(tracy等人)、美国专利第5,674,534号和第5,716,644号(都颁予zale等人)、pct公开wo96/40073(zale等人)和pct公开wo0038651(shah等人)。美国专利第5,674,534号和第5,716,644号以及pct公开wo96/40073描述了一种含有提供稳定作用以防与盐聚集的红血球生成素颗粒的聚合物基质。在一些实施例中，治疗化合物用将保护治疗化合物免于从体内快速消除的载剂来制备，如控制释放调配物，包括植入剂和微封装的递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯以及聚乳酸。此类调配物可使用已知技术制备。材料还可从例如阿尔扎公司(alzacorporation)和诺瓦药物公司(novapharmaceuticals,inc.)商购获得。还可使用脂质体悬浮液(包括了用针对细胞特异性抗原的单克隆抗体靶向特定细胞的脂质体)作为药学上可接受的载剂。这些可根据本领域的技术人员已知的方法制备，例如如美国专利第4,522,811号中所描述。治疗化合物还可被调配用于增强细胞内递送。举例来说，脂质体递送系统为本领域中已知的，参见例如，chonn和cullis，“脂质体药物递送系统研究进展(recentadvancesinliposomedrugdeliverysystems)”，《生物技术新见(currentopinioninbiotechnology)》6：698-708(1995)；weiner，“用于蛋白质递送的脂质体：选择制造和开发方法(liposomesforproteindelivery:selectingmanufactureanddevelopmentprocesses)”，《免疫方法(immunomethods)》，4(3)：201-9(1994)；以及gregoriadis，“用于药物递送的工程改造的脂质体：进展及问题(engineeringliposomesfordrugdelivery:progressandproblems)”，《生物技术趋势(trendsbiotechnol.)》，13(12)：527-37(1995)。mizguchi等人，《癌症快报(cancerlett.)》，100:63-69(1996)描述了在体内和体外使用膜融合脂质体将蛋白质递送到细胞。任何治疗剂的剂量、毒性及疗效可通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序来测定，例如用于测定ld50(群体中50％死亡的剂量)和ed50(对于群体中50％治疗有效的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比为治疗指数并且其可表示为比率ld50/ed50。呈现高治疗指数的化合物为有利的。尽管可使用呈现毒副作用的化合物，但应小心设计递送系统，由此使此类化合物靶向受影响组织的部位，以便使对于未感染细胞的潜在损害降到最低并且由此降低副作用。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于调配适用于人的多种剂量。此类化合物的剂量可在包括ed50在内的循环浓度范围内，并且具有极低毒性或无毒性。剂量可取决于所用剂型和所用给药途径而在这个范围内变化。对于方法中所用的任何化合物，治疗有效剂量最初可由细胞培养分析估计。可在动物模型中调配剂量以获得如在细胞培养中所测定的包括ic50(即，测试化合物实现症状的半数最大抑制的浓度)的循环血浆浓度范围。此类信息可用于准确地确定人适用剂量。可例如通过高效液相色谱(hplc)测量血浆中的含量。通常，足以实现治疗或防治效果的芳香族-阳离子肽的有效量范围为每天每千克体重约0.000001mg到每天每千克体重约10,000mg。适当地，剂量范围为每天每千克体重约0.0001mg到每天每千克体重约100mg。举例来说，剂量可为每天、每两天或每三天1mg/kg体重或10mg/kg体重，或在每周、每两周或每三周1-10mg/kg。在一个实施例中，肽的单次剂量范围为每千克体重0.001微克至10,000微克。在一个实施例中，载剂中的芳香族-阳离子肽浓度范围为0.2到2000微克/递送的毫升。示例性治疗方案必然伴有每天一次或一周一次给药。在治疗应用中，有时需要以相对较短的时间间隔的相对较高的剂量直到疾病进展减小或终止为止，或直到受试者显示疾病症状的部分或完全减轻为止。其后，患者可按防治性方案给药。在一些实施例中，芳香族-阳离子肽的治疗有效量可被定义为10-12到10-6摩尔浓度例如大约10-7摩尔浓度的目标组织肽的浓度。此浓度可通过0.001mg/kg到100mg/kg全身剂量或以体表面积计的等效剂量递送。将优化剂量的计划表以维持目标组织的治疗浓度，如通过每日或每周一次给药，而且包括连续给药(例如不经肠灌注或经皮施加)。熟练技术人员应理解，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排，包括(但不限于)疾病或失调症的严重程度、先前治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄，以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文所述的治疗组合物治疗受试者可包括单一治疗或一系列治疗。根据本发明方法治疗的哺乳动物可为任何哺乳动物，包括例如农畜，如绵羊、猪、母牛及马；宠物，如狗和猫；实验动物，如大鼠、小鼠及兔。在一些实施例中，哺乳动物为人。与芳香族-阳离子肽的组合疗法在一些实施例中，芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可与一种或多种附加疗法组合用于预防或治疗特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况。在一些实施例中，芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可与一种或多种附加疗法组合用于预防或治疗alport综合症。