本发明涉及一种氨基酮戊酸冷霜及其制备方法和应用，属于药物
技术领域：
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背景技术：
：5-氨基酮戊酸(ala)是一种光敏药物，结合适当能量和波长的光照可以起到治疗作用，ala光动力疗法目前在皮肤病领域已经得到广泛的应用，其技术水平也在不断展。光动力疗法(photodynamictherapy，pdt)的治疗基础为：先给予机体对肿瘤组织有选择性摄入作用的光敏剂，然后用特定波长激光照射肿瘤组织，诱发光敏剂的光化学反应生成活性很强的单线态氧，进而和生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒作用以杀灭肿瘤细胞而显示治疗作用。与手术、放疗、化疗及免疫治疗等肿瘤传统疗法相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏，副作用较小。5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid，ala)作为第二代卟啉类光敏剂，已逐渐成为临床最常用的光敏剂。ala是一种内源性的光动力治疗药物，是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物质，其本身并无光毒作用。正常情况下，机体通过细胞内血红素的含量负反馈抑制ala合成酶，控制ala的生成量，所以体内没有过量的ala蓄积。但大量外源性ala进入体内后，能被肿瘤细胞和其他增生旺盛的细胞选择性地吸收，使细胞内积聚过量的具有强光敏性物质原卟啉ⅸ(ppⅸ)，ppⅸ在一定波长的照射下，可以发生化学反应，产生大量活性氧(ros)及自由基，引起细胞膜、线粒体和核酸的损伤，使细胞坏死或凋亡，从而达到治疗疾病的效果。ala为小分子物质，可局部用药，无明显不良反应，且局部应用ala后无需特殊避光，因为经红光照射后原卟啉ⅸ已被降解或淬灭。由于ala-pdt具有不良反应小、疗效确切等优点，已广泛应用于肿瘤、癌前病变及一些非肿瘤性皮肤疾病的治疗，其治疗范围已扩展到基底细胞癌、鳞状细胞癌、鲍温病、日光性角化病、尖锐湿疣等皮肤良性及恶性增生性疾病。同时，ala-pdt在美容、光嫩肤、化妆品等方面也有较多应用。多项研究证明，pdt疗法可以修复光老化的受损皮肤，其中，结合ala的光动力疗法效果更为显著，能有效改善皮肤松弛、皱纹、色素沉着、黄褐斑、皮肤粗糙、毛细血管扩张等皮肤问题。然而，ala光动力疗法也有一定的局限性。由于ala是极性化合物，皮肤渗透性较低，很难到达皮肤组织的受损部位。目前我国在临床治疗上一般采用的是较高浓度20％的ala溶液，使用时需要新鲜配制的氨基酮戊酸生理盐水溶液，将其滴在脱脂棉球然后覆盖在需要治疗的区域。这种方法使用不便，药物分布不均匀，生物利用度低。并且，由于药物浓度过高，超过半数的患者会产生光毒性的副作用。为了提高ala的临床效果，亟待解决的问题就是如何提高ala的渗透性，降低其用量，增强皮肤和组织的渗透性。冷霜，也称香脂或护肤霜，是一种油包水型乳膏，将其涂抹于皮肤上会有水分分离出来，水分蒸发带走皮肤的热量，使皮肤有清凉的感觉，所以称之为冷霜。冷霜中油相的成分含量较高，不仅可以有效的锁住皮肤水分，而且冷霜常温下呈固体，也有利于提高氨基酮戊酸的储存稳定性。技术实现要素：鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种氨基酮戊酸冷霜，能够提高载药量和生物利用度，方便使用，提高ala的渗透性，进而增强皮肤和组织的渗透性。本发明的目的通过以下技术方案得以实现：一种氨基酮戊酸冷霜，其包括氨基酮戊酸衍生物、乳浊液及其他药剂学或化妆品中可接受的辅料；以乳浊液的总重量为100％计，所述含水组分的含量为50％-98％，所述醇的含量为1％-10％，所述表面活性剂的含量为0.1％-5％。上述的氨基酮戊酸冷霜中，药剂学或化妆品领域可接受的辅料包括但不限于单硬脂酸甘油酯、防腐剂、白凡士林、白油、蜂蜡、羊毛脂、甘油、水、水杨酸等。上述的氨基酮戊酸冷霜中，乳浊液包含至少一种含水组分和载体(至少一种醇，至少一种表面活性剂)，其中含水组分主要是形成缓冲盐体系。