本申请要求于2015年12月17日提交的美国临时申请号62/268,874的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。本申请还涉及于2012年3月23日提交的美国非临时申请号13/428,849，于2012年2月9日提交的临时申请号61/596,808以及于2011年3月23日提交的美国临时申请号61/466,809，其中每件申请的全部内容通过引用并入本文。本公开一般涉及用作阿片受体配体的化合物家族和用作细胞色素p450抑制剂的化合物家族的组合，用于但不限于治疗疼痛，抑郁症和其他疾患或病症。
背景技术：
：阿片受体(or)介导吗啡和吗啡样阿片类物质的作用，包括大多数临床镇痛药。已经描述了三种分子上和药理学上不同的阿片受体类型：δ、κ和μ。此外，每种类型都被认为具有子类型。这三种阿片受体类型似乎在细胞水平上共享相同的功能机制。例如，阿片受体的活化引起腺苷酸环化酶的抑制，并且募集β-抑制蛋白(β-arrestin)。当治疗剂量的吗啡给予患有疼痛的患者时，患者报告疼痛不那么强烈、不那么不舒服或完全消失。除了体验痛苦缓解之外，一些患者体验欣快。然而，当吗啡以选定的缓解疼痛的剂量给予无痛个体时，体验并不总是令人愉悦；通常是恶心，并且也可能发生呕吐。困倦、无法集中注意力、心理困难、情绪淡漠、体力活动减少、视觉敏锐度降低以及嗜睡可能随之发生。持续需要新型or调节剂用作镇痛药。还需要or激动剂作为副作用减少的镇痛药。还需要or激动剂作为副作用减少的镇痛药，用于治疗疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管反流、神经性和精神性病症、泌尿和生殖病症、用于药物和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的剂、心血管剂和/或用于治疗呼吸疾病和咳嗽的剂。还存在提高or激动剂的生物利用度的进一步需要。本公开内容满足这些需求以及其它需求。技术实现要素：在一些实施方式中，提供了药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包括具有式，或其药学上可接受的盐的化合物，其中：r21和r22独立为h或ch3；d1是任选取代的芳基；b3是h或任选取代的烷基；以及b5是任选取代的芳基或杂芳基；cyp2d6抑制剂和cyp3a4抑制剂中的至少一种；以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药物组合物包括具有式，或其药学上可接受的盐的化合物，其中：d1是任选取代的芳基；b3是h或任选取代的烷基；b5是任选取代的芳基或杂芳基；cyp2d6抑制剂和cyp3a4抑制剂中的至少一种；以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中，提供固定剂型。在一些实施方式中，固定剂型包括具有式，或其药学上可接受的盐的化合物，其中：r21和r22独立为h或ch3；d1是任选取代的芳基；b3是h或任选取代的烷基；以及b5是任选取代的芳基或杂芳基；以及cyp2d6抑制剂和cyp3a4抑制剂中的至少一种。在一些实施方式中，提供了治疗疼痛的方法，其中该方法包括对受试者给药本文所述的任何药物组合物或固定剂型。在一些实施方式中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方式中，提供了治疗抑郁症的方法，其中该方法包括对受试者给药本文所述的任何药物组合物或固定剂型。在一些实施方式中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方式中，提供了治疗疼痛和抑郁症的方法，其中该方法包括对受试者给药本文所述的任何药物组合物或固定剂型。在一些实施方式中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方式中，提供了提高具有式，或其药学上可接受的盐的化合物在受试者中的生物利用度的方法，其中r21和r22独立为h或ch3；d1是任选取代的芳基；b3是h或任选取代的烷基；以及b5是任选取代的芳基或杂芳基，其中该方法包括将该化合物或其药学上可接受的盐与至少一种细胞色素p450抑制剂给药受试者。在一些实施方式中，受试者是有需要的受试者。具体实施方式本申请描述了具有独特谱的化合物(or配体)家族。本文所述的化合物用作阿片受体(or)介导的信号转导的激动剂或拮抗剂。这些受体的配体可用作治疗与or相关的病状，包括疼痛和疼痛相关疾患。化合物还包括式i：其中：a1是空、ch2、chr1、cr1r2、ch、cr1、o、s、so、so2、nh或nr1；a2是空、ch2、chr5、cr5r6、ch、cr5、o、s、so、so2、nh或nr5；a3是空、ch2、chr7、cr7r8、o、s、so、so2、nh、nr7、ch或cr7；a4是空、ch2、式c(ch2)n的环，其中n＝2-5、chr9、cr9r10、o、s、so、so2、nh、nr9、ch或cr9；并且a5是空、ch2、chr11、cr11r12、ch2ch2、chr11ch2、ch2chr11、chr11chr12、o、s、so、so2、nh、nr11、ch或cr11。5个aa(具体为a1、a2、a3、a4、a5)中不超过2个可以同时为空。从a1至a5的杂原子的数目不能同时超过2，且环结构中的o-o、s-o；s-s；s-n的片段排出在该组合之外。包含a1、a2、a3、a4、a5和连接至d1的碳的环可以与另一个环诸如苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩或哒嗪稠合，但不限于这些实例，其中得到的双环是化学稳定的且可以合成的。还应该了解的是，上述稠环可以被氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基和其它小取代基基团多重取代。a1和a2、a2和a3、a3和a4、a4和a5之间的键可以独立为单键或双键。a1和a2、a2和a3、a3和a4、a4和a5之间的键不可以同时为双键。a2和a4可以由碳桥连接。这些桥的实例包括–ch2-和-ch2ch2-。b1是ch2、chr13、cr13r14、o、s、so、so2、nh、nr13、cr13或co。b2是ch2、chr15、cr15r16、cr15或co。b3是h、烷基、支链烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、直链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基。b4是空、c1-c6烷基、ch2、ch2ch2、chr19、cr19r20或co。在一些实施方式中，当b4是烷基时，氢中的一个或多个可以被氘替代。b5是烷基、支链烷基、卤代烷基、碳环取代的烷基、芳基、碳环或芳基烷基。芳基、碳环(非芳香族)/杂环(具有1-3个杂原子的非芳香族，包括o、n、s)可以是未取代的或被小取代基基团取代的。小取代基基团可以是氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、碳环或碳环烷基。在一些实施方式中，小取代基基团选自f、cl、br、ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu、cn、oh、ome、oet、o-ipr、ocf3、nh2、nhme、nme2、甲氧基羰基、甲磺酰基、ph、苄基、meso2、甲酰基以及乙酰基。碳环可以包含双键，但它们不应该是芳香族的。d1是芳基基团或碳环。芳基基团或是单环芳香基团或双环芳香基团，其可以在芳香基团中包含杂原子(如杂芳基)。以下结构是代表性芳基基团的一些实例，但芳基基团不限于这些实例：碳环或是单环或是双环非芳香环系统。以下结构是代表性碳环的一些实例，但碳环不限于这些实例：其中碳环实例中的x1和x2独立为o、s、n、nh或nr18。芳基基团可以独立地被氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基和/或其它小取代基基团单取代或多重取代。在一些实施方式中，小取代基基团选自f、cl、br、ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu、cn、oh、ome、oet、o-ipr、ocf3、nh2、nhme、nme2、甲氧基羰基、甲磺酰基、ph、苄基、甲酰基以及乙酰基。d1是芳基或碳环。r1、r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r18、r19和r20独立为：氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、芳基、芳基烷基、碳环、碳环烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、卤代烷基羰基、支链卤代烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基。在一些实施方式中，r1、r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r18、r19和r20独立为f、cl、br、ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu、cn、oh、ome、oet、o-i-pr、甲氧基羰基、苯基、苄基、甲酰基或乙酰基，只要得到的结构是稳定的。r1和r2、r5和r6、r7和r8、r9和r10、r11和r12、r13和r14、r15和r16、r19和r20或r15和r19可以行成单环。me是甲基；et是乙基；i-pr是异丙基；t-bu是叔丁基；ph是苯基。在一些实施方式中，以下化合物可以从该类化合物中排除：1)2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚2)2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚3){2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺4){2-[(4s*,4r*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1r)-1-苯基乙基]胺5){2-[(4s*,4r*)-2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(1s)-1-苯基乙基]胺6)苄基({2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基})胺7)2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚8)苄基[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺9){2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺10)[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺11){2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺12)[(4-氯苯基)甲基]({2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺13)苄基({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺14)[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]({2-[2-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺15)4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]-n,n-二甲基苯胺16)苄基({2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺17){2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}(1-苯基乙基)胺18)[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺19){2-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺20)[(3,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺本申请还描述了具有式ii-1和ii-2的结构的化合物：其中a2是ch2、chr5、cr5r6；a4是ch2、chr9、cr9r10或式c(ch2)n的环，其中n＝2-5。另外r5r6、r9和r10独立为ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu或苯基。另外r5和r6，或r9和r10可以形成单环的碳环。a2和a4可以由碳桥连接。该桥可以是–ch2-或-ch2ch2-。另外，b3选自以下基团：h、烷基、支链烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基以及烷基磺酰基。在一些实施方式中，b3是c1-c5烷基。在一些实施方式中，b3是h。另外b4是空、c1-c6烷基、ch2、ch2ch2、chr19、cr19r20或co。另外，r19和r20可形成式(ch2)n的单环，其中n＝2-4。b5是烷基、支链烷基、碳环、碳环取代的烷基、芳基或芳基烷基。另外d1是芳基。芳基基团的实例如上文所示。每个芳基基团可以独立地被f、cl、br、ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu、cn、oh、ome、oet、o-ipr、ocf3、nh2、nhme、nme2、甲氧基羰基、ph、苄基、甲酰基以及乙酰基单取代或多重取代。也就是说，每个芳基基团可以被相同的取代基(即2个氯基团)多重取代，或恰好被多重取代，尽管被不同的基团(例如具有1个氯和1个甲基基团的芳基基团将被认为是多重取代)。该申请还描述了具有式iii的结构的化合物：其中a2是ch2、chr5或cr5r6；a4是ch2、chr9、cr9r10或式c(ch2)n的环，其中n＝2-5。另外r5、r6、r9和r10独立地为ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu或苯基。r5和r6，或r9和r10可以形成单环的碳环。a2和a4可以由碳桥连接。该桥可以是–ch2-或-ch2ch2-。另外b3选自h、烷基、支链烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基、支链烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基。另外b4是空、c1-c6烷基、ch2、ch2ch2、chr19、cr19r20或co。另外，r19和r20可形成式(ch2)n的单环，其中n＝2-4。b5是烷基、支链烷基、碳环、碳环取代的烷基、芳基或芳基烷基。另外d1是芳基。芳基基团的实例如上文所示。每个芳基基团可以独立地被f、cl、br、ch3、ch2ch3、ch2f、chf2、cf3、n-pr、n-bu、i-bu、sec-bu、i-pr、t-bu、cn、oh、ome、oet、o-ipr、ocf3、nh2、nhme、nme2、甲氧基羰基、ph、苄基、甲酰基以及乙酰基单取代或多重取代。该申请还描述了具有式iv-1、iv-2或iv-3、v、或vi的结构的化合物：其中r21和r22独立地为h或ch3；a4是ch2、cr9r10或式c(ch2)n的环，其中n＝2-5。