附加治疗剂包括(但不限于)ace抑制剂、arb、hmg-coa还原酶抑制剂、醛固酮抑制剂、阿力克伦、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢灵a、他克莫司)、内皮素受体拮抗剂(例如西他塞坦、安贝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦(tracleer)、马西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制剂(例如ave7688)、抗转型生长因子-β1抗体、趋化因子受体1阻断剂、骨形态生成蛋白-7、pparγ促效剂(例如罗格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9-二烯-28-酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和bay-12-9566。在一些实施例中，ace抑制剂选自由以下各者组成的群组：卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西罗普利、福辛普利、imidapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利、randolapril和此类化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，arb选自由以下各者组成的群组：氯沙坦、坎地沙坦、维沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和依贝沙坦。在一些实施例中，hmg-coa还原酶抑制剂(或他汀)选自由以下各者组成的群组：洛伐他汀(例如，(烟酸缓释片/洛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、altoprevtm(洛伐他汀缓释片)(佐治亚州亚特兰大的shiongi公司)、(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)、阿托伐他汀(例如(氨氯地平和阿托伐他汀)(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞)、(宾夕法尼亚州莫里斯维尔的辉瑞))、罗素他汀和/或罗素他汀钙(例如(英格兰伦敦阿斯利康公司)、辛伐他汀(例如(西他列汀/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、(烟酸缓释片/辛伐他汀)(伊利诺伊州芝加哥的abbvie制药)、(依泽替米贝/辛伐他汀)(新泽西州怀特豪斯站的默克公司)和(新泽西州怀特豪斯站的默克公司))、氟伐他汀和/或氟伐他汀钠(例如，lescolxl(氟伐他汀缓释片)(西弗吉尼亚摩根敦的迈兰制药)、匹伐他汀(例如，(阿拉巴马州蒙哥马利的kowa制药)、普伐他汀和/或普伐他汀钠(例如，(纽约州纽约的百时美施贵宝)。在一些实施例中，醛固酮抑制剂选自由以下各者组成的群组：螺内酯依普利酮坎利酮(坎利酸钾)、丙利酮(丙利酸钾)和孕甲酯丙酮(孕甲酯丙酸钾)。在一个实施例中，附加治疗剂与阳离子肽组合向受试者给药，使得产生协同治疗效应。举例来说，肽与一种或多种附加治疗剂的给药用于预防或治疗特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况将具有大于疾病的预防或治疗的累加的效果。另外地或可替代地，在一些实施例中，肽与一种或多种附加治疗剂的给药用于预防或治疗alport综合症将具有大于疾病的预防或治疗的累加的效果。举例来说，较低剂量的一种或多种治疗剂可用于治疗或预防特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况，产生增加的疗效和降低的副作用。另外地或可替代地，较低剂量的一种或多种治疗剂可用于治疗或预防alport综合症，产生增加的疗效和降低的副作用。在一些实施例中，肽与以下各者组合给药：一种或多种ace抑制剂、arb、hmg-coa还原酶抑制剂、醛固酮抑制剂、阿力克伦、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢灵a、他克莫司)、内皮素受体拮抗剂(例如西他塞坦、安贝生坦(letairis)、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦(tracleer)、马西替坦、替唑生坦、bq-788和a192621)、舒洛地特、血管肽酶抑制剂(例如ave7688)、抗转型生长因子-β1抗体、趋化因子受体1阻断剂、骨形态生成蛋白-7、pparγ促效剂(例如罗格列酮、吡格列酮、mrl24、fmoc-l-leu、sr1664、sr1824、gw0072、mcc555、clx-0921、pat5a、l-764406、ntzdpa、cddo(2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9-二烯-28酸)、拉格列扎、o-芳基偏桃酸和nsaid)和/或bay-12-9566，使得产生预防或治疗的协同效应。在任何情况下，可以任何顺序或甚至同时给药多种治疗剂。如果同时，那么可以单个统一形式或以多种形式提供多种治疗剂(仅借助于实例，如单个丸或如两个单独的丸)治疗剂中的一种可以多种剂量给定，或两者可作为多种剂量给定。如果不同时，那么在多种剂量之间的时序可从大于零周到小于四周变化。此外，组合方法、组合物和调配物将不限于仅使用两种药剂。实例通过以下实例进一步说明本发明技术，不应以任何方式将这些实例理解为限制性的。对于以下实例中的每个，可使用本文所述的任何芳香族-阳离子肽。借助于实例但不受其限制，用于以下实例的芳香族-阳离子肽可为2'6'-dmt-d-arg-phe-lys-nh2、phe-d-arg-phe-lys-nh2，或d-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2或在表6、表7和/或8中示出的肽的任何一种或多种。