含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂的制备方法及制备得到的制剂与流程

本发明涉及一种肠溶制剂的制备方法及制剂，尤其涉及一种含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂的制备方法及制备得到的制剂。

背景技术：

巴戟天，又名鸡肠风、鸡眼藤、三角藤等，为茜草科巴戟天属多年生攀援木质藤本植物巴戟天(morindaofficinalishow.)的干燥根，主要分布于广东、广西、福建、海南等省区的热带和亚热带地区，是我国著名的四大南药之一。

巴戟天味甘、辛，性微温，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效。巴戟天始载于《神农本草经》，我国历代出版的本草均有记述，《中华人民共和国药典》从1963年版起历版均收载有该品种。巴戟天是国家卫生部公布的可用于保健食品的物品之一。

目前，对于巴戟天的研究多着眼于中药组合物以及提取，对其进一步的开发应用较少。

技术实现要素：

针对以上不足，本发明提供一种含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂的制备方法，该制备方法不采用有毒有害试剂，仅采用简单的辅料，通过合理的配比，实现肠溶试剂的制备，制备的成型率高，吸湿率低，保存期限长，易产业化，具有极大的经济价值。

本发明通过以下方案达到上述目的：

在第一方面，本发明提供一种含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂的制备方法，包括将巴戟天低聚果糖、辅料微晶纤维素和β-环糊精混合均匀，加入湿润剂乙醇，制得软材，过筛制成湿颗粒，干燥，得到巴戟天低聚果糖颗粒剂，将所述颗粒剂装入肠溶胶囊壳得到肠溶胶囊或将所述颗粒剂压片，添加肠溶包衣，得到巴戟天低聚果糖肠溶片剂。

综上所述，本发明提供的制备方法，可以制备得到肠溶制剂，包括肠溶胶囊、和/或肠溶片剂。

申请人发现，在所述制备方法中，所述辅料微晶纤维素与β-环糊精之间的配比对制备得到的颗粒剂或肠溶胶囊或肠溶片剂的吸湿率具有显著影响。

优选的，所述微晶纤维素与β-环糊精的重量比为3:1。

在上述优选的重量比的微晶纤维素与β-环糊精可以得到较佳的吸湿率，例如，颗粒剂在48小时后的吸湿率可以保持在0.85％以下。

申请人进一步对制备方法进行研究发现，本发明制备方法中的主药与辅料之间的重量比、加入乙醇的浓度、以及干燥温度，都会对制备得到的肠溶制剂的性质特别是成型率具有重要的影响。

优选的，所述巴戟天低聚果糖和辅料(微晶纤维素与β-环糊精)的重量比为1：0.8。

优选的，所述乙醇的浓度为65％。

由于巴戟天低聚果糖具有一定黏性，难以直接制粒，采用一定浓度的乙醇以降低黏性，成型率更好，特别是采用浓度为65％的乙醇，效果更佳。

优选的，所述干燥温度为60℃至70℃。

在一个优选的实施例中，所述巴戟天低聚果糖和辅料(微晶纤维素与β-环糊精)的重量比为1：0.8，乙醇浓度为65％，干燥温度为60℃。在这样的实施例中，颗粒剂的成型率较佳，达到95％以上，例如97.074％。