另外r9和r10独立为ch3或ch2ch3。另外b3是h、c1-c6烷基或支链烷基。另外b4是空、c1-c6烷基、ch2、ch2ch2或-chch3。b5是-(ch2)nch3，其中n＝2-3、-c(ch3)3、环己基、环戊基、芳基或芳基烷基。芳基基团可以选自下列表：每个芳基基团可以被f、i、cl、br、ch3、cn、oh、ome、oet、ocf3、cf3或甲磺酰基单取代或多重取代。另外，在一些实施方式中，d1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其可以独立地被f、cl、br、ocf3、cf3、或ch3单取代或多重取代。该申请还描述了具有式v-1、v-2、v-3、vi-1、vi-2、或vi-3的结构的化合物：其中d1是芳基；b5是芳基或碳环。在一些实施方式中，每个芳基基团独立地选自下列表：在一些实施方式中，每个芳基基团独立地被单取代或多重取代。在一些实施方式中，每个芳基基团可以独立地被i、f、cl、br、ch3、cn、oh、ome、oet、ocf3、cf3或甲磺酰基单取代或多重取代。另外，在一些实施方式中，碳环是环己基、环己烯基或环戊基。在一些实施方式中，d1是任选单取代或多重取代的芳基。在一些实施方式中，b5是任选单取代或多重取代的芳基或碳环。在一些实施方式中，d1或b5独立选自由以下基团组成的组：并且其中，碳环是环己基、环己烯基或环戊基。在一些实施方式中，d1是任选单取代或多重取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在一些实施方式中，d1是任选被f、cl、br、i、ocf3、ch3和cf3中的一个或多个取代的。在一些实施方式中，d1是未被取代的。在一些实施方式中，b5是任选单取代或多重取代的在一些实施方式中，b5是被cl、br、f、i、ome、cn、ch3、甲磺酰基和cf3中的一个或多个取代的。在一些实施方式中，b5是被cl、br、f、i、ome、cn、ch3、cf3和甲磺酰基中的两个或更多个，或其组合取代的。也就是说，b5可以具有两个或更多个取代基，但并非多个取代基的所有都需要相同。在一些实施方式中，提供了具有式vii-1、vii-2.、或vii-3的结构的化合物，其中d1是任选取代的杂芳基或芳基，b3是h或烷基，b5是任选取代的芳基或杂芳基，以及r26和r27各自为氢或其同位素。在一些实施方式中，r26和r27是氘。在一些实施方式中，r26或r27独立为烷基。在一些实施方式中，b3是c1-c5烷基。在一些实施方式中，化合物具有式viii或其对映异构体的结构其中d1是任选取代的杂芳基或芳基，b3是h或烷基，b5是任选取代的芳基或杂芳基，并且r26和r27各自为氢或其同位素。在一些实施方式中，r26和r27是氘。在一些实施方式中，r26或r27独立为烷基。a4如本文所述。在一些实施方式中，b3是c1-c5烷基。在一些实施方式中，对映异构体是连接至d1的碳处的r或s对映异构体。在一些实施方式中，化合物具有式ix或其对映异构体的结构。在一些实施方式中，对映异构体是连接至d1的碳处的r或s对映异构体。在一些实施方式中，化合物具有式x或其对映异构体的结构。在一些实施方式中，对映异构体是连接至d1的碳处的r或s对映异构体。在本文所述的结构的一些实施方式中，d1是任选取代的吡啶基团或苯基基团。在一些实施方式中，d1是任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或苯基基团。在一些实施方式中，d1被h、oh、烷基醇、卤、烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基或烷基磺酰基中的一个或多个任选取代。在一些实施方式中，d1是被h、oh、cl、br、f、i、ome、cn、ch3、cf3中的一个或多个任选取代的。在本文所述的结构的一些实施方式中，b5是任选取代的噻吩基团。在一些实施方式中，b5被烷氧基基团取代。在一些实施方式中，b5被c1-c5烷基基团取代。在一些实施方式中，b5被甲氧基基团取代。在一些实施方式中，b5是在一些实施方式中，b5是其中r23、r24和r30各自独立为空、h、oh、环、芳基、支链或无支链烷基醇、卤、支链或无支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸基、烷基硫基，并且r25是h或烷基。在一些实施方式中，r23和r24一起形成附连至b5中一个或多个原子的芳基或环。r23r24和r30也可以被进一步取代。在一些实施方式中，r23、r24和r30各自独立为h、nh2、oh、cl、br、f、i、ome、cn、ch3、苯基、c3-c6碳环、甲磺酰基、cf3、其中r29是h或烷基。在一些实施方式中，r29是c1-c6烷基。在一些实施方式中，r23、r24和r30中的一个是h。在一些实施方式中，r23、r24和r30中的至少一个是h。在一些实施方式中，r23、r24和r30中的两个是h。本文所述的以下化合物以及其它化合物对or介导的信号转导具有激动剂活性：[(4-氯苯基)甲基]({2-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基})胺[(3,4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基]胺2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚[2-(2,2-二甲基-4-苯基氧杂环己烷-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]-n,n-二甲基苯胺2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺。在一些实施方式中，提供了诸如本文所述的那些化合物的化合物。在一些实施方式中，提供了选自在实施例中描述的化合物的化合物。该化合物可用在本文所述的任何方法中，包括但不限于治疗疼痛。因此，本申请提供了通过对受试者或有需要的受试者给药上文列举的化合物中的一种或多种来对or介导的信号转导产生激动剂活性的方法。本文所述的组合物中的各种原子可以是以较低频率出现的同位素。氢可以在本文所述的组合物中的任何位置被氘替代。任选地，氢还可以被氚替代。碳(12c)可以在本文所述的组合物中的任何位置被13c或14c替代。氮(14n)可以被15n替代。氧(16o)可以在本文所述的组合物中的任何位置被17o或18o替代。硫(32s)可以在本文所述的组合物中的任何位置被33s、34s或36s替代。氯(35cl)可以在本文所述的组合物中的任何位置被37cl替代。溴(79br)可以在本文所述的组合物中的任何位置被81br替代。本文所述的选定化合物是阿片受体(or)的激动剂和拮抗剂。可以使用本领域已知的任何测定来测量化合物刺激or介导的信号传导的能力，以检测or介导的信号传导或or活性，或检测不存在这种信号传导/活性。“or活性”是指or转导信号的能力。这种活性可以通过例如在异源细胞中将or(或嵌合or)偶联至诸如腺苷酸环化酶的下游效应物来测量。如本文所用，“天然配体诱导的活性”是指or被or的天然配体活化。活性可以用测量or活性的任何数目的端点来评估。一般来说，用于测试调节or介导的信号转导的化合物的测定包括确定间接或直接受or影响，如功能性、物理或化学作用的任何参数。将包括用潜在活化剂、抑制剂或调节剂处理的or的样品或测定与没有抑制剂、活化剂或调节剂的对照样品进行比较以检验抑制程度。指定对照样品(未用抑制剂处理的)100％的相对or活性。当or活性值相对于对照约为80％、50％或25％时，实现了or的抑制。当or活性值相对于对照(未用活化剂处理的)为110％、150％、200-500％(即相对于对照高出一至四倍)或，1000-3000％或更高时，实现了or的活化。化合物对or功能的作用可以通过检验上文所述的任何参数来测量。影响or活性的任何适合的生理改变可以用来评估化合物对or和天然配体介导的or活性的影响。当使用完整的细胞或动物来确定功能结果时，还可以测量各种作用，诸如细胞内第二信使诸如camp的变化。使用上文所述的or多肽(或重组的或天然存在的)来测试or活性的调节剂。蛋白质可以被分离，在细胞中表达，在源自细胞的膜中表达，在组织或动物中表达。例如，神经元细胞、免疫系统细胞、转化细胞或膜可以被用来测试上文所述的gpcr多肽。使用本文所述的体外或体内测定中的一种来测试调节。还可以使用嵌合分子诸如与异源信号转导结构域共价连接的受体的细胞外结构域，或与受体的跨膜和或胞质结构域共价连接的异源细胞外结构域，在体外用可溶或固相反应来检查信号转导。此外，目标蛋白质的配体结合结构域可用于体外可溶或固相反应来测定配体结合。可以以多种形式测试配体与or，结构域或嵌合蛋白结合。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着于固相、在脂质单层中或囊泡中进行。通常，在本文所述的测定中，天然配体与其受体的结合在候选调节剂的存在下测量。可替代地，候选调节剂的结合可以在天然配体的存在下测量。通常，使用测量化合物与天然配体和受体的结合竞争能力的竞争性测定。可以通过测量例如光谱表征(例如荧光、吸光度、折射率)中的变化、流体力学(例如形状)的变化，或色谱或溶解度性质的变化来测试结合。调节剂也可以使用涉及β-抑制蛋白募集的测定来鉴定。β-抑制蛋白充当调节蛋白，其分布于未活化细胞中的整个细胞质中。配体与适当的or结合与β-抑制蛋白从细胞质重新分布到细胞表面(在此其与or相关)相关。因此，配体活化和候选抑制剂对配体诱导的受体活化的作用可以通过监测β-抑制蛋白募集至细胞表面来评估。通常通过将标记的β-抑制蛋白融合蛋白(例如β-抑制蛋白-绿色荧光蛋白(gfp))转染至细胞中并使用共聚焦显微镜来监测其分布来进行(参见，例如groarke等人j.biol.chem.274(33):2326369(1999))。可用于评估活细胞中or-蛋白质相互作用的另一种技术涉及生物发光共振能量转移(bret)。关于bret的详细讨论可以在kroeger等人，j.biol.chem.,276(16):1273643(2001)中找到。其他测定可涉及测定受体的活性，所述受体当通过配体结合激活时通过激活或抑制下游效应物诸如腺苷酸环化酶导致细胞内环核苷酸(例如camp)水平的变化。细胞内camp的变化可以用免疫测定来测量。在offermanns&simon,j.biol.chem.270:1517515180(1995)中描述的方法可以用来测定camp的水平。此外，在felley-bosco等人，am.j.resp.cellandmol.biol.11:159164(1994)中描述的方法也可以用来测定cgmp的水平。另外，在美国专利no.4,115,538中描述了用于测量camp的测定试剂盒，其通过引用并入本文。可以测量转录水平来评估测试化合物对配体诱导的信号转导的作用。包含目标蛋白质的宿主细胞在天然配体的存在下与测试化合物接触足够的时间以实现任何相互作用，然后测量基因表达的水平。产生这种相互作用的时间量可以凭经验确定，诸如通过运行时程和测量随时间改变的转录水平。转录量可以通过使用本领域技术人员已知的适合的任何方法来测量。例如，可以使用northern印迹检测目标蛋白的mrna表达，或者可以使用免疫测定来鉴定它们的多肽产物。可替代地，使用报道基因的基于转录的测定可以如美国专利no.5,436,128中所描述的使用，其通过引用并入本文。报道基因可以是例如氯霉素乙酰转移酶、萤火虫荧光素酶、细菌荧光素酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，目标蛋白质可以通过与第二报道物诸如绿色荧光蛋白附连而被用作间接报道物(参见，例如，mistili&spector，naturebiotechnology15：961964(1997))。然后将转录的量与不存在测试化合物的相同细胞中的转录量进行比较，或者可将其与缺乏目标蛋白质的基本上相同的细胞中的转录量进行比较。基本上相同的细胞可以来源于制备重组细胞的相同细胞，但是其没有通过引入异源dna而被修饰。转录量的任何差异表明测试化合物以某种方式改变了目标蛋白质的活性。在一些实施方式中，本文所述的组合物,诸如药物组合物或固定剂型与cyp2d6抑制剂一起。细胞色素p4502d6(cyp2d6)是代谢异源物的人类酶,且已经发现能代谢本文所述的化合物。本文所述的化合物和cyp2d6抑制剂的组合物，以及本文提供的组合物的使用显示了令人惊讶的且意想不到的疼痛缓解以及如本文所述的其它意想不到的结果。cyp2d6抑制剂的实例包括但不限于，称为选择性5-ht再摄取抑制剂(ssris)的化合物家族。ssri是可用作治疗各种抑郁症和焦虑症的抗抑郁剂的一类化合物。ssri可抑制某些类型的p450细胞色素。因此，本文所述的化合物可以与cyp2d6联合，诸如ssri抑制剂。cyp2d6的其它实例包括但不限于氟西汀和帕罗西汀。在一些实施方式中，提供了与cyp2d6抑制剂一起的本文所述的化合物的例如药物组合物或固定剂型以及其用途。细胞色素p4503a4(cyp3a4)是能够代谢异源物的另一种人类酶。已经发现cyp3a4参与了本文所述的化合物的代谢。本文所述的化合物和cyp3a4抑制剂的组合，以及本文提供的组合的使用显示了令人惊讶的且意想不到的疼痛缓解以及如本文所述的其它意想不到的结果。能抑制cyp3a4的化合物的实例包括但不限于，蛋白酶抑制剂、抗生素、抗真菌剂、抗抑郁剂、通道阻滞剂，以及水果的果汁或油的成分，诸如西柚。可使用cyp3a4抑制剂的实例包括但不限于利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、氯霉素、酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、佛手柑素、维拉帕米、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、氟西汀、诺氟西汀和丁丙诺啡。在一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物与至少一种cyp2d6抑制剂和/或至少一种cyp3a4抑制剂组合。在一些实施方式中，本文所述的or配体与既是cyp2d6抑制剂又是cyp3a4抑制剂的至少一种化合物组合。在一些实施方式中，本文所述的or配体与至少一种cyp2d6抑制剂和/或至少cyp3a4抑制剂的组合显示出令人惊讶且意想不到的疼痛缓解以及本文所述的其它缓解。这些可以统称为细胞色素p450抑制剂。药物组合物/配制剂药物组合物可以通过使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的标准技术配制。配制剂可以含有缓冲液和/或防腐剂。化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以配制成通过任何适合的途径给药，包括在包括一种或多种药学上可接受的载体(carrier)的媒介物(vehicle)中经吸入、局部、鼻、口服、肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、膀胱内或鞘内)或直肠，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准生物学实践来确定。药物组合物可包括有效量的一种或多种本文所述的化合物以及例如药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或其它载体。