本发明涉及一种由经皮吸收型的贴剂以及包装袋而构成的贴剂产品。
背景技术
作为用于改善血液透析患者的瘙痒症以及改善慢性肝病患者的瘙痒症的化合物，已知作为κ型阿片受体激动剂化合物的纳呋拉啡。
血液透析患者和慢性肝病患者的瘙痒症虽然不是危及生命的并发症，但多发生在睡眠时而会引起睡眠障碍等，在日常生活中带来障碍，从而成为影响透析患者的qol(qualityoflife，生活质量)的维持的无法轻视的并发症。
在药剂的给药方法中，口服药是最一般的方法，但是纳呋拉啡的口服药被认为具有失眠、便秘以及嗜睡等副作用，由于副作用的出现率随着用量的增加而增加，因此认为血液中的暂时性的纳呋拉啡浓度上升可能是出现副作用的原因。因此，作为用于抑制成为副作用的原因的暂时性的血药浓度的上升而将血药浓度长时间维持在一定水平的纳呋拉啡的剂型，有人提出了一种贴剂(专利文献1)。
另外，作为含有纳呋拉啡的贴剂的改良，有人提出了一种提高贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性的贴剂(专利文献2～4)。作为提高这些贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性的构造，提出了将特定的增粘树脂用于粘合层的方法(专利文献2)，使用游离形式的纳呋拉啡的方法(专利文献3)，以及使用游离形式的纳呋拉啡或其盐和特定的粘合剂的方法(专利文献4)。
专利文献1：日本特开2013-147459号公报
专利文献2：日本特开2014-196279号公报
专利文献3：国际公开第2015/025766号
专利文献4：国际公开第2015/025767号。
技术实现要素：
如上所述，在此之前，作为提高贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性的手段，一般手段是着眼于含有纳呋拉啡的贴剂中的成分，研究贴剂中所包含的成分以及各成分之间的组合。
另一方面，如果可以通过除上述手段以外的手段而提高贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性，则无需使用多余的成分，因此从含有纳呋拉啡的贴剂的制造这一角度而言是有利的。
然而，据本发明人所知，还未有人提出过为了提高贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性而着眼于用于收纳含有纳呋拉啡的贴剂的包装容器的方式。
因此，本发明通过用于收纳含有纳呋拉啡的贴剂的包装容器，而提高贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性，由此，提供一种贴剂产品，其是具有含有纳呋拉啡的贴剂和包装袋的贴剂产品，贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性优异。
本发明人为了解决上述问题而进行了深入的研究，研究了含有纳呋拉啡的贴剂的经时稳定性优异的包装袋的结构。并且，其结果是，本发明人发现，通过使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，可以解决上述问题，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种贴剂产品，其是具有包装袋和收纳在该包装袋内部的含有纳呋拉啡的贴剂的贴剂产品，具有使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造。
根据本发明，进一步提供以下实施方式的贴剂产品。
[1]所述贴剂产品，其中，作为使所述包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，所述包装袋由至少两层以上的层压体构成，所述层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上。
[2]所述贴剂产品，其中，作为使所述包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，将含有吸湿剂和/或氧吸收剂的小袋一同封装在所述包装袋内。
[3]所述贴剂产品，其中，作为使所述包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，所述包装袋内进行了氮气置换。