优选的，所述过筛包括1号筛至4号筛中任一种，例如2号筛。

进一步优选的，所述过筛的筛目为20目筛网。

优选的，所述加入湿润剂乙醇，制得软材的步骤包括：加入湿润剂乙醇，搅拌均匀，达到手握成团，触之即散的状态，制得软材。

在一个优选的实施例中，含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂的制备方法，包括：

(1)将巴戟天低聚果糖与辅料微晶纤维素和β-环糊精按照巴戟天低聚果糖：辅料的重量比1:0.8混合均匀，其中，所述微晶纤维素:β-环糊精的重量比为3:1；

(2)加入65％质量浓度的润湿剂乙醇，搅拌均匀，得到软材；

(3)将软材过筛，采用挤压法制得颗粒；

(4)70℃干燥，得到巴戟天低聚果糖颗粒剂；

(5)将颗粒剂填入肠溶胶囊壳，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊；

或

将颗粒剂压成片剂，添加肠溶包衣，得到巴戟天低聚果糖肠溶片剂。

在另一个优选的实施例中，含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂的制备方法，包括：

(1)将巴戟天低聚果糖与辅料微晶纤维素和β-环糊精按照巴戟天低聚果糖：辅料的重量比1:0.8混合均匀，其中，所述微晶纤维素:β-环糊精的重量比为3:1；

(2)加入65％质量浓度的润湿剂乙醇，搅拌均匀，直至达到手握成团，触之即散的状态，得到软材；

(3)将软材铺在1号至4号的任一种筛网上过筛，采用挤压法制得颗粒；

(4)60℃干燥，得到巴戟天低聚果糖颗粒剂；

(5)将颗粒剂填入肠溶胶囊壳，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊；

或

将颗粒剂压成片剂，添加肠溶包衣，得到巴戟天低聚果糖肠溶片剂。

在一个优选的实施例中，所述将颗粒剂填入肠溶胶囊壳，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊包括：将颗粒剂填入胶囊体重，盖上胶囊帽，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊。

具体地，在另一优选的实施例中，所述将颗粒剂填入肠溶胶囊壳，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊包括：固定体板和排列盘，将胶囊体倒入体板在框内，然后端起体板和排列盘左右摆动，胶囊体均敞口朝上掉入板内后，把排列盘拿走；同样的方式将胶囊帽敞口向上固定于帽板，接着将颗粒剂倒在体板上，用刮粉板在体板上来回刮，再用压粉板压紧，待装满颗粒剂后，刮去多余颗粒剂，将中间板和帽板一起，对准放到体板上来，来回轻轻推压使胶囊帽口与胶囊体口结合，翻转180°，让胶囊帽和胶囊体彻底压实，拿掉帽板，取出中间板，将装好颗粒剂的胶囊从中间板倒出，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊。

在另一优选的实施例中，所述将颗粒剂压成片剂，添加肠溶包衣，得到巴戟天低聚果糖肠溶片剂包括：将颗粒剂填入压片机中得到片剂，，将片剂填入包衣机中，加入肠溶包衣，得到肠溶片剂。

其中，本发明中所述的巴戟天低聚果糖可以采用任何的巴戟天低聚果糖。

其中，所述巴戟天低聚果糖制备方法包括：

(1)将巴戟天去除杂质，粉碎；

(2)取粉碎后的巴戟天，加8-10倍量水，煮沸1-2h，过滤，滤渣再加8-10倍量水，煮沸1-2h，过滤，合并滤液，减压浓缩，得到浓缩液；

(3)在浓缩液中加入乙醇，调节乙醇浓度至90％，冷藏，静置12-24h，得沉淀，即为巴戟天低聚果糖粗品；

(4)将巴戟天低聚果糖粗品复溶于热水，冷却至50℃，调ph至弱酸性，溶液经d-900阴离子交换型树脂，以1-1.5bv/h流速连续洗脱，收集洗脱液，50-70℃减压浓缩至相对密度为1kg：200ml体积，在浓缩液中加入乙醇，调节乙醇浓度至90％，冷藏，静置12-24h，冷藏，静置，抽滤，干燥，即得巴戟天低聚果糖。

其中，所述巴戟天药材优选巴戟天鲜药材。

其中，所述去除杂质是指去除非巴戟天药用部位，包括泥沙、杂草等。

其中，在制备方法中使用的水优选蒸馏水。

优选的，所述巴戟天低聚果糖的制备方法的步骤(2)中的减压浓缩的温度为60-80℃。

优选的，所述巴戟天低聚果糖的制备方法的步骤(3)中的将沉淀再复溶于热水、加乙醇沉淀的操作重复多次，例如2-5次。

优选的，所述巴戟天低聚果糖的制备方法的步骤(4)中的所述ph为4.5-6.5。

优选的，所述巴戟天低聚果糖的制备方法的步骤(4)中的所述干燥为冷冻干燥或减压干燥。

巴戟天中含有多种糖类成分，国内外已有报道从巴戟天中分离并鉴定出的成分共有十四种，包括单糖、低聚糖以及多糖，以低聚糖为主。对本发明中提取得到的巴戟天低聚果糖进行鉴别可知，本发明制备得到的巴戟天低聚果糖主要含有蔗糖(sucrose)、蔗果三糖(1-kestose)、果三糖(α-d-fructofuranose-((1-2)-β-d-fructofuranose)2)、耐斯糖(nyslose)、1f-果糖基耐斯糖(1f-fructofuranosylnyslose)、菊淀粉型的六聚糖(inliuin-typehexasaccharide)、菊淀粉型的七聚糖(inliuin-typeheptasaccharide)、巴戟甲素(bajijiasu)。

