本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。临床中常常分为稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征。冠心病的治疗包括：①生活习惯改变：戒烟限酒，低脂低盐饮食，适当体育锻炼，控制体重等；②药物治疗：抗血栓(抗血小板、抗凝)，减轻心肌氧耗(β受体阻滞剂)，缓解心绞痛(硝酸酯类)，调脂稳定斑块(他汀类调脂药)；③血运重建治疗：包括介入治疗(血管内球囊扩张成形术和支架植入术)和外科冠状动脉旁路移植术。药物治疗是所有治疗的基础。介入和外科手术治疗后也要坚持长期的标准药物治疗。对同一病人来说，处于疾病的某一个阶段时可用药物理想地控制，而在另一阶段时单用药物治疗效果往往不佳，需要将药物与介入治疗或外科手术合用。目前，西药治疗目的是缓解症状，减少心绞痛的发作及心肌梗死；延缓冠状动脉粥样硬化病变的发展，并减少冠心病死亡。规范药物治疗可以有效地降低冠心病患者的死亡率和再缺血事件的发生，并改善患者的临床症状。但西药治疗经常出现头痛等不良反应，偶见口干、恶心、面部潮红、头晕、低血压、皮肤过敏等。中药已经在冠心病用药市场占有重要地位，因为中药副作用小，疗效确切，适用于长期用药，适应了冠心病容易复发的特点，临床应用非常广泛。人们迫切需要一种行之有效、己被大多数人证实能起良好效果的治疗冠心病的中药组合物。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种用于治疗冠心病的中药组合物，由以下重量份组分的原料药提取制成：鸭儿芹30-50份；大乌泡根20-40份；党参40-60份；麦冬20-30份；五味子15-25份；丹参40-60份；赤芍20-30份；红花15-25份；川芎15-25份；木香15-25份；郁金15-25份；甘草20-30份；益母草20-30份；酸枣仁15-25份；柏子仁15-25份。
优选地，所述用于治疗冠心病的中药组合物，由以下重量份组分的原料药提取制成：鸭儿芹40份；大乌泡根30份；党参50份；麦冬25份；五味子20份；丹参50份；赤芍25份；红花20份；川芎20份；木香20份；郁金20份；甘草25份；益母草25份；酸枣仁20份；柏子仁20份。
进一步优选地，所述用于治疗冠心病的中药组合物，制备方法包括以下步骤：取红花、川芎、郁金、柏子仁，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液，备用；保留红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加辅料制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂。
进一步优选地，所述用于治疗冠心病的中药组合物，制备方法中所述辅料为为糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和甜菊苷的一种或几种。
进一步优选地，所述用于治疗冠心病的中药组合物在制备治疗冠心病药物中的应用。
需要说明的是，根据中医药史料记载，本发明所选用的中药材具有如下功能主治和来源：木香(radixaucklandiae)是菊科植物云木香和川木香的通称。鸭儿芹为伞形科植物鸭儿芹的茎叶。学名cryptotaeniajaponicahassk.,消炎，解毒，活血，消肿。治肺炎，肺脓肿，淋病，疝气，风火牙痛，痈疽疔肿，带状疱疹，皮肤瘙痒。大乌泡根为蕾薇科植物川莓的根或叶。凉血，活血。治劳伤吐血，咳血，月经不调，痢疾，瘰疬，骨折。其余均为药典标准。