实例1-芳香族-阳离子肽在人的alport综合症治疗中的使用此实例展现芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)在alport综合症的治疗中的使用。方法疑似患有或诊断为患有alport综合症的受试者每日接受芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的1％、5％或10％溶液单独或与一种或多种附加治疗剂组合给药用于治疗或预防alport综合症。肽和/或附加治疗剂根据本领域中已知的方法经口、体表、全身性、静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药。受试者将每周评估与alport综合症相关联的病征或症状的存在和/或严重程度，包括(但不限于)例如血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。维持治疗直至alport综合症的一种或多种病征或症状减轻或消除的时间。结果预测疑似患有或诊断为患有alport综合症并且正在接受治疗有效量的芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的受试者将显示与alport综合症相关联的症状的严重程度降低或消除。此外期望与未经治疗的alport综合症对照相比，用芳香族-阳离子肽治疗的alport综合症受试者将示出adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白尿水平中的一种或多种正常化至少10％。进一步期望与在单独用芳香族-阳离子肽或附加治疗剂治疗的受试者中观察的相比，在这点上d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2与一种或多种附加治疗剂组合的给药将具有协同效应。这些结果将示出芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于alport综合症的治疗。这些结果将示出芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于减轻以下症状中的一种或多种：血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。因此，肽可用于包含向有此需要的受试者给药芳香族-阳离子肽的方法用于治疗alport综合症。实例2-芳香族-阳离子肽在人的alport综合症预防中的使用此实例展现芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)在alport综合症的预防中的使用。方法处于患有alport综合症风险的受试者每日接受芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的1％、5％或10％溶液单独或与一种或多种附加治疗剂组合用于治疗或预防alport综合症。肽和/或附加治疗剂根据本领域中已知的方法经口、体表、全身性、静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药。受试者将每周评估与alport综合症相关联的病征或症状的存在和/或严重程度，包括(但不限于)例如血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。结果预测处于患有alport综合症风险或诊断为患有alport综合症并且接受治疗有效量的芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐酒石酸盐三氟乙酸盐)的受试者将显示alport综合症的延迟开始或防止alport综合症的开始。此外期望在用芳香族-阳离子肽治疗的alport综合症受试者中的adam8、纤连蛋白、肌球蛋白10、mmp-2、mmp-9和足突蛋白中的一种或多种的尿水平将相似于健康对照。进一步期望与在单独用芳香族-阳离子肽或附加治疗剂治疗的受试者中观察的相比，在这点上d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2与一种或多种附加治疗剂组合的给药将具有协同效应。这些结果将示出芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于alport综合症的预防。这些结果将示出芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于预防或延迟以下症状中的一种或多种的开始：血尿症、蛋白尿、圆柱尿、白细胞尿、高血压、水肿、微白蛋白尿、下降的肾小球滤过率、间质纤维化、间质性炎症、小管损坏、gbm超微结构异常、肾病综合症、肾小球肾炎、末期肾病、长期贫血、巨血小板减少症、骨营养不良、感觉神经性聋、前圆锥形晶状体、斑点视网膜病变、多形性角膜后层营养不良、复发性角膜糜烂、颞黄斑变薄、白内障、流泪、畏光、视力损失、圆锥形角膜和平滑肌瘤病。因此，肽可用于包含向有此需要的受试者给药芳香族-阳离子肽的方法用于预防alport综合症。实例3-芳香族-阳离子肽在小鼠模型的alport综合症治疗中的使用此实例展现芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)在治疗小鼠模型的alport综合症中的体内功效。方法纯合雄性col4a3缺失小鼠和野生型同窝仔鼠用于本研究。受试者被分成以下组：(1)健康野生型对照(2)用水治疗的col4a3缺失小鼠(3)用1mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠(4)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠(5)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠(药代动力学组)图2示出用于alport综合症研究的一般方案。d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2在水中调配并且以1mg/kg或5mg/kg从5周的年龄开始通过皮下快速注射每日一次给药。