本发明属于医药技术领域，具体涉及一种辛伐他汀片剂。
背景技术：
辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，l～2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2～4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成术的危险。
辛伐他汀由于降脂效果好，疗效确切，一直是国内制药厂家重点仿制的品种，目前国内的批准文号就有170多个，竞争很激烈，但是由于辛伐他汀对光、热、水、氧等敏感，水溶性低，很大程度上影响了药物在体内的吸收，导致口服吸收差，生物利用度低，从而影响其临床疗效。因此国内真正上市的品种却很少，甚至对于已经上市的品种，各个厂家之间的质量也参差不齐。
专利CN 104224736 A公开了一种辛伐他汀片的制备方法，由辛伐他汀、酸性保护剂、抗氧剂、填充剂、崩解剂、润滑剂组成。将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎，使粒径变小，增加比表面积，使原料由亲脂性转变为亲水性物质。并将上述混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5％，制备辛伐他汀片。处方中所含的酸性保护剂会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适；而抗氧剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物实验中发现存在可能致癌的风险，因此如果能去除产品处方中酸性保护剂和抗氧化剂，对药品的安全性是很有益的。湿法制粒也不利于处方的稳定。
专利CN 103330693 B公开了提高崩解性的辛伐他汀组合物及其制备方法，组分包括辛伐他汀、淀粉、白糖、酒精、羟丙纤维素、硬酯酸镁，采用混粉、压片的简单工艺，制得的辛伐他汀的崩解时间短，能达到提高辛伐他汀的崩解性的目的，但该专利应用到酒精，干燥除湿时间长达10-15小时，不利于处方的稳定。
专利CN 103356494 B采用两次干压法，提供的高稳定性辛伐他汀片解决了现有技术中的辛伐他汀片稳定性较差，对辅料的选择及用量要求较为苛刻的问题。但处方中用到丁羟基茴香醚对人体有害，采用原料包衣技术及两次干压法，工艺较为复杂，原辅料用量较难控制，不利于大生产。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种新型的辛伐他汀片剂。本发明所制备的辛伐他汀制剂，解决了普通辛伐他汀片剂制备过程中的粘冲问题，并且具有高稳定性和快速溶出的特点。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
本发明提供了一种辛伐他汀片剂，由以下方法制备而成，将聚乙二醇、泊洛沙姆188加热熔融制成熔融液，加入辛伐他汀，搅拌使溶解，然后将熔融液包衣在空白片表面形成包衣层后制备而成；所述的空白片包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
所述的辛伐他汀片剂，其特征在于，辛伐他汀与聚乙二醇的重量比为1:0.2-0.8，优选1:0.4。
所述的辛伐他汀片剂，其特征在于，辛伐他汀与泊洛沙姆188的重量比为1:2-8，优选1:4。所述的辛伐他汀片剂，其特征在于，所述的填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、和二氧化硅。
本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
处方量甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，压片得空白片。
将聚乙二醇4000、泊洛沙姆188 80℃加热熔融后，加入辛伐他汀搅拌使溶解，然后将熔融液在空白片上包衣既得。
实施例2
制备工艺：
处方量乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片得空白片。
将聚乙二醇6000、泊洛沙姆188 80℃加热熔融后，加入辛伐他汀搅拌使溶解，然后将熔融液在空白片上包衣既得。
实施例3
制备工艺：
处方量乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片得空白片。
将聚乙二醇1500、泊洛沙姆188 90℃加热熔融后，加入辛伐他汀搅拌使溶解，然后将熔融液在空白片上包衣既得。
实施例4
制备工艺：
处方量甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，压片得空白片。
将聚乙二醇4000 80℃加热熔融后，加入辛伐他汀搅拌使溶解，然后将熔融液在空白片上包衣既得。
实施例5
制备工艺：
处方量甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，压片得空白片。
将泊洛沙姆188 80℃加热熔融后，加入辛伐他汀搅拌使溶解，然后将熔融液在空白片上包衣既得。
对比实施例1
制备工艺：
1)将辅料预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁均过40目筛；
2)将95％乙醇倒入洁净不锈钢容器内，启动型搅拌机，再缓慢加入聚维酮K-30和辛伐他汀，持续搅拌，直至完全溶解，密封容器，备用；
3)将过筛后的预胶化淀粉、乳糖置于湿法制粒机内，混合3分钟(搅拌速度130±30rpm，切刀转速：低速)，在混合后的物料中加入上述步骤2)所得的溶液，制粒3分钟后将粘附于制粒机的舱壁及舱底的物料铲下后继续制粒2分钟(搅拌速度130±30rpm，切刀转速：高速)；
4)将3)制得的颗粒经YK-160型摇摆式整粒机用26目筛整粒后，均匀平铺于热风循环烘箱的托盘中，开启烘箱进行干燥。干燥条件如下：
干燥温度：60℃
干燥时间：60min
干燥失重：2.0％±0.5％
5)将4)所得的干燥物用26目筛过筛，不能通过26目筛的需要整粒后重新过26目筛；
6)将5)整粒合格的颗粒与羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅一起置于双锥混合机中混合(混合时间：55分钟，混合速度：35±5rpm)；
7)加入过筛后的硬脂酸镁再混合5分钟；
8)压片。
对比实施例2
制备工艺：
1)将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：5低温超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用；
2)将上述微粉后的混合物料与酸性保护剂(柠檬酸)、抗氧剂(叔丁基茴香醚)、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，置于湿法混合制粒机中，加入适量水，湿混造粒，60℃以下沸腾干燥，控制颗粒水分1-5％；
3)将辛伐他汀颗粒整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片。
对比实施例3
制备工艺：
将微晶纤维素、预胶化淀粉PC-10、交联聚维酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠过80目筛备用；将原料过100目筛备用；按上述处方量称取原辅料，将称量好的辛伐他汀与等量的微晶纤维素采用等量递加法混合，再与其余辅料过筛混合；将混合粉末置于多向运动混合机内进行总混，设定混合速度为1100r/min，混合时间为30min；填充胶囊。
验证实施例
(1)有关物质
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为4.6mm×33mm,粒度3μm或性能相当)；以乙腈-0.1％磷酸溶液(50：50)为流动相A，0.1％磷酸的乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟3.0ml；检测波长为238nm。
测定方法：取本品细粉适量(约相当于辛伐他汀80rng),置100ml量瓶中，加溶剂〔乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)(6 0：4 0)〕适量，充分振摇，使辛伐他汀溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液(3小时内测定)；精密量取lml,置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.3倍前的辅料峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。
(2)溶出度
色谱条件：同有关物质检测色谱条件。
测定方法：取本品，照溶出度测定法(附录X C第二法)，以含0.5％十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用50％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml,滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含6μg(5mg规格)、12μg(10mg规格)、24μg(20mg规格)或48μg(40mg规格)的溶液作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的80％,应符合规定。
各实施例测定结果
从表中可知，本发明实施例1-5有关物质明显好于对比实施例1、对比实施例3，对比实施例2中使用到酸性保护剂和抗氧剂有关物质得到改善，但处方中所含的酸性保护剂会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适；而抗氧剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的；本发明实施例1-3溶出迅速，加速后溶出基本无变化，对比实施例1，未采用本发明技术，溶出不快；对比实施例2，采用公开专利技术，原料和乳糖混合微粉化处理，溶出较本发明慢；对比实施例3，采用常规处方工艺，溶出较本发明慢；实施例4未使用泊洛沙姆188，实施例5未使用聚乙二醇，溶出度均比实施例1-3差。