[4]所述贴剂产品，其中，所述包装袋通过在分别为至少两层以上的层压体与层压体之间配置热熔层而形成，其中，所述层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上。
[5]所述贴剂产品，其中，所述贴剂是由支撑体、设置在该支撑体的至少一个面上的含有纳呋拉啡的粘合剂层、以及设置在该含有纳呋拉啡的粘合剂层上的剥离片而形成的贴剂。
[6]所述贴剂产品，其中，所述粘合剂层含有橡胶类粘合剂和松香树脂。
[7]所述贴剂产品，其中，所述粘合剂层含有纳呋拉啡的盐以及脱盐剂。
此外，本发明涉及含有纳呋拉啡的贴剂用的包装袋，该包装袋由至少两层以上的层压体构成，所述层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上。
发明的效果
本发明通过使收纳含有纳呋拉啡的贴剂的包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，取得了以下效果：能够抑制纳呋拉啡的分解，从而抑制药物含量随时间而降低。因此，根据本发明，取得了以下效果：可以提供一种贴剂中的纳呋拉啡的经时稳定性优异的贴剂产品。
本发明的包装袋取得了能够抑制化学性不稳定的化合物的分解的效果。因此，本发明的包装袋适用于用来保存化学性不稳定的化合物或含有该化合物的药剂(例如含有纳呋拉啡的贴剂)的包装袋。
附图说明
图1是表示包括由吸湿性树脂形成的层的层压体的剖视图的图。
图2是表示包含含有氧吸收剂的层的层压体的剖视图的图。
图3中的(i)部分是表示贴剂产品的一个实施方式的图，该贴剂产品具有包装袋，并在该包装袋内部具有含有纳呋拉啡的贴剂和含有吸湿剂的小袋。
图3中的(ii)部分是表示构成该包装袋的层压体的剖视图的图。
图4中的(i)部分是表示贴剂产品的另一个实施方式的图，该贴剂产品具有包装袋，并在该包装袋内部具有贴剂和含有氧吸收剂的小袋。
图4中的(ii)部分是表示构成该包装袋的层压体的剖视图的图。
具体实施方式
＜贴剂产品＞
本发明涉及一种贴剂产品，其具有包装袋和收纳在该包装袋内部的含有纳呋拉啡的贴剂。
＜包装袋＞
本发明中所使用的包装袋具有用于减少包装袋内的氧浓度的构造、或者减少水分含量的构造、或具备这两种构造，由此，可以抑制纳呋拉啡及其盐的分解。
作为使上述包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，只要能使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少，则无特别限定，优选为：使用由至少两层以上的层压体构成的包装袋的方式，其中该层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上；将含有吸湿剂和/或氧吸收剂的小袋一同封装在包装袋内的方式；以及对包装袋内进行氮气置换的方式。其中，从进一步使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的角度考虑，更优选为：使用由至少两层以上的层压体构成的包装袋的方式，其中该层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上；以及对包装袋内进行氮气置换的方式。
此外，在本发明中，作为上述使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，可以将多个上述方式组合使用。
[使用由特定的层压体构成的包装袋的方式]
作为上述使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，在采用如下方式的情况下，可以藉此抑制纳呋拉啡及其盐的分解，该方法即，使用由至少两层以上的层压体来构成的包装袋，该层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上。
此外，在本发明中，作为构成包装袋的层，除了由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层以外，也可以使用由聚乙烯形成的层。
本发明中所使用的包装袋只要是由至少两层以上的层压体形成，且该层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上，则其构成无特别限定，例如，可以采取下述(1)和(2)的实施方式。
(1)包装袋由吸湿性树脂形成的层结构而构成的情况。
