技术领域：
本发明涉及药物及其制备技术领域，尤其涉及姜黄素类化合物姜黄素磷脂复合物和其制备方法。
背景技术：
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姜黄素(curcumin)是从姜科植物(curcumalongal.)中提取的一种相对分子质量小的多酚类物质，通常认为它是姜黄中最有效的成分。
研究表明，姜黄素有以下多种药理作用：(1)具有抗炎作用；(2)抗肿瘤作用；(3)清除自由基；(4)抗微生物；(5)抗癌作用；(6)抗氧化作用；(7)降低血糖、血脂；(8)保护大脑神经系统。当前，姜黄素相关制剂主要有：固体分散体、环糊精、微球、脂质体和一些其他剂型，如缓释微丸、聚乙二醇修饰物和药物-无机复合材料等。
虽然，目前已有大量姜黄素的相关剂型的开发，但是不难发现还存在一些问题。
由于姜黄素自身在酸、中性环境中溶解性低，在碱液中容易降解，性质不稳定，容易受环境因素的影响，比如在光照、加热及铁离子的存在下易分解，口服用药吸收性差等，针对姜黄素的上述问题，国内外研究者纷纷将研究热点转移至通过研发姜黄素制剂来有效改善这些问题，从而使得姜黄素的药效开发和利用最大化，例如将姜黄素制备成固体分散体、微球或微囊、胶束、环糊精包合物以及脂质体等新剂型，经大量实验验证后确实能或多或少改善这些问题。与此同时，这些新剂型其自身所隐含的问题也逐渐暴露出来。为了更好的保证药物发挥疗效，人们也在不断寻找和探索更好更适合的方法去制备姜黄素制剂。国内外文献都报道了将药物和磷脂制成磷脂复合物后，不仅能有效改善上述问题，还能改变原料药的药理活性和生物学特性，从而将药物的治疗效果扩大化，相较于其他剂型，磷脂复合物更优于上述的制剂新技术，同时该制剂还可以进一步加工转换成另一制剂，在临床的药物治疗中起到了极大的帮助作用，这对姜黄素的剂型开发和研究来说有很重大的意义。
磷脂复合物(phytosome)是意大利学者bombardelli在研究脂质体时发现了磷脂复合物这一新型载药系统，这一系统可显著改善药物的溶解性问题，从而使药物的药效发挥至最大。磷脂复合物是将药物和磷脂按照一定的反应机制，使二者相互作用结合成为一个整体，而磷脂通过不参与复合反应的长脂肪酸链形成亲脂性表面，这样的多个磷脂复合物分子有序排列成一个纳米级的球状体。而脂质体(liposome)则是利用磷脂和胆固醇共同形成一个双分子层，将药物包封于其亲水或疏水基团夹层中形成的超微球状载体制剂。也就是说，脂质体中的药物分子仅由成千上万个磷脂分子包裹而成，但药物未与磷脂结合，而磷脂复合物是一个磷脂分子复合一个药物分子。将这两种制剂相互比较可知，在含等量药物分子的条件下，该药用活性成分所制得的磷脂复合物不仅在体积上远小于其脂质体，而且再加上磷脂在生物学中的两亲性，这都更有益于药物的吸收和利用。复合物的形成受多方面因素的影响，如药物的性质、磷脂的质量、介质和工艺条件等，因为不同药物与磷脂进行复合反应的配比关系、溶剂、反应时间和温度等均有不同，这些因素均会影响复合物的形成及其稳定性和生物学特性等。有关磷脂与中药活性成分形成复合物的报道较多，如飞水蓟宾、葛根素、靛玉红、壳聚糖、银杏提取物、灯盏花素、人参总皂苷、淫羊藿黄酮、黄岑苷、丹皮酚等都已进行了复合物的制剂学研究。因为许多中药活性成分尽管具有明显的药理活性，但由于其理化性质如极性差、水溶性差等原因，造成口服吸收差、或胃肠道刺激性较大，或不良反应较强，从而影响了临床的应用。而制成磷脂复合物后：①其亲脂性明显增加，改善了口服吸收及对皮肤的渗透性，从而提高了药物的生物利用度。②可能是磷脂能与具有刺激性强和不良反应的基团作用或磷脂中的长碳链将这些基团包围的缘故，使得某些药物的刺激性变小，不良反应减弱。将姜黄素制成磷脂复合物后可提高其亲脂性，同时也可提高姜黄素在水中的分散性，从而提高姜黄素的生物利用度和有效性有重要意义。
技术实现要素：
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本发明的目的是，针对现有技术的不足，提供姜黄素磷脂复合物及其制备方法，从而解决姜黄素亲水性和亲脂性均较差的技术问题，提高姜黄素的生物利用度。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种姜黄素磷脂复合物，由姜黄素与磷脂按照质量配比为1:2-2:1组成，优选由姜黄素与磷脂按照质量配比为1:2组成。
所述的磷脂选用大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。
上述一种姜黄素磷脂复合物的制备方法，按照下述步骤进行：取一定质量配比的姜黄素和磷脂，于有机溶剂中，反应物的质量浓度为2.5mg/ml，在40-60℃中磁力搅拌，3h后，旋蒸，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得到姜黄素磷脂复合物。
所选的有机溶剂可以选择用二氯甲烷、乙酸乙酯或无水乙醇中的一种。优选为无水乙醇。
反应温度对对药物在溶剂中的溶解能力和磷脂的稳定有一定的影响，温度过低会阻碍反应的进行，温度过高很影响磷脂的稳定性，所以选择40-60℃，优选50℃。
反应物质量浓度对磷脂复合物的形成也有一定的影响，药物在溶液中必须经过分子间的碰撞才能发生，适当的药物浓度会提供良好的反应环境而利于反应的进行，反应物的质量浓度优选2.5mg/ml，反应时间为3h。
本发明的有益效果是，本发明的姜黄素磷脂复合物改善了姜黄素的溶解性，其在水中的溶解性能增加了1.5倍，在正辛醇中的溶解性能增加了3倍。姜黄素磷脂复合物的稳定性好，在药物的吸收、起效时间、持续时间等方面都优育姜黄素本身。
具体实施方式：
本发明的姜黄素磷脂复合物的制备方法为：取一定质量配比的姜黄素和磷脂，于有机溶剂中在50℃中磁力搅拌，1-3h后，旋蒸，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得到姜黄素磷脂复合物。
