本申请要求以其整体并入的2015年10月30日提交的美国临时申请号62/248,551的优先权和权益。背景将某些药物递送给患者(例如靶向特定组织或细胞类型或靶向具体患病组织而非正常组织)或控制药物释放的系统早已被认为是有益的。例如，包含活性药物并且例如靶向特定组织或细胞类型或靶向具体患病组织而非正常组织的治疗剂可以减少未靶向的身体组织中药物的量。当治疗诸如癌症的疾病状态时，这是特别重要的，其中期望细胞毒性剂量的药物被递送至癌细胞而不杀死周围的非癌性组织。有效的药物靶向可以减少抗癌治疗中常见的不良并且有时危及生命的副作用。另外，这样的治疗剂可能允许药物达到他们本来无法达到的某些组织。提供控制释放和/或靶向治疗的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，这在其他纳米颗粒递送系统中是已知的限制。例如，制备每个纳米颗粒都具有适量药物的纳米颗粒系统，同时保持纳米颗粒的尺寸足够小以具有有利的递送性质可能是一个挑战。含有至少一个酸性基团的治疗剂代表一组重要的治疗剂。然而，这类药物的纳米颗粒制剂常常受到不希望的性质的阻碍，例如爆发释放曲线和不良的载药量。因此，需要纳米颗粒治疗剂和制备这样的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒能够递送治疗水平的酸性治疗剂以治疗疾病，同时还减少患者副作用。例如，非甾体类抗炎药(NSAIDS)制剂的载药量差和/或释放特性差。概述本文描述了包含含有至少一个酸性基团的治疗剂的聚合纳米颗粒，以及制造和使用这种治疗性纳米颗粒的方法。在一个方面，提供了治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含约0.05至约30重量%的基本上疏水的碱；约0.2至约20重量%的酸性治疗剂；其中所述疏水性碱的pKa比所述酸性治疗剂的pKa大至少约1.0pKa单位；和约50至约99.75重量%的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米颗粒包含约10至约30重量%的聚(乙)二醇。另一方面，提供了治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含基本上疏水的碱；约0.2至约20重量%的酸性治疗剂，其中酸性治疗剂的pKa比疏水性碱的pKa大至少约1.0pKa单位，并且其中基本上疏水的碱与酸性治疗剂的摩尔比为约0.25:1至约2:1；和约50至约99.75重量%的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙)二醇共聚物，其中所述治疗性纳米颗粒包含约10至约30重量%的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，基本上疏水的碱与酸性治疗剂的摩尔比为约0.5:1至约1.5:1，或约0.75:1至约1.25:1。在一些实施方案中，酸性治疗剂的pKa比疏水性碱的pKa大至少约2.0pKa单位，或比疏水性碱的pKa大至少约4.0pKa单位。又一方面，提供了治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含疏水性离子对，所述疏水性离子对包含疏水性碱和具有至少一个可电离酸部分的治疗剂；其中所述酸性治疗剂与所述疏水性碱的pKa之间的差异为至少约1.0pKa单位；和约50至约99.75重量％的二嵌段聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物，其中所述聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物具有数均分子量为约15kDa至约20kDa的聚(乳酸)和数均分子量为约4kDa至约6kDa的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，酸性治疗剂和疏水性碱的pKa之间的差异为至少约2.0pKa单位，或至少约4.0pKa单位。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约0.05至约20重量%的疏水性碱。在一些实施方案中，基本上疏水的碱具有约2至约7的logP。在一些实施方案中，基本上疏水的碱在水中具有约5至约14，或约9至约14的pKa。在一些实施方案中，基本上疏水的碱和酸性治疗剂在治疗性纳米颗粒中形成疏水性离子对。在一些实施方案中，疏水性碱是疏水性胺。例如，在某些实施方案中，疏水性胺选自辛胺、十二烷胺、十四烷胺、油胺、三辛胺、N-(苯甲基)苯乙胺、N,N'-二苄基乙二胺和N-乙基二环己胺及其组合。在一些实施方案中，疏水性碱包含选自胺、亚胺、含氮杂芳基碱、磷腈、肼和胍的可质子化官能团。在一些实施方案中，酸性治疗剂包含羧酸官能团。在一些实施方案中，酸性治疗剂包含含硫的酸性官能团。例如，在某些实施方案中，含硫的酸性官能团选自次磺酸、亚磺酸、磺酸和硫酸。在一些实施方案中，酸性治疗性酸的pKa为约-3至约7，或约1至约5。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约1至约15重量％的酸性治疗剂，或约2至约15重量％的酸性治疗剂，或约4至约15重量％的酸性治疗剂，或约5至约10重量%的酸性治疗剂，或约2至约5重量%的酸性治疗剂。在一些实施方案中，所述治疗剂是非甾体类抗炎药(NSAID)。例如，在某些实施方案中，所述非甾体类抗炎药选自双氯芬酸、酮咯酸、罗非昔布、塞来昔布及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒的流体动力学直径为约60至约150nm，或约90至约140nm。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，涉及的治疗性纳米颗粒基本上保留治疗剂至少1分钟。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，涉及的治疗性纳米颗粒基本上立即释放小于约30％的治疗剂。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中2小时后，涉及的治疗性纳米颗粒基本上立即释放小于约60％的治疗剂。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，涉及的治疗性纳米颗粒在约1小时释放约10至约45％的治疗剂。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒具有与对照纳米颗粒的释放曲线基本相同的释放曲线，所述对照纳米颗粒除了不含基本上疏水的碱以外与治疗性纳米颗粒基本上相同，。在一些实施方案中，聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物的聚(乳)酸的数均分子量分数为约0.6至约0.95，或约0.6至约0.8，或约0.75至约0.85，或约0.7至约0.9。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约10至约25重量％的聚(乙)二醇，或约10至约20重量％的聚(乙)二醇，或约15至约25重量％的聚(乙)二醇，或者约20至约30重量%的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物具有数均分子量为约15kDa至约20kDa的聚(乳)酸和数均分子量为约4kDa至约6kDa的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约0.2至约30重量％的用靶向配体官能化的聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物。在一些实施方案中，涉及的治疗性纳米颗粒还包含约0.2至约30重量％的用靶向配体官能化的聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸-聚(乙)二醇共聚物。例如，在一些实施方案中，靶向配体与聚(乙)二醇共价结合。在一些实施方案中，疏水性碱是聚电解质。在一些实施方案中，所述聚电解质选自聚胺和聚吡啶。在一些实施方案中，所述聚胺选自聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚烯丙胺和壳聚糖。在另一方面，提供了治疗性纳米颗粒。通过下列方式制备所述治疗性纳米颗粒:乳化包含第一聚合物、酸性治疗剂和基本上疏水的碱的第一有机相，由此形成乳液相；淬灭乳液相从而形成淬灭相；并过滤淬灭相以回收治疗性纳米颗粒。在又一方面，提供了药学上可接受的组合物。所述药学上可接受的组合物包含多个涉及的治疗性纳米颗粒和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，涉及的药学上可接受的组合物还包含糖。例如，在一些实施方案中，所述糖是选自蔗糖或海藻糖或其混合物的二糖。在一些实施方案中，涉及的药学上可接受的组合物还包含环糊精。例如，在一些实施方案中，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、七-(2,3,6-三-O-苄基)-β-环糊精及其混合物。又一方面，提供了治疗需要其的患者的癌症的方法。该方法包括向患者给予治疗有效量的包含涉及的治疗性纳米颗粒的组合物。在一些实施方案中，癌症是慢性骨髓性白血病（chronicmyelogenousleukemia）。例如，在一些实施方案中，癌症选自:慢性粒单核细胞性白血病、嗜酸粒细胞增多综合征、肾细胞癌、肝细胞癌、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、实体瘤和套细胞淋巴瘤。又一方面，提供了治疗需要其的患者的胃肠道间质瘤的方法。该方法包括向患者给予治疗有效量的包含涉及的治疗性纳米颗粒的组合物。又一方面，提供了治疗有需要的患者的疼痛的方法。该方法包括向患者给予治疗有效量的包含涉及的治疗性纳米颗粒的组合物。在又一方面，提供了用于制备治疗性纳米颗粒的方法。该方法包括将第一有机相与第一水溶液合并以形成第二相；乳化第二相以形成乳液相，其中所述乳液相包含第一聚合物、酸性治疗剂和基本上疏水的碱；淬灭乳液相从而形成淬灭相；并过滤淬灭相以回收治疗性纳米颗粒。在一些实施方案中，涉及的方法还包括在乳化第二相之前在第二相中合并酸性治疗剂和基本上疏水的碱。在一些实施方案中，酸性治疗剂和基本上疏水的碱在乳化第二相之前形成疏水性离子对。在一些实施方案中，酸性治疗剂和基本上疏水的碱在乳化第二相之前或期间形成疏水性离子对。在一些实施方案中，涉及的方法进一步包括基本上在乳化第二相的同时在第二相中合并酸性治疗剂和基本上疏水的碱。例如，在一些实施方案中，第一有机相包含酸性治疗剂，并且第一水溶液包含基本上疏水的碱。在一些实施方案中，所述酸性治疗剂具有第一pKa，当质子化时，所述基本上疏水的碱具有第二pKa，并且用具有等于所述第一pKa和所述第二pKa之间的pKa单位的pH的水溶液淬灭所述乳液相。例如，在一些实施方案中，淬灭相的pH等于第一pKa和第二pKa之间的pKa单位。在一些实施方案中，酸性治疗剂具有第一pKa，当质子化时，基本上疏水的碱具有第二pKa，并且第一水溶液的pH等于第一pKa与第二pKa之间的pKa单位。例如，在一些实施方案中，pH等于在第一pKa与第二pKa之间大约等距的pKa单位。附图简述图1是用于形成公开的纳米颗粒的乳化方法的流程图。图2A和2B显示了公开的乳化方法的流程图。图3描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的双氯芬酸的体外释放。图4描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的双氯芬酸的体外释放。图5描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的双氯芬酸的体外释放。图6描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的双氯芬酸的体外释放。图7描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的双氯芬酸的体外释放。图8描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。图9描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。图10描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。图11描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。图12描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。图13描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。图14描绘了来自本文公开的各种纳米颗粒的罗非昔布的体外释放。图15描绘了来自本文公开的具有环糊精的各种纳米颗粒的罗非昔布的体外释放，以及载药量的影响。图16描绘了来自使用用于纳米沉淀的各种溶剂制备的本文公开的各种纳米颗粒的塞来昔布的体外释放。详述本文描述了包含酸性治疗剂的聚合纳米颗粒，以及制造和使用这种治疗性纳米颗粒的方法。在一些实施方案中，在公开的纳米颗粒中和/或包含在纳米颗粒制备方法中的基本上疏水的碱(例如，可质子化的含氮疏水性化合物)的包含(即掺杂)可以导致具有改善的载药量的纳米颗粒。此外，在某些实施方案中，包含疏水性碱和/或在疏水性碱存在下制备的纳米颗粒可以表现出改善的控释特性。例如，与在不存在疏水性碱的情况下制备的纳米颗粒相比，公开的纳米颗粒可以更缓慢地释放酸性治疗剂。不希望受任何理论的束缚，据信所公开的包含疏水性碱(例如可质子化的含氮疏水性化合物)的纳米颗粒制剂通过在具有例如羧酸的酸性治疗剂与具有例如可质子化胺的疏水性碱之间形成疏水性离子对(HIP)而具有显著改善的制剂性质(例如，载药量和/或释放曲线)。如本文所使用的，HIP是通过库仑引力而保持在一起的一对带相反电荷的离子。同样不希望受任何理论束缚，在一些实施方案中，HIP可用于增加含可电离基团(例如羧酸，含硫的酸和酸性醇)的酸性治疗剂的疏水性。在一些实施方案中，具有增加的疏水性的酸性治疗剂对于纳米颗粒制剂可能是有益的并且导致HIP形成，使酸性治疗剂在有机溶剂中有更高的溶解度。如本文所考虑的，HIP形成可导致纳米颗粒具有例如增加的载药量。例如在一些实施方案中，由于治疗剂在水溶液中的溶解度降低，也可能发生治疗剂从纳米颗粒的更缓慢的释放。此外，使治疗剂与大疏水性抗衡离子络合可减缓治疗剂在聚合物基质内的扩散。有利的是，不需要疏水基团与治疗剂共价缀合就可以形成HIP。不希望受任何理论束缚，据信HIP的强度影响涉及的纳米颗粒的载药量和释放速度。例如，HIP的强度可以通过增加酸性治疗剂的pKa与疏水性碱的pKa之间的差异的大小来提高，如下面更详细讨论的。也不希望受任何理论的束缚，认为离子对形成的条件影响涉及的纳米颗粒的载药量和释放速度。本文公开的纳米颗粒包括一种、两种、三种或更多种生物相容性和/或生物可降解性聚合物。例如，涉及的纳米颗粒可以包括约35至约99.75重量％，在一些实施方案中约50至约99.75重量％，在一些实施方案中约50至约99.5重量％，在一些实施方案中约50至约99重量％，在一些实施方案中约50至约98重量％，在一些实施方案中约50至约97重量％，在一些实施方案中约50至约96重量％，在一些实施方案中约50至约95重量％，在一些实施方案中约50至约94重量％，在一些实施方案中约50至约93重量％，在一些实施方案中约50至约92重量％，在一些实施方案中约50至约91重量％，在一些实施方案中约50至约90重量％，在一些实施方案中约50至约85重量％，并且在一些实施方案中约50至约80重量％的一种或多种包含生物可降解聚合物和聚乙二醇(PEG)的嵌段共聚物和约0至约50重量％的生物可降解均聚物。公开的纳米颗粒可以包含酸性治疗剂。如本文所用，“酸性治疗剂”包括含有至少一个能够提供质子的官能团的任何药物活性剂。