本发明中所使用的包装袋，可以通过将包括由吸湿性树脂形成的层的、至少两层以上的层压体热熔贴合而形成。
并且，作为上述层压体，例如，可列举分别配置有如下的层的层压体：密封剂层，作为包装袋的最内层；由吸湿性树脂形成的膜或片层，作为比该密封剂层更靠外侧的层；以及空气阻隔层，作为比由吸湿性树脂形成的膜或片层更靠外侧的层；以及视需要而配置的任意的树脂膜等，作为比该空气阻隔层更靠外侧的层(参考图1)。
包装袋的最内层优选为可热封的层，即密封剂层。
所述密封剂层可以由目前已知的密封剂树脂膜形成，其中，优选为除了易于热封之外，还具有较高的不吸附药物的能力的膜。
作为密封剂层，例如，可列举：低密度聚乙烯(ldpe)、直链状低密度聚乙烯(l-ldpe)和高密度聚乙烯(hdpe)等聚乙烯树脂膜；酸改性聚乙烯、聚丙烯、酸改性聚丙烯、共聚聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(eva)、乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸共聚物等聚烯烃类树脂膜；聚对苯二甲酸乙二酯(pet)等聚酯类树脂膜等，若考虑热封性，则特别优选为未拉伸的聚丙烯树脂(下文中，有时记为pp)膜或未拉伸的聚乙烯树脂(下文中，有时记为pe)膜。
此外，在本说明书中，(甲基)丙烯酸表示丙烯酸和甲基丙烯酸两者。
密封剂层具有可进行热封而制作密闭包装袋的最小厚度，优选为10μm～50μm，例如为30μm。
由吸湿性树脂形成的膜或片层是由使吸湿剂分散或包含在树脂中而表现出吸湿性的树脂所形成的膜或片层。
吸湿剂没有特别限定，可使用氧化钡、氯化钙、硫酸镁、氧化钙、硫酸钙、氯化锂、高氯酸锂、氧化铝、硅胶、沸石等，可选择一种以上。
此外，树脂没有特别限定，优选为聚烯烃，特别是低密度聚乙烯(ldpe)，因为吸湿剂在其中的分散性优异。
作为由吸湿性树脂形成的膜或片的方式，可列举moistcatch(モイストキャッチ<注册商标>，共同印刷(株)制造)。
从防止空气中的水分影响纳呋拉啡及其盐的观点来看，配置在由吸湿性树脂形成的膜或片层的外侧的层优选为空气阻隔层。
空气阻隔层只要是能阻隔来自包装袋外部的空气的混入的材料即可，例如，除了铝箔(下文中，也称为al)等软质金属箔以外，也可以采用铝蒸镀、二氧化硅蒸镀、氧化铝蒸镀、二氧化硅-氧化铝二元蒸镀等的蒸镀层。
(2)包装袋由含有氧吸收剂的层结构来构成的情况。
本发明中所使用的包装袋可以通过将包括含有氧吸收剂的层的、至少两层以上的层压体热熔贴合而形成。
并且，作为上述层压体，例如，可举出分别配置有如下层的层压体：密封剂层，作为包装袋的最内层；含有氧吸收剂的膜或片层，作为比该密封剂层更靠外侧的层；以及空气阻隔层，作为比含有氧吸收剂的膜或片层更靠外侧的层；以及视需要而配置的任意的树脂膜等，作为比该空气阻隔层更靠外侧的层(参见图2)。
包装袋的最内层优选为可热封的层，即密封剂层。所述密封剂层，可以采用前述(1)所示的密封剂层。
作为氧吸收剂，不受特别限制，除了无机氧化物之外，还可列举：由电解质组成的混合物、还原性无机盐、多酚类、还原性糖类、还原剂、不饱和脂肪酸化合物、不饱和有机化合物、热塑性聚合物、包含氧吸收促进物质的组合物，或这些物质的混合体。
作为含有氧吸收剂的包装材料，例如，作为膜或片的方式，可列举oxyguard(オキシガード<注册商标>，东洋制罐(株)制造)、oxycatch(オキシキャッチ<注册商标>，共同印刷(株)制造)、agelessomac(エージレスオーマック，三菱瓦斯化学(株)制造)。
从防止空气中的水分影响纳呋拉啡及其盐的角度考虑，配置在含有氧吸收剂的膜或片层的外侧的层优选为空气阻隔层。所述空气阻隔层，可以采用前述(1)所示的空气阻隔层。
在上述包装袋中，作为本发明中所使用的包装袋，从进一步抑制纳呋拉啡及其盐的分解的角度来考虑，特别优选为通过在分别为至少两层以上的层压体与层压体之间配置热熔层而形成的包装袋，其中，该层压体包括由吸湿性树脂形成的层和/或含有氧吸收剂的层。
热熔层是由通过加热熔化而进行热熔接的热熔性树脂制成、将层压体与层压体之间进行热熔接的层，其中每个层压体分别包括由吸湿性树脂形成的层和/或含有氧吸收剂的层的。
作为热熔性树脂，只要是可热熔的树脂，则没有特别限定，例如，可列举：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、以及乙烯-丙烯酸酯共聚物等。