冠心病在中医学中多属“胸痹”、“真心痛”、“厥心痛”等范畴。其症状的描述早在公元前五世纪的《内经》中就有记载，谓之为“心病”、“真心病”。主要由气滞血瘀，血脉瘀阻而致不通则痛。六淫寒邪所侵，以致寒凝脉墙，拘急收引；饮食不慎，膏梁厚味，变生痰湿，痰湿侵犯，占据清旷之区；或痰热灼络，火性上炎；或气血津液阴阳不足，以致虚而血行缓慢等，均可导致成瘀发病。七情内伤，气机郁滞，血瘀阻于胸，亦会致胸痹胸痛。本病发病原因是多方面的，主要由于机体内脂质代谢发生障碍、功能紊乱，过剩的胆固醇在冠状动脉血管壁上沉积，使管壁变厚、粗糙、弹性减弱、管腔缩小变窄，此种沉积物状如米粥样斑块状，故称粥样硬化。同时，与个人的生活习惯如喜食肥肉、嗜烟酒、不爱运动、精神状态过度紧张、劳累以及神经、内分泌影响等有关。冠心病常同时合并有高血压病、糖尿病，旦常相互影响。本发明选用鸭儿芹、大乌泡根消炎解毒、活血消肿为君药，党参、麦冬、五味子、丹参、赤芍、红花、川芎、木香、郁金活血化瘀、益气通阳为臣药，甘草、益母草、酸枣仁、柏子仁养心安神，养肝宁心为佐使药，全方清热解毒、活血化瘀、益气通阳、养心安神，养肝宁心，治疗冠心病效果良好，而且没有出现头痛、口干、恶心、面部潮红、头晕、低血压、皮肤过敏等不良反应。
具体实施例
我们在筛选实验中发现，本发明配方中每种中药材原料的用量在小范围内稍作变动，其均有治疗冠心病的生物活性。现通过如下实施例进一步说明本发明的药物组合物及其制备方法以及治疗效果，但本发明的保护范围并不限于实施例。
实施例1：取鸭儿芹30份；大乌泡根40份；党参40份；麦冬30份；五味子15份；丹参60份；赤芍20份；红花25份；川芎15份；木香25份；郁金15份；甘草30份；益母草20份；酸枣仁25份；柏子仁15份，制备方法包括以下步骤：取红花、川芎、郁金、柏子仁，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液，备用；保留红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加糊精制备成片剂。
实施例2：取鸭儿芹50份；大乌泡根20份；党参60份；麦冬20份；五味子25份；丹参40份；赤芍30份；红花15份；川芎25份；木香15份；郁金25份；甘草20份；益母草30份；酸枣仁15份；柏子仁25份，制备方法包括以下步骤：取红花、川芎、郁金、柏子仁，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液，备用；保留红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加淀粉制备成胶囊剂。
实施例3：取鸭儿芹40份；大乌泡根30份；党参50份；麦冬25份；五味子20份；丹参50份；赤芍25份；红花20份；川芎20份；木香20份；郁金20份；甘草25份；益母草25份；酸枣仁20份；柏子仁20份，制备方法包括以下步骤：取红花、川芎、郁金、柏子仁，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液，备用；保留红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得红花、川芎、郁金、柏子仁水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将红花、川芎、郁金、柏子仁蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加乳糖制备成颗粒剂。
实施例4：中药颗粒剂的稳定性试验
(1)加速试验：将模拟上市包装的样品(按上述实施例3方法制备)置温度为30℃，相对湿度为60％的恒温恒湿箱中，分别于1，2，3，6个月取样检测，其外观、含量和有关物质与0时相比，均未见明显变化。
(2)室温留样考察：将模拟上市包装的样品(按上述实施例3方法制备)置室温条件下放置24个月，于3，6，9，12，18和24个月分别取样检测，其外观、含量和有关物质与0时相比，均未见明显变化。
实施例5：本发明对血瘀证模型大鼠血液流变性的影响
实验动物：sd大鼠雌雄兼用，体重200～300g，购自南京中医药大学实验动物中心。
实验药物：按上述实施例3制备颗粒剂样品。