酸性治疗剂可含有一个、两个、三个或更多个能够提供质子的官能团。能够提供质子的官能团的非限制性实例包括羧酸基团和含硫的酸性基团(例如次磺酸、亚磺酸、磺酸或硫酸)。在一些实施方案中，酸性治疗剂可具有约-3至约7的pKa，在一些实施方案中为约1至约5，在一些实施方案中为约-3至约3，并且在一些实施方案中为约3至约7。在一些实施方案中，公开的纳米颗粒可包含约0.2至约35重量％、约0.2至约20重量％、约0.2至约10重量％、约0.2至约5重量％、约0.5至约5重量％、约0.75至约5重量％、约1至约5重量％、约2至约5重量％、约3至约5重量％、约1至约20重量％、约2至约20重量％、约5至约20重量％、约1至约15重量％、约2至约15重量％、约3至约15重量％、约4至约15重量％、约5至约15重量％、约1至约10重量%、约2至约10重量％、约3至约10重量％、约4至约10重量％、约5至约10重量％、约10至约30重量％或约15至约25重量％的酸性治疗剂。在某些实施方案中，公开的纳米颗粒包含疏水性碱和/或通过包括疏水性碱的方法制备。这种纳米颗粒可以具有比通过没有疏水性碱的方法制备的纳米颗粒更高的载药量。例如，通过包含疏水性碱的方法制备的公开的纳米颗粒的载药量(例如以重量计)可以是通过没有疏水性碱的方法制备的公开的纳米颗粒的约2倍至约10倍，或甚至更多。在一些实施方案中，通过包含疏水性碱的第一方法制备的公开的纳米颗粒的载药量(以重量计)可以是通过第二种方法制备的公开的纳米颗粒的至少约2倍，至少约3倍，至少约4倍，至少约5倍，或至少约10倍，其中第二方法与第一方法相同，除了第二方法不包括疏水性碱。可考虑任何合适的疏水性碱(即疏水性离子配对添加剂)。在某些实施方案中，疏水性碱可以具有脂肪部分(即疏水部分)和可质子化部分。例如，疏水性碱可以是疏水性胺。在一些实施方案中，疏水性碱对于降低药物释放速度可能是特别有利的。例如，疏水性碱可降低具有小于约500g/mol，小于约400g/mol或小于300g/mol的分子量的药物的药物释放速度。在其他实施方案中，疏水性碱可以特别有利于降低水溶性药物例如水溶性为至少约5mg/mL、至少约10mg/mL、至少约20mg/mL、至少约50mg/mL或至少约100mg/mL的药物的药物释放速度。在一些情况下，疏水性碱的盐可以用于制剂中。不希望受任何理论束缚，据信当从纳米颗粒释放药物主要受到通过聚合物网络的扩散过程控制时，药物扩散可受药物分子量和流体动力学尺寸的特征影响；因此，增加药物的表观流体动力学尺寸和/或表观疏水性可以减缓药物(例如酸性治疗剂)的释放。再次不希望受任何理论束缚，据信使药物与疏水性离子配对添加剂(即疏水性碱)络合可增加药物的流体动力学尺寸并使药物表现得像疏水性更强的药物。在一些情况下，疏水性碱的疏水部分可以包含环状或无环脂族基团、环状或无环杂脂族基团、芳基、杂芳基及其组合。在一些实施方案中，疏水部分可包含至少6个碳原子、至少7个碳原子、至少8个碳原子、至少9个碳原子、至少10个碳原子、至少11个碳原子、至少12个碳原子、至少14个碳原子、至少16个碳原子、至少18个碳原子、至少20个碳原子、至少22个碳原子或至少24个碳原子。疏水性碱的可质子化部分可以是能够与酸性治疗剂形成离子对复合物的任何官能团。例如，可质子化部分可以包含正电荷形成基团或负电荷形成基团，其可以分别与药物上的负电荷形成基团或正电荷形成基团形成离子对。可质子化含氮官能团的非限制性实例包括胺(例如伯胺、仲胺和叔胺)、亚胺、含氮杂芳基碱(例如吡啶、咪唑、三唑、四唑等)、磷腈、肼和胍。在一个实例中，胺基团可与包含羧酸的药物形成离子对复合物。也就是说，胺基团可以被质子化形成铵基团并且羧酸基团去质子化以形成与铵基团络合的羧酸盐。官能团的其他实例包括伯胺、仲胺、叔胺、季胺和亚胺(其可以形成亚胺离子)。疏水性胺的非限制性实例包括辛胺、十二烷胺(pKa=10.21;logP=4.25)、十四烷胺、油胺、三辛胺、N-(苯甲基)苯乙胺(即苯乙苄胺)(pKa=9.88;logP=3.54)、N,N'-二苄基乙二胺(即苄星)(pKa1=9.24;pKa2=6.36;logP=2.89)和N-乙基二环己胺。在某些实施方案中，疏水性碱可以是聚电解质。例如，聚电解质可以是聚胺(例如聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚烯丙胺、壳聚糖等)或聚吡啶(例如聚(2-乙烯基吡啶)、聚(4-乙烯基吡啶)等)。疏水性离子配对添加剂的其他实例可以在“药学上可接受的盐手册（HandbookofPharmaceuticallyAcceptableSalts）”中找到。在一些情况下，涉及的碱的分子量可为小于约1000Da，在一些实施方案中小于约500Da，在一些实施方案中小于约400Da，在一些实施方案中小于约300Da，在一些实施方案中小于约250Da，在一些实施方案中小于约200Da，并且在一些实施方案中小于约150Da。在一些情况下，酸的分子量可以为约100Da至约1000Da，在一些实施方案中为约200Da至约800Da，在一些实施方案中为约200Da至约600Da，在一些实施方案中为约100Da至约300Da，在一些实施方案中为约200Da至约400Da，在一些实施方案中为约300Da至约500Da，并且在一些实施方案中为约300Da至约1000Da。在某些实施方案中，涉及的酸的分子量可以大于约300Da，在一些实施方案中大于400Da，并且在一些实施方案中大于500Da。在某些实施方案中，可以通过增加纳米颗粒制剂中使用的疏水性碱的分子量来减缓治疗剂从纳米颗粒的释放速度。在一些实施方案中，疏水性碱可以至少部分地基于碱的强度来选择。例如，质子化疏水性碱在25℃下测定的在水中的酸解离常数(pKa)可为约5至约14，在一些实施方案中为约6至约14，在一些实施方案中为约7至约14，在一些实施方案中为约8至约14，在一些实施方案中为约9至约14，在一些实施方案中为约10至约14，在一些实施方案中为约11至约14，在一些实施方案中为约5至约7，在一些实施方案中为约6至约8，在一些实施方案中为约7至约9，在一些实施方案中为约8至约10，在一些实施方案中为约9至约11，在一些实施方案中为约10至约12，在一些实施方案中为约11至约13，并且在一些实施方案中为约12至约14。在一些实施方案中，质子化碱的在25℃测定的pKa可大于约5，大于约7，大于约9或大于约11。在某些实施方案中，疏水性碱可以至少部分地基于疏水性碱的质子化形式的pKa与酸性治疗剂的pKa之间的差异来选择。例如，在一些情况下，在25℃下测定的质子化疏水性碱的pKa与酸性治疗剂的pKa之间的差异可以为约1pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约1pKa单位至约10pKa单位，在一些实施方案中为约1pKa单位至约5pKa单位，在一些实施方案中为约1pKa单位至约3pKa单位，在一些实施方案中为约1pKa单位至约2pKa单位，在一些实施方案中为约2pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约2pKa单位至约10pKa单位，在一些实施方案中为约2pKa单位至约5pKa单位，在一些实施方案中为约2pKa单位至约3pKa单位，在一些实施方案中为约3pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约3pKa单位至约10pKa单位，在一些实施方案中为约3pKa单位至约5pKa单位，在一些实施方案中为约4pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约4pKa单位至约10pKa单位，在一些实施方案中为约4pKa单位至约6pKa单位，在一些实施方案中为约5pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约5pKa单位至约10pKa单位，在一些实施方案中为约5pKa单位至约7pKa单位，在一些实施方案中为约7pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约7pKa单位至约9pKa单位，在一些实施方案中为约9pKa单位至约15pKa单位，在一些实施方案中为约9pKa单位至约11pKa单位，在一些实施方案中为约11pKa单位至约13pKa单位，和在一些实施方案中为约13pKa单位至约15pKa单位。在一些情况下，在25℃下测定的质子化疏水性碱的pKa与酸性治疗剂的pKa之间的差异可以是至少约1pKa单位，在一些实施方案中至少约2pKa单位，在一些实施方案中至少约3pKa单位，在一些实施方案中至少约4pKa单位，在一些实施方案中至少约5pKa单位，在一些实施方案中至少约6pKa单位，在一些实施方案中至少约7pKa单位，在一些实施方案中至少约8pKa单位，在一些实施方案中至少约9pKa单位，在一些实施方案中至少约10pKa单位，和在一些实施方案中至少约15pKa单位。在一些实施方案中，疏水性碱的logP可以为约2至约15，在一些实施方案中约5至约15，在一些实施方案中约5至约10，在一些实施方案中约2至约8，一些实施方案中约4至约8，在一些实施方案中约2至约7，或者在一些实施方案中约4至约7。在一些情况下，疏水性碱的logP可大于约2、大于约4、大于约5或大于6。在一些实施方案中，涉及的疏水性碱可具有有利于例如改善治疗性纳米颗粒的性质的相变温度。例如，碱可具有小于约300℃的熔点，在一些情况下小于约100℃，在一些情况下小于约50℃，并且在一些情况下小于约25℃。在某些实施方案中，碱的熔点可以为约5℃至约25℃，在一些情况下为约15℃至约50℃，在一些情况下为约30℃至约100℃，在一些情况下为约75℃至约150℃，在一些情况下为约125℃至约200℃，在一些情况下为约150℃至约250℃，和在一些情况下为约200℃至约300℃。在一些情况下，碱可具有小于约15℃的熔点，在一些情况下小于约10℃，或者在一些情况下小于约0℃。在某些实施方案中，碱可具有约-30℃至约0℃的熔点或在某些情况下约-20℃至约-10℃。例如，用于本文公开的方法和纳米颗粒的疏水性碱可以至少部分地基于酸性治疗剂在包含疏水性碱的溶剂中的溶解度来选择。例如，在一些实施方案中，溶解于包含疏水性碱的溶剂中的酸性治疗剂的溶解度可为约15mg/mL至约200mg/mL、约20mg/mL至约200mg/mL、约25mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约75mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约125mg/mL至约175mg/mL、约15mg/mL至约50mg/mL、约25mg/mL至约75mg/mL。在一些实施方案中，溶解于包含碱的溶剂中的酸性治疗剂的溶解度可为大于约10mg/mL、大于约50mg/mL或大于约100mg/mL。在一些实施方案中，溶解于包含疏水性碱的溶剂中的酸性治疗剂(例如，由酸性治疗剂、溶剂和疏水性碱构成的第一溶液)的溶解度可为当酸性治疗剂溶解在不含疏水性碱的溶剂中时(例如，由酸性治疗剂和溶剂组成的第二溶液)的至少约2倍，在一些实施方案中为至少约5倍，在一些实施方案中为至少约10倍，在一些实施方案中为至少约20倍，在一些实施方案中为至少约2倍至约20倍或在一些实施方案中至少约10倍至约20倍。在一些情况下，药物溶液(即酸性治疗剂溶液)中疏水性碱的浓度可以为约1重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约2重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约3重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约4重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约5重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约6重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约8重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约10重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约12重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约14重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约16重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约1重量%至约5重量%，在一些实施方案中为约3重量%至约9重量%，在一些实施方案中为约6重量%至约12重量%，在一些实施方案中为约9重量%至约15重量%，在一些实施方案中为约12重量%至约18重量%和在一些实施方案中为约15重量%至约21重量%。在某些实施方案中，药物溶液中疏水性碱的浓度可以为至少约1重量％，在一些实施方案中为至少约2重量％，在一些实施方案中为至少约3重量％，在一些实施方案中为至少约5重量％，在一些实施方案中为至少约10重量％，在一些实施方案中为至少约15重量％，和在一些实施方案中为至少约20重量％。在某些实施方案中，疏水性碱与酸性治疗剂的摩尔比(例如，最初在配制纳米颗粒期间和/或在纳米颗粒中)可以为约0.25:1至约6:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约5:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约4:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约3:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约2:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约1.5:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约1:1，在一些实施方案中为约0.25:1至约0.5:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约6:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约5:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约4:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约3:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约2:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约1.5:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约1:1，在一些实施方案中为约0.5:1至约0.75:1，在一些实施方案中为约0.75:1至约2:1，在一些实施方案中为约0.75:1至约1.5:1，在一些实施方案中为约0.75:1至约1.25:1，在一些实施方案中为约0.75:1至约1:1，在一些实施方案中为约1:1至约6:1，在一些实施方案中为约1:1至约5:1，在一些实施方案中为约1:1至约4:1，在一些实施方案中为约1:1至约3:1，在一些实施方案中为约1:1至约2:1，在一些实施方案中为约1:1至约1.5:1，在一些实施方案中为约1.5:1至约6:1，在一些实施方案中为约1.5:1至约5:1，在一些实施方案中为约1.5:1至约4:1，在一些实施方案中为约1.5:1至约3:1，在一些实施方案中为约2:1至约6:1，在一些实施方案中为约2:1至约4:1，在一些实施方案中为约3:1至约6:1，在一些实施方案中为约3:1至约5:1和在一些实施方案中为约4:1至约6:1。