上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述氨基酮戊酸冷霜包括如下原料组分：上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述氨基酮戊酸衍生物包括氨基酮戊酸甲酯盐酸盐、氨基酮戊酸磷酸盐和氨基酮戊酸盐酸盐中的一种或几种的组合。上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述氨基酮戊酸冷霜包括如下原料组分：上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述乳化剂包括270-330重量份的单硬脂酸甘油酯和15-20重量份的吐温80。上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述氨基酮戊酸冷霜包括如下原料组分：上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述乳化剂包括319重量份的单硬脂酸甘油酯和19重量份的吐温80。上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述醇包括异丙醇。上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，所述含水组分包括磷酸盐缓冲液。上述的氨基酮戊酸冷霜中，表面活性剂用于成膜，可以选择磷脂或神经酰胺；优选的，所述表面活性剂包括卵磷脂。上述的氨基酮戊酸冷霜中，卵磷脂优选为大豆卵磷脂或鸡蛋卵磷脂；优选的，所述表面活性剂为大豆卵磷脂。本发明的氨基酮戊酸冷霜是一种油包水形式的试剂，这种组成使得药物的稳定性得以提高。选择异丙醇而非乙醇，是由于异丙醇可使得均匀乳浊液中微粒的尺度更小，颗粒减少有利于提高试剂的稳定性。上述的氨基酮戊酸冷霜中，优选的，每单位所述的乳浊液中，包括2g的大豆卵磷脂、6g的异丙醇和90ml的磷酸盐缓冲液。上述的氨基酮戊酸冷霜中，磷酸盐缓冲液为常用试剂，通过常规方法可以制得，方法如下：取磷酸二氢钠3g，溶于100ml水中，得磷酸二氢钠溶液；取磷酸氢二钠1g，溶于20ml水中，得磷酸氢二钠溶液；再分别取磷酸二氢钠溶液85ml和磷酸氢二钠溶液15ml，混合混匀，调ph值至6，即得磷酸盐缓冲溶液。本发明还提供上述的氨基酮戊酸冷霜的制备方法，包括如下步骤：将氨基酮戊酸衍生物与乳浊液混合后得到载药相；将白凡士林、白油、羊毛脂、蜂蜡与乳化剂混合，共热至70℃-80℃保温备用，期间不断搅拌，得到油相；将水和甘油混合，添加水杨酸调节ph值约为6，共热至70℃-80℃保温备用，得到水相；在70℃-80℃水浴条件下，将水相缓缓加入油相，加入过程中不断搅拌；(优选5min后)将搅拌均匀的混合物移出水浴环境，自然冷却，当混合物温度降至50℃时，加入载药相，搅拌后冷却至室温，得到氨基酮戊酸冷霜。上述的制备方法中，优选的，所述乳浊液是通过将大豆卵磷脂与异丙醇混合后倒入磷酸盐缓冲液中，混合得到的。上述的制备方法中，优选的，所述乳化剂是通过将单硬脂酸甘油酯和吐温80混合制备得到的。本发明还提供一种组合物，其包括上述的氨基酮戊酸冷霜。上述的组合物中，在化妆品领域，针对最终产品的不同用途，可添加非治疗性的试剂，如：润肤剂、着色剂、香料等，对于局部美容的目的来说，要注意避免妨碍产品的透明度。本发明还提供上述的氨基酮戊酸冷霜在作为制备治疗包括尖锐湿疣、日光性角化病和鳞状细胞癌的皮肤病的药物中的应用。本发明还提供上述的氨基酮戊酸冷霜在作为美容护肤品或化妆品中的应用。可用于光嫩肤、美白、改善雀斑、细纹、皮肤粗糙等光老化问题，使用舒适感佳且冷霜呈弱酸性，适宜皮肤的酸碱度。本发明的突出效果为：本发明的氨基酮戊酸冷霜，在皮肤科领域，主要作用为对皮肤的局部治疗，保护受损部位不与外界接触，能够提高载药量和生物利用度，使用方便，肤感舒适，成分均匀，化学性质稳定，能够提高ala的渗透性，进而增强皮肤和组织的渗透性；技术上更容易推广。