本发明中所使用的包装袋是由至少两层以上的层压体形成的包装袋，该层压体包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层组成的组的一种以上，该层压体例如可具有上述层压结构，也可以根据需要而具有包括任意的树脂膜等的层压结构。
作为上述任意树脂膜等，例如，作为可用作包装袋的层结构的、密封性和遮光性高的树脂膜，可列举：聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚甲基戊烯膜等聚烯烃类树脂膜；聚氯乙烯膜、聚偏二氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜、离子聚合物膜等乙烯类树脂膜；聚对苯二甲酸乙二酯膜等聚酯类树脂膜；尼龙膜等聚酰胺类树脂膜；赛璐玢等纤维素类树脂膜；聚碳酸酯树脂膜；及以上这些的层压膜等。此外，作为上述任意的树脂膜等，除考虑密封性之外，作为还提高提高遮光性的树脂膜，可列举：上述树脂膜及其层压膜等与软质铝箔(下文中，有时简称为al)的层压膜，以及在上述树脂膜中添加了黑色颜料等的颜料添加树脂膜等。在上述任意树脂膜等中，这些树脂膜、层压膜等可以进行各种组合而用作层压体。
此外，作为包装袋的结构，可以是由包含乙烯-乙烯醇共聚物(下文中，也称为evoh)或环状聚烯烃膜(下文中，也称为coc)的层压体形成。
作为用于本发明中所使用的包装袋的优选层压体的具体层压结构的一个例子，从使纳呋拉啡及其盐更稳定的角度来考虑，可列举以下结构：从包装袋的最内层开始为聚乙烯(pe)—由吸湿性树脂形成的层或含有氧吸附剂的层—al—聚酯等。
上述层压体可以通过干式层压、挤出层压或共挤出层压而制造，层压体的厚度可设为10μm～100μm左右。各个层直接层压或者经由粘结剂等而层压。在用粘结剂将层间粘结的情况下，最好使用药物吸附较少的粘结剂。例如，可以将甲苯二异氰酸酯(tdi)或二苯基甲烷二异氰酸酯(mdi)等异氰酸酯用作粘结剂，或者可以使用混合有多元醇等的聚氨酯粘合剂。
包装体形成为比含有纳呋拉啡的贴剂大一圈的尺寸。贴剂的面积可适当确定，但若考虑尽可能减少药剂在包装材料内挥发而附着在支撑体上的量，并且考虑贴附难易度，则优选为1cm2～25cm2。
此外，在构成本发明中所使用的包装袋的层压体中，在采用包含铝的塑料层压膜材料的情况下，由于塑料层压膜具有的撕裂强度高，难以用手拆封，因此优选为设置多个v形切口或i形切口。
[将小袋一同封装在包装袋内的方法]
作为上述使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，在采用将含有吸湿剂的小袋、含有氧吸收剂的小袋、或含有该两者的小袋一同封装在包装袋内的方法的情况下，通过封装在包装袋内的、含有吸湿剂和/或氧吸收剂的小袋，可以抑制纳呋拉啡及其盐的分解。
在本发明中，作为将含有吸湿剂和/或氧吸收剂的小袋一同封装在包装袋内的方式，例如，可以采取下述(3)和(4)的实施方式。
(3)贴剂产品1具有包装袋2，并在该包装袋内部具有含有纳呋拉啡的贴剂(下文中，只称为贴剂)3、以及含有吸湿剂的小袋4的情况(参见图3(i)。另外，在图3中，省略包装袋内部的气氛)
作为上述包装袋，例如，可举出分别配置有如下层的层压体：密封剂层，作为包装袋的最内层；空气阻隔层，作为比该密封剂层更靠外侧的层；以及视需要而配置的任意的树脂膜等，作为比该空气阻隔层更靠外侧的层(参见图3(ii))。
包装袋的最内层优选为可热封的层，即密封剂层。所述密封剂层，可以采用前述(1)所示的密封剂层。
从防止空气中的水分影响纳呋拉啡及其盐的角度来考虑，配置在密封剂层的外侧的层优选为空气阻隔层。所述空气阻隔层，可以采用前述(1)所示的空气阻隔层。
此外，对于任意的树脂膜等，可以使用上述的任意的树脂膜等。
此外，作为上述含有吸湿剂的小袋，只要是吸湿剂可以吸收包装袋内部的湿气的方式，则没有特别限制，例如，优选为用无纺布等将上述(1)中所列举的吸湿剂包覆而制成袋状，或将吸湿剂包含在无纺布等中而制成片状。
(4)贴剂产品10具有包装袋2，并在该包装袋内部具有贴剂3和含有氧吸收剂的小袋5的情况(参见图4(i)。另外，在图4中，省略包装袋内部的气氛)
作为上述包装袋，例如，可举出分别配置有如下层的层压体：密封剂层，作为包装袋的最内层；空气阻隔层，作为比该密封剂层更靠外侧的层；以及视需要而配置的任意的树脂膜等，作为比该空气阻隔层更靠外侧的层(参见图4(ii))。
包装袋的最内层优选为可热封的层，即密封剂层。所述密封剂层，可以采用前述(1)所示的密封剂层。