在一些情况下，疏水性碱与酸性治疗剂的初始摩尔比(即，在纳米颗粒的配制过程中)可能不同于纳米颗粒中疏水性碱与酸性治疗剂的摩尔比(即，在除去未包封的疏水性碱和酸性治疗剂之后)。在其他情况下，疏水性碱与酸性治疗剂的初始摩尔比(即，在纳米颗粒的配制期间)可以与纳米颗粒中的疏水性碱与酸性治疗剂的摩尔比(即，在除去未包封的疏水性碱和酸性治疗剂之后)基本相同。在一些情况下，含有酸性治疗剂的溶液可以与含有聚合物的溶液分开制备，然后可以在纳米颗粒配制之前将两种溶液合并。例如，在一个实施方案中，第一溶液含有酸性治疗剂和疏水性碱，第二溶液含有聚合物和任选疏水性碱。其中第二溶液不含疏水性碱的制剂可能是有利的，例如，用于使方法中使用的疏水性碱的量最小化，或者在某些情况下用于最小化疏水性碱与例如可以在疏水性碱存在下降解的聚合物之间的接触时间。在其他情况下，可制备含有酸性治疗剂、聚合物和疏水性碱的单一溶液。在一些实施方案中，可以在配制纳米颗粒之前形成疏水离子对。例如，可以在配制涉及的纳米颗粒之前制备含有疏水离子对的溶液(例如，通过制备含有适量的酸性治疗剂和疏水性碱的溶液)。在其他实施方案中，疏水离子对可以在纳米颗粒配制期间形成。例如，含有酸性治疗剂的第一溶液和含有疏水性碱的第二溶液可以在用于制备纳米颗粒的方法步骤期间(例如，在乳液形成之前和/或在乳液形成期间)合并。在某些实施方案中，疏水离子对可以在将酸性治疗剂和疏水性碱包封在涉及的纳米颗粒中之前形成。在其他实施方案中，疏水离子对可以在纳米颗粒中形成，例如在酸性治疗剂和疏水性碱的包封之后。在某些实施方案中，在25℃下测定的疏水性碱的溶解度可为小于约2g/100mL水，在一些实施方案中小于约1g/100mL水，在一些实施方案中小于约100mg/100mL水，在一些实施方案中小于约10mg/100mL水，和在一些实施方案中小于约1mg/100mL水。在其他实施方案中，在25℃下测定的疏水性碱的溶解度可以为约1mg/100mL水至约2g/100mL水，在一些实施方案中为约1mg/100mL水至约1g/100mL水，在一些实施方案中为约1mg/100mL水至约500mg/100mL水和在一些实施方案中为约1mg/100mL水至约100mg/100mL水。在一些实施方案中，疏水性碱可以在25℃基本上不溶于水。在一些实施方案中，公开的纳米颗粒可以基本上不含制备纳米颗粒期间使用的疏水性碱。在其他实施方案中，公开的纳米颗粒可以包含疏水性碱。例如，在一些实施方案中，公开的纳米颗粒中的疏水性碱含量可以为约0.05重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约0.5重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约1重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约2重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约3重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约5重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约7重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约10重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约15重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约20重量%至约30重量%，在一些实施方案中为约0.05重量%至约0.5重量%，在一些实施方案中为约0.05重量%至约5重量%，在一些实施方案中为约1重量%至约5重量%，在一些实施方案中为约3重量%至约10重量%，在一些实施方案中为约5重量%至约15重量%和在一些实施方案中为约10重量%至约20重量%。在一些实施方案中，公开的纳米颗粒基本上立即释放(例如，经约1分钟至约30分钟、约1分钟至约25分钟、约5分钟至约30分钟、约5分钟至约1小时、约1小时或约24小时)小于约2％、小于约5％、小于约10％、小于约15％、小于约20％、小于约25％、小于约30％或小于约40％的酸性治疗剂，例如当在室温(例如25℃)和/或37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时。在某些实施方案中，包含酸性治疗剂的纳米颗粒当例如在25℃和/或37℃下置于水溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)中时可以释放酸性治疗剂，速度基本上对应于在约1小时释放约0.01至约50％，在一些实施方案中约0.01至约25％，在一些实施方案中约0.01至约15％，在一些实施方案中约0.01至约10％，在一些实施方案中约1至约40％，在一些实施方案中约5至约40％，和在一些实施方案中约10至约40％的酸性治疗剂。在一些实施方案中，包含酸性治疗剂的纳米颗粒当例如在25℃和/或37℃下置于水溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)中时可以释放酸性治疗剂，速度基本上对应于在约4小时释放约10至约70％，在一些实施方案中约10至约45％，在一些实施方案中约10至约35％，或在一些实施方案中约10至约25％的酸性治疗剂。在一些实施方案中，当在37℃下置于磷酸盐缓冲溶液中时，公开的纳米颗粒可基本上保留酸性治疗剂例如至少约1分钟，至少约1小时或更多。在一个实施方案中，公开的治疗性纳米颗粒可以包含靶向配体，例如低分子量配体。在某些实施方案中，低分子量配体与聚合物缀合，并且纳米颗粒包含一定比例的配体缀合聚合物(例如PLA-PEG-配体)与非官能化聚合物(例如PLA-PEG或PLGA-PEG)。纳米颗粒可以具有这两种聚合物的优化比例，使得有效量的配体与纳米颗粒结合用于治疗疾病或病症，例如癌症。例如，增加的配体密度可以增加靶结合(细胞结合/靶摄取)，使得纳米颗粒“靶向特异性”。或者，纳米颗粒中一定浓度的非官能化聚合物(例如，非官能化的PLGA-PEG共聚物)可以控制炎症和/或免疫原性(即，激发免疫应答的能力)，并且允许纳米颗粒具有足以治疗疾病或病症的循环半衰期。此外，在一些实施方案中，非官能化聚合物可以降低经由网状内皮系统(RES)从循环系统清除的速度。因此，非官能化聚合物可以为纳米颗粒提供可以允许颗粒在给予时穿越身体的特征。在一些实施方案中，非官能化聚合物可平衡否则高浓度的配体，否则可加速个体的清除，导致较少递送至靶细胞。在一些实施方案中，本文公开的纳米颗粒可以包括缀合至配体的官能化聚合物，其构成纳米颗粒的整个聚合物成分(即官能化+非官能化聚合物)的约0.1-50，例如0.1-30，例如0.1-20，例如0.1-10摩尔％。在另一个实施方案中，本文还公开了纳米颗粒，其包含与一种或多种低分子量配体缀合(共价(即通过连接物(例如，亚烷基连接物))或键)的聚合物，其中相对于总聚合物的低分子量配体的重量％为约0.001至5，例如约0.001至2，例如约0.001至1。在一些实施方案中，公开的纳米颗粒可能能够有效地结合至生物实体，或者以其他方式连接至生物实体，所述生物实体是例如特定的膜成分或细胞表面受体。对于治疗组织特异性疾病如实体瘤癌症(例如前列腺癌)来说，治疗剂的靶向(例如，针对特定组织或细胞类型，针对具体患病组织而不针对正常组织等)是期望的。例如，与全身递送细胞毒性抗癌剂相反，本文公开的纳米颗粒可以基本上防止该试剂杀死健康细胞。另外，公开的纳米颗粒可以允许给予较低剂量的药剂(与在没有公开的纳米颗粒或制剂的情况下给予的有效量的药剂相比)，其可以减少通常与传统化疗相关的不良副作用。通常，“纳米颗粒”是指具有小于1000nm，例如约10nm至约200nm的直径的任何颗粒。公开的治疗性纳米颗粒可以包括具有如下直径的纳米颗粒:约60至约120nm、或约70至约120nm、或约80至约120nm、或约90至约120nm、或约100至约120nm、或约60至约130nm、或约70至约130nm、或约80至约130nm、或约90至约130nm、或约100至约130nm、或约110至约130nm、或约60至约140nm、或约70至约140nm、或约80至约140nm、或约90至约140nm、或约100至约140nm、或约110至约140nm、或约60至约150nm、或约70至约150nm、或约80至约150nm、或约90至约150nm、或约100至约150nm、或约110至约150nm、或约120至约150nm。聚合物在一些实施方案中，纳米颗粒可以包含聚合物基质和治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂和/或靶向部分(即低分子量配体)可与至少部分聚合物基质连接。例如，在一些实施方案中，靶向部分(例如配体)可以与聚合物基质的表面共价连接。在一些实施方案中，共价连接由连接物介导。治疗剂可以与聚合物基质的表面结合，包封在其中，由其包围，和/或分散在整个聚合物基质中。药物递送领域已知多种聚合物和由其形成颗粒的方法。在一些实施方案中，本公开涉及具有至少两种大分子的纳米颗粒，其中第一大分子包含与低分子量配体(例如靶向部分)结合的第一聚合物；并且第二大分子包含未与靶向部分结合的第二聚合物。纳米颗粒可以任选地包含一种或多种另外的未官能化的聚合物。在公开的纳米颗粒中可以使用任何合适的聚合物。聚合物可以是天然或非天然(合成)聚合物。聚合物可以是均聚物或包含两种或更多种单体的共聚物。就序列而言，共聚物可以是无规的、嵌段的或包含无规和嵌段序列的组合。典型地，聚合物是有机聚合物。如本文所用，术语“聚合物”具有本领域所用的通常含义，即包含通过共价键连接的一个或多个重复单元(单体)的分子结构。重复单元可以全部相同，或者在某些情况下，聚合物内可能存在多于一种类型的重复单元。在一些情况下，聚合物可以是生物衍生的，即生物聚合物。非限制性实例包括肽或蛋白质。在一些情况下，聚合物中还可以存在额外的部分，例如生物部分，如下文所述的那些。如果聚合物内存在多于一种类型的重复单元，则称该聚合物为“共聚物”。应当理解，在使用聚合物的任何实施方案中，所使用的聚合物在一些情况下可以是共聚物。形成共聚物的重复单元可以以任何方式排列。例如，重复单元可以以随机顺序、交替顺序或作为嵌段共聚物排列，即，包含一个或多个各自包含第一重复单元(例如第一嵌段)的区域和一个或多个各自包含第二重复单元(例如第二嵌段)的区域等。嵌段共聚物可具有两个(二嵌段共聚物)，三个(三嵌段共聚物)或更多数量的不同嵌段。公开的颗粒可以包括共聚物，其在一些实施方案中描述了通常通过将两种或更多种聚合物共价结合而彼此连接的两种或更多种聚合物(例如本文所述的那些)。因此，共聚物可以包含第一聚合物和第二聚合物，它们已经缀合在一起形成嵌段共聚物，其中第一聚合物可以是嵌段共聚物的第一嵌段，第二聚合物可以是嵌段共聚物的第二嵌段。当然，本领域普通技术人员将理解，嵌段共聚物在一些情况下可以包含多个聚合物嵌段，并且本文所用的“嵌段共聚物”不仅限于仅具有单个第一嵌段和单个第二嵌段的嵌段共聚物。例如，嵌段共聚物可包含含有第一聚合物的第一嵌段，含有第二聚合物的第二嵌段和含有第三聚合物或第一聚合物的第三嵌段等。在一些情况下，嵌段共聚物可包含任何数量的第一聚合物的第一嵌段和第二聚合物的第二嵌段(以及在某些情况下，第三嵌段，第四嵌段等)。另外，应该注意的是，嵌段共聚物在一些情况下也可以由其他嵌段共聚物形成。例如，第一嵌段共聚物可以与另一聚合物(其可以是均聚物、生物聚合物、另一嵌段共聚物等)缀合以形成含有多种类型的嵌段的新嵌段共聚物，和/或与其他部分(例如非聚合部分)缀合。在一些实施方案中，聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)可以是两亲性的，即具有亲水部分和疏水部分，或者相对亲水部分和相对疏水部分。亲水聚合物可以是通常吸引水的聚合物，并且疏水聚合物可以是通常排斥水的聚合物。例如，可以通过制备聚合物样品并测量其与水的接触角来鉴定亲水或疏水聚合物(典型地，聚合物将具有小于60°的接触角，而疏水聚合物将具有大于约60°的接触角)。在一些情况下，可以相对于彼此测量两种或更多种聚合物的亲水性，即第一聚合物可以比第二聚合物更亲水。例如，第一聚合物可以具有比第二聚合物小的接触角。在一组实施方案中，本文涉及的聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)包括生物相容性聚合物，即当插入或注射到活体内时通常不引起不良反应的聚合物，例如，没有显著的炎症和/或免疫系统例如通过T细胞应答对聚合物的急性排斥。因此，本文涉及的治疗性颗粒可以是非免疫原性的。如本文所用，术语“非免疫原性”是指其天然状态下的内源性生长因子，其通常不引起或仅引发最低水平的循环抗体，T细胞或反应性免疫细胞，并且其通常不引起个体针对自身的免疫反应。生物相容性通常是指至少一部分免疫系统对材料的急性排斥，即植入个体中的非生物相容性材料在个体中引起免疫应答，其可能足够严重以至于免疫系统对材料的排斥不能得到充分的控制，并且往往在一定程度上使得材料必须从个体身上移除。确定生物相容性的一个简单测试可以是在体外将聚合物暴露于细胞；生物相容性聚合物是在中等浓度下例如在50微克/106个细胞的浓度下通常不会导致显著细胞死亡的聚合物。例如，当暴露于细胞如成纤维细胞或上皮细胞时，即使被这种细胞吞噬或以其他方式摄取，生物相容性聚合物可引起小于约20％的细胞死亡。可用于各种实施方案的生物相容性聚合物的非限制性实例包括聚对二氧环己酮(PDO)、聚羟基烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚(癸二酸甘油酯)、聚乙交酯(即聚(乙醇酸))(PGA)、聚丙交酯(即聚(乳)酸)(PLA)、聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸(PLGA)、聚己内酯或包含这些和/或其他聚合物的共聚物或衍生物。在某些实施方案中，涉及的生物相容性聚合物可以是生物可降解的，即，聚合物能够在生理环境中，例如在体内，化学和/或生物降解。如本文所用，“生物可降解的”聚合物是当被引入细胞时被细胞机器(可生物降解)和/或被化学过程如水解(化学降解)分解成细胞可以重复使用或处理而对细胞无显著毒性作用的组分的聚合物。在一个实施方案中，生物可降解聚合物及其降解副产物可以是生物相容的。本文公开的颗粒可以含有或不含有PEG。另外，某些实施方案可以针对含有聚(酯-醚)的共聚物，例如具有通过酯键(例如R-C(O)-O-R'键)和醚键(例如R-O-R'键)连接的重复单元的聚合物。在一些实施方案中，含有羧酸基团的可生物降解聚合物(例如可水解聚合物)可以与聚(乙二醇)重复单元缀合以形成聚(酯-醚)。含有聚(乙二醇)重复单元的聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)也可称为“聚乙二醇化”聚合物。例如，涉及的聚合物可以是暴露于水(例如，在个体内)时自发水解的聚合物，或者暴露于热(例如，在约37℃的温度下)时可降解的聚合物。取决于所使用的聚合物或共聚物，聚合物的降解可能以不同的速度发生。例如，聚合物的半衰期(50％聚合物可降解为单体和/或其他非聚合部分的时间)可以为数天、数周、数月或数年，这取决于聚合物。聚合物可以被生物降解，例如通过酶活性或细胞机器，在一些情况下，例如通过暴露于溶菌酶(例如，具有相对低的pH)。在一些情况下，聚合物可以分解成细胞可以重新使用或处理而对细胞没有显著毒性作用的单体和/或其他非聚合部分(例如，聚丙交酯可以水解形成乳酸，聚乙交酯可以水解形成乙醇酸等)。在一些实施方案中，聚合物可以是聚酯，包括包含乳酸和乙醇酸单元的共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚(丙交酯-共-乙交酯)，在本文统称为“PLGA”；和包含乙醇酸单元的均聚物，本文称为“PGA”，和包含乳酸单元的均聚物，例如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯和聚-D,L-丙交酯，在本文统称为“PLA”。在一些实施方案中，示例性聚酯包括例如聚羟基酸；丙交酯和乙交酯的聚乙二醇化聚合物和共聚物(例如聚乙二醇化PLA、聚乙二醇化PGA、聚乙二醇化PLGA及其衍生物)。