这些组合物可以包括各种缓冲液内容物、ph和离子强度的稀释剂(缓冲液内容物例如，tris或其它胺、碳酸盐、磷酸盐、氨基酸、例如，甘氨酰胺盐酸盐(尤其在生理ph范围内)、n-双甘氨肽、磷酸钠或磷酸钾(二盐基、三盐基)等或tris-hcl或醋酸盐)；添加剂诸如洗涤剂和增溶剂(例如，表面活性剂诸如普朗尼克类(pluronics)、吐温20、吐温80(聚山梨醇酯80)、克列莫佛(cremophor)、多元醇诸如聚乙二醇、丙二醇等)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如硫柳汞(thimersol)、苯甲醇，对羟基苯甲酸酯等)和填充物质(例如，糖诸如蔗糖、乳糖、甘露醇，聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖等)；和/或将材料掺入聚合化合物(诸如聚乳酸，聚乙醇酸等)的颗粒配制剂中或掺入脂质体中。还可以使用透明质酸。可以采用这些组合物以影响本文所述的化合物的物理状态、稳定性、体内释放的速率以及体内清除速率。参见，例如remington'spharmaceuticalsciences,18thed.(1990,mackpublishingco.,easton,pa.18042)1435-1712页，其通过引用并入本文。例如，组合物可以以液体形式，或以干燥粉末(诸如冻干形式)制备。给药这些组合物的具体方法如下所述。当本文所述的配制剂中包括缓冲液时，缓冲液可以选自乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、双甘氨肽、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟基甲基)-氨基甲烷或其混合物。缓冲液还可以是双甘氨肽、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠或其混合物。当本文所述的化合物中的一种的配制剂中包括药学上可接受的防腐剂时，防腐剂可以选自苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯丁醇和硫代汞，或其混合物。防腐剂还可以是苯酚或间甲酚。防腐剂以从约0.1mg/ml至约50mg/ml的浓度，以从约0.1mg/ml至约25mg/ml的浓度，或以从约0.1mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。在药物组合物中使用防腐剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition,1995。配制剂可还包括螯合剂，其中螯合剂可选自乙二胺四乙酸(edta)、柠檬酸，和天冬氨酸及其混合物的盐。螯合剂可以以从0.1mg/ml至5mg/ml，从0.1mg/ml至约2mg/ml，或从2mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在药物组合物中使用螯合剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition,1995。本文所述的化合物的配制剂可另包括选自高分子量聚合物和低分子化合物的稳定剂，其中这些稳定剂包括但不限于聚乙二醇(例如peg3350)、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、不同的盐(例如氯化钠)、l-甘氨酸、l-组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和苏氨酸或其任何混合物。稳定剂还可以是l-组氨酸、咪唑或精氨酸。高分子量聚合物可以以从0.1mg/ml到50mg/ml、从0.1mg/ml到5mg/ml、从5mg/ml至10mg/ml、从10mg/ml到20mg/ml、从20mg/ml到30mg/ml或从30mg/ml到50mg/ml的浓度存在。低分子化合物可以以从0.1mg/ml到50mg/ml、从0.1mg/ml到5mg/ml、从5mg/ml至10mg/ml、从10mg/ml到20mg/ml、从20mg/ml到30mg/ml或从30mg/ml到50mg/ml的浓度存在。在药物组合物中使用稳定剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition,1995。本文所述的化合物的配制剂可还包括表面活性剂。在一些实施方式中，表面活性剂可选自洗涤剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化甘油单酯、山梨醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆诸如188和407、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物诸如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，例如吐温-20或吐温-80)、甘油单酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或聚氧乙烯衍生物、甘油、胆酸或其衍生物、卵磷脂、醇和磷脂、甘油磷脂(卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸)、甘油糖脂(吡喃半乳糖苷)、鞘磷脂类(鞘磷脂)和鞘糖脂(神经酰胺、神经节苷脂)、dss(多库酯钠、多库酯钙、多库酯钾、sds(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)、二棕榈酰磷脂酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、n-十六烷基-n,n-二甲基-3-氨基-1-丙磺酸盐、阴离子(烷基-芳基-磺酸盐)单价表面活性剂、棕榈酰溶血磷脂酰-l-丝氨酸、溶血磷脂(例如乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯)、溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱的月桂酰基和肉豆蔻酰基衍生物、和极性头部基团的修饰，即胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇和带正电荷的dodac、dotma、dcp、bishop、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，两性离子表面活性剂(例如n-烷基-n,n-二甲基铵-1-丙磺酸盐、3-胆酰胺基-1-丙基二甲基铵-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂)、阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶鎓)、非离子表面活性剂、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(普朗尼克类/tetronics、曲拉通x-100、十二烷基β-d-吡喃葡萄糖苷)或聚合物表面活性剂(吐温-40、吐温80、brij-35)、夫西地酸衍生物--(例如牛磺-二氢夫西地酸钠等)、长链脂肪酸及其盐c6-c12(例如油酸和辛酸)、酰基肉碱及衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的nα-酰化衍生物、或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物，包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸以及中性或酸性氨基酸的任意组合的二肽的nα-酰化衍生物、包含中性氨基酸和两个带电氨基酸的任意组合的三肽的nα-酰化衍生物，或者可以选自咪唑啉衍生物或其混合物的组的表面活性剂。在药物组合物中使用表面活性剂是技术人员众所周知的。为了方便起见，参考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition,1995。药学上可接受的甜味剂可以成为本文所述的化合物的配制剂的一部分。药学上可接受的甜味剂包括至少一种强力甜味剂，诸如糖精、糖精钠或糖精钙、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环已基氨基磺酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫内林(monellin)、甜菊苷或三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)、糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选的填充甜味剂，诸如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖和蜂蜜。强力甜味剂便于以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，基于最终配制剂的总体积，浓度范围可以是从0.04％至0.1％(w/v)，或是在低剂量配制剂中约0.06％，以及在高剂量配制剂中为约0.08％。填充甜味剂可以以从约10％至约35％，或从约10％至15％(w/v)的范围的较大的量有效地使用。本文所述的化合物的配制剂可以通过常规技术制备，例如，如remington'spharmaceuticalsciences,1985或remington:thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition,1995中所述，其中制药工业的常规技术涉及适当的溶解和混合成分以得到期望的终产物。短语“药学上可接受的”或“治疗上可接受的”是指生理上可耐受的分子实体和组合物，并且优选地，当对人给药时，通常不产生过敏或类似的不良反应，诸如胃部不适、头晕等。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准的或美国药典或其它公认的药典(例如remington的pharmaceuticalsciences,mackpublishingco.(a.r.gennaroedit.1985))列出的用于动物，更特别的用于人类。本文所述的化合物的给药可以使用本领域已知的任何方法进行。例如，给药可以是透皮、肠胃外、静脉内、动脉内、皮下、肌内、颅内、眼眶内、眼的、心室内、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、脑室内、鞘内、鼻内、气雾剂、通过栓剂或口服给药。本文所述的化合物的药物组合物可以用于注射给药，或用于口服、肺、鼻、透皮、眼给药。对于口服给药，本文所述的化合物的药物组合物可以配制成单位或固定剂型，诸如胶囊或片剂。片剂或胶囊可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂包括粘合剂，例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠；或润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以呈现为用于在使用前用水或其它适合的媒介物构建的干燥产品。这些液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，例如混悬剂，例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水性媒介物，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏的植物油；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。如果合适，制剂还可包含缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。如果需要，用于口服给药的制剂可以适当地配制以提供活性化合物的控释。至于局部给药，本文所述的化合物的药物组合物可以配制为包含0.1至10百分比或0.5至5百分比的活性化合物的药学上可接受的媒介物。这些配制剂可以是霜剂、洗剂、舌下片剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包括在基质或储层类型的透皮或口腔贴剂中，如本领域常规用于此目的的。至于肠胃外给药，本文所述的化合物以具有药学上可接受的媒介物或载体的组合物的形式通过静脉内、皮下或肌内注射给药。化合物可以配制成通过注射肠胃外给药，例如通过团注或连续输注。用于注射的配制剂可以以单位或固定剂型呈现，例如，在添加防腐剂的安瓿或在多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液形式，并且包含配方试剂(formulatoryagent)，例如悬浮、稳定和/或分散剂。可替代地，活性成分可以是粉末形式，以便在使用前用适合的媒介物，例如，无菌的无热原水构建。至于注射给药，化合物可以在无菌水性媒介物中使用，该无菌水性媒介物还可以包含其它溶质，诸如缓冲液或防腐剂以及足够量的药学上可接受的盐或葡萄糖以使溶液等渗。本文所述的化合物的药物组合物可以与药学上可接受的载体一起配制以提供用于可注射给药的无菌溶液或混悬液。可注射剂可以以常规形式制备，或者如液体溶液或混悬液，适合于在注射之前用于液体的溶液或混悬液的固体形式，或如乳液。适合的赋形剂是例如，水、盐水、右旋糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外，如果需要，可注射药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂、ph缓冲剂等。如果需要，可以使用吸收增强制剂(例如脂质体)。在e.w.martin的“remington'spharmaceuticalsciences”中描述了适合的药物载体。至于吸入给药，化合物可以以来自加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾剂的形式方便地递送，其中使用适合的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀确定剂量单位，以递送测量的量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以配制为含有化合物和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。至于鼻内给药，本文所述的化合物可以例如作为液体喷雾剂、作为粉末或以滴剂的形式使用。化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。另外，化合物还可以配制为长效制剂。这些长效配制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)获通过肌内注射给药。因此，例如，该化合物可以与适合的聚合或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)一起配制。如果需要，组合物可以存在于包装或分配装置中，其可以含有一种或多种含有活性成分的单位或固定剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配装置可附有给药说明。本文所述的化合物还包括被称为前药的衍生物，其可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，使得修饰物在常规操作或体内中被切割成母体化合物。前药的实例包括如本文所述的本发明的化合物，其含有附加至化合物的羟基、氨基、氢硫基或羧基基团的一个或多个分子部分，并且当对患者给药时，在体内切割分别形成游离羟基、氨基、氢硫基或羧基基团。