实验仪器：mcip微循环图像处理系统，中国医学科学院微循环研究所产品；sirecust342r心电监护仪，siemens公司产品；lg－r－80电脑血液粘度测试仪，北京世帝科学仪器公司；xx－3型－血栓检测仪，上海医科大学仪器厂；xy-3型微循环显微镜，南京江南光学仪器厂；中国医学科学院微循环研究所的分析系统，paper-i型血小板聚集及血凝测定仪，北京世帝科学仪器公司。
实验过程：大鼠随机分为7组：正常对照组(等容积水)，模型组(等容积水)，丹参片阳性对照组(1.0g/kg)，本发明颗粒剂高(4g/kg)、中(2g/kg)、低(1g/kg)三个剂量，每组12只。造模前三天开始灌胃给药，1日1次。参照《中药药理研究方法学》中的方法，造模一般于中午12点开始，先按体重皮下注射盐酸肾上腺素0.8mg/kg，2h小时后将大鼠置于4℃水浴5min，隔2h再皮下注入同量盐酸肾上腺素。造模后禁食，次日灌胃给药后2小时自颈动脉放血。观察指标：⑴对大鼠血液粘度的影响：大鼠在戊巴比妥钠麻醉下，从颈动脉插管放血，以枸橼酸钠(3.8％)1：9抗凝，用lg－r－80电脑血液粘度测试仪(北京世帝科学仪器公司)测定全血粘度和血浆粘度，用温氏管法测定血沉、血球压积。⑵血小板聚集率测定：大鼠在戊巴比妥钠麻醉下从颈动脉放血，3.8％枸橼酸钠抗凝，以800r/min离心10min，收集富血小板血浆(prp)，剩余部分以3000r/min离心10min，收集贫血小板血浆(ppp)，聚集诱导剂采用adp(浓度40nmol/l)按文献方法分别测定1min、5min和最大聚集率。⑶体外血栓形成测定：用xx－3型－血栓检测仪测定。大鼠由颈动脉放血，迅速取1ml注入chande塑料环管，并置于血栓仪内旋转观测，转速为16转/分，工作温度为37℃恒温方式。10分钟后取出塑料环管，将管内血液及形成的血栓倾倒在干净滤纸上，用镊子提起血栓头，放在另一张滤纸上吸干表面血液，用分规、刻度尺测量血栓的长度，用电子天平称重。然后，将血栓放入65℃烤箱中烘烤，30分钟后取出，再次称量血栓的重量。本文实验数据均采用t检验。
结果：
1、本发明颗粒剂对血瘀模型大鼠血液流变性的影响：造模后大鼠不同切变率下的全血粘度和血浆粘度均明显升高，与对照组比较有非常显著性差异。本发明颗粒剂大、中、小三个剂量均能明显降低血瘀模型大鼠全血粘度和血浆粘度，与模型组比较差异均有显著性；阳性对照药亦能明显抑制模型大鼠全血粘度和血浆粘度的升高，与模型组比较差异也有高度显著性，见下表。
本发明颗粒剂对血瘀证大鼠全血和血浆粘度的影响
注：与模型组比较*p<0.05**p<0.01
2、本发明颗粒剂对血瘀证模型大鼠红细胞压积、血沉、纤维蛋白原的影响：造模后大鼠血浆纤维蛋白原明显增加，与空白对照组比较有非常显著性差异。给药组具有明显抑制血沉、抑制血浆纤维蛋白原增加的作用，对红细胞压积影响不大，见下表。
本发明颗粒剂对血瘀证模型大鼠红细胞压积、血沉、纤维蛋白原的影响
注：与模型组比较*p<0.05**p<0.01
3、本发明颗粒剂对血瘀证模型大鼠血小板聚集率的影响：模型大鼠血小板聚集率明显高于空白对照组，各给药组均有抑制血小板聚集的作用，与模型组比较差异有显著意义，见下表。
本发明颗粒剂对血瘀证大鼠血小板聚集率的影响
注：与模型组比较*p<0.05**p<0.01(下同)
4、本发明颗粒剂对血瘀证模型大鼠血栓形成的影响：模型组大鼠的血栓长度、血栓湿重和干重，均明显高于空白对照组。丹参片组及本发明颗粒剂各剂量组，均有一定的抗血栓作用，与模型组比较有非常显著的差异。见下表。
本发明颗粒剂对血瘀证大鼠体外血栓形成的影响
注：与模型组比较*p<0.05**p<0.01
本发明颗粒剂能够降低血瘀证大鼠的全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数，并能抑制血小板的聚集和血栓的形成，因此我们认为该药具有改善血液流变性，抑制血小板聚集及抑制血栓形成的作用。
实施例6：本发明对犬心肌耗氧量的影响
实验动物：健康成年杂种家犬，体重10～18kg，雌雄兼用，购自南京中医药大学实验动物中心。
实验药物：按上述实施例3制备本发明颗粒剂样品。普萘洛尔,同类西药阳性对照药，东北制药总厂生产，批号151204。