在一些实施方案中，聚酯包括例如聚酐，聚(原酸酯)，聚乙二醇化聚(原酸酯)，聚(己内酯)，聚乙二醇化聚(己内酯)，聚赖氨酸，聚乙二醇化聚赖氨酸，聚(乙烯亚胺)，聚乙二醇化聚(乙烯亚胺)，聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)，聚(丝氨酸酯)，聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)，聚[α-(4-氨基丁基)-L-乙醇酸]及其衍生物。在一些实施方案中，聚合物可以是PLGA。PLGA是乳酸和乙醇酸的生物相容性和可生物降解的共聚物，并且各种形式的PLGA可通过乳酸:乙醇酸的比例表征。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。通过改变乳酸-乙醇酸比例可以调节PLGA的降解速度。在一些实施方案中，PLGA可以通过约85:15、约75:25、约60:40，约50:50、约40:60、约25:75或约15:85的乳酸:乙醇酸比例表征。在一些实施方案中，可以选择颗粒的聚合物(例如，PLGA嵌段共聚物或PLGA-PEG嵌段共聚物)中乳酸与乙醇酸单体的比例以优化各种参数，例如吸水量，治疗剂释放和/或聚合物降解动力学可以被优化。在一些实施方案中，聚合物可以是一种或多种丙烯酸聚合物。在某些实施方案中，丙烯酸聚合物包括例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯，以及包含一种或多种前述聚合物的组合。丙烯酸聚合物可以包含具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。在一些实施方案中，聚合物可以是阳离子聚合物。通常，阳离子聚合物能够缩合和/或保护带负电荷的核酸链(例如，DNA、RNA或其衍生物)。在一些实施方案中，预期将含胺聚合物如聚(赖氨酸)、聚乙烯亚胺(PEI)和聚(酰胺胺)树枝状聚合物用于公开的颗粒中。在一些实施方案中，聚合物可以是带有阳离子侧链的可降解聚酯。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)、聚(丝氨酸酯)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)。预期PEG可以被封端并且包括端基，例如，当PEG不与配体缀合时。例如，PEG可以以羟基、甲氧基或其他烷氧基、甲基或其他烷基、芳基、羧酸、胺、酰胺、乙酰基、胍基或咪唑封端。其他涉及的端基包括叠氮化物、炔烃、马来酰亚胺、醛、酰肼、羟胺、烷氧基胺或硫醇部分。本领域普通技术人员将知晓聚乙二醇化聚合物的方法和技术，例如通过使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)使聚合物与胺封端的PEG基团反应，通过开环聚合技术(ROMP)等。在一个实施方案中，聚合物的分子量(或例如如共聚物的不同嵌段的分子量的比例)可针对本文所公开的有效处理进行优化。例如，聚合物的分子量可以影响颗粒降解速度(例如当可生物降解聚合物的分子量可调节时)，溶解度，水吸收和药物释放动力学。例如，可以调节聚合物的分子量(或例如如共聚物的不同嵌段的分子量的比例)，使得颗粒在受处理的个体中在合理的时间段(范围为几个小时到1-2周、3-4周、5-6周、7-8周等)内生物降解。公开的颗粒可以例如包含PEG和PL(G)A的二嵌段共聚物，其中例如，PEG部分可以具有约1,000-20,000，例如约2,000-20,000，例如约2至约10,000的数均分子量，并且PL(G)A部分可具有约5,000至约20,000，或约5,000-100,000，例如约20,000-70,000，例如约15,000至50,000的数均分子量。例如，本文公开了示例性治疗性纳米颗粒，其包含约10至约99重量％聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸-聚(乙)二醇共聚物，或约20至约80重量％，约40至约80重量％或约30至约50重量％，或约70至约90重量％的聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物或聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸-聚(乙)二醇共聚物。示例性的聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物可以包括数均分子量为约15至约20kDa，或约10至约25kDa的聚(乳)酸和数均分子量为约4至约6kDa，或约2至约10kDa的聚(乙)二醇。在一些实施方案中，聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物的聚(乳)酸数均分子量分数可为约0.6至约0.95，在一些实施方案中为约0.7至约0.9，在一些实施方案中为约0.6至约0.8，在一些实施方案中为约0.7至约0.8，在一些实施方案中为约0.75至约0.85，在一些实施方案中为约0.8至约0.9和在一些实施方案中为约0.85至约0.95。应该理解的是，聚(乳)酸数均分子量分数可以通过将共聚物的聚(乳)酸组分的数均分子量除以聚(乳)酸组分的数均分子量和聚(乙)二醇组分的数均分子量的和计算。公开的纳米颗粒可以任选地包含约1至约50重量%的聚(乳)酸或聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸(其不包含PEG)，或者可以任选地包含约1至约50重量％或约10至约50重量％或约30至约50重量％的聚(乳)酸或聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸。例如，聚(乳)酸或聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸可具有约5至约15kDa，或约5至约12kDa的数均分子量。示例性PLA可以具有约5至约10kDa的数均分子量。示例性PLGA可具有约8至约12kDa的数均分子量。在一些实施方案中，治疗性纳米颗粒可以包含约10至约30重量%，在一些实施方案中约10至约25重量%，在一些实施方案中约10至约20重量%，在一些实施方案中约10至约15重量%，在一些实施方案中约15至约20重量%，在一些实施方案中约15至约25重量%，在一些实施方案中约20至约25重量%，在一些实施方案中约20至约30重量%或在一些实施方案中约25至约30重量%的聚(乙)二醇、其中聚(乙)二醇可以作为聚(乳)酸-聚(乙)二醇共聚物、聚(乳)酸-共-聚(乙醇)酸-聚(乙)二醇共聚物或聚(乙)二醇均聚物存在。在某些实施方案中，纳米颗粒的聚合物可以与脂质缀合。该聚合物可以是例如脂质封端的PEG。靶向部分在一些实施方案中，本文提供了纳米颗粒，其可以包括任选的靶向部分，即能够结合到生物实体或以别的方式与生物实体连接的部分，所述生物实体为例如膜成分、细胞表面受体、抗原等。存在于颗粒表面上的靶向部分可以允许颗粒位于特定的靶向部位，例如肿瘤、疾病部位、组织、器官、细胞类型等。因此，则纳米颗粒可以是“靶向特异性的”。然后药物或其他有效载荷在一些情况下可以从颗粒释放并允许与特定靶向位点局部相互作用。在一个实施方案中，公开的纳米颗粒包含为低分子量配体的靶向部分。如本文所用，术语“结合(bind)”或“结合(binding)”是指通常由于特异性或非特异性结合或相互作用(包括但不限于生物化学、生理学和/或化学相互作用)而表现出相互亲和力或结合能力的相应的分子对或其部分之间的相互作用。“生物结合”定义了在包括蛋白质、核酸、糖蛋白、碳水化合物、激素等的分子对之间发生的相互作用类型。术语“结合伴侣”是指可以与特定分子进行结合的分子。“特异性结合”是指能够结合或识别结合伴侣(或有限数量的结合伴侣)的分子，例如多核苷酸，其结合或识别程度明显高于其他类似生物实体。在一组实施方案中，靶向部分具有小于约1微摩尔、至少约10微摩尔或至少约100微摩尔的亲和力(如通过解离常数测量的)。例如，靶向部分可导致颗粒位于个体体内的肿瘤(例如实体瘤)、疾病部位、组织、器官、细胞类型等，这取决于所使用的靶向部分。例如，低分子量配体可能位于实体瘤，例如乳房或前列腺肿瘤或癌细胞。个体可能是人类或非人类的动物。个体的实例包括但不限于哺乳动物，例如狗、猫、马、驴、兔、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、灵长类、人类等。涉及的靶向部分可以包括小分子。在某些实施方案中，术语“小分子”是指有机化合物，无论是天然存在的还是人造的(例如通过化学合成)，其具有相对低的分子量并且不是蛋白质、多肽或核酸。小分子通常具有多个碳-碳键。在某些实施方案中，小分子的尺寸小于约2000g/mol。在一些实施方案中，小分子小于约1500g/mol或小于约1000g/mol。在一些实施方案中，小分子小于约800g/mol或小于约500g/mol，例如约100g/mol至约600g/mol，或约200g/mol至约500g/mol。在一些实施方案中，低分子量配体为式I、II、III或IV的低分子量配体:和其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体；其中m和n各自独立地为0、1、2或3；p为0或1；R1、R2、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的烷基(例如C1-10-烷基、C1-6-烷基或C1-4-烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基或吡啶基)及其任何组合；和R3为H或C1-6-烷基(例如CH3)。对于式I、II、III和IV的化合物，R1、R2、R4或R5包含与纳米颗粒的连接点，例如与形成公开的纳米颗粒的一部分的聚合物如PEG的连接点。连接点可以通过共价键、离子键、氢键、通过包括化学吸附和物理吸附在内的吸附形成的键、由范德华键形成的键或分散力形成。例如，如果将R1、R2、R4或R5定义为苯胺或C1-6-烷基-NH2基团，则可以除去这些官能团的任何氢(例如氨基氢)，使得低分子量配体与纳米颗粒的聚合物基质(例如，聚合物基质的PEG-嵌段)共价结合。如本文所用，术语“共价键”是指通过共享至少一对电子而形成的两个原子之间的键。在式I、II、III和IV的化合物的特定实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为C1-6-烷基或苯基，或C1-6-烷基或苯基的任意组合，其独立地被OH、SH、NH2或CO2H取代一次或多次，并且其中烷基可以插入N(H)、S或O。在另一实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为CH2-Ph、(CH2)2-SH、CH2-SH、(CH2)2C(H)(NH2)CO2H、CH2C(H)(NH2)CO2H、CH(NH2)CH2CO2H、(CH2)2C(H)(SH)CO2H、CH2-N(H)-Ph、O-CH2-Ph或O-(CH2)2-Ph，其中每个Ph可独立地被OH、NH2、CO2H或SH取代一次或多次。对于这些式，NH2、OH或SH基团用作与纳米颗粒共价连接的点(例如-N(H)-PEG、-O-PEG或–S-PEG)。示例性配体包括:和其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体，其中NH2、OH或SH基团用作与纳米颗粒共价连接的点(例如-N(H)-PEG、-O-PEG或–S-PEG)，或者表示与纳米颗粒的连接点，其中n是1、2、3、4、5或6，并且其中R独立地选自NH2、SH、OH、CO2H、被NH2、SH、OH或CO2H取代的C1-6-烷基，和被NH2、SH、OH或CO2H取代的苯基，并且其中R用作与纳米颗粒共价连接的点(例如-N(H)-PEG、–S-PEG、-O-PEG或CO2-PEG)。这些化合物可进一步被NH2、SH、OH、CO2H、被NH2、SH、OH或CO2H取代的C1-6-烷基，或被NH2、SH、OH或CO2H取代的苯基取代，其中这些官能团也用作与纳米颗粒共价连接的点。在一些实施方案中，可用于靶向与实体瘤如前列腺癌或乳腺癌肿瘤相关的细胞的小分子靶向部分包括PSMA肽酶抑制剂，例如2-PMPA、GPI5232、VA-033、苯基烷基氨基膦酸酯(phenylalkylphosphonamidates)和/或其类似物和衍生物。在一些实施方案中，可用于靶向与前列腺癌肿瘤相关的细胞的小分子靶向部分包括硫醇和吲哚硫醇衍生物，如2-MPPA和3-(2-巯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸衍生物。在一些实施方案中，可用于靶向与前列腺癌肿瘤相关的细胞的小分子靶向部分包括异羟肟酸酯衍生物。在一些实施方案中，可以用于靶向与前列腺癌肿瘤相关的细胞的小分子靶向部分包括基于PBDA和脲的抑制剂，例如ZJ43、ZJ11、ZJ17、ZJ38和/或其类似物和衍生物，雄激素受体靶向剂(ARTAs)，多胺，例如腐胺、精胺和亚精胺，以及酶谷氨酸羧化酶II(GCPII)也称为NAAG肽酶或NAALADase的抑制剂。在另一个实施方案中，靶向部分可以是靶向Her2、EGFR、叶酸受体或toll受体的配体。在另一个实施方案中，靶向部分是叶酸盐、叶酸或EGFR结合分子。例如，涉及的靶向部分可以包括核酸、多肽、糖蛋白、碳水化合物或脂质。例如，靶向部分可以是结合细胞类型特异性标记的核酸靶向部分(例如，适体，如A10适体)。通常，适体是结合特定靶标例如多肽的寡核苷酸(例如，DNA、RNA或其类似物或衍生物)。在一些实施方案中，靶向部分可以是细胞表面受体的天然存在的或合成的配体，例如生长因子、激素、LDL、转铁蛋白等。靶向部分可以是抗体，该术语旨在包括抗体片段。可以例如使用诸如噬菌体展示的程序鉴定抗体的特征部分，如单链靶向部分。靶向部分可以是长度高达约50个残基的靶向肽或靶向肽模拟物。例如，靶向部分可以包括氨基酸序列AKERC、CREKA、ARYLQKLN或AXYLZZLN，其中X和Z是可变氨基酸，或其保守性变体或肽模拟物。在具体的实施方案中，靶向部分是包括氨基酸序列AKERC、CREKA、ARYLQKLN或AXYLZZLN的肽，其中X和Z是可变氨基酸，并且具有小于20、50或100个残基的长度。CREKA(CysArgGluLysAla)肽或其肽模拟物或八肽AXYLZZLN也被认为是靶向部分以及肽或其保守性变体或肽模拟物，其与胶原蛋白IV结合或形成复合物，或靶向组织基底膜(例如血管的基底膜)。示例性的靶向部分包括靶向ICAM(细胞间粘附分子，例如ICAM-1)的肽。在一些实施方案中，本文公开的靶向部分可以与公开的聚合物或共聚物(例如PLA-PEG)缀合，并且这样的聚合物缀合物可以形成公开的纳米颗粒的一部分。在一些实施方案中，治疗性纳米颗粒可以包括聚合物-药物缀合物。例如，药物可以与公开的聚合物或共聚物(例如PLA-PEG)缀合，并且这样的聚合物-药物缀合物可以形成公开的纳米颗粒的一部分。例如，公开的治疗性纳米颗粒可以任选地包含约0.2至约30重量％的PLA-PEG或PLGA-PEG，其中PEG用药物官能化(例如PLA-PEG-药物)。公开的聚合物缀合物(例如，聚合物-配体缀合物)可以使用任何合适的缀合技术形成。例如，两种化合物如靶向部分或药物和生物相容性聚合物(例如，生物相容性聚合物和聚(乙二醇))可以使用下列技术缀合在一起:例如EDC-NHS化学(l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺)或涉及马来酰亚胺或羧酸的反应，其可以与硫醇、胺或类似官能化的聚醚的一端缀合。靶向部分或药物与聚合物缀合以形成聚合物-靶向部分缀合物或聚合物-药物缀合物可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮等。本领域普通技术人员仅使用常规实验即可确定具体的反应条件。在另一组实施方案中，缀合反应可以通过使包含羧酸官能团的聚合物(例如聚(酯-醚)化合物)与包含胺的聚合物或其他部分(例如靶向部分或药物)反应来进行。例如，可使靶向部分如低分子量配体或药物如达沙替尼与胺反应形成含胺部分，然后可将其与聚合物的羧酸缀合。