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在t.higuchi等人，“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”vol.14ofthea.c.s.symposiumseries，以及bioreversiblecarriersindrugdesign,ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中描述了前药的制备和用途，这两者的全部内容通过引用并如本文。剂量本文所述的化合物可以以治疗有效剂量对患者给药以预防、治疗或控制全部或部分由or-配体相互作用介导的一种或多种疾病和病症。包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物可以以足以在患者中引起有效的保护性或治疗性应答的量对患者给药。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”。剂量将由所使用的具体化合物的功效和受试者的病症以及体重或待治疗区域的表面积来确定。剂量的大小还将取决于在特定受试者中伴随特定化合物或载体的给药的任何不利作用的存在、性质和程度。这些化合物的毒性作用和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物步骤来确定，例如通过测定ld50(对群体的50％致死的剂量)和ed50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为比率，ld50/ed50。在一些实施方式中，使用表现出大治疗指数的化合物。虽然可以使用表现出毒性副作用的化合物，但应注意设计一种将此类化合物靶向受影响组织部位的递送系统，以最小化对正常细胞的潜在损害，从而减少副作用。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。在一些实施方式中，这些化合物的剂量在包括ed50的循环浓度范围内，几乎没有或没有毒性。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和给药途径。对于本文所述的任何化合物，治疗有效剂量首先可以从细胞培养测定估计。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养物中测定的ic50(达到症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)。这些信息可以用来更准确地确定在人类中有用的剂量。例如，可以通过高效液相色谱(hplc)测量血浆中的水平。一般来说，对于典型的受试者，调节剂的剂量当量为从约1ng/kg至10mg/kg。本文所述化合物和/或其药学上可接受的盐的给药的量和频率将根据主治临床医师的判断来调节，考虑因素如患者的年龄、病症和大小以及待治疗症状的严重程度。普通技术的医生或兽医可以轻易确定和规定预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。一般认为，有效量将为从0.001mg/kg至10mg/kg体重，且特别是从0.01mg/kg至1mg/kg体重。在一天中以适当的时间间隔将所需剂量以二、三、四或更多次亚剂量给药是适当的。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有0.01至500mg，特别是0.1mg至200mg的活性成分。在一些实施方式中，药物制剂是单位或固定剂型。在这种形式中，制剂被细分为适当大小的单位或固定剂量，其含有适当量的活性组分，例如实现所需目的的有效量。单位或固定剂量的制剂中的活性化合物的量可以根据具体应用从约0.01mg至约1000mg，从约0.01mg至约750mg，从约0.01mg至约500mg或从约0.01mg至约250mg变化或调节。使用的实际剂量可以根据患者的要求和待治疗病症的严重程度而改变。对于特定情况的合适剂量方案的确定在本领域的技术范围内。为方便起见，可根据需要将总剂量在一天期间分成几部分给药。在一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物与另一种化合物一起给药。给药可以是循序的或同时的。该组合可以以相同的剂型或单独的剂量给药。在一些实施方式中，另一种化合物是另一种镇痛剂或疼痛缓解剂。在一些实施方式中，另一种化合物是非阿片镇痛剂。有用的非阿片镇痛药的实例包括，但不限于，非甾体抗炎剂，诸如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(diclofenac)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、匹洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、硫恶洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥平内克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)、托芬那酸(tolfenamicacid)、二氟利立沙(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、异索昔康(isoxicam)以及其药学上可接受的盐，及其混合物。其它适合的非阿片镇痛剂包括以下非限制性化学类镇痛药，解热剂、非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳，水杨基水杨酸，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和奥沙拉秦(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西汀(phenacetin)；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodolac)；杂芳基乙酸，包括托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)和酮咯酸(ketorolac)；邻氨基苯甲酸(芬那酸酯类(fenamates))，包括甲芬那酸(mefenamicacid)和甲氯芬那酸(meclofenamicacid)；烯醇酸，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam))和吡唑烷二酮(保泰松(phenylbutazone)、羟保松(oxyphenthartazone))；和烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)。对于nsaid的更详细说明，参见paula.insel，analgesic-antipyreticandanti-inflammatoryagentsanddrugsemployedinthetreatmentofgout,ingoodman&gilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics617-57(perryb.molinhoffandraymondw.ruddoneds.,9.sup.thed1996)；和glenr.hanson,analgesic,antipyreticandanti-inflammatorydrugsinremington：thescienceandpracticeofpharmacyvolii1196-1221(a.r.gennaroed.19.sup.thed.1995)，其全部内容通过引用并入本文。本文所述的化合物可以与至少一种细胞色素p450抑制剂一起给药。在一些实施方式中，该至少一种色素p450抑制剂是cyp2d6抑制剂。在一些实施方式中，该至少一种色素p450抑制剂是cyp3a4抑制剂。在一些实施方式中，该至少一种色素p450抑制剂是cyp2d6抑制剂和cyp3a4抑制剂二者。化合物可以与既充当cyp2d6抑制剂又充当cyp3a4抑制剂的化合物一起给药，或者它可以与充当cyp2d6抑制剂的第一化合物以及充当cyp3a4抑制剂的第二化合物一起给药。因此，在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与多于一种细胞色素p450抑制剂一起给药，其共同抑制cyp2d6和/或cyp3a4。在一些实施方式中，p450抑制剂的量可以从约1mg至100mg、从约5mg至约100mg、从约10mg至约100mg、从约25mg至约100mg、从约50mg至约100mg、或从约75mg至约100mg。在一些实施方式中，p450抑制剂的量可以从约1mg至80mg、从约1mg至约60mg、从约1mg至约40mg、从约1mg至约20mg、或从约1mg至约10mg。在一些实施方式中，p450抑制剂的量可以从约5mg至约80mg。。本文所述的化合物还可以与cox-ii抑制剂一起给药。在美国专利no.6,136,839中描述有用的cox-ii抑制剂和5-脂肪氧合酶抑制剂，及其组合的实例，其全部内容通过引用并入本文。cox-ii抑制剂的实例包括但不限于，罗非昔布(rofecoxib)和塞来昔布(celecoxib)。本文所述的化合物还可以与抗偏头痛药一起给药。有用的抗偏头痛药的实例包括但不限于，阿吡必利(alpiropride)、溴麦角环肽(bromocriptine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、多拉司琼(dolasetron)、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角环肽(ergocryptine)、麦角新碱(ergonovine)、麦角(ergot)、麦角胺(ergotamine)、醋酸氟美烯酮(flumedroxoneacetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麦角新碱(methylergonovine)、美西麦角(methysergide)、美托洛尔(metoprolol)、那拉曲坦(naratriptan)、奥昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛尔(propranolol)、利培酮(risperidone)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、噻吗洛尔(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲普坦(zolmitriptan)及其混合物。本文所述的化合物还可以与抗便秘剂一起给药。抗便秘剂的实例包括但不限于，轻泻剂(laxatives)或粪便软化剂(stoolsoftners)。抗便秘剂的实例包括但不限于，多库酯(docusate)、泊洛沙姆188(poloxamer188)、欧车前(psyllium)、甲基纤维素(methylcellulose)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、聚卡波菲(polycarbophil)、比沙可啶(bisacodyl)、蓖麻油、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸一钠、磷酸二氢钠或其任何组合。医疗用途本文所述的组合物对于治疗疼痛或疼痛相关病症是有用的。本文所述的组合物可用于治疗免疫功能障碍、炎症、食管反流、神经性和精神性病症、泌尿和生殖病症、用于药物和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的剂、心血管剂和用于治疗呼吸疾病和咳嗽的剂。本文所述的组合物还可以用于治疗抑郁症。本文所述的组合物对于治疗疼痛和抑郁症是有用的。在一些实施方式中，提供了治疗疼痛的方法。在一些实施方式中，对受试者给药本文所述的一种或多种化合物以治疗疼痛。在一些实施方式中，疼痛可以是术后疼痛。在一些实施方式中，疼痛由癌症引起。在一些实施方式中，疼痛是神经性疼痛。在一些实施方式中，疼痛由创伤引起，诸如但不限于钝力创伤。在一些实施方式中，疼痛由炎症引起。在一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可以通过任何适合的途径给药，包括但不限于，在包括一种或多种药学上可接受的载体(carrier)的媒介物(vehicle)中经吸入、局部、鼻、口服、肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、膀胱内或鞘内)或直肠给药，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准实践来确定。定义除非另有限定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述的相似或等同的方法和材料可以用于本文所述的组合物和化合物的实践或测试中，但合适的方法和材料描述如下。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅为示例性并非限制性。本文所述的组合物和化合物的其它特征和优点将从以下的详细描述和权利要求中显而易见。通篇使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，术语烷基是指支链或无支链的饱和烃基团。术语“正烷基”是指无支链烷基基团。术语“cx-cy烷基”是指包括在支链或无支链烃基团中具有从x到y个碳原子的烷基基团。作为说明而非限制性，术语“c1-c4烷基”是指具有从1至4个碳原子的直链或支链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“c1-c4正烷基”是指具有从1至4个碳原子的直链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。cx-cyx可以从1至10并且y是从2至20。术语“c3-c6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“c3-c7环烷基”还包括环庚基。环烷基烷基是指通过烷基连接链连接的环烷基部分，例如但不限于，环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。每个烷基、环烷基和环烷基烷基基团可以任选地被取代，诸如但不限于如本文所指定的。在一些实施方式中，烷基是c1-c3、c1-c4、c1-c6、c4-c6或c1-c10烷基。术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苄氧基”和“嘧啶氧基”是指各自通过氧原子键合的烷基基团、苯基基团、苄基基团或嘧啶基基团。这些基团中的每个可以任选地被取代。术语“烷硫基”、“苯硫基”和“苄硫基”是指各自通过硫原子键合的烷基基团、苯基基团或苄基基团。这些基团中的每个可以被任选取代。术语“c1-c4酰基”是指甲酰基基团或通过羰基部分键合的c1-c3烷基基团。术语“c1-c4烷氧基羰基”是指通过羰基部分键合的c1-c4烷氧基基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，卤素基团是氟、氯和溴。在一些实施方式中，卤素基团是氟和氯。如本文所用，除非另有说明，否则“碳环(carbocycle)”或“碳环状环(carbocyclicring)”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环或三环，其任何一个可以是饱和的、不饱和的(包括部分和完全不饱和的)或芳香族的。这些碳环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。如上文所示，桥环也包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]双环辛烷)。