第(1)组至第(4)组由16只小鼠组成，其中10只用于存活率研究并且6只用于病理学和rna/蛋白分析。第(5)组由6只小鼠组成，其中3只在第7次注射之后30分钟处死(年龄，6周)，并且3只在第7次注射之后24小时处死(年龄，6周)。每2周(在第5周、第7周、第9周、第11周、第13周和第15周)收集尿和血液(血清)样品。处死来自实验第(1)组至第(4)组的六个动物用于在第15周组织收集。采集来自每个动物的一个肾用于蛋白/rna分析，并且收集第二个肾石蜡切片用于经由显微镜分析。收集在第(1)组至第(4)组中10个剩余动物的存活数据。肾组织结构：对于光学显微镜，将来自每个组(n＝3)的肾的子集固定在4％多聚甲醛中，包埋于石蜡中并且切成切片。三个微米切片用苏木精和曙红染剂(h&e染剂)或过碘酸-希夫试剂(periodicacid-schiffreagent)染色以评估在肾小球损坏、小管损坏、间质性炎症和间质纤维化方面的总体病理学评分。肾功能：肾功能通过测量血液尿素氮(bun)和尿白蛋白/肌酸比率(acr)评估。粒线体路径的分析：取出肾，浸入oct中并且在液氮蒸气中急速冷冻。将五个微米低温恒温器切片放置在载片上并且在丙酮中后固定处理。组织使用本领域中已知的标准技术用drp1、mfn1、opa1和txn2蛋白的抗体免疫染色。此外，sod1和sod2的mrna表达水平经由q-rt-pcr分析。结果如在图3a中所示，用1mg/kg或5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗不影响col4a3缺失小鼠(alport小鼠)的存活率；肽给药不是有害的。与野生型小鼠相比，未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)的bun水平在7周的年龄和15周的年龄之间逐渐增加(图3b)。用1mg/kg或5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗不影响col4a3缺失小鼠(alport小鼠)在15周的年龄的bun水平。参见图3b和图3c。如在图4a至图4c中所示，与野生型对照相比，未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现小管损坏、间质性炎症和间质纤维化。图4a至图4c证实接受5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2的col4a3缺失小鼠示出了小管损坏、间质性炎症和间质纤维化的严重程度的降低。举例来说，66％(4/6)的未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现3和更高的小管病理学评分，而仅33％(2/6)的用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现相同的评分。参见图4a。根据图4b，66％(4/6)的未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现为3的间质性炎症严重程度评分。相比之下，用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)中没有一个呈现间质性炎症的相同严重程度(0/6具有为3的间质性炎症严重程度评分)。图4c示出了66％(4/6)的未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现为3的间质纤维化严重程度评分，而仅17％(1/6)的用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现间质纤维化的相同严重程度评分。图5a至图5c证实与未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)相比，用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2的治疗显著提高在col4a3缺失小鼠(alport小鼠)中的mfn1和txn2的表达。如在图6a和图6b中所示，与野生型对照相比，未经治疗的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)呈现sod1和sod2mrna表达的显著降低。用1mg/kg或5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2的治疗未能解救在col4a3缺失小鼠(alport小鼠)中观察到的降低的sod1和sod2mrna表达水平。参见图6a和图6b。图7示出了(a)在6周的年龄时用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗，(b)在15周的年龄时用1mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗，和(c)在15周的年龄时用5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a3缺失小鼠中的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血浆水平。在最后一次注射之后30分钟评估d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血浆水平。每日接收5mg/kgd-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2注射的col4a3缺失小鼠(alport小鼠)在15周的年龄示出最高的d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2血浆水平。参见图7。这些结果示出芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于治疗alport综合症。这些结果此外证实芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于减轻处于罹患alport综合症风险的受试者的小管损坏、间质性炎症和间质纤维化的严重程度。