这样的反应可以作为单步反应进行，即，不使用诸如N-羟基琥珀酰亚胺或马来酰亚胺的中间体进行缀合。在一些实施方案中，药物可以与含胺连接物反应以形成含胺药物，然后可以如上所述将其与聚合物的羧酸缀合。在一组实施方案中，含胺部分和羧酸封端聚合物(例如聚(酯-醚)化合物)之间的缀合反应可以通过将溶解于有机溶剂中的含胺部分加入到含有羧酸封端的聚合物的溶液中来实现，所述有机溶剂例如(但不限于)二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲酰胺、二甲基甲酰胺、吡啶、二噁烷或二甲基亚砜。羧酸封端的聚合物可以包含在有机溶剂中，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或丙酮。在一些情况下，含胺部分与羧酸封端的聚合物之间的反应可以自发发生。未缀合的反应物可以在这样的反应后被洗掉，并且聚合物可以在诸如乙醚、己烷、甲醇或乙醇的溶剂中沉淀。在某些实施方案中，可以在含醇部分和聚合物的羧酸官能团之间形成缀合物，其可以类似地如上对胺和羧酸的缀合物所述的来实现。纳米颗粒的制备本公开的另一方面涉及制造公开的纳米颗粒的系统和方法。在一些实施方案中，使用不同比例的两种或更多种不同聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)并由聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)制备颗粒，可控制颗粒的性质。例如，一种聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)可包含低分子量配体，而另一种聚合物(例如共聚物，如嵌段共聚物)可因其生物相容性和/或其控制所得颗粒的免疫原性的能力而被选择。在一些实施方案中，纳米颗粒制备方法(例如，如下面讨论的纳米沉淀方法或纳米乳化方法)中使用的溶剂可以包括疏水性碱，其可以赋予使用该方法制备的纳米颗粒有利的性质。如上所述，在一些情况下，疏水性碱可以改善所公开的纳米颗粒的载药量。此外，在一些情况下，所公开的纳米颗粒的控释特性可以通过使用疏水性碱来改善。在一些情况下，疏水性碱可以包含在例如该方法中使用的有机溶液或水溶液中。在一个实施方案中，药物与有机溶液和疏水性碱以及任选一种或多种聚合物组合。上面讨论了用于溶解药物的溶液中的疏水性碱浓度，并且可以是例如约1重量％至约30重量％等。在一组实施方案中，颗粒通过提供包含一种或多种聚合物的溶液，并使溶液与聚合物非溶剂接触以产生颗粒来形成。该溶液可以与聚合物非溶剂混溶或不混溶。例如，诸如乙腈的水混溶性液体可以含有聚合物，并且当例如通过以控制的速度将乙腈倾入水中使乙腈与水(一种聚合物非溶剂)接触时形成颗粒。然后，包含在溶液中的聚合物在与聚合物非溶剂接触后可以沉淀以形成诸如纳米颗粒的颗粒。在环境温度和压力下，一种不溶于另一种，水平至少为10重量％时，两种液体被认为是彼此“不混溶”或不混溶的。典型地，有机溶液(例如二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲酰胺、二甲基甲酰胺、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜等)和水性液体(例如水或含有溶解的盐或其他物质的水，细胞或生物介质，乙醇等)相对于彼此不混溶。例如，可以将第一溶液倒入第二溶液(以合适的速度或速率)。在一些情况下，当第一溶液接触不混溶的第二液体时可以形成诸如纳米颗粒的颗粒，例如，在第一溶液倾入第二液体中时在接触后聚合物的沉淀导致聚合物形成纳米颗粒，并且在一些情况下例如，当引入速度被仔细控制并保持在相对缓慢的速度时，可能形成纳米颗粒。本领域普通技术人员仅使用常规实验就可以容易地优化对这种颗粒形成的控制。使用所公开的方法可高度控制诸如表面官能度、表面电荷、尺寸、ζ电势、疏水性、控制免疫原性的能力等的性质。例如，可以合成颗粒库并进行筛选以鉴定具有特定比例的聚合物的颗粒，其允许颗粒具有存在于颗粒表面上的特定密度的部分(例如低分子量配体)。这允许制备具有一种或多种特定性质的颗粒，例如部分的特定尺寸和特定表面密度，而无需过度的努力。因此，某些实施方案涉及使用这种库的筛选技术以及使用这种库鉴定的任何颗粒。另外，可以通过任何合适的方法进行识别。例如，鉴定可能是直接或间接的，也可定量或定性进行。在一些实施方案中，使用与针对制备配体官能化聚合物缀合物所述的那些类似的程序用靶向部分官能化已形成的纳米颗粒。例如，将第一共聚物(PLGA-PEG，聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚(乙二醇))与酸性治疗剂混合以形成颗粒。然后将颗粒与低分子量配体结合以形成可用于治疗癌症的纳米颗粒。颗粒可以与不同量的低分子量配体结合以控制纳米颗粒的配体表面密度，从而改变纳米颗粒的治疗特性。此外，例如，通过控制参数如分子量，PEG的分子量和纳米颗粒表面电荷，可以获得非常精确控制的颗粒。在另一个实施方案中，提供了纳米乳化方法，例如图1、2A和2B所示的方法。例如，可以将酸性治疗剂、疏水性碱、第一聚合物(例如，二嵌段共聚物，如PLA-PEG或PLGA-PEG，其任一个可以任选地与配体结合)和任选的第二聚合物(例如，(PL(G)A-PEG或PLA)与有机溶液合并以形成第一有机相。该第一相可包含约1至约50重量％固体，约5至约50重量％固体，约5至约40重量％固体，约1至约15重量％固体，或约10至约30重量％固体。第一有机相可与第一水溶液合并以形成第二相。有机溶液可以包括例如甲苯、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、亚甲基氯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醇、吐温80、司盘80等，及其组合。在一个实施方案中，有机相可以包括苯甲醇、乙酸乙酯，及其组合。第二相可以为约0.1至50重量％、约1至50重量％、约5至40重量％或约1至15重量％的固体。水溶液可以是水，任选地与胆酸钠、乙酸乙酯、聚乙酸乙烯酯和苯甲醇中的一种或多种组合。在一些实施方案中，可以基于酸性治疗剂的pKa和/或疏水性碱的pKa来选择水相的pH。例如，在某些实施方案中，酸性治疗剂可以具有第一pKa，当质子化时，疏水性碱可以具有第二pKa，并且水相可以具有等于第一pKa和第二pKa之间的pKa单位的pH。在一个具体的实施方案中，水相的pH可以等于在第一pKa和第二pKa之间大约等距的pKa单位。例如，油或有机相可以使用仅与非溶剂(水)部分混溶的溶剂。因此，当以足够低的比例混合和/或使用预先用有机溶剂饱和的水时，油相保持液态。可以将油相乳化至水溶液，并且作为液滴使用例如高能量分散系统如均化器或超声处理器剪切成纳米颗粒。乳液的含水部分(也称为“水相”)可以是由胆酸钠组成并用乙酸乙酯和苯甲醇预饱和的表面活性剂溶液。在其他实施方案中，酸性治疗剂和基本上疏水的碱都可以溶解在有机相中。乳化第二相以形成乳液相可以例如在一个或两个乳化步骤中进行。例如，可以制备初级乳液，然后乳化形成细乳液。例如，可以使用简单混合、高压均化器、探针超声处理器、搅拌棒或转子定子均化器来形成初级乳液。通过使用例如探针超声处理器或高压均化器，例如通过使其通过1、2、3或更多次均化器，可以使初级乳液形成细乳液。例如，当使用高压均化器时，所使用的压力可以是约30至约60psi、约40至约50psi、约1000至约8000psi、约2000至约4000psi、约4000至约8000psi或约4000至约5000psi，例如约2000、2500、4000或5000psi。在一些情况下，可以选择可通过乳液中液滴的非常高的表面体积比表征的细乳液条件，以使酸性治疗剂和疏水性碱的溶解度最大化并形成所需的HIP。在某些实施方案中，在细乳液条件下，溶解组分的平衡可以非常快地发生，即比纳米颗粒的固化更快。因此，基于例如酸性治疗剂和疏水性碱之间的pKa差异或调整其它参数如细乳液的pH和/或淬灭溶液的pH来选择HIP可以通过支配例如纳米颗粒中HIP的形成而不是酸性治疗剂和/或疏水性碱由纳米颗粒中的扩散而对纳米颗粒的载药量和释放特性具有显著影响。在一些实施方案中，在乳化第二相之前，酸性治疗剂和基本上疏水的碱可以在第二相中合并。在一些情况下，酸性治疗剂和基本上疏水的碱可在乳化第二相之前形成疏水离子对。在其他实施方案中，酸性治疗剂和基本上疏水的碱可在第二相乳化之前或期间形成疏水离子对。例如，酸性治疗剂和基本上疏水的碱可以与乳化第二相基本同时地在第二相中合并，例如，酸性治疗剂和基本上疏水的碱可以溶解在单独的溶液中(例如两种基本上不混溶的溶液)，然后在乳化过程中合并。在另一个实例中，酸性治疗剂和基本上疏水的碱可以溶解在单独的可混溶溶液中，然后在乳化期间将其引入第二相中。可能需要溶剂蒸发或稀释以完成溶剂的提取并固化颗粒。为了更好地控制萃取动力学和更可扩展的方法，可以使用通过水性淬灭进行的溶剂稀释。例如，可以将乳液稀释到冷水中至足以溶解所有有机溶剂以形成淬灭相的浓度。在一些实施方案中，淬灭可以至少部分地在约5℃或更低的温度下进行。例如，淬灭中使用的水可以处于低于室温的温度(例如，约0至约10℃，或约0至约5℃)。在某些实施方案中，可以选择具有有利于淬灭乳液相的pH的淬灭剂，例如通过改善纳米颗粒的性质例如释放曲线或改善纳米颗粒参数例如载药量。淬灭剂的pH可以通过酸或碱滴定或例如通过适当选择缓冲液来调整。在一些实施方案中，可以基于酸性治疗剂的pKa和/或质子化疏水性碱的pKa来选择淬灭剂的pH。例如，在某些实施方案中，酸性治疗剂可以具有第一pKa，当质子化时，疏水性碱可以具有第二pKa，并且乳液相可以用具有等于第一pKa和第二pKa之间的pKa单位的pH的水溶液淬灭。在一些实施方案中，所得淬灭相也可具有等于第一pKa和第二pKa之间的pKa单位的pH。在特定的实施方案中，pH可以等于在第一pKa和第二pKa之间大约等距的pKa单位。在某些实施方案中，HIP形成可以在乳化过程中或之后发生，例如由于细乳液中的平衡条件。不希望受任何理论束缚，据信由于HIP形成，有机可溶性抗衡离子(即，疏水性碱)可促进亲水性治疗剂扩散到乳液的纳米颗粒中。不希望受任何理论束缚，HIP可在纳米颗粒固化之前保留在纳米颗粒中，因为HIP在纳米颗粒中的溶解度高于HIP在乳液的水相和/或在淬灭剂中的溶解度。例如，通过选择酸性治疗剂的pKa与疏水性碱的pKa之间的淬灭剂的pH，可以优化电离酸性治疗剂和疏水性碱的形成。然而，选择过高的pH可能会导致酸性治疗剂扩散出纳米颗粒，而选择过低的pH可能会导致疏水性碱扩散出纳米颗粒。在一些实施方案中，可以独立地选择用于纳米颗粒配制方法的水溶液(例如，包括但不限于水相、乳液相、淬灭剂和淬灭相)的pH，并且可以为约1至约3，在一些实施方案中为约2至约4，在一些实施方案中为约3至约5，在一些实施方案中为约4至约6，在一些实施方案中为约5至约7，在一些实施方案中为约6至约8，在一些实施方案中为约7至约9，和在一些实施方案中为约8至约10。在某些实施方案中，用于纳米颗粒配制方法的水溶液的pH可以为约3至约4，在一些实施方案中为约4至约5，在一些实施方案中为约5至约6，在一些实施方案中为约6至约7，在一些实施方案中为约7至约8和在一些实施方案中为约8至约9。在一些实施方案中，在该阶段并非所有的酸性治疗剂都被包封在颗粒中，并且药物增溶剂被添加到淬灭相中以形成增溶相。药物增溶剂可以是例如吐温80、吐温20、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、二乙基亚硝胺、乙酸钠、脲、甘油、丙二醇、三缩四乙二醇、聚(乙)二醇、双(聚氧乙二醇十二烷基)醚、苯甲酸钠、水杨酸钠或其组合。例如，可以将吐温-80添加到淬灭的纳米颗粒悬浮液中以溶解游离药物并防止药物晶体的形成。在一些实施方案中，药物增溶剂与酸性治疗剂的比例为约200:1至约10:1，或者在一些实施方案中为约100:1至约10:1。可以过滤增溶相以回收纳米颗粒。例如，可将超滤膜用于浓缩纳米颗粒悬浮液并基本上除去有机溶剂、游离药物(即未包封的治疗剂)、药物增溶剂和其它加工助剂(表面活性剂)。示例性过滤可以使用切向流过滤系统进行。例如，通过使用具有适合保留纳米颗粒同时允许溶质、胶束和有机溶剂通过的孔径的膜，可以选择性地分离纳米颗粒。可以使用具有约300-500kDa(~5-25nm)截留分子量的示例性膜。可以使用恒定体积方法进行渗滤，这意味着可以与从悬浮液中除去滤液相同的速度将渗滤液(diafiltrate)(冷去离子水，例如约0至约5℃，或0至约10℃)加入至进料悬浮液。在一些实施方案中，过滤可以包括使用约0至约5℃或0至约10℃的第一温度和约20至约30℃或15至约35℃的第二温度的第一过滤。在一些实施方案中，过滤可以包括处理约1至约30，在一些情况下约1至约15，或者在一些情况下1至约6个渗滤体积(diavolume)。例如，过滤可以包括在约0至约5℃处理约1至约30，或者在一些情况下约1至约6个渗滤体积，并且在约20至约30℃处理至少一个渗滤体积(例如，约1至约15、约1至约3或约1至约2个渗滤体积)。在一些实施方案中，过滤包括在不同的独特温度下处理不同的渗滤体积。在纯化和浓缩纳米颗粒悬浮液之后，颗粒可以通过一个、两个或更多个无菌和/或深层过滤器，例如使用〜0.2μm深度的预过滤器。例如，无菌过滤步骤可以涉及使用过滤链(filtrationtrain)以受控速度过滤治疗性纳米颗粒。在一些实施方案中，过滤链可以包括深层过滤器和无菌过滤器。在制备纳米颗粒的另一个实施方案中，形成有机相，其由酸性治疗剂和聚合物(均聚物、共聚物和与配体的共聚物)的混合物组成。有机相以大约1:5的比例(油相:水相)与水相混合，其中水相由表面活性剂和一些溶解的溶剂组成。初级乳液通过在简单混合下或通过使用转子定子均化器将两相组合而形成。然后通过使用高压均化器使初级乳液形成细乳液。然后通过在混合下加入至去离子水将细乳液淬灭。在一些实施方案中，淬灭剂:乳液比例可以是约2:1至约40:1，或者在一些实施方案中为约5:1至约15:1。在一些实施方案中，淬灭剂:乳液比例为约8.5:1。然后将吐温(例如吐温80)溶液加入淬灭剂中以获得总体上约2％吐温。这用于溶解游离的未包封的治疗剂。然后通过离心或超滤/渗滤分离纳米颗粒。应理解，用于制备制剂的聚合物、酸性治疗剂和疏水性碱的量可以不同于最终制剂。例如，一些治疗剂可能不会完全包含到纳米颗粒中，并且可以例如过滤掉这样的游离治疗剂。例如，在一个实施方案中，在含有约9％第一疏水性碱的第一有机溶液中包含约11重量％理论负载量的治疗剂的第一有机溶液，包含约89重量％聚合物(例如聚合物可包含约2.5摩尔%的与聚合物缀合的靶向部分和约97.5摩尔%的PLA-PEG)的第二有机溶液，和包含约0.12％第二疏水性碱的水溶液可用于制备制剂，其产生例如包含约2重量％治疗剂、约97.5重量％聚合物(其中所述聚合物可包含约1.25摩尔%的与聚合物缀合的靶向部分和约98.75摩尔％的PLA-PEG)和约0.5%总疏水性碱的最终纳米颗粒。这些方法可以提供适合给予患者的最终纳米颗粒，其包含约1至约20重量％的治疗剂，例如约1、约2、约3、约4、约5、约8、约10或约15重量％的酸性治疗剂。治疗剂酸性治疗剂可以包括可替换形式，例如其药学上可接受的盐形式、游离碱形式、水合物、异构体和前药。在一些实施方案中，酸性治疗剂可以选自已知药剂的列表，例如先前合成的药剂列表；先前给予个体例如人类个体或哺乳动物个体的药剂列表；FDA批准的药剂列表；或药剂的历史列表，例如制药公司的历史列表等。已知药剂的合适列表对本领域普通技术人员来说是公知的，并且包括但不限于默克索引和FDA橙皮书，其每个通过引用并入本文。在一些情况下，可以在公开的纳米颗粒制剂中使用两种或更多种酸性治疗剂(例如，两种、三种或更多种酸性治疗剂)的组合。在特定的实施方案中，酸性治疗剂或药物，例如双氯芬酸、酮咯酸等可以以控释方式从颗粒释放并且允许与特定患者位点(例如，肿瘤)局部相互作用。术语“控释”通常意味着包括在选择的位点或另外以速度、间隔时间和/或量可控制的方式释放物质(例如药物)。控释包括但不一定限于基本连续递送、模式化递送(patterneddelivery)(例如，在由规则或不规则时间间隔中断的时间段内的间歇递送)和大剂量选定物质的递送(例如，作为预定的离散量，如果物质在相对较短的时间段内(例如几秒或几分钟))。活性剂或药物可以是NSAID或其药学上可接受的盐。