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，产生桥环。在一些实施方式中，桥是一个或两个碳原子。应该注意的是，桥通常将单环转化成三环。当环是桥接的时候，环上列举的取代基也可以存在于桥上。还包括稠环(例如萘基和四氢萘基)和螺环。术语“杂环”被认为是意指包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的或不饱和的5元或6元环，所述环任选地被苯并稠合。示例性杂环包括呋喃基、噻吩基(噻吩基)、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、n-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、n-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合杂环包括异喹啉基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等，其全部可以任选地被取代，当然该杂环也包括当杂环被苯并稠合时在苯并环上任选地被取代。术语“环”基团被认为是意指碳环状环、碳环或杂碳环。如本文所用的，短语“式的环”是指由提及的变量形成的环。例如，在结构中，其中a可以是式c(ch2)n的环，其中n＝2-5，这意指a是碳并且其自身与2-5个ch2基团形成环，其也可以在结构上表示为变量“a”不限于碳并且可以是另一个原子，诸如但不限于杂原子，但是使用该变量的上下文将表明原子“a”可能的类型。这只是一个非限制性实例。另外，与“a”形成的环还可以被取代。本文所述的是示例性取代基。在一些实施方式中，杂环包括但不限于，吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，其全部可以任选地被取代。如本文所用，术语“芳香族杂环”或“杂芳基”旨在意指稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环的芳香族环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，杂原子独立选自氮、氧和硫。在双环的杂环芳香环的情况下，两个环中只有一个必须是芳香族的(例如，2,3-二氢吲哚)，尽管两者都可以是(例如，喹啉)。如上文对杂环的限定，第二环也可以是稠合的或桥接的。氮原子可以被取代的或未被取代的(即，n或nr，其中r是h或如定义的另一个取代基)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，n→o和s(o)p，其中p＝1或2)。在某些化合物中，在芳香族杂环中s和o原子的总数不大于1.杂环的实例包括但不限于，吖啶基(acridinyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基(carbazolyl)、4ah-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异假吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基(pyrazolyl)、哒嗪基、吡啶并噁唑(pyridooxazole)、吡啶并咪唑(pyridoimidazole)、吡啶并噻唑(pyridothiazole)、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷基硫基意指用选自由卤素、羟基和c1-c3烷氧基组成的组中的取代基分别独立取代一次或多次的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷基硫基基团。作为说明而非限制性，实例包括三氟甲基、五氟乙基、5-氟-2-溴戊基、3-羟基丙氧基、4-羟基环己氧基、2-溴乙基硫基、3-乙氧基丙氧基、3-乙氧基-4-氯环己基等。在一些实施方式中，取代包括用卤素取代1-5次，每次独立选择，或用卤素取代1-3次并独立地用选自羟基和c1-c3烷氧基的基团取代1-2次，或独立地用用选自羟基和c1-c3烷氧基的基团取代1-3次，条件是不超过一个羟基和/或烷氧基取代基可以通过相同的碳连接。术语“取代的苯基”和“取代的杂环”被认为是意指任一情况下的环状部分被取代。它们可以独立地被一个或多个取代基取代。它们可以独立地被1、2、3、4、5、1-3、1-4或1-5个取代基取代。取代基可以独立为卤素、烷基，诸如但不限于c1-c4烷基、烷氧基，诸如但不限于c1-c4烷氧基，和烷基硫基，诸如但不限于c1-c4烷基硫基，其中每个烷基、烷氧基和烷基硫基取代基还可以独立地被c1-c2烷氧基或一个到五个卤素基团取代；或被选自由苯氧基、苄氧基、苯基硫基、苄基硫基和嘧啶氧基组成的组中的一个取代基取代，其中，该苯氧基、苄氧基、苯基硫基、苄基硫基和嘧啶氧基部分还可以被选自由卤素、c1-c2烷基和c1-c2烷氧基组成的组中的一个至两个取代基取代；或被选自由c1-c4酰基和c1-c4烷氧基羰基组成的组中的一个取代基取代，并且还可以被选自由卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基和c1-c4烷基硫基组成的组中的零至一个取代基取代。当取代基是卤素时，在一些实施方式中，卤素基团是氟、氯和溴。卤素还可以是碘。dmf意指n,n-二甲基甲酰胺。如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。“药物配制剂”还意指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与配制剂的活性成分(例如，本文所述化合物)相容。本领域普通技术人员应该了解，术语“药物配制剂”和“药物组合物”通常是可以互换的，且它们如此是用于本申请的目的。如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱性盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或无毒有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或无毒季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括但不限于，衍生自选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸，乙二醇阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、羟氨基甲酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸(lactobionic)、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸的无机和有机酸的盐。本公开内容包括本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以从包换碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来说，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般来说，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等。适合的盐的列表参见remington'spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingcompany,easton,pa,usa,p.1445(1990)。由于已知前药能够增强药物的很多所需品质(例如，溶解度、生物利用度、制备等)，本文所述的化合物可以以前药的形式递送并以该形式给药来治疗疾病。“前药”旨在包括任何共价键合的载体，当将这样的前药给药哺乳动物受试者时，其在体内释放本文所述的活性母体药物。前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，使得修饰物在常规操作中或体内中被断裂成母体化合物。前药包括本文所述的化合物，其中羟基、氨基或氢硫基基团与任何基团键合，当前药被给药哺乳动物受试者时，其分别断裂以形成游离的羟基，游离的氨基或游离的氢硫基基团。前药的实例包括但不限于，本文所述的化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示足够稳定以经受从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。如本文所用，“治疗”或“治疗”包括导致病症、疾病、疾患等改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。疾病状态的“治疗”或“治疗”意指治疗哺乳动物，特别是人的疾病状态，并且包括：(a)抑制现有的疾病状态，即阻止其发展或其临床症状；和/或(c)缓解疾病状态，即导致疾病状态消退。如本文所用，“预防”意指在可能暴露于或倾向于疾病状态但尚未经历或表现出疾病状态的症状的受试者中使疾病状态的临床症状不发展(即，抑制疾病的发作)。如本文所用，“哺乳动物”是指人类或非人类患者。如本文所用，术语“治疗有效量”是指本文所述的化合物或化合物的组合以足以引起生物活性(例如，疼痛缓解)的量存在于接受者中或接受者上。在一些实施方式中，化合物的组合是协同组合。例如，chouandtalalay,adv.enzymeregul.vol.22,pp.27-55(1984)中所述的协同效应发生于当化合物组合给药时的效果大于作为单一剂单独给药时化合物的累加效果时。一般来说，在化合物的次最佳浓度下协同效应表现得最明显。协同效应可以是与个体组分相比更低的细胞毒性、增加疼痛的减少或一些其它有益效果的组合。除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率以重量计。在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况时或在工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况时，应该了解的是，本文所述的组合物也基本上由列举的组分组成，或由列举的组分组成，而本文所述的工艺也基本上由列举的工艺步骤组成，或由列举的工艺步骤组成。此外，应该理解，只要保持工艺可操作，步骤的顺序或进行某些动作的顺序就不重要。另外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。所有对映异构体、非对映异构体及其混合物都包括在本文所述的化合物的范围内。在一些实施方式中，包含r对映异构体的组合物不含有或基本不含有s对映异构体。在一些实施方式中，包含s对映异构体的组合物不含有或基本不含有r对映异构体。在一些实施方式中，组合物包含r或s对映异构体的至少或约80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％的对映异构体过量。如贯穿本公开内容所使用的，除非上下文另有明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”或“该(the)”包括复数引用。因此，例如，提及“一种组合物”包括多个这样的组合物以及单一组合物，并且提及“一种治疗药剂”是指一种或多种治疗和/或药物剂以及本领域技术人员已知的其等价物，等等。因此，例如，提及“一种宿主细胞”包括多个这样的宿主细胞，并且提及“一种抗体”是指一种或多种抗体以及本领域技术人员已知的其等价物，等等。本发明要求保护的化合物可以从以下方案中描述的步骤制备。方案以下代表性方案说明了如何制备本文所述的化合物。涉及的具体溶剂和反应条件也是说明性的而不旨在限制。未描述的化合物或可商购，或可由本领域技术人员使用可用的起始原料轻易制备。在一些实施方式中，相同的方案施用于1-7和1-8a。方案3：将腈转化为阿片受体配体(途径2)在一些实施方式中，相同的方案施用于1-7和1-8a。在一些实施方式中，4-1选自由以下基团组成的组：按照方案2或3中概述的顺序，中间体4-4可以被转化为阿片受体配体。方案5：其它螺环衍生的阿片配体的合成还可以使用其它方案。例如，以下方案可以单独使用或与其它方案联用以制备本文所述的化合物。方案6：烯丙基三甲基硅烷途径获得季碳中心方案8方案9方案10在一些实施方式中，提供了用于制备具有结构的化合物的工艺。在一些实施方式中，该工艺包括使与在适合的条件下接触以形成具有结构的化合物。在一些实施方式中，在室温下进行该工艺。在一些实施方式中，在硼氢化物(borohydrate)的存在下进行该工艺。在一些实施方式中，在硼氢化钠的存在下进行该工艺。还可以使用溶剂来促进制备。可以修改该工艺以产生不同的烷基基团，诸如但不限于方案10中显示的方案。实施例以下实施例是说明性，但不限于，本文所述的方法和组合物。在治疗中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和适应对于本领域技术人员来说是显而易见的，这些都在本文所述的化合物和方法的精神和范围内。实施例1：中间体1：2-氰基-2-(氧杂环己烷-4-亚基)乙酸甲酯向装有dean-stark蒸馏装置和冷凝器的50ml圆底烧瓶中加入四氢-4h-吡喃-4-酮(4.61ml，50mmol)、氰基乙酸甲酯(5.3ml，60mmol)、乙酸铵(1g，13mmol)，乙酸(0.57ml，10mmol)和苯(30ml)。将混合物回流直至dean-stark中不再收集到水(2小时)，冷却，加入苯(30ml)，并用水(50ml)将有机层洗涤。用ch2cl2(3×50ml)萃取水层。合并的有机相用饱和nahco3(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。通过正相sio2色谱(10至60％etoac/己烷)纯化，得到为无色油状物的2-氰基-2-(氧杂环己烷-4-亚基)乙酸甲酯(6.30g，70％，m/z：181.1[m+h]+实测值)。中间体2：2-氰基-2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯向装有冷凝器，加料漏斗和带有氮气入口的橡胶隔片的圆底烧瓶中加入对-氟苯基溴化镁(2.0m的乙醚溶液，1.99ml，3.97mmol)和cui(63mg，0.331mmol)在10ml无水乙醚(10ml)中的溶液。在30min内逐滴加入乙醚(10ml)中的2-氰基-2-(氧杂-4-亚基)乙酸甲酯(600mg，3.31mmol)，同时在冰浴中冷却反应烧瓶。然后将该混合物搅拌3h。将反应混合物倒入50g冰/1nhcl(25ml)混合物中。产物用et2o(3×50ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。通过正相sio2色谱法(7％至60％etoac/己烷)纯化，得到白色固体的2-氰基-2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙酸甲酯(730mg，80％，m/z：277.1[m+na]+实测值)。中间体3：2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基)乙腈向预先溶解的koh(441mg，7.87mmol)的乙二醇(20ml)溶液中加入2-氰基-2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙酸甲酯(1.09g，3.93mmol)。将混合物加热至120℃3h，然后冷却。