因此，本发明技术的芳香族-阳离子肽可用于包含向有此需要的受试者给药芳香族-阳离子肽的方法用于治疗alport综合症。实例4-芳香族-阳离子肽在特征在于col4a4和col4a5的降低的表达的病况的治疗中的使用此实例将展现芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)在治疗小鼠模型中cola4a4和cola4a5表达缺陷中的体内功效。方法具有col4a4或col4a5任一者的降低表达的纯合雄性小鼠和野生型同窝仔鼠用于本研究。受试者将被分成以下组：(1)健康野生型对照(2)用水治疗的col4a4和col4a5缺陷小鼠(3)用1mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a4和col4a5缺陷小鼠(4)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a4和col4a5缺陷小鼠(5)用5mg/kgd-arg-2'6'-dmt-lys-phe-nh2治疗的col4a4和col4a5缺陷小鼠(药代动力学组)d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2将在水中调配并且以1mg/kg或5mg/kg从5周的年龄开始通过皮下快速注射每日一次给药。第(1)组至第(4)组将包括16只小鼠，其中10只将用于存活率研究并且6只用于病理学和rna/蛋白分析。第(5)组将包括6只小鼠，其中3只将在第7次注射之后30分钟处死(年龄，6周)，并且3只在第7次注射之后24小时处死(年龄，6周)。将每2周(在第5周、第7周、第9周、第11周、第13周和第15周)收集尿和血液(血清)样品。将处死来自实验第(1)组至第(4)组的六个动物用于在第15周组织收集。将采集来自每个动物的一个肾用于蛋白/rna分析，并且将收集第二个肾石蜡切片用于经由显微镜分析。将收集在第(1)组至第(4)组中10个剩余动物的存活数据。肾组织结构：对于光学显微镜，将来自每个组(n＝3)的肾的子集固定在4％多聚甲醛中，包埋于石蜡中并且切成切片。三个微米切片将用苏木精和曙红染剂(h&e染剂)或过碘酸-希夫试剂染色以评估在肾小球损坏、小管损坏、间质性炎症和间质纤维化方面的总体病理学评分。肾功能：肾功能将通过测量血液尿素氮(bun)和尿白蛋白/肌酸比率(acr)评估。粒线体路径的分析：取出肾，浸入oct并且在液氮蒸气中急速冷冻。将五个微米低温恒温器切片放置在载片上并且在丙酮中后固定处理。组织将使用本领域中已知的标准技术用drp1、mfn1、opa1和txn2蛋白的抗体免疫染色。此外，sod1和sod2的mrna表达水平将经由q-rt-pcr分析。结果预期这些结果将示出芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于治疗col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的疾病或病况。这些结果此外将证实芳香族-阳离子肽(如d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2)或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)可用于减轻处于出现特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况的风险的受试者胶原蛋白变形和/或不规则性、小管损坏、间质性炎症和/或间质纤维化中的一种或多种的严重程度。因此，本发明技术的芳香族-阳离子肽可用于包含向有此需要的受试者给药芳香族-阳离子肽的方法用于治疗特征在于col4a3、col4a4和col4a5基因中的一种或多种的功能的降低、降低的表达水平和/或其缺陷的疾病或病况。等效内容本发明技术不限于在本申请案中所描述的特定实施例，所述实施例旨在说明本发明技术的个别方面。可在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出本发明技术的许多修改和改变，如将对本领域的技术人员显而易见。除了本文中列举的方法和设备以外，本领域的技术人员从上述描述还将清楚在本发明技术范围内的功能上等效的方法和设备。这类修改和改变旨在落入所附权利要求书的范围内。本发明技术仅受限于以上权利要求书的术语以及所述权利要求书所授予的等效物的整个范围。应理解，本发明技术不限于特定方法、试剂、化合物组合物或生物体系，其当然可变化。还应理解本文所用的术语仅出于描述具体实施例的目的，并且并不旨在为限制性的。另外，当根据马库什群组(markushgroups)描述本发明的特征或方面时，本领域的技术人员将认识到本发明也由此根据马库什群组的任何个别成员或成员子群组进行描述。如本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别是就提供书面说明来说，本文所公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何列举的范围可因足够说明而容易地识别并且能够将同一个范围分解为至少相同的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文中论述的每个范围可容易分解为下部三分之一、中间三分之一和上部三分之一等。本领域的技术人员还应理解，所有语言，例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等都包括所列举的数字，并且指代可随后如上文所论述的分解为子范围的范围。最终，如本领域技术人员将理解，范围包括每个个别成员。因此，举例来说，具有1-3个细胞的群组是指具有1、2或3个细胞的群组。类似地，具有1-5个细胞的群组是指具有1、2、3、4或5个细胞的群组等等。本文参考或引用的所有专利、专利申请案、临时申请案及公开案都是以全文引用的方式并入，包括所有图式和表格，至其会与本说明书的明确教示不一致的程度。其它实施例阐述于以下权利要求书内。当前第1页12