例如，NSAID可以是乙酸衍生物、丙酸衍生物、水杨酸盐、选择性COX-2抑制剂、磺苯胺类(sulphonanilide)、芬那酸衍生物（fenamicacidderivative）或烯醇酸衍生物（enolicacidderivative）。NSAID的非限制性实例包括双氯芬酸、酮咯酸、阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、依托考昔、非罗考昔、尼美舒利和利克飞龙。在一组实施方案中，有效载荷是药物或多于一种药物的组合。例如，在可以使用靶向部分来将含有药物的颗粒引导至个体内的特定局部位置，例如以允许局部递送药物发生的实施方案中，这样的颗粒可能是有用的。药物制剂本文公开的纳米颗粒可以与药学上可接受的载体合并以形成药物组合物。本领域技术人员会理解，可以基于如下所述的给予途径，靶组织的位置，正在递送的药物，递送药物的时间过程等来选择载体。药物组合物可以通过本领域已知的任何方式给予患者，包括口服和肠胃外途径。如本文所用，术语“患者”是指人类以及非人类，包括例如哺乳动物、鸟、爬行动物、两栖动物和鱼。例如，非人类可以是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。在某些实施方案中，肠胃外途径是期望的，因为它们避免与消化道中发现的消化酶接触。根据这样的实施方案，本发明的组合物可以通过注射(例如静脉内、皮下或肌内、腹膜内注射)、直肠、阴道、局部(如通过粉剂、乳膏、软膏或滴剂)或通过吸入(如通过喷雾)给予。在特定的实施方案中，将纳米颗粒全身例如通过IV输注或注射给予需要其的个体。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中的是水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。在一个实施方案中，将本发明的缀合物悬浮于包含1%(w/v)羧甲基纤维素钠和0.1%(v/v)TWEEN™80的载体流体中。可注射制剂可以例如通过穿过细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物在使用前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将包封的或未包封的缀合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。可以理解的是，含有酸性治疗剂的纳米颗粒的确切剂量由个体医生根据待治疗的患者来选择，通常调整剂量和给药以为正在治疗的患者提供有效量的酸性治疗剂纳米颗粒。如本文所用，含有酸性治疗剂的纳米颗粒的“有效量”是指引起所需生物学反应所需的量。如本领域普通技术人员将理解的那样，含有酸性治疗剂的纳米颗粒的有效量可以根据诸如期望的生物终点，待递送的药物，靶组织，给药途径等的因素变化。例如，含有酸性治疗剂的纳米颗粒的有效量可以是导致肿瘤尺寸在期望的时间段内减少所需量的量。可能考虑的其他因素包括疾病状态的严重程度；正在治疗的患者的年龄、体重和性别；给药的饮食、时间和频率；药物组合；反应灵敏度；和对治疗的耐受性/反应。公开的纳米颗粒可以以剂量单位形式配制以便于给药和剂量的均匀性。如本文所用，表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的纳米颗粒的物理离散单位。然而，应该理解，组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何纳米颗粒，治疗有效剂量可以在细胞培养测定或动物模型(通常是小鼠、兔、狗或猪)中进行初步估计。动物模型也用于达到理想的浓度范围和给药途径。然后可以使用这种信息来确定用于给予人类的有用剂量和途径。纳米颗粒的治疗功效和毒性可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序来确定，例如ED50(剂量在50％群体中是治疗有效的)和LD50(剂量对50％群体是致死的)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，其可以表示为LD50/ED50的比例。表现出大治疗指数的药物组合物可用于一些实施方案中。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制人用剂量范围。在一个实施方案中，本文公开的组合物可包含小于约10ppm的钯，或小于约8ppm，或小于约6ppm的钯。例如，此处提供的是包含具有聚合物缀合物的纳米颗粒的组合物，其中所述组合物具有小于约10ppm的钯。在一些实施方案中，涉及适于冷冻的组合物，包括本文公开的纳米颗粒和适于冷冻的溶液，例如糖，如单糖、二糖或多糖，诸如蔗糖和/或海藻糖，和/或盐和/或环糊精溶液被加入到纳米颗粒悬浮液中。糖(例如蔗糖或海藻糖)可以例如作为冷冻保护剂起作用，以防止颗粒在冷冻时聚集。例如，本文提供了包含多个公开的纳米颗粒、蔗糖、离子卤化物和水的纳米颗粒制剂；其中纳米颗粒/蔗糖/水/离子卤化物为约3-40%/10-40%/20-95%/0.1-10%(w/w/w/w)或约5-10%/10-15%/80-90%/1-10%(w/w/w/w)。例如，这样的溶液可以包括如本文所公开的纳米颗粒，约5重量％至约20重量％的蔗糖和离子卤化物如氯化钠，浓度为约10-100mM。在另一个实例中，本文提供了包含多个公开的纳米颗粒、海藻糖、环糊精和水的纳米颗粒制剂；其中纳米颗粒/海藻糖/水/环糊精为约3-40%/1-25%/20-95%/1-25%(w/w/w/w)或约5-10%/1-25%/80-90%/10-15%(w/w/w/w)。例如，涉及的溶液可以包括如本文所公开的纳米颗粒，约1重量％至约25重量％的二糖例如海藻糖或蔗糖(例如，约5重量％至约25重量％的海藻糖或蔗糖，例如约10重量％的海藻糖或蔗糖或约15重量％的海藻糖或蔗糖，例如约5重量％的蔗糖)和环糊精例如β-环糊精，浓度为约1重量％至约25重量％(例如约5重量％至约20重量％，例如10重量％或约20重量％，或约15重量％至约20重量％的环糊精)。涉及的制剂可以包括多个公开的纳米颗粒(例如具有PLA-PEG和活性剂的纳米颗粒)和约2%至约15wt%(或约4%至约6wt%，例如约5wt%)的蔗糖和约5wt%至约20%(例如约7wt%至约12wt%，例如约10wt%)的环糊精，例如HPbCD。本公开部分涉及当重构时具有最小量的大聚集体的冻干药物组合物。这种大的聚集体可以具有大于约0.5μm，大于约1μm或大于约10μm的尺寸，并且在重构溶液中可能是不希望的。聚集体尺寸可以使用多种技术来测量，包括美国药典在32<788>中指出的那些技术，其特此通过引用并入本文。USP32<788>中概述的测试包括光阻颗粒计数试验(lightobscurationparticlecounttest)、显微镜颗粒计数试验(microscopicparticlecounttest)、激光衍射和单颗粒光学传感。在一个实施方案中，使用激光衍射和/或单颗粒光学传感来测量给定样品中的颗粒尺寸。USP32<788>的光阻颗粒计数试验提出了对悬浮液中的颗粒尺寸进行取样的指导原则。对于小于或等于100mL的溶液，如果存在的颗粒的平均数量不超过6000/容器(≥10μm)和600/容器(≥25μm)，则制剂符合测试。如USP32<788>所述，显微镜颗粒计数试验提出了使用具有目镜测微尺的调节至100±10倍放大倍率的双目显微镜来确定颗粒量的指导原则。目镜测微尺是一个圆形直径标线，由分成四分之一圆的圆组成，具有表示10μm和25μm的黑色参考圆，在100倍放大倍数观察时。标线下方提供线性刻度。参考10μm和25μm目视清点颗粒的数量。对于小于或等于100mL的溶液，如果存在的颗粒的平均数量不超过3000/容器(≥10μm)和300/容器(≥25μm)，则该制剂符合测试。在一些实施方案中，重构时公开的组合物的10mL含水样品包含小于600个尺寸大于或等于10微米的颗粒/ml；和/或小于60个尺寸大于或等于25微米的颗粒/ml。动态光散射(DLS)可以用来测量颗粒尺寸，但是它依赖于布朗运动，所以该技术可能检测不到一些较大的颗粒。激光衍射依赖于颗粒和悬浮介质之间折射率的差异。该技术能够检测亚微米到毫米范围内的颗粒。可以在纳米颗粒悬浮液中测定较小(例如约1-5重量％)量的较大颗粒。单颗粒光学传感(SPOS)使用稀释悬浮液的光阻来计数约0.5μm的个体颗粒。通过了解测量样品的颗粒浓度，可以计算出聚集体的重量％或聚集体浓度(颗粒/mL)。由于颗粒表面的脱水，在冻干过程中可能发生聚集体的形成。通过在冻干之前在悬浮液中使用冻干保护剂例如二糖可以避免该脱水。合适的二糖包括蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖，和/或其混合物。其它涉及的二糖包括曲二糖、黑曲霉糖、异麦芽糖、β,β-海藻糖、α,β-海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、gentiobiulose、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、芸香二糖、芦丁酮糖和木二糖。与起始悬浮液相比，重构显示等效的DLS尺寸分布。然而，在一些重构溶液中，激光衍射可以检测到尺寸>10μm的颗粒。此外，SPOS还可以检测浓度高于FDA指南(对于>10μm颗粒为104-105颗粒/mL)的尺寸>10μm的颗粒。在一些实施方案中，可以使用一种或多种离子卤化物盐作为糖之外的附加冻干保护剂，所述糖是例如蔗糖、海藻糖或其混合物。糖可以包括二糖、单糖、三糖和/或多糖，并且可以包括其它赋形剂，例如甘油和/或表面活性剂。任选地，可以包括环糊精作为另外的冻干保护剂。可以加入环糊精代替离子卤化物盐。或者，除了离子卤化物盐以外，还可以加入环糊精。合适的离子卤化物盐可以包括氯化钠、氯化钙、氯化锌或其混合物。其它合适的离子卤化物盐包括氯化钾、氯化镁、氯化铵、溴化钠、溴化钙、溴化锌、溴化钾、溴化镁、溴化铵、碘化钠、碘化钙、碘化锌、碘化钾、碘化镁或碘化铵，和/或其混合物。在一个实施方案中，约1至约15重量％的蔗糖可与离子卤化物盐一起使用。在一个实施方案中，冻干的药物组合物可以包含约10至约100mM的氯化钠。在另一个实施方案中，冻干的药物组合物可以包含约100至约500mM的二价离子氯化物盐，例如氯化钙或氯化锌。在又一个实施方案中，待冻干的悬浮液可以进一步包含环糊精，例如可以使用约1至约25重量％的环糊精。合适的环糊精可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。预期用于本文公开的组合物中的示例性环糊精包括羟丙基-β-环糊精(HPbCD)、羟乙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三-O-烷基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精和麦芽糖基-β-环糊精。在一个实施方案中，约1至约25重量％的海藻糖(例如约10至约15重量％，例如5至约20重量％)可以与环糊精一起使用。在一个实施方案中，冻干的药物组合物可以包含约1至约25重量％的β-环糊精。示例性组合物可以包含含有PLA-PEG、活性/治疗剂、约4至约6重量％(例如约5重量％)的蔗糖和约8至约12重量％(例如约10重量％)的HPbCD的纳米颗粒。在一个方面，提供了包含公开的纳米颗粒的冻干的药物组合物，其中当以约50mg/mL的纳米颗粒浓度在少于或约100mL的水性介质中重构冻干的药物组合物时，重构的适用于肠胃外给药的组合物包含小于6000，例如小于3000个的大于或等于10微米的微粒；和/或小于600，例如小于300个大于或等于25微米的微粒。微粒的数量可以通过方法例如USP32<788>的光阻颗粒计数试验，USP32<788>的显微镜颗粒计数试验，激光衍射和单颗粒光学传感来确定。在一个方面，提供了重构后适用于肠胃外使用的药物组合物，其包含多个治疗性颗粒，每个治疗性颗粒包含具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的共聚物；活性剂；糖；和环糊精。例如，共聚物可以是聚(乳)酸-嵌段-聚(乙)二醇共聚物。在重构时，100mL含水样品可以包含小于6000个尺寸大于或等于10微米的颗粒；和小于600个尺寸大于或等于25微米的颗粒。添加二糖和离子卤化物盐的步骤可以包括添加约5至约15重量％的蔗糖或约5至约20重量％的海藻糖(例如，约10至约20重量％的海藻糖)，以及约10至约500mM的离子卤化物盐。离子卤化物盐可以选自氯化钠、氯化钙和氯化锌，或其混合物。在一个实施方案中，还添加约1至约25重量％的环糊精。在另一个实施方案中，添加二糖和环糊精的步骤可以包括添加约5至约15重量％的蔗糖或约5至约20重量％的海藻糖(例如约10至约20重量％的海藻糖)，和约1至约25重量％的环糊精。在一个实施方案中，加入约10至约15重量％的环糊精。环糊精可选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。另一方面，提供了防止药物纳米颗粒组合物中的颗粒大量聚集的方法，包括向冻干的制剂中加入糖和盐以防止在重构时纳米颗粒的聚集。在一个实施方案中，还将环糊精加入到冻干制剂中。在又一个方面，提供了防止药物纳米颗粒组合物中的颗粒大量聚集的方法，包括向冻干制剂中加入糖和环糊精以防止在重构时纳米颗粒的聚集。涉及的冻干组合物可具有大于约40mg/mL的治疗性颗粒浓度。适合肠胃外给药的制剂在10mL剂量中可具有小于约600个尺寸大于10微米的颗粒。冻干可以包括在大于约-40℃，或者例如在小于约-30℃的温度下冷冻组合物，形成冷冻组合物；并干燥冷冻组合物以形成冻干组合物。干燥步骤可以在约-25至约-34℃或约-30至约-34℃的温度下在约50毫托下进行。治疗方法在一些实施方案中，本文公开的治疗性颗粒可用于疾病、病症和/或疾病状态的一种或多种症状或特征的治疗、缓和、改善、缓解、发作的延缓、进展的抑制、严重程度的减轻和/或发病率的降低。例如，所公开的治疗性颗粒可用于治疗疼痛和炎症存在的急性和/或慢性疾病状态。在一些情况下，所公开的治疗性颗粒可用作预防性疗法，用于预防疾病，例如癌症(例如结直肠癌)、心血管疾病和急性或慢性炎症可能是获得疾病的风险因素的任何疾病。在某些实施方案中，所公开的治疗性颗粒可用于治疗心血管疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎和莱特尔综合征)、急性痛风、痛经(即经痛)、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、炎症和组织损伤导致的轻度至中度疼痛、发热(即发烧)、肠梗阻和肾绞痛。在其他实例中，公开的包含NSAID(例如双氯芬酸，酮咯酸等)的治疗性颗粒可用于治疗需要其的患者的癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、急性淋巴细胞性白血病、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤或肺癌例如非小细胞肺癌。公开的用于治疗癌症(例如乳腺癌或前列腺癌)的方法可以包括将治疗有效量的公开的治疗性颗粒以实现所需结果所需的量和时间给予需要其的个体。在本发明的某些实施方案中，“治疗有效量”是对例如正在治疗的癌症的一种或多种症状或特征的治疗、缓和、改善、缓解、发作的延缓、进展的抑制、严重程度的减轻和/或发病率的降低有效的量。本文还提供了治疗方案，其包括将治疗有效量的公开的治疗性颗粒给予健康个体(即，不显示任何癌症症状和/或未被诊断患有癌症的个体)。例如，健康个体可以在癌症发展和/或癌症症状发作之前用本发明的靶向颗粒“免疫”；处于危险中的个体(例如，具有癌症家族史的患者；携带与癌症发展有关的一个或多个基因突变的患者；具有与癌症发展相关的遗传多态性的患者；被与癌症发展相关的病毒感染的患者；具有与癌症发展相关的习惯和/或生活方式的患者；等)可以基本上与癌症症状发作同时(例如，48小时内、24小时内或12小时内)进行治疗。当然，已知患有癌症的个体可以随时接受本发明的治疗。在其他实施方案中，公开的纳米颗粒可用于抑制癌细胞例如乳腺癌细胞的生长。如本文所用，术语“抑制癌细胞的生长(“inhibitsgrowthofcancercells”或“inhibitinggrowthofcancercells”)”是指任何减缓癌细胞增殖和/或迁移的速率，阻止癌细胞增殖和/或迁移，或杀死癌细胞，从而与未经处理的对照癌细胞的观察或预测的生长速率相比，癌细胞生长速率降低。