加入h2o(50ml)，用et2o(3×50ml)萃取产物，用h2o(50ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过正相sio2色谱(5至40％etoac/己烷)纯化，得到为无色油状物的2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙腈(450mg，78％，m/z：219.1[m+h]+实测值)。中间体4：2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基)乙烷-1-胺在0℃向2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙腈(450mg，2.05mmol)的无水乙醚(15ml)溶液中滴加lah(1.0m的et2o溶液，4.1ml，4.11mmol)。2h后，反应用1mlh2o、0.1ml15％naoh，然后1mlh2o淬灭。将反应混合物用et2o(3×20ml)萃取，用na2so4干燥并浓缩，得到黄色油状物的2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙烷-1-胺，其不经进一步纯化即可使用(450mg，94％，m/z：223.1[m+h]+实测值)。实施例2：苄基({2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基})胺(化合物8)在室温下，向2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙烷-1-胺(250mg，1.12mmol)和na2so4(159mg，1.12mmol)在无水ch2cl2(5ml)中的溶液中加入苯甲醛(0.17ml，1.68mmol)。将反应搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。在0℃下将残余物溶于5mlmeoh中，并一次性加入nabh4(51mg，1.34mmol)。反应在0℃下搅拌1h。然后将溶液用h2o(10ml)淬灭，用ch2cl2(3×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤并经na2so4干燥。通过正相sio2色谱(0至10％meoh/ch2cl2)纯化，得到为无色油状物的苄基({2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基})胺(200mg，60％，m/z：314.2[m+h]+实测值)。中间体5：2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-醇在n2下，在-78℃，将n-buli(26.3ml，1.6m的己烷溶液，42mmol)滴加到4-溴甲苯(7.70g，45mmol)的thf(100ml)溶液中。将所得混合物在-78℃搅拌30min，并加入四氢-2,2-二甲基-4h-吡喃-4-酮(3.84g，30mmol)的thf(20ml)溶液。将所得混合物在-78℃下再搅拌20分钟并通过加入meoh(10ml)淬灭。将反应物真空浓缩并将所得残余物用etoac(500ml)稀释并用饱和nh4cl(250ml)、盐水(250ml)洗涤，干燥并浓缩，得到白色固体的2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-醇，其不经进一步纯化即可使用(5.41g，82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.26(m,2h),7.11(d,j＝8.0,2h),4.10(td,j＝12.0,2.2,1h),3.71(ddd,j＝11.8,5.0,2.1,1h),2.28(s,3h),2.11(ddd,j＝13.7,12.2,5.0,1h),1.72(dt,j＝14.2,8.3,2h),1.58(dq,j＝13.8,2.2,1h),1.44(s,3h),1.38(s,1h),1.14(s,3h)。中间体6：2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4-(丙基-2-烯-1-基)氧杂环己烷-4-基]氧杂环己烷在0℃下将烯丙基三甲基硅烷(4.34ml，27.2mmol)加入到2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-醇(3.0g，13.6mmol)的无水ch2cl2(100ml)溶液中，接着加入bf3-oet2(3.42ml，27.2mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1h。反应用h2o(10ml)淬灭,并用ch2cl2(10ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液、盐水(20ml)洗涤，干燥并浓缩。通过正相sio2色谱(5至40％etoac/己烷)纯化，得到为无色油状物的2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4-(丙-2-烯-1-基)氧杂环己烷，其以粗品使用(2.49g，75％)。中间体7：2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙醛在-78℃下，o3气体通过2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4-(丙-2-烯-1-基)氧杂环己烷(1.21g，5mmol)的ch2cl2(50ml)溶液，直到溶液变成淡蓝色(约5min)。再过5min后，反应混合物用氧气吹扫15min，然后加入三苯基膦(2.62g，10mmol)。将反应在室温下搅拌4h并浓缩。通过正相sio2色谱(10至60％etoac/己烷)纯化，得到为无色油状物的2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙醛(641mg，52％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.42–9.27(m,1h),7.26(dd,j＝9.9,8.0,2h),7.20(t,j＝8.7,2h),3.94–3.75(m,2h),2.69(dd,j＝14.6,2.5,1h),2.51–2.38(m,2h),2.35(s,3h),2.26(dd,j＝13.9,2.3,1h),1.84(ddd,j＝14.3,11.0,4.6,1h),1.76(d,j＝13.9,1h),1.23(s,3h),0.73(s,3h)。实施例3：{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(3-甲基苯基)甲基]胺(化合物32)将2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙醛(61.6mg，0.25mmol)、3-甲基苄胺(63μl，0.5mmol)和乙酸(50μl,8.6mmol)的ch2cl2(3ml)溶液在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物浓缩并溶于meoh中并通过hplc纯化，得到{2-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己烷-4-基]乙基}[(3-甲基苯基)甲基]胺，为白色固体(35mg，40％，m/z：352.3[m+h]+实测值)。中间体8：2-氰基-2-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯向装有dean-stark蒸馏装置和冷凝器的100ml圆底烧瓶中加入6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(6g,39mmol,其通过hanschke,e.chem.ber.1955,88,1053制备)、氰基乙酸甲酯(4.1ml，46.7mmol)、乙酸铵(780mg，10.1mmol)，乙酸(0.44ml，7.8mmol)和苯(40ml)。将混合物回流直至dean-stark中不再收集到水(2小时)，冷却，加入苯(30ml)，并用水(50ml)将有机层洗涤。用ch2cl2(3×50ml)萃取水层。合并的有机相用饱和nahco3(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。通过正相sio2色谱(7至60％etoac/己烷)纯化，得到为无色油状物的2-氰基-2-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(8.93g，97.5％，m/z：235.1[m+h]+实测值)。通过用2,2-二乙基氧杂环己烷-4-酮替代6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮制备中间体8的步骤，制备2-氰基-2-[(4z)-2,2-二乙基氧杂环己烷-4-亚基]乙酸甲酯(m/z237.1[m+h]+实测值)。通过用1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-酮代替6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮制备中间体8的步骤，得到2-氰基-2-[(4z)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-亚基]乙酸甲酯(m/z249.1[m+h]+实测值)。中间体9：2-氰基-2-[9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯向装有冷凝器，加料漏斗和带有氮气入口的橡胶隔片的圆底烧瓶中加入4-氟溴化镁(2.0m的乙醚溶液，7.5ml，12.5mmol)和cui(200mg，1.0mmol)在35ml无水乙醚中的溶液。在30min内逐滴加入2-氰基-2-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯(2.5g，10.5mmol)的乙醚溶液(35ml)，同时在冰浴中冷却反应烧瓶。然后将该混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入25g冰/1nhcl(20ml)混合物中。产物用et2o(3×50ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。通过正相sio2色谱(8％至60％etoac/己烷)纯化，得到为无色油状物的2-氰基-2-[9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯(3.24g，93％，m/z：331.2[m+h]+实测值)。通过用2-氰基-2-[(4z)-2,2-二乙基氧杂环己烷-4-亚基]乙酸甲酯替代2-氰基-2-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯制备中间体9的步骤，制备2-氰基-2-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙酸甲酯(m/z333.2[m+h]+实测值)。通过用2-氰基-2-[(4z)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-亚基]乙酸甲酯替代2-氰基-2-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基)乙酸甲酯制备中间体9的步骤，制备2-氰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-亚基]乙酸甲酯(m/z333.2[m+h]+实测值)。中间体10：2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈向预先溶解的koh(1.1g，19.5mmol)的乙二醇(50ml)溶液中加入2-氰基-2-[9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯(3.24g，9.8mmol)。将混合物加热至120℃3h，然后冷却。加入h2o(50ml)，用et2o(3×50ml)萃取产物，用h2o(50ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。(7％至60％etoac/己烷)，得到2-氰基-2-[9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯(1.96g，73％，m/z：273.2[m+h]+实测值)。在ad-3柱上使用15％meoh(0.05％dea)作为改性剂，通过sfc分离1.96g对映异构体，得到为无色油状物的2-[(9s)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(更快洗脱的对映体，635mg，24％，m/z274.2[m+h]+实测值)和为无色油状物的2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(较慢洗脱的对映体，703mg，26％，m/z273.2[m+h]+实测值)。通过用2-氰基-2-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙酸甲酯替代2-氰基-2-[9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯制备中间体10的步骤，制备2-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙腈(m/z275.2[m+h]+实测值)。通过用2-氰基-2-[4-(4-氟苯基)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-基]乙酸甲酯替代2-氰基-2-[9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸甲酯制备中间体10的步骤，制备2-[4-(4-氟苯基)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-基]乙腈(m/z333.2[m+h]+实测值)。中间体11：2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺在0℃向2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(500mg，1.8mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中滴加lah(1.0m的et2o溶液，3.7ml，3.7mmol)。然后将反应温热至室温。2h后，反应用1mlh2o、0.2ml15％naoh，然后1mlh2o淬灭。将反应混合物用et2o(3×30ml)萃取，用na2so4干燥并浓缩，得到黄色油状物的2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]-癸烷-9-基]乙烷-1-胺，其不经进一步纯化即可使用(500mg，100％，m/z：277.2[m+h]+实测值)。通过用2-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙腈替代2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈制备中间体11的步骤，制备2-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-基]乙烷-1-胺(m/z279.2[m+h]+实测值)。