本发明属于医药领域，涉及伊伐布雷定合用米力农在制药中的应用，具体涉及伊伐布雷定合用米力农在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
背景技术：
正性肌力药被广泛地用于充血性心力衰竭的治疗，特别是当处于疾病的恶化阶段，通过正性肌力药来改善心肌收缩功能是一种非常重要的治疗方法。
目前，常用的正性肌力药主要有：一、camp依赖的正性肌力药，包括：1.β-受体激动剂：此类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素，用于改善心力衰竭患者心肌功能障碍急性恶化阶段的血流动力学参数。由于发生充血性心力衰竭早期或晚期的信号功能障碍(β受体下调和信号解偶联)，使用β受体激动剂治疗此类充血性心力衰竭疗效相对较差。还有地诺帕明，为新型口服β1受体部分激动剂。2.磷酸二酯酶(pde)ⅲ抑制剂：camp可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。此类药物通过抑制pdeⅲ减少camp的降解来增加camp，如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、奥普力农(olprinone)和维司力农(vesnarinone)等。3.腺苷酸环化酶激动剂：此类药物有弗司扣林(forskolin)和达普酸考福新(colforsindaropate，adehl，nkh477)等。二、camp非依赖的正性肌力药，主要有：1.na+/k+-atp酶抑制剂：通过抑制na+/k+-atp酶从而增加ca2+内流，如洋地黄类强心苷地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digotoxin)和毛花苷c(lantoside)。2.钙增敏剂：如匹莫苯(pimobendam)、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等，作用于心肌兴奋-收缩偶联过程，引起ca2+一过性增加，从而增加肌丝的敏感性或对ca2+的反应性。过去数十年来，在正性肌力药物的研究方面取得了进步，然后已有药物均与不同程度的副作用，特别是在心律失常等方面较为明显，治疗效果不尽如人意，改进空间仍然很大。
伊伐布雷定(ivabradine)是全球第一个选择性if通道抑制剂，早在1992年已获得化合物专利。2005年10月欧洲药品监管局批准伊伐布雷定上市及临床用于治疗伴有窦性心动过速，但对受体阻滞剂不能耐受或存在禁忌的稳定型心绞痛患者；2015年，美国fda批准伊伐布雷定用于慢性心衰患者的治疗，减少心衰患者因病情恶化再次住院的风险。
伊伐布雷定的结构式如下：
米力农(milrinone)是磷酸二酯酶(pde)ⅲ抑制剂，通过抑制pdeⅲ减少camp的降解来增加camp，camp可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。临床上米力农适用于强心苷、利尿剂及血管扩张剂治疗效果不佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心衰。米力农的结构式如下：
目前对有关伊伐布雷定合用米力农的正性肌力活性未见报道。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供伊伐布雷定(ivabradine)合用米力农(milrinone)在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种药物组合物，其含有伊伐布雷定和米力农。
所述药物组合物，其活性成分由伊伐布雷定和米力农组成。
所述药物组合物，其所含伊伐布雷定和米力农的重量比为1：0.01-0.1。
所述药物组合物，其所含伊伐布雷定和米力农的重量比为1：0.05。
所述药物组合物，还辅以药学上可接受的辅料，制成任何药学上可接受的剂型。
所述药物组合物，其特征在于所述的剂型为注射剂。
伊伐布雷定和米力农作为活性成分在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
有益效果：实验结果表明：伊伐布雷定(ivabradine)(1mg/kg)与米力农(milrinone)(0.05mg/kg)显著减慢心率、降低收缩末期容积、舒张末期容积、射血分数、收缩末期压力-容积关系曲线的斜率，同时伊伐布雷定合用米力农显著缩短左心室压恢复50％的时间、收缩压恢复50％的时间、主动脉瓣关闭时间，表明伊伐布雷定合用米力农具有正性肌力的作用，效果优于单独使用伊伐布雷定和米力农。
附图说明
图1分别为单独米力农(0.05mg/kg)和伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠左心室压力-容积环影响的代表性曲线。
图2分别为单独米力农(0.05mg/kg)和伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠espvr及edpvr关系曲线作用代表性曲线。
图3分别为单独米力农(0.05mg/kg)伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠动脉压影响代表性曲线。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：10g伊伐布雷定、0.5g米力农混合制成加生理盐水，得伊伐布雷定和米力农的组合物，剂型为注射剂。
实施例2：10g伊伐布雷定、1g米力农混合制成加生理盐水，得伊伐布雷定和米力农的组合物，剂型为注射剂。
实施例3：10g伊伐布雷定、0.1g米力农混合制成加生理盐水，得伊伐布雷定和米力农的组合物，剂型为注射剂。
实施例4：伊伐布雷定合用米力农的正性肌力活性药效学研究