术语“抑制生长”还可以指癌细胞或肿瘤的大小的减少或消失，以及其转移潜能的降低。优选地，细胞水平的这种抑制可以减小患者中癌症的尺寸，阻止生长，降低侵袭性或预防或抑制的转移。本领域技术人员可以通过多种合适的标记中的任何一个容易地确定癌细胞生长是否被抑制。例如，癌细胞生长的抑制可以通过在细胞周期的特定阶段阻滞癌细胞例如在细胞周期的G2/M期阻滞来证明。癌细胞生长的抑制也可以通过直接或间接测量癌细胞或肿瘤大小来证明。在人类癌症患者中，这样的测量通常使用公知的成像方法进行，例如磁共振成像、计算机化的轴向层析成像和X射线。癌症细胞生长也可以间接确定，例如通过确定循环癌胚抗原，前列腺特异性抗原或与癌细胞生长相关的其他癌症特异性抗原的水平。抑制癌症生长通常也与个体的存活期延长和/或健康和福祉增加相关。本文涉及的其它方法包括在需要其的患者中治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予公开的纳米颗粒，例如公开的具有双氯芬酸、酮咯酸等的纳米颗粒。本文还提供了给予患者包含活性剂的本文公开的纳米颗粒的方法，其中在给予患者后，与给予单独药剂相比(即，不像所公开的纳米颗粒)，这种纳米颗粒显著减少分布体积和/或显著减少游离Cmax。2012年6月26日授权的题为“载药聚合物纳米颗粒及其制备和使用方法”的美国专利第8,206,747号特此通过引用整体并入。实施例现在概括地描述的本发明，通过参考以下实施例将更容易理解，所述实施例仅为了说明某些方面和实施方案的目的而被包括，并且不旨在以任何方式限制本发明。实施例1制备PLA-PEG合成通过d,l-丙交酯的开环聚合实现，以α-羟基-ω-甲氧基聚(乙二醇)作为大分子引发剂，并且使用2-乙基己酸锡(II)作为催化剂在升高的温度下进行，如下所示(PEGMn≈5,000Da;PLAMn≈16,000Da;PEG-PLAMn≈21,000Da)。通过将聚合物溶解在二氯甲烷中，并将其沉淀在己烷和乙醚的混合物中来纯化聚合物。在烘箱中干燥从该步骤回收的聚合物。实施例3双氯芬酸纳米颗粒制备表1.使用不同分子量的PLA/PEG共聚物和掺杂PLA均聚物的双氯芬酸制剂。图3显示来自表1中纳米颗粒的双氯芬酸的体外释放。双氯芬酸释放在约1-2小时内完成。实施例2双氯芬酸胺纳米颗粒制备使用以下制备含有胺的双氯芬酸纳米颗粒:25%(w/w)理论药物90%(w/w)聚合物-PEG，16-5PLA-PEG、30-5PLA-PEG或50-5PLA-PEG%总固体=10%溶剂:21%苯甲醇，79%乙酸乙酯(w/w)双氯芬酸:胺=1:1等摩尔，或双氯芬酸:胺=1:0.5摩尔对于1克批量大小，将250mg药物加适当量的胺基于1:1或1:0.5摩尔比加入到第一小瓶中。向第二小瓶中加入750mg聚合物-PEG:16-5、30-5或50-5PLA-PEG。为了制备有机相，将4.5g21:79重量比的苯甲醇与乙酸乙酯各自添加到第一小瓶和第二小瓶中。涡旋混合物直到药物和胺溶解并且聚合物溶解。然后将药物/胺溶液和聚合物溶液合并并涡旋数分钟。制备16-5PLA-PEG制剂、30-5PLA-PEG制剂或50-5PLA-PEG制剂的水溶液。16-5PLA-PEG制剂含有在水中的0.0025％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯。30-5PLA-PEG制剂含有在水中的0.125％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯。50-5PLA-PEG制剂含有在水中的0.25％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯。通过将有机相以5:1的比例(水相:油相)混合到水溶液中形成乳液。将有机相倾入水溶液中，并使用手动均化器在室温下均化10秒以形成粗乳液。随后使该溶液通过高压均化器(110S)。对于16-5PLA-PEG制剂，将压力设定为25psi表压，用于一次谨慎通过以形成纳米乳液。对于30-5PLA-PEG制剂，将压力设定为25psi表压，用于两次谨慎通过以形成纳米乳液。对于50-5PLA-PEG制剂，将压力设定为45psi表压，用于两次谨慎通过以形成纳米乳液。在搅拌板上搅拌的同时，在<5℃下将该乳液淬灭入冷DI水中。淬灭剂与乳液的比例为8:1。然后将35%(w/w)吐温80的水溶液以100:1的比例(吐温80:药物)加入淬灭的乳液中。通过切向流过滤(TFF)浓缩纳米颗粒，然后渗滤以除去溶剂、未包封的药物和增溶剂。首先使用300KDaPall盒(2个膜)通过TFF将淬灭的乳液浓缩至大约100mL体积。随后使用约20个渗滤体积(2L)的冷DI水进行渗滤。通过向容器中加入100mL冷水并泵送通过膜来冲洗将体积最小化。将大约100-180mL的物质收集在玻璃瓶中并使用更小的TFF进一步浓缩至最终体积10-20mL。向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的最终浆液，然后在真空下在冷冻干燥器上加热干燥。然后测定上述一定体积干燥浆液中纳米颗粒的重量。将浓缩的蔗糖(0.666g/g)加入到最终的浆料样品中以获得10％的蔗糖溶液。通过过滤一部分最终浆液样品来确定0.45µm过滤的最终浆液的固体浓度，然后通过0.45µm注射器过滤器添加蔗糖。向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的过滤样品，然后在真空下在冷冻干燥器上加热干燥。将未过滤的最终浆液的剩余样品与蔗糖一起冷冻。表2.筛选双氯芬酸制剂的胺。实施例3双氯芬酸胺纳米颗粒的颗粒尺寸和载药量分析通过两种技术-动态光散射(DLS)和激光衍射分析颗粒尺寸。使用BrookhavenZetaPals仪器在25℃下在稀水性悬浮液中使用在90°散射的660nm激光进行DLS，并使用累积量法(Cumulants)和NNLS方法分析。用HoribaLS950仪器在稀水性悬浮液中，使用在90°散射的633nm的HeNe激光器和405nm的LED进行激光衍射，并使用Mie光学模型分析。DLS的输出与颗粒的流体动力学半径相关，其包括PEG“冠(corona)”，而激光衍射仪与PLA颗粒“核”的几何尺寸更紧密相关。表3、表4和5给出了上述颗粒的颗粒尺寸和载药量。表3.使用16/5PLA/PEG、双氯芬酸和胺制备的制剂。*:括号表示使用的双氯芬酸和胺的摩尔比。表4.使用30/5PLA/PEG、双氯芬酸和十二烷胺制备的制剂。表5.使用50/5PLA/PEG、双氯芬酸和胺制备的制剂。实施例4双氯芬酸的体外释放为了确定双氯芬酸从纳米颗粒的体外释放，将纳米颗粒悬浮于PBS中的10％吐温20的释放介质中，并在37℃下在漏槽条件下在水浴中温育。在特定的时间点收集样品。超速离心法用于从纳米颗粒中分离释放的药物。图4显示了对含有十二烷胺(DDA)、十四烷胺或三辛胺的16-5PLA-PEG制剂的体外释放研究的结果。与双氯芬酸游离酸纳米颗粒相比(图3)，在双氯芬酸中掺入胺在T=0时间点减慢了药物从纳米颗粒释放。但是，如图4所示，在T=2小时的第二时间点释放了超过90％的药物。图5显示了对具有十二烷胺的30-5PLA-PEG制剂的体外释放研究的结果。向双氯芬酸中加入十二烷胺明显影响双氯芬酸从纳米颗粒释放，其中纳米颗粒现在在T=0时间点保留了几乎所有药物并且在T=4小时时间点释放约30％双氯芬酸和在T=24小时时间点释放约80%双氯芬酸。图6显示对含有十二烷胺的50-5PLA-PEG制剂的体外释放研究的结果。如图6所示，当将十二烷胺加入到双氯芬酸中以形成使用50-5PLA/PEG聚合物的纳米颗粒时，与50/5PLA/PEG纳米颗粒中单独的双氯芬酸相比(参见图3，体外释放)，双氯芬酸释放显著更慢，其中纳米颗粒在T=4小时时间点释放约30％双氯芬酸和在T=24小时时间点释放约70％双氯芬酸。图7显示了对含有十二烷胺的16-5PLA-PEG、30-5PLA-PEG和50-5PLA/PEG制剂的体外释放研究的结果。如图7所示，30-5和50-5PLA-PEG纳米颗粒释放双氯芬酸比16-5PLA-PEG纳米颗粒更慢，其中30-5和50-5PLA-PEG纳米颗粒在T=4小时时间点释放约30％的双氯芬酸，在T=24小时时间点释放约70％的双氯芬酸，以及在T=48小时时间点释放约90％的双氯芬酸。相比之下，在T=4小时时间点，16-5PLA-PEG纳米颗粒释放出几乎所有的双氯芬酸。实施例5酮咯酸纳米颗粒制备表6.使用不同分子量的PLA/PEG共聚物和掺杂PLA均聚物的酮咯酸制剂。使用由PLA和PEG的共聚物制成的聚合物纳米颗粒作为载体，其中包封高达30%w/w的酮咯酸(游离酸)以制备制剂。从表1可以看出，发现16/5PLA/PEG聚合物制剂的载药量约为4.5％，表明只有15-24％的药物包封效率。当用50/5PLA/PEG配制纳米颗粒时，酮咯酸的包封效率仅为0.13％载药量，因此包封效率为0.43％。将高分子量PLA均聚物(80kDa)掺入16/5PLA/PEG中也仅显示0.17％的载药量。图8显示来自表6中纳米颗粒的酮咯酸的体外释放。酮咯酸的释放在约2小时内完成。表7.固体浓度和胆酸钠(SC)浓度对具有50/5PLA/PEG共聚物的酮咯酸装载量的影响。制备固体浓度为10％、15％和20％并具有固定的药物与聚合物比例(30:70)的制剂以研究固体浓度对载药量的影响(表7)。随着固体的减少，胆酸钠(SC)的水平也降低以达到合适的颗粒尺寸。具有10％固体浓度和较低SC的制剂提供了比具有15和20％固体的制剂更高的载药量。实施例6酮咯酸胺纳米颗粒制备使用下列制备含胺的酮咯酸纳米颗粒:10%、20%和30%(w/w)理论药物70%、80%和90%(w/w)聚合物-PEG，16-5PLA-PEG、30-5PLA-PEG，或50-5PLA-PEG%总固体=10%、20%或30%溶剂:21%苯甲醇，79%乙酸乙酯(w/w)酮咯酸:胺=1:1等摩尔，或酮咯酸:胺=1:0.5摩尔对于1克批量大小，将300mg药物加适当量的胺基于1:1摩尔比加入到第一小瓶中。向第二个小瓶中加入700mg聚合物-PEG:16-5、30-5或50-5PLA-PEG。为了制备有机相，将4.5g21:79重量比的苯甲醇与乙酸乙酯各自添加到第一小瓶和第二小瓶中。涡旋混合物直到药物和胺溶解并且聚合物溶解。然后将药物/胺溶液和聚合物溶液合并并涡旋数分钟。制备16-5PLA-PEG制剂、30-5PLA-PEG制剂或50-5PLA-PEG制剂的水溶液。16-5PLA-PEG制剂含有在水中的0.0025％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯。30-5PLA-PEG制剂含有在水中的0.125％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯。50-5PLA-PEG制剂含有在水中的0.25％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯。通过将有机相以5:1的比例(水相:油相)混合到水溶液中形成乳液。将有机相倾入水溶液中，并使用手动均化器在室温下均化10秒以形成粗乳液。随后使该溶液通过高压均化器(110S)。对于16-5PLA-PEG制剂，将压力设定为25psi表压，用于一次谨慎通过以形成纳米乳液。对于30-5PLA-PEG制剂，将压力设定为25psi表压，用于两次谨慎通过以形成纳米乳液。对于50-5PLA-PEG制剂，将压力设定为45psi表压，用于两次谨慎通过以形成纳米乳液。在搅拌板上搅拌的同时，在<5℃下将该乳液淬灭入冷DI水中。淬灭剂与乳液的比例为8:1。然后将35%(w/w)吐温80的水溶液以100:1的比例(吐温80:药物)加入淬灭的乳液中。通过切向流过滤(TFF)浓缩纳米颗粒，然后渗滤以除去溶剂、未包封的药物和增溶剂。首先使用300KDaPall盒(2个膜)通过TFF将淬灭的乳液浓缩至大约100mL体积。随后使用约20个渗滤体积(2L)的冷DI水进行渗滤。通过向容器中加入100mL冷水并泵送通过膜来冲洗将体积最小化。将大约100-180mL的物质收集在玻璃瓶中并使用更小的TFF进一步浓缩至最终体积10-20mL。向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的最终浆液，然后在真空下在冷冻干燥器上加热干燥。然后测定所述一定体积的干燥浆液中纳米颗粒的重量。将浓缩的蔗糖(0.666g/g)加入到最终的浆料样品中以获得10％的蔗糖溶液。通过过滤一部分最终浆液样品来确定0.45µm过滤的最终浆液的固体浓度，然后通过0.45µm注射器过滤器添加蔗糖。向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的过滤样品，然后在真空下在冷冻干燥器上加热干燥。将未过滤的最终浆液的剩余样品与蔗糖一起冷冻。表8.筛选酮咯酸制剂的胺。实施例7酮咯酸胺纳米颗粒的颗粒尺寸和载药量分析通过两种技术-动态光散射(DLS)和激光衍射分析颗粒尺寸。使用BrookhavenZetaPals仪器在25℃下在稀水性悬浮液中使用在90°散射的660nm激光进行DLS，并使用累积量法(Cumulants)和NNLS方法分析。用HoribaLS950仪器在稀水性悬浮液中，使用在90°散射的633nm的HeNe激光器和405nm的LED进行激光衍射，并使用Mie光学模型分析。DLS的输出与颗粒的流体动力学半径相关，其包括PEG“冠(corona)”，而激光衍射仪与PLA颗粒“核”的几何尺寸更紧密相关。表9给出了上述颗粒的颗粒尺寸和载药量。表9.使用16/5PLA/PEG、双氯芬酸和胺制备的制剂。*:括号表示使用的酮咯酸和胺的摩尔比。实施例8酮咯酸的体外释放为了确定酮咯酸从纳米颗粒的体外释放，将纳米颗粒悬浮于PBS中的10％吐温20的释放介质中，并在37℃下在漏槽条件下在水浴中温育。在特定的时间点收集样品。超速离心法用于从纳米颗粒中分离释放的药物。图9显示了对含有十二烷胺(DDA)的16-5PLA-PEG制剂的体外释放研究的结果。与酮咯酸游离酸纳米颗粒相比(图8)，在酮咯酸中掺入胺在T=0时间点减慢了药物从纳米颗粒释放，将突释从约70%降低至约30%。但是，如图9所示，在T=1小时的第二时间点释放了超过90％的药物。图10显示了对具有十二烷胺(DDA)的30-5PLA-PEG制剂的体外释放研究的结果。向酮咯酸中加入十二烷胺明显影响酮咯酸从纳米颗粒释放，其中纳米颗粒现在在T=0时间点保留了几乎所有药物并且在T=2小时时间点释放约45%至约65%酮咯酸和在T=4小时时间点释放约70%至约80%酮咯酸。图11显示对含有十二烷胺(DDA)、十四烷胺或三辛胺的50-5PLA-PEG制剂的体外释放研究的结果。如图11所示，当将十二烷胺或十四烷胺加入到酮咯酸中以形成使用50-5PLA/PEG聚合物的纳米颗粒时，与50/5PLA/PEG纳米颗粒中单独的酮咯酸相比(参见图8，体外释放)，酮咯酸释放显著更慢，其中纳米颗粒在T=4小时时间点释放约25%至约45%酮咯酸和在T=24小时时间点释放约85%至95%酮咯酸。图12显示了对含有十二烷胺(DDA)、苯乙苄胺或苄星的50-5PLA/PEG制剂的体外释放研究的结果。如图12所示，含十二烷胺的纳米颗粒释放酮咯酸比含苄星的纳米颗粒更慢，并且含苄星的纳米颗粒释放酮咯酸比含苯乙苄胺的纳米颗粒更慢，其中含苄星的纳米颗粒在T=4小时的时间点释放约52％的酮咯酸，并且含苯乙苄胺的纳米颗粒在T=4小时的时间点释放约72％的酮咯酸。图13显示了对含有十二烷胺(DDA)的16-5PLA/PEG、30-5PLA/PEG和50-5PLA/PEG制剂的体外释放研究的结果。如图13所示，观察到较高的聚合物分子量与较慢的酮咯酸释放相关的趋势。实施例9乳液制备下面总结用于制备水性悬浮液中载药纳米颗粒(在蔗糖中10重量％，含有约10重量％药物的3-5重量％聚合物纳米颗粒，相对于颗粒重量)的一般乳液程序。有机相由30％固体(wt%)形成，包括24％聚合物和6％活性剂。有机溶剂是乙酸乙酯(EA)和苯甲醇(BA)，其中BA占有机相的21％(wt%)。有机相以大约1:2的比例(油相:水相)与水相混合，其中水相包含在水中的0.25％胆酸钠、2％BA和4％EA(wt%)。初级乳液通过在简单混合下或通过使用转子定子均化器将两相组合而形成。