实验仪器：多道记录仪，上海医科大学仪器厂。
实验过程：将犬按体重分为5组，每组6条，戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉，背位固定于手术台上，分离一侧股动脉，插入动脉插管，经压力换能器，载波放大器连接多道记录仪，监测血压。颈部正中切口，分离气管并插入气管插管连于人工呼吸机，进行人工呼吸，开胸，剪开心包，暴露心脏，经左心耳向冠状窦插入特制的冠状窦插管，将冠状窦血引出体外通过电磁流量计的体外型探头，经电磁流量计测定冠状窦血流量,后经一侧颈外静脉返回体内。在冠状窦血流量通路上另设一条旁路，用双导流泵6ml/min的速度将通过一侧颈动脉插管导出的动脉血和冠状窦血泵入血氧分析仪，连续测定动/静脉血氧差后,经颈外静脉返回同体内。在进行各项插管前均经股静脉注射肝素(300～500u/kg)，在整个实验过程中，给动物滴注生理盐水(3ml/min)，以补充体液的损失。手术后15～30min，待各项指标稳定后开始实验。各组动物均采用十二指肠内给药，用药后连续3h观测各指标变化。冠状窦血流量约占冠脉血流量的60％，所以根据实测冠状窦血流量计算全心冠血流量应为：冠状窦血流量/016。本发明颗粒剂高(4g/kg)、中(2g/kg)、低(1g/kg)三个剂量，空白对照组给予生理盐水，普萘洛尔组剂量为0.6mg/kg。根据所测出的各项值计算出犬的心肌耗氧量，并观察比较对照组，普萘洛尔组，本发明组之间的差异，差值采用t检验。
结果：给药后120min和180min时给药组与给药前比较心肌耗氧量显著下降(p<0105)，本发明与普萘洛尔两组间无显著差异(p>0105)，见下表。
本发明颗粒剂对犬心肌耗氧量的影响
注：与给药前比较*p<0.05**p<0.01
实施例7：本发明对犬急性心肌缺血的影响
实验动物：健康成年杂种家犬，体重10～18kg，雌雄兼用，购自南京中医药大学实验动物中心。
实验药物：按上述实施例3制备本发明颗粒剂样品。普萘洛尔,同类西药阳性对照药，东北制药总厂生产，批号151204。
实验仪器：多道记录仪，上海医科大学仪器厂。
实验过程：将犬按体重分为5组，每组6条，戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉,背位固定于实验台上,分离气管,插入气管插管并连接于人工呼吸机,左侧第四肋间开胸暴露心脏,缝置心外膜。电极并连于多道记录仪,记录心外膜电图。分离冠状动脉的左前降支中段。待各项指标稳定后结扎冠状动脉左前降支,30min后记录做为给药前对照,然后经十二指肠内给药,于给药后60、20、180min分别记录并计算心肌缺血程度(σ-st)(以30min值为百分之百),180min后处死动物,取出心脏称重,然后平行冠状沟将心室横断切成5片,置n-bt染色液中15min后用水冲去多余的颜色,称量出每片心肌梗死区的重量(梗死区不着色),计算出梗死区重量所占的百分率,差值采用t检验。本发明颗粒剂高(4g/kg)、中(2g/kg)、低(1g/kg)三个剂量，空白对照组给予生理盐水，普萘洛尔组剂量为0.6mg/kg。
结果:给药组给药后120minσ-st变化率值明显下降,说明心肌缺血程度减轻,自身前后比较及与对照组比较均有明显差异(p<0.05)。普萘洛尔组心肌梗死重量明显下降,与对照组比较,差异显著(p<0.01),本发明组与普萘洛尔组比较无明显差异。
本发明颗粒剂对犬心肌缺血程度的影响
注：与对照组比较*p<0.05**p<0.01
本发明颗粒剂对犬急性心肌梗死范围的影响
注：与对照组比较*p<0.05**p<0.01
通过动物试验证实，本发明能够降低血瘀证大鼠的全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数，并能抑制血小板的聚集和血栓的形成，因此我们认为该药具有改善血液流变性，抑制血小板聚集及抑制血栓形成的作用。并能降低心肌耗氧量，增加冠脉流量，明显降低心肌缺血程度和缺血范围，具有改善冠脉循环的作用，因此对冠心病具有良好的治疗作用。