通过用2-[4-(4-氟苯基)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-基]乙腈替代2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈制备中间体11的步骤，制备2-[4-(4-氟苯基)-1-氧杂螺[5.5]十一烷-4-基]乙烷-1-胺(m/z333.2[m+h]+实测值)。实施例4：苄基({2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺(化合物81)在室温下，向2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂环螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺(100mg，0.361mmol)的无水ch2cl2(6ml)和na2so4(256mg，1.80mmol)溶液中加入苯甲醛(0.055ml；0.541mmol)。将反应搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。在0℃下将残余物溶于6mlmeoh中，并将nabh4加入一部分(16mg，0.433mmol)中。反应在0℃下搅拌1h。然后将溶液用h2o(20ml)淬灭，用ch2cl2(3×30ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤并经na2so4干燥。混合物用hplc纯化，得到为白色固体的苄基({2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺(121mg,92％,m/z368.3[m+h]+实测值)。中间体12：2,2-二乙基氧杂环己烷-4醇。在0℃下，向3-丁烯-1-醇(19.8ml；233mmol)和3-戊烯酮(12.3ml；116mmol)的混合物中逐滴加入75％硫酸(19.8；334mmol；通过将79ml浓硫酸用蒸馏水稀释到100ml)。允许反应温热至室温并搅拌过夜。将水(70ml)加入到混合物中，然后用naoh(小球)中和至ph8，并用乙醚(3×150ml)萃取。乙醚萃取液用亚硫酸氢钠水溶液(40ml)洗涤，用k2co3干燥，并真空蒸发乙醚。将残余物减压蒸馏，得到2,2-二乙基氧杂环己烷-4-醇(4.89g，27％，在1mmhg下b.pt.65-70℃)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.04–3.86(m,1h),3.84–3.66(m,1h),3.65–3.38(m,1h),2.06–1.95(m,1h),1.92–1.76(m,2h),1.78–1.63(m,1h),1.63–1.50(m,1h),1.51–1.31(m,3h),1.28–1.10(m,1h),0.92–0.68(m,6h)。中间体13：2,2-二乙基氧杂环己烷-4-酮向粗2,2-二乙基氧杂环己烷-4-醇(500mg，3.2mmol)的ch2cl2(10ml)溶液中加入nmo(750mg，6.41mmol)和4a分子筛(2g)。将溶液搅拌30min，然后一次性加入tpap(34mg，0.096mmol)。将反应物搅拌10h。检查tlc后，酒精消失了。通过sio2的短垫过滤。将滤液浓缩并通过正相sio2色谱(0％至50％etoac/己烷)纯化，得到2,2-二乙基氧杂环己烷-4-酮(365mg，73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.75–3.66(m,2h),3.44–3.29(m,2h),2.51–2.31(m,4h),1.25-1.4(m,4h),0.75(m,6h)。中间体14：2-吡啶基溴化镁向烧瓶中滴加thf(6ml，12mmol)中的异丙基氯化镁2.0m，滴加无水et2o(4ml)中的2-溴吡啶(1.2ml，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。所得混合物用作1m格氏试剂溶液。实施例5：二苄基({2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺(化合物225)在室温下，向2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(30mg，0.13mmol)的无水ch2cl2(3ml)和na2so4(92.3mg，0.65mmol)溶液中加入2.3当量的苯甲醛(0.032ml；0.32mmol)；反应搅拌过夜。一次性加入nabh(oac)3(6.6mg,0.31mmol)。然后将溶液用h2o(10ml)淬灭，用ch2cl2(3×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤并经na2so4干燥。真空蒸发溶剂，并将残余物用hplc纯化，得到二苄基({2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺(37.4mg,50％,m/z458.3[m+h]+实测值)。实施例6：{2-[(9r)-9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基}[(3-甲苯基)甲基]胺(化合物122)与化合物81描述的类似步骤之后，在手性hplc分离(ad-3柱上的较慢移动的级分)之后从相应中间体获得化合物122。实例122的绝对构型由x-ray晶体学测定。实施例7：{2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基}[2-(吡啶-3-基)乙基]胺(化合物75)在-78℃，将1.0mdibal的甲苯(3.0ml，3mmol)滴加到2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(350mg，1.4mmol)的7ml甲苯溶液中。所得混合物在-78℃搅拌直至完成(1.5h)。然后用5当量的meoh(0.28ml)和0.1ml水淬灭反应，在加热的同时搅拌，加入175mgna2so4，在室温下搅拌2h，得到310mg(80％)2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙醛。lcmsm/z250.6(m+1)实测值。向2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙醛(50mg，0.19mmole)，5mldcm和na2so4(134mg，0.95mmole)中加入2-(吡啶-3-基)乙烷-1-胺(31mg，0.25mmole)，并将反应搅拌过夜。加入nabh4(9.5mg，0.25mmole)，搅拌10分钟，加入2滴meoh，搅拌1h，用水淬灭，分离出有机层并蒸发。将残余物通过gilson反相hplc，得到{2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基}[2-(吡啶-3-基)乙基]胺，65.3mg(71％)。lcmsm/z367.1(m+1)实测值。实施例8:2-[(9r)-9-(2-{4h,5h,6h-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基}乙基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]吡啶(化合物82)向搅拌着的2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺(0.030g，0.115mmol；按照化合物81所描述的次序制备的)的无水acn(5.8ml)溶液中加入2,3-双(溴甲基)噻吩(31.1mg，0.115mmol)，然后加入k2co3(79.62mg，0.576mmol)。30min后，lcms显示反应完成且主峰具有与所需产物相应的质量。然后进行hplc纯化。hplc纯化方法：luna酸介质柱，10-50％乙腈的水溶液15min，然后用100％乙腈快洗，使用0.1％tfa改性剂。合并含有所需产物的级分，用2nnaoh碱化并用dcm(3×20ml)萃取。浓缩合并的有机层并用快速柱色谱(10g硅胶柱，用dcm中0-10％meoh洗脱，基于tlc测量：dcm/meoh(10/1)rf＝0.60)纯化，得到为无色油状物的5mg的2-[(9r)-9-(2-{4h,5h,6h-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基}乙基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]吡啶，产率12％。lcmsm/z369(m+1)实测值。实施例9：{2-[9-(1h-吡唑-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基}(噻吩-2-基甲基)胺(化合物26)将装有dean-stork装置和冷凝器的烘干的烧瓶在n2气流下冷却至室温，并加入6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(0.50g，3.24mmol)、(叔丁氧基)碳酰肼(0.42g，3.24mmol)和己烷(10ml)。将所得溶液加热回流过夜。将其冷却至室温并通过真空过滤收集固体。用己烷洗涤固体并空气干燥，得到(叔丁氧基)-n'-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]碳酰肼(0.84g，产率96％)。lcmsm/z213(m+1)实测值。将(叔丁氧基)-n'-[(9z)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]碳酰肼(0.42g，1.56mmol)和thf加入烘干的烧瓶中。溶液冷却至0℃，并滴加烯丙基氯化镁(2.0m,1.60ml)。反应在0℃下搅拌1h，并温热至室温过夜。lc-ms显示反应没有完成。在室温下再加入2当量的烯丙基氯化镁。溶液搅拌1h，然后用meoh淬灭。溶液用dcm(60ml)和h2o(20ml)稀释。形成许多沉淀，并通过硅藻土垫过滤固体。然后分离有机层，并用10ml的etoac萃取水层。浓缩合并的有机层，并在25gsnap柱(hex中0-20％toac,12cv)上纯化残余物，得到(叔丁氧基)-n'-[9-(丙-2-烯-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]碳酰肼(0.33g，产率68％)。lcmsm/z333(m+na)实测值。将4mhcl的二氧杂环己烷在室温下加入到(叔丁氧基)-n'-[9-(丙-2-烯-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]碳酰肼(0.33g，1.06mmol)的4ml的etoac的溶液中。室温下搅拌溶液直至反应完成，通过lc-ms监测(30h)。然后移出溶剂，得到[9-(丙-2-烯-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]肼(250mg)。lcmsm/z211.1(m+1)实测值。将et3n和3-二甲基氨基丙烯醛加入到[9-(丙-2-烯-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]肼(250mg，1.0mmol)的4ml的i-proh的溶液中。溶液回流3h，然后在50℃2d。移除溶剂，在25gbiotagesnap柱上纯化残余物，用hex(12cv)中的0-18％etoac洗脱，得到1-[9-(丙-2-烯-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]-1h-吡唑(80mg，产率31％)。lcmsm/z247.1(m+1)实测值。在-78℃下,向1-[9-(丙-2-烯-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]-1h-吡唑(80mg，0.32mmol)的dcm(5ml)用o3鼓泡直至溶液变蓝。所得溶液用n2鼓泡5min。向其中加入pph3(168mg，0.64mmol)。并将溶液在室温搅拌4h。移除溶剂后，通过快速柱色谱纯化残余物，得到2-[9-(1h-吡唑-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙醛(15mg，产率23％)。lcmsm/z249(m+1)实测值。2-[9-(1h-吡唑-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙醛(15mg，0.06mmol)和噻吩-2基甲胺(19ul,0.18mmol)的混合物室温下搅拌1h，然后加入nabh(oac)3(25.4mg,.12mmol)。溶液搅拌过夜。移除溶剂后，通过hplc纯化残余物，得到为tfa盐的{2-[9-(1h-吡唑-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基}(噻吩-2-基甲基)胺(17mg，产率61％)。lcmsm/z346(m+1)实测值。实施例10：制备下式化合物的基本步骤：依照方案8，2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺——其可以通过按照化合物81(化合物4)所述的次序和类似于中间体11的次序制备——在有机溶剂(即dcm、meoh、etoh)存在下与适当取代的杂芳醛或适当取代的芳醛(1当量)反应以形成相应的亚胺，其通过合适的还原剂化合物还原。(r)n和rm是指任选的取代基。另外，苯基基团可以被本文所述的其它环或芳基基团替代。实施例11：制备下式化合物的基本步骤：依照方案9，9-1(其可以通过按照针对化合物81(化合物4)所述的次序和类似于中间体11的次序制备)在有机溶剂(即dcm、meoh、etoh等)存在下与适当取代的杂芳醛或适当取代的芳醛(1当量)反应以形成相应的亚胺，其通过合适的还原剂(即nabh4)还原得到该化合物。(r)n和rm是指任选的取代基。另外，苯基基团可以被本文所述的其它环或芳基基团替代。实施例12：阿片受体配体阿片受体配体和下表中列出的化合物可以或已经根据上文所述的步骤，由适当的起始原料和适当的试剂制备。已经制备的化合物列出了nmr数据，而预言性实例没有列出nmr数据。实施例13：阿片受体配体在表2中的以下化合物还可以根据上文所述的步骤，由适当的起始原料和适当的试剂制备，并期望如也具有与本文所述的其它化合物相似的性质和治疗效果。除了所示的具体结构之外，其他异构体或对映异构体也包括在本说明书中。已经制备的化合物列出了nmr数据，而预言性实例没有列出nmr数据。表2：具有化学名称和/或表征数据的实例实施例14：阿片受体配体在表3中的以下化合物还可以根据上文所述的步骤，由适当的起始原料和适当的试剂制备，并期望如也具有与本文所述的其它化合物相似的性质和治疗效果。除了所示的具体结构之外，其他异构体或对映异构体也包括在本说明书中。已经制备的化合物列出了nmr数据，而预言性实例没有列出nmr数据。表3：阿片受体配体实施例15：[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺(化合物140)的合成2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(e和z异构体的混合物)将6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-酮(13.74g，89.1mmol)、氰基乙酸甲酯(9.4ml，106.9mmol)、乙酸铵(1.79g，26.17mmol)和乙酸(1.02ml，17.8mmol)在苯(75ml)中的混合物在装有dean-stark和回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中加热回流。