然后通过使用高压均化器使初级乳液形成细乳液。然后通过在搅拌下加入到冷却淬灭剂(0-5℃)去离子水中来淬灭细乳液。淬灭剂:乳液比例为约10:1。然后，将35%(wt%)的吐温-80溶液加入淬灭剂中以获得总计约4％的吐温-80。然后将纳米颗粒分离并通过超滤/渗滤浓缩。在制备具有抑制Tg的快速释放纳米颗粒的示例性程序中，50％的聚合物是聚丙交酯-聚(乙二醇)二嵌段共聚物(PLA-PEG;16kDa-5kDa)，而50％的聚合物是聚(D,L-丙交酯)(PLA;8.5kDa)。在制备具有增加的Tg的正常释放纳米颗粒的示例性程序中，100％的聚合物是聚丙交酯-聚(乙二醇)二嵌段共聚物(PLA-PEG;16kDa-5kDa)。在制备具有增加的Tg的缓释纳米颗粒的示例性程序中，50％的聚合物是聚丙交酯-聚(乙二醇)二嵌段共聚物(PLA-PEG;16kDa-5kDa)，而50％的聚合物是聚(D,L-丙交酯)(PLA;75kDa)。实施例10罗非昔布纳米颗粒使用上述程序包封罗非昔布。表I和图14显示了药物从由具有80kDaPLA的16/5PLA/PEG、50/5PLA/PEG、65/5PLA/PEG和65/5PLA/PEG制成的纳米颗粒的释放。使用离心法在PBS中的10％T20释放介质中进行体外释放测试。表10.不同分子量的PLA/PEG共聚物中和掺杂PLA均聚物时罗非昔布的制剂。采取另一种调节罗非昔布的快速释放的方法，该方法是通过将罗非昔布络合到疏水性环糊精来制备有效的较大尺寸的药物以及制造更疏水的实体。基于BA/EA中的高溶解度以及大分子量的环糊精，选择七(2,3,6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精和丁基-β-环糊精。具有疏水性环糊精的罗非昔布制剂是:5%(w/w)理论药物；35%(w/w)疏水性环糊精:七(2,3,6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、三乙酰基-环糊精和丁基-β-环糊精；60%(w/w)聚合物-PEG,(47-5PLA-PEG)；％总固体=10％；溶剂:21％苯甲醇，79％乙酸乙酯(w/w)。1克批量大小:将50mg罗非昔布+350mg适当疏水性[CD]+600mg47/5PLA-PEG溶于9克预混苯甲醇和乙酸乙酯(1.89克BA+7.11克EA)过夜。如下制备纳米颗粒。制备有机溶液1.1有机溶液制备1.1.1称出50mg罗非昔布到20mL玻璃瓶中。1.1.2对于每种不同的疏水性环糊精，将300mg适当的疏水性环糊精加入到罗非昔布中。1.1.3也称量出600mg的47/5PLA/PEG到小瓶中。1.1.4加入9克BA/EA混合物(21/79重量比)并涡旋直到所有组分溶解(过夜)。制备水溶液:1.2对于47/5PLA-PEG制剂:于水中的0.3%胆酸钠，2%苯甲醇，4%乙酸乙酯。1.2.1向1L瓶中加入3g胆酸钠和937gDI水并在搅拌板上混合直至溶解。1.2.2将20g苯甲醇和40g乙酸乙酯加入胆酸钠/水中并在搅拌板上混合直到溶解。乳液制剂。水相与油相的比例为5:1。1.3将有机相倾入水溶液中，并使用手动均化器在室温下均化10秒以形成粗乳液。1.3.1使溶液通过高压均化器(110S)。1.3.2对于47-5PLA-PEG制剂，将压力设定为45psi表压，用于3次谨慎通过以形成纳米乳液。纳米颗粒的形成1.4在搅拌板上搅拌的同时在<5C下将乳液倾入淬灭剂(D.I.水)中。淬灭剂与乳液的比例为10:1。1.5加入在水中的35%(w/w)吐温80以100:1吐温80与药物的比例淬灭。1.6通过TFF浓缩纳米颗粒。1.7用300kDaPall盒(2个膜)在TFF上将淬灭剂浓缩至~100mL。1.8渗滤~20个渗滤体积(2升)的冷DI水。将体积降至最低体积。1.9向容器中加入100mL冷水并泵送通过膜以冲洗。1.10收集玻璃瓶中的物质，100-180mL1.11在较小的TFF上进一步将纳米颗粒浓缩至最终体积为10-20mL。测定未过滤的最终浆液的固体浓度:1.12向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的最终浆液，在冷冻干燥器/烘箱上真空干燥。1.13测定所述一定体积的干燥浆液中纳米颗粒的重量。2.将蔗糖粉末加入最终的浆液样品中以获得10％蔗糖。3.测定0.45um过滤最终浆液的固体浓度:3.1在通过0.45µm注射器过滤器添加蔗糖之前，过滤约一部分最终浆液样品。3.2向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的过滤样品，并在真空烘箱中干燥。将未过滤的最终浆液的剩余样品与蔗糖一起冷冻。表11显示了具有三种不同疏水性环糊精的纳米颗粒的罗非昔布装载量和尺寸。表11。使用离心机在PBS中的10％T20释放介质中对选择的制剂进行体外释放测试，并显示于图15中。从图15中可以看出，将7(三-O-苯甲酰基)-β-CD和7(三乙酰基)-β-CD掺入具有罗非昔布的纳米颗粒明显减慢了罗非昔布从NP的释放，而丁基-β-CD不会减慢罗非昔布释放。与纳米颗粒中单独的罗非昔布相比(图14)，在罗非昔布中掺入某种疏水性[CD]表现出罗非昔布的受控释放(图15)。疏水性[CD]的这种明显影响可能表明7(三-O-苯甲酰基)-β-CD和7(三乙酰基)-β-CD与罗非昔布可能的相互作用，如包合/络合。实施例11塞来昔布纳米颗粒使用上述程序将塞来昔布纳米颗粒包封，其中20%-30%(w/w)理论药物，wt.%70-80%(w/w)聚合物-PEG和/或均聚物(D,L形式),wt.%.％总固体=20％和30％wt.%；溶剂:21%(BA)苯甲醇，79％(EA)乙酸乙酯(w/w)，除非另有说明，(MeCl2)二氯甲烷，wt.%。表12表明PLA(聚乳酸)分子量和添加PLA/PLA-PEG掺合物对载药量和体外释放的影响:表12。向制剂中加入各种分子量的PLA-PEG、16k-5kPLA-PEG、50k-5kPLA-PEG、80kPLA掺合物导致13-18％的载药量，体外释放70-98％，在漏槽条件下在回旋振荡下在37℃温育1小时后释放药物。用苯甲醇:二氯甲烷(21:79w/w)比例的溶剂掺合物制备的用L-型16k-5kPLA-PEG(即聚(l-乳)酸-PEG)生产的制剂产生2.58％的显著低的载药量，1小时的体外释放为94.9％。相对于无定形的D,L-型，添加结晶的L-型16k-5kPLA-PEG大大减少了药物的包封。制备各种载药纳米颗粒，使用5-30%(w/w)理论药物，wt.%70-95%(w/w)聚合物-PEG和/或均聚物(D,L形式)，wt.%.％总固体=20％和30％wt.%溶剂:21％(BA)苯甲醇，79％(EA)乙酸乙酯(w/w),wt.%，如表K所示。表13塞来昔布载药量对载药量和体外释放的影响:。表13指示纳米颗粒的载药量影响药物释放。载药量影响50-5和65-5/75-5PLA-PEG聚合物-PEG，而对于16-5PLA-PEG，载药量不影响释放。对于16-5PLA-PEG聚合物，122和129nm的相似颗粒尺寸导致98-99％的药物释放，而与载药量无关。对于50-5PLA-PEG聚合物，较低装载量3.48％导致在一小时时间点药物释放79％，而在较高装载量18.3％下药物释放为96％，两者颗粒尺寸相似。具有65-5和75-5PLA-PEG的制剂分别具有14.49％和4.47％的载药量，并且药物释放分别为71％和44％，导致药物释放最慢，但是这些批次具有更大的颗粒尺寸。低载药量纳米颗粒也由5%(w/w)理论药物wt.%；95%(w/w)聚合物-PEG和/或均聚物，wt.%总固体=20-30％，wt.%溶剂:21%(BA)苯甲醇，79%(EA)乙酸乙酯(w/w),wt.%形成。表14:在低载药量下纳米颗粒尺寸对体外释放的影响:。表14表明，在相似的载药量下，颗粒尺寸影响药物释放，随着颗粒尺寸增加，体外释放减慢。随着50-5PLA-PEG聚合物的颗粒尺寸从146nm增加到310nm，1小时的药物释放从79％下降到28％。另外这种趋势在16-5PLA-PEG中观察到。对于164nm的颗粒，一小时药物释放是96％，而对于370nm颗粒，药物释放是76％。用20%(w/w)理论药物，wt.%80%(w/w)聚合物-PEG和/或均聚物，wt.%%总固体=20%,wt.%溶剂:21％(BA)苯甲醇，79%(EA)乙酸乙酯(w/w)，除非另有说明，(MeCl2)二氯甲烷，100%,wt.%制备具有聚己内酯的另一制剂。表15显示了PCL(聚己内酯)分子量和加入PLA/PLA-PEG掺合物对载药量和体外释放的影响:表15。加入各种分子量PCL(聚己内酯)，16.3k-5kPCL-PEG、8k、30k、60k、92kPCL与45k-5kPLA-PEG的掺合物，导致载药量为0.8％-13％，体外释放70-98％，在漏槽条件下在回旋振荡下在37℃温育1小时后释放药物。使用20%(w/w)理论药物,wt.%;60%(w/w)聚合物-PEG,wt.%;20%(w/w)添加剂,wt.%%总固体=20%,wt.%;溶剂:21%(BA)苯甲醇,79%(EA)乙酸乙酯(w/w),wt.%制备具有疏水性试剂的另一种制剂，所述疏水性试剂可以与聚合物基质氢键结合并影响载药量和体外释放。在表16中显示了可以与聚合物基质氢键结合的疏水性分子的添加对载药量和体外释放的影响:表16。添加n-乙酰基-L-酪氨酸乙酯、琥珀酸维生素E或双羟萘酸导致9-18％的可接受的载药量。在一小时的时间点释放83-97％的药物。使用下列制备具有亲水和疏水剂的制剂:20%-30%(w/w)理论药物,wt%；35%-60%(w/w)聚合物-PEG,wt.%；5%-35%(w/w)添加剂,wt.%；%总固体=14-20%,wt.%；溶剂:21%(BA)苯甲醇,79%(EA)乙酸乙酯(w/w),wt.%,以与苯甲醇:乙酸乙酯掺合物等比例添加的二甲基亚砜(DMSO)，如表17所示:表17。亲水性环糊精即羟丙基-β-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的加入产生12-15％的可接受的载药量，1小时释放94-98％的药物。掺入咖啡因(可能与药物形成π-π相互作用)，导致15％的载药量，在1小时时间点释放93％的药物。评估了具有羟基的疏水线性和大体积分子，即十二烷二醇、月桂酰脂质和没食子酸丙酯可能与聚合物形成氢键或给基质增加疏水性，导致载药量为10-20％，但在一小时的时间点释放大于90％的药物。使用下列制备具有β-环糊精的制剂:6%-26%(w/w)理论药物,wt%；40%-60%(w/w)聚合物-PEG,wt.%；0.10-1摩尔比的β-环糊精与1摩尔比的药物；溶剂:21%(BA)苯甲醇，79%(EA)乙酸乙酯(w/w),wt.%。添加疏水性β-环糊精对载药量和体外释放的影响如表18所示。加入疏水性环糊精，即2,3,6三-o-苯甲酰基-b-CD、三乙酰基-b-CD和丁基-b-CD导致载药量为1.6-17％，取决于目标载药量，1小时释放56-93％的药物。以0.35:1摩尔比的b-CD:药物加入2,3,6三-o-苯甲酰基-b-环糊精，其中低载药量为3.26％，导致药物释放最慢。用增加载药量5.4-16.78％制备的其他批次导致更快的释放，在一小时释放77-92％的药物。在较低载药量下加入其他β-环糊精，三乙酰基-b-CD和丁基-b-CD，相对于2,3,6三-o-苯甲酰基-b-CD，没有显示出较慢的药物释放。实施例12采用BA/EA与水混溶性溶剂的混合物作为有机相溶剂的塞来昔布纳米颗粒制备二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)被归类为用于制备纳米颗粒的纳米沉淀方法的溶剂，并且由于它们的水混溶性质通常未用作通过O/W纳米乳液法制备纳米颗粒的有机溶剂的一部分。纳米颗粒使用BA或BA/EA与水混溶性溶剂二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合物，使用纳米乳液法形成。使用100mg药物和900mg聚合物，以1克批次制备制剂。所有制剂均使用10%(w/w)理论载药量，90%(w/w)45-5PLA-PEG和10％总固体(组131-150-2除外)。塞来昔布被用作模型药物。仅使用21/79BA/EA作为有机相溶剂用纳米乳液方法制备的纳米颗粒(组131-133-6)是对照。组131-133-1、2、3、4、5使用21/79BA/EA与DMSO的混合物作为有机相溶剂制备，BA/EA含量范围为98％至50％。组131-150-4、5、6、2使用21/79BA/EA与DMF的混合物作为有机相溶剂制备，BA/EA含量范围为98％至33％。配制条件列于表19中。关于所有制剂的颗粒尺寸、载药量和固体浓度的表征数据汇编于表20中。对照批次和使用(BA/EA)与DMSO的混合物作为有机相溶剂的批次的体外释放显示在表21和图16中。表19.配制条件。表20.纳米颗粒性质。表21.对照批次和使用(BA/EA)与DMSO的混合物的批次的体外释放。在加入DMSO或DMF后，如上所述处理所有制剂。使用纳米乳液方法制造纳米颗粒的程序(组131-133-3):药物/聚合物溶液的制备1.1向20mL玻璃瓶中加入塞来昔布，100mg。1.2向药物中加入990mg二甲基亚砜，涡旋至澄清。1.3通过称量21gBA和79gEA制备21/79BA/EA混合物。1.4向新的20mL玻璃瓶中加入900mg聚合物-PEG。1.5向聚合物中加入8010mg21/79BA/EA混合物并涡旋至溶解。1.6配制前通过向药物溶液中加入聚合物溶液将药物与聚合物溶液混合，并涡旋。水溶液的制备:在水中的0.4％胆酸钠、2％苯甲醇和4％乙酸乙酯:1.7向1L瓶中加入4g胆酸钠和956gDI水并在搅拌板上混合直至溶解。1.8向胆酸钠/水中加入20g苯甲醇和40g乙酸乙酯，并在搅拌板上混合直至溶解。形成乳液。水相与油相的比例为5:11.9将有机相倾入水溶液中，并使用手动均化器在室温下均化10秒以形成粗乳液。1.10使溶液通过高压均化器(110S)，将压力设定为25psi表压，用于1次通过。形成纳米颗粒1.11在搅拌板上搅拌的同时在<5C下将乳液倾入淬灭剂(D.I.水)中。淬灭剂与乳液的比例为5:1。通过TFF浓缩纳米颗粒1.12用300kDaPall盒(2个膜)在TFF上浓缩淬灭剂至~200mL。1.13渗滤~20个渗滤体积(4升)冷DI水。将体积降至最低体积。1.14向容器中加入100mL冷水并泵送通过膜以冲洗。收集玻璃瓶中的物质，50-100mL。测定未过滤的最终浆液的固体浓度:1.15向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的最终浆液，在80℃的真空烘箱中真空干燥。1.16测定所述一定体积的干燥浆液中纳米颗粒的重量。将浓缩的蔗糖(0.111g/g)加入到最终的浆液样品中以获得10％的蔗糖。测定0.45um过滤的最终浆液的固体浓度:1.17在通过0.45µm注射器过滤器添加蔗糖之前，过滤约一部分最终浆液样品。1.18向去皮重的20mL闪烁管中加入一定体积的过滤样品，并在80℃真空烘箱中真空干燥。将未过滤的最终浆液的剩余样品与蔗糖一起冷冻。对于所有制剂，纳米颗粒的产率是足够的并且在TFF后收集，固体浓度范围为5-8mg/mL。NP产率均高于50％，除具有较低(BA/EA)含量的两批外，即具有50%(BA/EA)的组131-133-5和具有33%(BA/EA)的组131-150-2。BA/EA含量≥50％的所有批次的颗粒尺寸均很好地控制在140-160nm范围内。所有制剂的载药量等于或高于对照。这些结果表明使用这些混合物改善载药量的可能性。使用(BA/EA)与DMSO的混合物的批次的体外释放曲线与来自对照批次组131-133-6的释放重叠。将水混溶性溶剂加入到有机相中不影响纳米颗粒的体外释放。总体而言，通过向有机相中加入水混溶性溶剂DMSO或DMF至高达50％，可以使用纳米乳液方法制备纳米颗粒，而不改变纳米颗粒的体外释放。以前不能包封或包封效率低的药物可能使用这些改良有机相溶剂进行包封。等同本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。这样的等同物旨在由以下权利要求涵盖。参考引用本文引用的所有专利、公开的专利申请、网站和其他参考文献的全部内容特此通过引用全文明确地并入本文。当前第1页1 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