本发明涉及维拉帕米联合碳酸氢钠在制备原发性肝癌治疗药物中的用途。
背景技术：
：恶性肿瘤组织内存在着不同程度的低ph、低钙分布状态，最近研究表明，恶性肿瘤细胞外ph值为6.5～7.0、相应正常细胞外ph值为7.1～7.6，这种状态影响了肿瘤化疗药物的疗效。肿瘤化疗面临着恶性细胞多药耐药性的严重问题，肿瘤细胞过度表达了抵抗弱碱性化疗药物进入细胞内“能力”。目前克服恶性肿瘤细胞多药抗药性的各种方法见效甚微。美国亚利桑那州图森肿瘤研究中心raghunand等首次发现在人类乳腺癌治疗中，加用碳酸氢钠大大增强了阿霉素（adm）的疗效（raghunandn,hex,vansr,etal.enhancementofchemotherapybymanipulationoftumourph.brjcancer.1999;80(7):1005-1011）。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是如何改善恶性肿瘤组织内低ph状态，调节恶性细胞内外的分布，从而有效提高原发性肝癌的治疗疗效。本发明提供的技术方案是提供一种维拉帕米联合碳酸氢钠在制备原发性肝癌治疗药物中的用途。经过临床研究表明维拉帕米联合碳酸氢钠可有效提高原发性肝癌的治疗疗效。维拉帕米（verapamil）可以改善恶性细胞耐药性，维拉帕米体外有效逆转肿瘤mdr（多药耐药）的浓度为6-10μmol/l（2.94～4.91μg/ml），而其在外周静脉血中的浓度达到1～2μmol/l（0.49～0.98μg/ml）时就会出现严重心律失常、房室传导阻滞等，限制了它的用量以及在临床中的应用。动脉灌注药物局部浓度是血液浓度10-30倍，全身副作用较小。本课题组经狗肝动脉按0.7mg/kg灌注维拉帕米，观察狗心电图、血压无明显变化，肝组织匀浆与血液药物浓度比值为10～30:1，灌注后第10min狗肝组织维拉帕米为40umol/kg。碳酸氢钠与逆转剂合用可减少维拉帕米的用量，提高逆转剂疗效。本发明经动脉向肝癌组织血管内灌注维拉帕米未见明显心电图异常和动脉血压变化，并取得了较好的临床效果。某些抗药细胞株的dna拓朴异构酶ⅱ活性具有变异，以在拓朴异构酶ⅱ为靶酶的抗肿瘤药物有阿霉素、鬼臼类药物。而酶的表达及活性与细胞内外h+、ca2+等离子浓度，细胞膜内外电位差有关，这是动脉灌注碳酸氢钠和维拉帕米提高部分化疗药物疗效的原因之一。恶性肿瘤组织内严重的低ph、低钙状态，可能影响多药耐药基因调控的p-糖蛋白、dna拓朴异构酶ⅱ的表达和活性，影响细胞因子及其受体的结构、分布，影响细胞因子和相应受体的结合力、效应力，表现为恶性细胞对化疗药物敏感性的降低和免疫治疗难以见效的现象。在动物实验基础上，本发明首次通过靶动脉灌注向恶性肿瘤血管内灌注碳酸氢钠、维拉帕米，旨在改善恶性肿瘤组织内低ph状态，调节恶性细胞内外的分布。本课题组首次经动脉向恶性肿瘤组织灌注碳酸氢钠、维拉帕米后再灌注化疗药物，其部分缓解率皆明显高于常规化疗药物组。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。1.1研究对象选择92例病人为实施对象，该92例病人均经临床、血生化、影像或病理检查确诊，原发性肝癌110例，分层随机法分单纯化疗药物动脉介入治疗组20例（a组）；碳酸氢钠、化疗药物动脉介入治疗组30例（b组）；维拉帕米、化疗药物动脉介入组30例（c组）；碳酸氢钠、维拉帕米和化疗药物动脉介入组30例（d组）。1.2研究方法每月介入治疗1次，每例介入治疗2次以上，介入治疗2次后判断疗效。所有病例均应用seldinger技术穿刺股动脉，经原发性肝癌患者腹腔干动脉按要求选择碳酸氢钠（回音必，12.5/250ml/瓶）、维拉帕米（verapamil，ver，上海禾丰制药，5mg/2ml）、adm（adm，浙江海正，10mg/支）、ddp（ddp，江苏豪森，30mg/支）和或5-fu（5-fu，江苏南通精华制药，0.25g/10ml），腹腔干动脉灌注后选择性将导管进入肝右或肝左动脉用碘化油（烟台鲁银，10ml/支）乳化栓塞。原发性肝癌术后复发患者常规行肠系膜上动脉造影了解复发灶血供是否来源于肠系膜上动脉。灌注步骤：首先导管进入腹腔干动脉后，灌注维拉帕米15mg，生理盐水（ns）30ml，阿霉素（adm）40～50mg/m2，顺铂（ddp）30～50mg/m2和或氟尿嘧啶（5-fu）500～600mg/m2，15min后再经导管灌注维拉帕米10mg，然后选择性将导管进入肝右或肝左动脉用碘化油（烟台鲁银，10ml/支）乳化栓塞，每组原发性肝癌血供较好的患者按照病灶最大直径每厘米给予40%碘化油1ml与丝裂霉素（mmc）10～12mg乳化栓塞。维拉帕米灌注方法：取维拉帕米10～15mg用生理盐水50ml稀释后5min内注完，15min后再灌注维拉帕米10mg。碳酸氢钠灌注方法：用5％碳酸氢钠按病灶最大直径每厘米给予10ml缓慢灌注。1.3研究结果（一）肿块变化情况4组2个疗程（60d后）结果比较。a组总有效率55％（11/20），b组总有效率63.3％（19/30），c组总有效率80％（24/30），d组总有效率93.33％（28/30）。3个组治疗有效率均高于a组（p<0.05），经卡方检验b、c和d三组肿块改变有显著意义（p<0.05）。结果如表1所示。表1：四组治疗后肝脏肿块变化情况组别n（例）增大＞25%缩小＞50%增大﹤25%或缩小﹤50%a组20965b组30117*12c组30614*10d组30220*8（二）疗效判断每人次术前分别ct或b超检查、afp定量测定，术后1月复查。根据a、b、c、d组ct或b超检查、afp定量测定结果2个疗程后判断疗效。各组有效率=（缩小＞50%病例数+增大﹤25%或缩小﹤50%病例数）/各组总病例数。以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。当前第1页12