具体实施方式下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1本实施例提供一种氨基酮戊酸冷霜(10wt％氨基酮戊酸含量冷霜)，其包括如下原料组分：氨基酮戊酸甲酯盐酸盐0.5g，单硬脂酸甘油酯0.33g，吐温800.019g，白凡士林0.39g，白油1.36g，羊毛脂0.16g，蜂蜡0.23g，水杨酸0.01g(用于调节ph)，甘油0.2g，水1.2g，均匀乳浊液0.62g。本实施例的氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜的制备方法如下：步骤1：制备乳浊液：取大豆卵磷脂2g于离心管中，加入6g异丙醇；振荡混合均匀；将混合物缓缓加入90ml磷酸盐缓冲液中，混合均匀，即得；上述的磷酸盐缓冲溶液是通过如下方法制备：取磷酸二氢钠3g，溶于100ml水中，得磷酸二氢钠溶液；取磷酸氢二钠1g，溶于20ml水中，得磷酸氢二钠溶液；再分别取磷酸二氢钠溶液85ml和磷酸氢二钠溶液15ml，混合混匀，调节ph值至6，即得磷酸盐缓冲溶液；步骤2：配制载药相：称取氨基酮戊酸甲酯盐酸盐，加入乳浊液，振荡混合均匀，即得；步骤3：配制油相：称取白凡士林、白油、羊毛脂、蜂蜡，加入乳化剂(单硬脂酸甘油酯和吐温80混合制备得到)，混合，将油相和乳化剂共热至75℃保温备用，期间不断搅拌；步骤4：配制水相：将水和甘油按混合，添加一定量的水杨酸，用于调节ph约为6，共热至70-80℃，保温备用；步骤5：在70-80℃水浴条件下，使用滴管将水相缓缓加入油相，加入过程中使用磁力搅拌器不断搅拌，速度约为1300r/min，得到混合物；步骤6：将步骤5中混合物的温度冷却降至50℃时，使用滴管缓缓加入载药相，搅拌均匀后冷却至室温，即得到氨基酮戊酸冷霜。实施例2本实施例提供一种氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜(16％氨基酮戊酸含量冷霜)，其包括如下原料组分：氨基酮戊酸甲酯盐酸盐0.8g，单硬脂酸甘油酯0.27g，吐温800.016g，白凡士林0.32g，白油1.12g，羊毛脂0.13g，蜂蜡0.19g，水杨酸0.01g(用于调节ph)，甘油0.16g，水1.0g，均匀乳浊液1.0g。本实施例的氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜的制备方法如下：步骤1：制备乳浊液：取大豆卵磷脂2g于离心管中，加入6g异丙醇；振荡混合均匀；将混合物缓缓加入90ml磷酸盐缓冲液中，混合均匀，即得；上述磷酸盐缓冲溶液是通过如下方法制备：取磷酸二氢钠3g，溶于100ml水中，得磷酸二氢钠溶液；取磷酸氢二钠1g，溶于20ml水中，得磷酸氢二钠溶液；再分别取磷酸二氢钠溶液85ml和磷酸氢二钠溶液15ml，混合混匀，调节ph值至6，即得磷酸盐缓冲溶液；步骤2：配制载药相：称取氨基酮戊酸甲酯盐酸盐适量，加入适量均匀乳浊液，振荡混合均匀；步骤3：配制油相：称取白凡士林、白油、羊毛脂、蜂蜡，加入乳化剂(单硬脂酸甘油酯和吐温80混合制备得到)，混合，将油相和乳化剂共热至75℃保温备用，期间不断搅拌；步骤4：配制水相：将水和甘油按混合，添加一定量的水杨酸，用于调节ph约为6，将水相共热至70-80℃，保温备用；步骤5：在70-80℃水浴条件下，使用滴管将水相缓缓加入油相，加入过程中使用磁力搅拌器不断搅拌，速度约为1300r/min，得到混合物；步骤6：将步骤5中混合物的温度冷却降至50℃时，使用滴管缓缓加入载药相，搅拌均匀后冷却至室温，即得到氨基酮戊酸冷霜。实施例3本实施例提供一种氨基酮戊酸冷霜(20％氨基酮戊酸含量冷霜)，其包括如下原料组分：氨基酮戊酸甲酯盐酸盐1g，单硬脂酸甘油酯0.032g，吐温800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蜡0.23g，水杨酸0.01g(用于调节ph值约为6)，甘油0.19g，水1.12g，均匀乳浊液1.25g。本实施例的氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜的制备方法过程同实施例1、2。