3h后，tlc(25％etoac的己烷溶液，pma染色)显示反应完成。冷却后，加入苯(50ml)，并分层，有机层用水(120ml)洗涤，水层用ch2cl2(3×120ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3、盐水洗涤，干燥并浓缩，且残余物通过快速柱色谱(340g硅胶柱，通过etoac的己烷溶液：5％etoac，2cv；5-25％，14cv；25-40％，8cv)得到e和z异构体的混合物：2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(18.37g，产率87.8％，m/z236.0[m+h]+实测值)，为透明油状物。2-氰基-2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯在n2下，0℃下，将2-溴吡啶(14.4ml，150mmol)的thf(75ml)溶液滴加到异丙基氯化镁(75ml，2m的thf)的溶液中，然后将混合物在室温搅拌3h，加入碘化铜(2.59g，13.6mmol)，并允许其在室温下再搅拌30min，然后在30min中加入2-氰基-2-[6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-亚基]乙酸甲酯(16g，150mmol)的e和z异构体混合物的thf(60ml)溶液。然后将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倒入200g冰/2nhcl(100ml)混合物中。产物用et2o(3×300ml)萃取，用盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。残余物用快速柱色谱(100g硅胶柱，用hexane中的etoac洗脱：3％2cv；3-25％,12cv；25-40％6cv)纯化，得到2-氰基-2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯(15.44g，产率72％，m/z315.0[m+h]+实测值)，为琥珀色油状物。2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈向2-氰基-2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙酸甲酯(15.43g，49mmol)中加入乙二醇(300ml)，然后加入氢氧化钾(5.5g，98mmol)，将所得混合物加热至120℃，3h后，将反应混合物冷却并加入水(300ml)，产物用et2o(3×400ml)萃取，用水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，残余物通过快速柱色谱(340g硅胶柱，用己烷中etoac洗脱：3％2cv；3-25％，12cv；25-40％6cv)纯化，得到2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(10.37g，产率82％，m/z257.0[m+h]+实测值)。2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈在以下制备sfc条件下通过手性hplc柱分离外消旋的2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈：仪器：sfc-80(thar，waters)；柱：chiralpakad-h(daicel)；柱温：40℃；流动相：甲醇/co2＝40/60；流速：70g/min；背压：120巴；原料注入的循环时间：6.0min；每次注射负载：225mg；在这些条件下，分离2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(4.0g)，得到所需的异构体2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(2.0g，>99.5％对映体过量),为缓慢移动的级分。随后通过化合物140的x-ray晶体结构分析测定所需异构体的绝对(r)构型。2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺在0℃、n2下,将lah(1met2o，20ml，20mmol)加入到2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈(2.56g，10mmol)的et2o(100ml，0.1m)溶液中。搅拌所得混合物并允许其温热至室温。2h后，lcms显示反应已完成。反应在0℃冷却并用水(1.12ml)，naoh(10％，2.24ml)和另外3.36ml水猝灭。过滤固体并用乙醚(3×20ml)洗涤滤垫。将合并的有机层干燥并浓缩，得到2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺(2.44g，产率94％，m/z260.6[m+h]+实测值)，为浅琥珀色油状物。可替代地，用雷尼镍(raney-nickel)催化加氢制备2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺。将2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙腈和氨(7n在甲醇中的溶液)加入到高压釜容器中。得到的溶液在环境条件下搅拌15分钟，并用雷尼2800镍处理，在水中浆化。用氮气将容器加压至30psi并短暂搅拌。高压釜通气并重复氮气吹扫两次。用氢气将容器加压至30psi并短暂搅拌。将容器通气并用氢气吹扫两次。用氢气将容器加压至85-90psi，并将混合物温热至25-35℃。在30-60分钟内将内部温度升高至45-50℃。将反应混合物在45-50℃下搅拌3天。通过hplc监测反应。一旦认为反应完成，则将其冷却至环境温度并通过硅藻土过滤。滤饼用甲醇洗涤(2×)。合并的滤液在40-45℃下减压浓缩。得到的残余物与etoh(3×)共蒸发，并干燥成2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺的粘稠浆状物。[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺将2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙烷-1-胺(500mg,1.92毫摩尔)、18mlch2cl2和硫酸钠(1.3g,9.6mmole)加入到小瓶中。然后加入3-甲氧基噻吩-2-甲醛(354mg,2.4mmole)，并将混合物搅拌过夜。将nabh4(94mg，2.4mmol)加入到反应混合物中，搅拌10分钟，然后加入meoh(6.0ml)，搅拌1h，最后用水淬灭。将有机物分离并蒸发。粗残余物通过gilson制备型hplc纯化。收集所需的级分并浓缩并冻干。冷冻干燥后，将残余物在ch2cl2和2nnaoh之间分配，并收集有机层。将溶剂浓缩至一半体积后，加入et2o中的1.0当量1nhcl，并将大部分溶剂减压蒸发。所得固体用et2o洗涤几次并干燥，得到[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺单盐酸盐(336mg，产率41％，m/z387.0[m+h]+实测值)，为白色固体。本文描述了化合物140的nmr。实施例16：生物学实施例抗伤害性感受作用(antinociception)的检测步骤该热板测定是根据o'callaghan和holtzman(jpet，192,497,1975)最初描述的步骤改编的，并且通常用于测定阿片样激动剂的潜在镇痛效力。本文描述的组合物在热板中的抗伤害性感受作用以％mpe(最大可能效果)表示。在行为测试之前，大鼠(175-250g)或小鼠(20-30g)适应饲养箱至少48小时。测试药物通过皮下(sc)途径给药。根据化合物的体外效力，将动物置于温度设定在50-56℃的热板上。根据热板的温度，使用30-60秒的截止时间，使得展示镇痛作用的动物的爪没有被热刺激损伤。截止时间被认为是对热损伤的100％响应。在药物治疗之前，测试每只动物以确定基线应答。给药30分钟后，重新测试动物。进行剂量反应实验以评估当在观察到最大镇痛作用时给药各种剂量时测试化合物的效力。根据以下公式计算％mpe：％mpe＝[(药后潜伏期–基线潜伏期)/(60或30–基线潜伏期)]×100通过最小二乘回归分析使用对数剂量-反应曲线，由每组的平均％mpe值计算ed50值。表4化合物ed50或％mpe吗啡3.8mg/kgsc化合物81100％在10mg/kgsc化合物1221.1mg/kgsc化合物281.2mg/kgsc化合物1455.9mg/kgsc结果如表4所示。原始或对照小鼠通常在热板中表现出10-15秒的反应时间。小鼠热板中吗啡的ed50为3.8mg/kg，在10mg/kgsc的剂量下观察到全部功效。为了比较，化合物122和化合物28产生了强大的功效，ed50分别为1.1和1.2mg/kgsc。这些结果证明，与吗啡相比，化合物122和化合物28在小鼠热板测定中产生更强的镇痛作用。实施例18：生物学实施例抗伤害性感受作用的检测步骤该热板测定是根据o'callaghan和holtzman(jpet，192,497,1975)最初描述的步骤改编的，并且通常用于测定阿片样激动剂的潜在镇痛效力。本文描述的组合物在热板中的抗伤害性感受作用以％mpe(最大可能效果)表示。在行为测试之前，大鼠(175-250g)或小鼠(20-30g)适应饲养箱至少48小时。口服或含服给药组合物。根据化合物的体外效力，将动物置于温度设定在50-56℃的热板上。根据热板的温度，使用30-60秒的截止时间，使得展示镇痛作用的动物的爪没有被热刺激损伤。截止时间被认为是对热损伤的100％响应。在药物治疗之前，测试每只动物以确定基线应答。给药30分钟后，重新测试动物。进行剂量反应实验以评估测试组合物的效力。根据以下公式计算％mpe：％mpe＝[(药后潜伏期–基线潜伏期)/(60或30–基线潜伏期)]×100通过最小二乘回归分析使用对数剂量-反应曲线，由每组的平均％mpe值计算ed50值。被测试的化合物和组合物为：a)吗啡b)化合物28c)化合物122d)吗啡和cyp2d6抑制剂e)化合物28和cyp2d6抑制剂f)化合物122和cyp2d6抑制剂g)吗啡和cyp3a4抑制剂h)化合物28和cyp3a4抑制剂i)化合物122和cyp3a4抑制剂j)吗啡、cyp2d6和cyp3a4抑制剂k)化合物28、cyp2d6和cyp3a4抑制剂l)化合物122、cyp2d6和cyp3a4抑制剂结果证明，与不含cyp2d6和/或cyp3a4抑制剂的化合物相比，具有cyp2d6和/或cyp3a4抑制剂的化合物的化合物在口服给药时有效减轻疼痛。实施例19：化合物的cyp2d6和cyp3a4代谢分析化合物141、208、246、265、267,271或277以确定它们是否被cyp2d6和/和/或cyp3a4代谢。这些研究旨在评估化合物在人肝微粒体中的代谢稳定性，以确定cyp2d6和cyp3a4对其体外代谢的贡献百分比。简而言之，将测试化合物(1μm)与人肝微粒体(0.25mg/ml)一起孵育0、2.5、5、10、20,30和60分钟并测定固有清除率。用或不用cyp特异性抑制剂进行孵育。用cyp2d6直接抑制剂奎尼丁(1μm)孵育量化了cyp2d6对代谢的贡献百分比。与cyp3a4代谢依赖性抑制剂醋竹桃霉素(50μm)一起孵育限定了cyp3a4的贡献百分比。在特异性cyp抑制剂存在和不存在的情况下使用内在清除值计算cyp2d6和cyp3a4贡献的百分比(gibbs等人，2006)。已确定这些化合物在体外由cyp2d6代谢，如下表5所示。与具有正常cyp2d6活性(数据未显示)的人相比，化合物140在具有低cyp2d6活性的人中具有明显更高的口服利用度。表5化合物cyp2d6贡献cyp3a4贡献2083％17％14050％50％24680％25％265n/a>50％2678％55％2713％45％277>20％>50％实施例20：人体内给药将cyp2d6抑制剂氟西汀或帕罗西汀与化合物141、208、246、265、267，271或277的组合的药物组合物给药受试者。与没有给药氟西汀或帕罗西汀的组相比，口服给药化合物与氟西汀或帕罗西汀的组合的受试者在重复服药后比第一次服药后表现出升高的化合物血浆浓度，疼痛减轻和喜好，而没有给药氟西汀或帕罗西汀的组重复服药之后在这些测量中都没有显示升高。上述组合的口服利用度的时间依赖性增加提供了对受试者滥用/误用该组合的遏制，而不是对预期受试者，其已经开了该组合的处方或已经鉴定有需要，并且组合产品对其提供多剂量后的μ-阿片样活性，包括疼痛缓解。使用以下实施例中描述的冷痛试验证实疼痛减轻。实施例21：人体内给药将实施例17中所述组合的药物组合物口服或含服给药于人类受试者。也使用不包含cyp2d6和/或cyp3a4抑制剂的对照组。组合物口服给药。已经证明冷痛试验是阿片制剂和其他中枢作用药物效果的可重复和敏感的量度(vanf和rolanpe.theutilityofthecoldpaintesttomeasureanalgesiafromintravenousmorphine.br.j.clin.pharmacol.1996；42:663-664；；posnerj.painmodelsinhealthyvolunteers.in:nimmows,tuckerg,eds.clinicalmeasurementindrugevaluation.1991,wolfepublishinglimited,uk；wotherspoonha,kennygnc,mcardlecs.analgesicefficacyofcontrolled-releasedihydrocodeine.anaesthesia1991；46:915-917.；lambrj,merceraj,posnerj.theeffectoflamotrigine(300mg)anddipipanone(4mgand8mg),aloneandincombination,onthecold-paintestinhealthyvolunteers.br.j.clin.pharmacol.1994；39:539-588p.)。在测试中，受试者的手浸泡在冷水中冷冻至1至3℃的范围。寒冷的最初感受被手中的深度灼烧不适感所替代，其由静脉中的伤害感受器介导。大约90秒后，不适感逐渐达到稳定，然后或持续或略微下降。很容易控制刺激，且反应是可重复的。该技术已显示出对不同剂量的镇痛药敏感。在冷痛测试过程中，受试者坐下并将他/她的非惯用手放入温度控制在约2℃的搅拌的恒温控制的水浴中。另一方面，受试者可以使用键盘上的箭头键在计算机屏幕上调整视觉模拟刻度。刻度的一端标记为“无痛”，另一端标为“最大疼痛”。指针最初将处于“无痛”端，并且受试者将在线上移动指针以在测试期间持续评估他们的感受。在2分钟结束时，计算机将自动指示受试者移开他/她的手，然后可以进行干燥。冷痛测试已广泛用于健康志愿者研究，并且是非侵入性的。预期结果表明，与不给药至少一种细胞色素p450抑制剂的组相比，口服给药化合物与至少一种细胞色素p450抑制剂的组合将感觉不到疼痛或较少疼痛。这些实施例表明，化合物可以通过将它们与本文所述的抑制剂组合来口服给药。由于给药和疼痛缓解之间的滞后，该组合还提供了独特的遏制滥用机制。因此，该组合物将提供意想不到的和令人惊讶的结果，并且满足了市场上对于能够提供疼痛缓解并降低滥用风险的化合物的需求。尽管参照实施例描述了本文所述的化合物，但本领域技术人员认识到可以进行的各种修改并不背离其精神和范围。本说明书引用的和/或在申请数据表中列出的所有上述的美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容通过引用并入本文。当前第1页12