包封率的测定方法，按照下述步骤进行：将旋蒸所得剩余物，加入适量乙醚溶解，放置一小时，待沉淀不再增加，离心，取沉淀，将分离所得的沉淀经干燥称重后，按以下公式计算姜黄素磷脂复合物的包封率：包封率(％)＝沉淀药量/总投入药量×100％。
其中有机溶剂选用二氯甲烷、乙酸乙酯或无水乙醇中的一种，但优选于无水乙醇。姜黄素与磷脂在有机溶剂混合，反应温度为50℃，反应时间3h，反应物浓度为2.5mg/ml，旋蒸，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得到姜黄素磷脂复合物。
药学上常用的磷脂有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂主要是从豆类植物或动物的肝、脑等中提取到，例如大豆磷脂和卵磷脂。合成磷脂有二棕榈磷脂酰胆碱(dppc)、二棕榈磷脂酰乙醇胺(dppe)等。这些药用上常用的磷脂均可用于本发明的磷脂复合物。
溶解性能测定方法，按照下述步骤进行：
姜黄素和磷脂的质量比为2：1时，其包封率很低，姜黄素和磷脂的质量比为1:2时，其包封率接近85％，当姜黄素和磷脂的质量比为1:3时，其包封率又下降，证明质量比为1:2时，其包封的做好。
姜黄素磷脂复合物的制备要在非质子传递介质中进行，介电常数小的溶剂有利于姜黄素的磷脂复合物的形成，这是因为磷脂与药物结合的键为分子间作用力，在能电离的溶剂中，这种作用力很容易被打破。本发明技术方案中所描述的介电常数小的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或无水乙醇，优选无水乙醇。
反应温度对对药物在溶剂中的溶解能力和磷脂的稳定有一定的影响，温度过低会阻碍反应的进行，温度过高很影响磷脂的稳定性，所以选择40-60℃，优选50℃。
反应物质量浓度对磷脂复合物的形成也有一定的影响，药物在溶液中必须经过分子间的碰撞才能发生，适当的药物浓度会提供良好的反应环境而利于反应的进行，反应物的质量浓度优选2.5mg/ml，反应时间为3h。
为进一步说明本发明方法的制备工艺，特例出一些实施例，但本发明的权利保护不仅局限于实施例。
实施例1：称取姜黄素100mg，磷脂200mg，溶于20ml无水乙醇中，50℃水浴磁力搅拌3h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例2：称取姜黄素50mg，磷脂100mg，溶于20ml二氯甲烷中，50℃水浴磁力搅拌3h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例3：称取姜黄素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙酸乙酯中，50℃水浴磁力搅拌3h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例4：称取姜黄素50mg，磷脂150mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力搅拌3h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例5：称取姜黄素50mg，磷脂25mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力搅拌3h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例6：称取姜黄素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力搅拌1h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例7：称取姜黄素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，50℃水浴磁力搅拌2h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例8：称取姜黄素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，40℃水浴磁力搅拌2h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例9：称取姜黄素50mg，磷脂100mg，溶于20ml乙醇中，60℃水浴磁力搅拌2h，旋蒸出去有机溶剂，加入乙醚除去未反应的磷脂，抽真空干燥，得到半固体状的磷脂复合物。
实施例10：称取过量姜黄素(约50mg)共6份于25℃振摇分别于2、3、4、5、6和7h时各取1份移至离心管中，离心(10000r/min)5min取上层液用0.45μm滤膜过滤，取续滤液1ml于10ml量瓶中加甲醇-水定容，取适量于425nm处测定吸收度计算姜黄素在水的溶解度。同法操作，测定姜黄素在正辛醇中的溶解度。见表1及表3。
实施例11：照上述方法分别测定姜黄素、姜黄素与磷脂的物理混合物(1：4)及姜黄素磷脂复合物在水和正辛醇中溶解5h的溶解度。见表2
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出任何修改或改变，都落入本发明的保护范围。
表1姜黄素在水和正辛醇中的溶解度(μg/ml)
表23种样品的表观溶解度(μg/ml)
表3姜黄素和磷脂复合物在正辛醇-水系统中的分配系数
括号内外是磷脂复合物和姜黄素的实验数据；co,cw分别是姜黄素在正辛醇和水中的浓度；p＝co/cw。
本发明的姜黄素磷脂复合物改善了姜黄素的溶解性，其在水中的溶解性能增加了1.5倍，在正辛醇中的溶解性能增加了3倍。姜黄素磷脂复合物的稳定性好，在药物的吸收、起效时间、持续时间等方面都优于姜黄素本身。