实施例4本实施例提供一种氨基酮戊酸冷霜，其包括如下原料组分：氨基酮戊酸磷酸盐1g，单硬脂酸甘油酯0.032g，吐温800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蜡0.23g，水杨酸0.01g(用于调节ph值约为6)，甘油0.19g，水1.12g，均匀乳浊液1.25g。本实施例的氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜的制备方法过程同实施例1、2。实施例5本实施例提供一种氨基酮戊酸冷霜，其包括如下原料组分：氨基酮戊酸盐酸盐1g，单硬脂酸甘油酯0.032g，吐温800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蜡0.23g，水杨酸0.01g(用于调节ph值约为6)，甘油0.19g，水1.12g，均匀乳浊液1.25g。本实施例的氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜的制备方法过程同实施例1、2。实施例6本实施例提供一种氨基酮戊酸冷霜，其包括如下原料组分：氨基酮戊酸甲酯盐酸盐和氨基酮戊酸盐酸盐(按照2:1的重量比混合)1g，单硬脂酸甘油酯0.032g，吐温800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蜡0.23g，水杨酸0.01g(用于调节ph值约为6)，甘油0.19g，水1.12g，均匀乳浊液1.25g。本实施例的氨基酮戊酸甲酯盐酸盐冷霜的制备方法过程同实施例1、2。实施例7本实施例提供一种氨基酮戊酸冷霜的临床应用，用于验证实施例1-3的氨基酮戊酸冷霜的作用效果：随机选取20名患有皮肤问题的患者，随机分为3组，分别使用10％、16％、20％这三种不同浓度的氨基酮戊酸冷霜，配合光动力疗法，外用治疗皮肤问题，进行对照研究，观察不同浓度的疗效及其不良反应。治疗方法为：每周用药一次，涂覆2h后，洗净，再用红光照射，根据照射面积调节照射时间，照射总能量大约100j/cm2，共用药三次，每个疗程结束后进行随访，及时跟踪治疗效果。1、美白保湿效果考察利用人体的皮肤敏感性来评价实施例1-3制得的冷霜的保湿滋润效果。受试者每次使用后，对所使用的冷霜进行打分。各项使用效果的总分为5分，5分为非常满意，4分为较满意，3分为可以接受，2分为不好，1分为很差。以下为各项平均得分，见表1。表1实施例1-3三种不同含量的氨基酮戊酸冷霜的美白保湿效果考察美白性滋润性10％氨基酮戊酸冷霜4.24.616％氨基酮戊酸冷霜4.64.820％氨基酮戊酸冷霜4.74.6结果显示，受试者对本发明的氨基酮戊酸冷霜的美白和滋润效果评价较高。2、临床治疗效果疗效标准：痊愈：红斑粉刺消退，恢复正常肤色。疗效显著：红斑粉刺消退大部分或有所缩小，过半面积的受损皮肤恢复正常肤色。有效：红斑粉刺有所好转，恢复正常的皮肤面积大于百分之十。无效：红斑粉刺无变化，恢复正常的皮肤面积小于百分之十。痊愈、疗效显著、有效三组合并算为有效率。治疗效果显示：绝大多数受试者者在三个疗程的治疗后，面部皮肤问题有所好转，有个别皮肤问题较为严重的患者在第二次治疗后，红斑面积增加，粉刺增加，继续用药，在三次治疗后有所缓解，治疗后经过两个月的恢复期，皮肤问题大部分恢复正常。具体疗效见下表：表2实施例1-3三种不同含量的氨基酮戊酸冷霜的临床效果例数痊愈疗效显著有效无效有效率10％氨基酮戊酸冷霜7122271.43％16％氨基酮戊酸冷霜6131183.33％20％氨基酮戊酸冷霜7231185.71％可见，载药量的提高可以提高氨基酮戊酸冷霜的临床效果，同时，高浓度的氨基酮戊酸冷霜也具有较好的滋润度，皮肤体验感较好。也就是说，上述实施例可见，本发明的氨基酮戊酸冷霜，在皮肤科领域，主要作用为对皮肤的局部治疗，保护受损部位不与外界接触，能够提高载药量和生物利用度，使用方便，肤感舒适，成分均匀，化学性质稳定，能够提高ala的渗透性，进而增强皮肤和组织的渗透性；技术上更容易推广。对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。当前第1页12