本发明的制备方法，与现有技术的不同在于，不需要各种复杂的辅料，只需要通过简单的配比的两种辅料，以及一定浓度的乙醇，并在一定温度下干燥，就可以成功制备得到吸湿率低、成型率高的颗粒剂，从而得到肠溶胶囊和片剂。

在第二方面，本发明提供一种上述制备方法制备得到的肠溶制剂，包括肠溶胶囊和/或片剂。

在第三方面，本发明提供上述肠溶制剂，包括肠溶胶囊和/或片剂，在改善老年痴呆、提高学习记忆能力，降低组织炎症反应的效果。

本发明的含巴戟天低聚果糖的肠溶制剂经过验证具有如下效果：能够改善d-半乳糖致拟老年痴呆模型大鼠学习记忆能力，降低组织炎症反应。

在第四方面，本发明提供一种上述肠溶制剂，包括肠溶胶囊和/或片剂，在制备改善老年痴呆、提高学习记忆能力，降低组织炎症反应的药物方面的用途。

本发明的制备方法简单，原料无毒无害，制备成功率高，药材利用率高，特别适合于工业化生产。

附图说明

图1为对照品溶液的hplc图谱；其中，1-蔗糖，2-蔗果三糖，3-耐斯糖，4-蔗果五糖，5-蔗果六糖，6-蔗果七糖。

图2为巴戟甲素对照品溶液的hplc色谱图。

图3为本发明的实施例1制备得到的巴戟天低聚糖的hplc色谱图。

图4为巴戟天低聚果糖肠溶制剂对d-半乳糖致衰老模型大鼠肠、脑病理组织的he染色图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。

实施例1：巴戟天低聚果糖的制备

一种巴戟天低聚糖的制备方法，包括如下步骤：

(1)将巴戟天鲜药材1kg，去除杂质，粉碎；

(2)取粉碎后的巴戟天鲜药材，加8倍量蒸馏水，煮沸2h，过滤，滤渣再加8倍量蒸馏水，煮沸2h，过滤，合并滤液，60-80℃减压浓缩，得到浓缩液；

(3)在浓缩液中加入乙醇，调节乙醇浓度至90％，冷藏，静置24h，将沉淀复溶于热水，冷却至室温，再加入乙醇，调节乙醇浓度至90％，冷藏，静置24h，得沉淀，即为巴戟天低聚果糖粗品；

(4)将巴戟天低聚果糖粗品复溶于热水，冷却至50℃，调ph至5.0，溶液经d-900阴离子交换型树脂，以1.0-1.5bv/h流速连续洗脱，收集洗脱液，50-70℃减压浓缩至相对密度为1kg：200ml体积，在浓缩液中加入乙醇，调节乙醇浓度至90％，冷藏，静置24h，静置，抽滤，冷冻干燥，即得巴戟天低聚果糖320g，收率大于30％，纯度达到80％以上。

将得到的巴戟天低聚果糖进行鉴别，hplc图如图1-图3所示，其中，图1为对照品溶液的hplc图谱，图2为巴戟甲素对照品溶液的hplc色谱图，图3为本发明实施例制备得到的巴戟天低聚糖的hplc色谱图。

实施例2：

含巴戟天低聚果糖的肠溶胶囊的制备方法：

(1)将实施例1制备得到的巴戟天低聚果糖1000g与800g的辅料微晶纤维素和β-环糊精混合均匀，其中，微晶纤维素:β-环糊精的重量比为3:1；

(2)加入65％质量浓度的润湿剂乙醇，搅拌均匀，直至达到手握成团，触之即散的状态，得到软材；

(3)将软材铺在20目的筛网上过筛，挤压制得湿颗粒；

(4)60℃干燥直至重量不明显变化，得到巴戟天低聚果糖颗粒剂；

(5)将颗粒剂填入肠溶胶囊壳，得到巴戟天低聚果糖肠溶胶囊。

实施例3

含巴戟天低聚果糖的肠溶片剂的制备方法：

(1)将实施例1制备得到的巴戟天低聚果糖与辅料微晶纤维素:β-环糊精按照巴戟天低聚果糖：辅料的重量比1:0.8混合均匀，其中，微晶纤维素:β-环糊精的重量比为3:1；