1.仪器：powerlab多导生理记录仪(澳大利亚adinstruments，型号powerlab8/35)；millar放大器(美国millar公司，型号：735-2083rev.f)；millar心室内压和压力容积导管(型号:spr-901)
2.方法：健康清洁级雄性sd大鼠，体质量250-300克，腹腔给予20％乌拉坦5ml/kg行麻醉。在麻醉状态下分离右侧颈总动脉及左侧颈外静脉，定标压力-容积导管压力。伊伐布雷定(1mg/kg)与米力农(1mg/kg)分别溶于0.2ml的dmso中，经左侧颈外静脉缓慢推注伊伐布雷定(1mg/kg)，记录其作用30min后；再经左侧颈外静脉缓慢推注米力农(0.05mg/kg)，连续记录两者合用的作用30min。实验结束后用30％(g/100ml)盐水及自身血液进行体积定标。实验结果用adinstruments的labchart8软件分析，指标包括：心率(heartrate,hr)、收缩末期容积(end-systolicvolume,ves)、舒张末期容积(end-diastolicvolume,ved)、收缩末期压力(end-systolicpressure,pes)、舒张末期压力(end-diastolicpressure,ped)、每搏输出量(strokevolume,sv)、射血分数(ejectionfraction,ef)、心输出量(cardiacoutput,co)、左心室内压最大上升速率(peakrateofriseofleftventricularpressure,+dp/dtmax)、左室容积最大上升速率(peakrateofriseofleftvolume,+dp/dtmax)及搏出功(strokework,sw)、收缩末期压力-容积关系曲线(end-systolicpressure-volumerelationship,espvr)及舒张末期压力-容积关系曲线(end-diastolicpressure-volumerelationship,edpvr)、收缩压(systolicbloodpressure,sbp)、舒张压(diastolicbloodpressure,dbp)、脉压差(pulsepressure,pp)、左心室压恢复50％的时间(leftventricularpressuredurationsat50％fullrecoverylevel,lvpd50)、收缩压恢复50％的时间(systolicbloodpressuredurationsat50％fullrecoverylevel,sbpd50)以及主动脉瓣关闭时间(aorticvalveclosingtime,avct)。
空白对照(control)：单独1ml生理盐水经左侧颈外静脉缓慢推注。空白对照实验表明：单独1ml生理盐水经左侧颈外静脉缓慢推注不影响大鼠上述左心室压力-容积关系动力学参数(n>20)。
3.结果：从上述实验得出：图1分别为单独米力农(0.05mg/kg)和伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠左心室压力-容积环影响的代表性曲线，数据见表1-2；图2分别为单独米力农(0.05mg/kg)和伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠espvr及edpvr关系曲线作用代表性曲线，数据见表1-2；图3分别为单独米力农(0.05mg/kg)伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠动脉压影响代表性曲线，数据见表3-4。
表1米力农对正常在体大鼠左心室-容积环影响
注：和空白对照相比，*表示p<0.05**表示p<0.01
espvr:收缩末期压力-容积关系曲线；edpvr:舒张末期压力-容积关系曲线
表2伊伐布雷定合用米力农对正常在体大鼠左心室-容积环影响
注：和空白对照相比，*表示p<0.05**表示p<0.01
espvr:收缩末期压力-容积关系曲线；edpvr:舒张末期压力-容积关系曲线
表3米力农对正常在体大鼠心室和动脉压力及其收缩速率的影响
注：和空白对照相比，表示p<0.05表示p<0.01
表4伊伐布雷定合用米力农对正常在体大鼠心室和动脉压力及其收缩速率的影响
注：和空白对照相比，*表示p<0.05**表示p<0.01
单独的米力农(milrinone)(0.05mg/kg)显著增加心律(hr)，伊伐布雷定(ivabradine)(1mg/kg)与米力农(milrinone)(0.05mg/kg)合用显著降低心律(hr)。
单独的米力农和伊伐布雷定与米力农合用都能够降低收缩末期容积(ves)，而伊伐布雷定与咯利普兰合用比单独米力农多降低了20.3％。
单独的米力农和伊伐布雷定与米力农合用都能够降低舒张末期容积(ved)，而伊伐布雷定与咯利普兰合用比单独米力农多降了18.5％。
单独的米力农和伊伐布雷定与米力农合用都能够增加射血分数(ef)，而伊伐布雷定与米力农合用比单独米力农多增了13.5％。
单独的米力农显著增加收缩末期压力-容积关系曲线(espvr)的斜率，伊伐布雷定与米力农合用显著降低收缩末期压力-容积关系曲线(espvr)的斜率。
单独的米力农和伊伐布雷定与米力农合用都能够显著减慢左心室压恢复50％的时间(lvpd50)，而伊伐布雷定与米力农合用比单独米力农减慢了21.7％。
单独的米力农和伊伐布雷定与米力农合用都能够显著减慢收缩压恢复50％的时间(sbpd50)，而伊伐布雷定与米力农合用比单独米力农减慢了收缩压恢复50％的时间12.7％。
单独的米力农显著增加主动脉瓣关闭时间(avct)，伊伐布雷定与米力农合用显著降低主动脉瓣关闭时间(avct)。
结论：说明伊伐布雷定合用米力农的效果优于单独使用米力农的效果。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的实质精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围。