(2)加入65％质量浓度的润湿剂乙醇，搅拌均匀，直至达到手握成团，触之即散的状态，得到软材；

(3)将软材铺在1号至4号的任一种筛网上过筛，挤压制得颗粒；

(4)60℃干燥得到巴戟天低聚果糖颗粒剂；

(5)将颗粒剂通过压片机压成片剂，添加肠溶包衣，得到巴戟天低聚果糖肠溶片剂。

试验例1：

将实施例1制备的巴戟天低聚果糖粉末与辅料微晶纤维素和β-环糊精按照巴戟天低聚果糖：辅料重量比为1:0.8的比例混合均匀，其中微晶纤维素和β-环糊精分别以表1的重量比3:1；2:1；1:1；1:2；1:3的比例混匀，采用实施例2或3的方法制备巴戟天低聚果糖颗粒剂，将分别得到的颗粒剂进行吸湿率测定如下：

将颗粒剂放入已恒重的称量瓶内，厚约3mm，准确称量后，置于已在25℃恒温培养箱内放置24小时的底部盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器中(称量瓶盖打开)，分别在18、24、42、48小时迅速称重。按下式计算吸湿率，结果见表1。

吸湿率(％)＝(吸湿后药粉重量﹣吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100％

表1不同配比辅料的颗粒剂的吸湿百分率(％)

注：辅料重量比是指微晶纤维素和β-环糊精的重量比。

由表1可以发现，当辅料微晶纤维素和β-环糊精的重量比为3:1时，颗粒剂的吸湿率达到最低。

试验例2：

采用实施例1制备得到的巴戟天低聚果糖与辅料(微晶纤维素：β-环糊精重量比3:1)混合，采用与实施例2或3相似的方法进行制备得到颗粒剂，以巴戟天低聚果糖与辅料的重量比、润湿剂乙醇浓度、干燥温度为考察因素，以颗粒剂的成型率为评价指标，用l9(3⁴)正交表试验，因素水平见表2所示、试验组别及成型率结果如表3所示。

成型率＝能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒质量/颗粒总质量×100％。

表2实验因素水平

表3试验组别及结果

从表2和表3可以看出，当药辅料重量比为1:0.8，65％乙醇浓度，及干燥温度为60℃时，制备得到的颗粒剂的成型率最高，为97.074％。

试验例3：实施例2制备得到的巴戟天低聚果糖肠溶制剂改善d-半乳糖致拟老年痴呆模型大鼠学习记忆能力

以spf级sd大鼠进行试验，采用长期腹腔注射d-半乳糖法造模，制备衰老痴呆模型。造模后，正常对照组、模型组分别以2ml/d生理盐水灌胃，低剂量组(50mg/kg/d实施例2的制剂)、高剂量组(100mg/kg/d实施例2的制剂)，按各自剂量灌胃给予巴戟天低聚果糖肠溶制剂治疗，各组持续给药8周。8周后，通过morris水迷宫(mwm)来评估对大鼠的空间学习记忆能力，结果见表4，表5，图4。

表4.巴戟天低聚糖肠溶制剂对d-半乳糖致衰老模型大鼠水迷宫测试潜伏期的影响结果(n＝6)

表5.巴戟天低聚糖肠溶制剂对d-半乳糖致衰老模型大鼠水迷宫测试平台期的影响结果(n＝6)

由表4可以看出，潜伏期试验的不同测试时间点，与正常组相比较，模型组潜伏期显著延长，差异具有统计学意义(p<0.05)，提示本实验模型制备成功。与模型组相比较，各给药组潜伏期明显缩短，其中高剂量组优于低剂量组(p<0.05)。

由表5可以看出，正常组大鼠在第三象限(即平台原所在象限)游泳时间(29.00±1.26)s长于其他象限，差异具有显著性，说明大鼠已对平台形成记忆。与正常组比较，模型组在第三象限游泳时间(25.46±1.76)s明显较短，说明d-半乳糖具有损害大鼠记忆功能；与模型组比较，高剂量组在第三象限游泳时间(30.00±1.89)s明显延长(p<0.05)，提示巴戟天低聚果糖肠溶制剂具有改善d-半乳糖致大鼠记忆功能障碍作用。

由图4可以看出，模型组小肠细胞(intestin)皱缩，细胞不规则，各给药组小肠细胞更加光滑，形状规则、饱满。脑干(brainstem)中，模型组炎性细胞数目明显多于各给药组，提示给药组可以减轻细胞的炎症反应。小脑(cerebellum)中，与模型组比较，各给药组的细胞数目明显增多。

因此，由上述可以看出，巴戟天低聚果糖肠溶制剂能够改善d-半乳糖致拟老年痴呆模型大鼠学习记忆能力，降低组织炎症反应。

以上所述，仅为本发明的较佳的具体实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。