从防止空气中的水分影响纳呋拉啡及其盐的角度考虑，配置在密封剂层的外侧的层优选为空气阻隔层。所述空气阻隔层，可以采用前述(1)所示的空气阻隔层。
此外，对于任意的树脂膜等，可以使用上述的任意的树脂膜等。
此外，作为上述含有氧吸收剂的小袋，只要是氧吸收剂可以降低包装袋中的氧浓度的方式，则没有特别限制，例如，优选为用无纺布等将上述(2)中所列举的氧吸收剂包覆而制成袋状。
[对包装袋内进行氮气置换的方法]
作为上述使包装袋内的氧浓度和/或水分含量减少的构造，在采用对包装袋内进行氮气置换的方法的情况下，通过使包装袋内充满氮气，可以抑制由空气中的氧以及水分所导致的纳呋拉啡及其盐的分解。
作为对包装袋内进行氮气置换的方法，可以使用公知的方法，例如，可列举使包装袋内变成真空之后注入氮气的方法等。
＜贴剂产品的制造方法＞
作为本发明的贴剂产品的制造方法，没有特别限制，例如，可根据以下方式获得本发明的贴剂产品：将用于本发明所使用的包装袋的至少两层以上的层压体(包括选自由吸湿性树脂形成的层和含有氧吸收剂的层所组成的组的一种以上)，按照大于贴剂尺寸的边框，通过热熔将三边贴合而制成袋状，封入贴剂之后，将剩余的一边进行热熔而封住。
此外，作为本发明的贴剂产品的制造方法，可根据以下方式获得本发明的贴剂产品：将用于包装袋的优选的多个层压体按照大于贴剂尺寸的边框，通过热熔将三边贴合而制成袋状，封入贴剂以及含有吸湿剂和/或氧吸收剂的小袋之后，将剩余的一边进行热熔而封住。
此外，从使纳呋拉啡更稳定的角度考虑，优选为包装袋内的水分含量或氧含量较低，可以通过公知方法使包装袋内的水分浓度或氧浓度降低。
例如，可以通过利用真空气体包装机等对包装袋内的气氛进行氮气置换以及充满氮气，而减少包装袋内的水分含量和残留氧浓度。该工序中的气氛状态可以利用设置在进行氮气置换的工序中的测量装置而测量水分含量和氧含量，或者使用可直接封入包装袋内的测量装置而进行测量。在使用可直接封入包装袋内的测量装置的情况下，可以随时间地测量贴剂产品的包装袋内的水分含量和氧浓度。
贴剂产品中的包装袋内的优选水分含量(浓度)为相当于25℃下相对湿度25％的水分含量以下，残留氧浓度为10vol％以下。
此外，贴剂的水分含量可以利用红外水分仪进行测量，当将初始值设为100％时，在60℃下在恒温室保存一个月后的变化率(水分减少率)优选为20～70％，特别优选为25～50％。
此外，上述包装袋，即，由至少两层以上的层压体(包括选自由吸湿性树脂形成的层以及含有氧吸收剂的层所组成的组中的一种以上)构成的、含有纳呋拉啡的贴剂用的包装袋也是本发明的对象。
＜含有纳呋拉啡的贴剂＞
在下文中，将对本发明的贴剂产品中的含有纳呋拉啡的贴剂(下文中，也简单称为贴剂)进行详细描述。贴剂是包括支撑体、设置在该支撑体的至少一个面上的含有纳呋拉啡的粘合剂层以及设置在该含有纳呋拉啡的粘合剂层上的剥离片的结构。
[支撑体]
作为用于本发明的贴剂产品中的贴剂的支撑体，可列举：膜、无纺布、日本纸、棉布、针织布、梭织布、无纺布与膜的层压复合体等具有柔软性的支撑体。
这些支撑体优选为可以紧贴皮肤且可以跟随皮肤的运动的柔软材质，并且可以抑制在长时间贴附之后发生皮肤的皮疹等的材质。作为这些支撑体的材质，例如，可列举：聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等。
作为所述支撑体的尺寸，没有特别限制，可以根据目的而适当选择。
[粘合剂层]
在本发明的贴剂产品中的贴剂中，构成粘合剂层的粘合剂没有特别限定，可列举：橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、硅酮类粘合剂、聚氨酯类粘合剂、水胶体类粘合剂等，特别优选为橡胶类粘合剂。
作为所述粘合剂层的构造，可以是单层构造，也可以是多层构造。在所述粘合剂层为多层构造的情况下，纳呋拉啡只要包含在其中一层以上即可。
作为特别优选的方式，所述粘合剂层含有(a)弹性体，(b)选自萜烯树脂和松香树脂的这二者中的一种以上的增粘剂，(c)纳呋拉啡及其盐中的至少任一种，以及d)脱盐剂，根据需要还含有其他成分。
本发明的贴剂产品中的贴剂中的粘合剂层由非水体系构成，在制造工序中不刻意进行水的添加。
(a)弹性体
作为所述弹性体，没有特别限制，可以根据目的而适当选择。例如，可列举作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的sis5002(jsr株式会社制造)以及quintac3520(日本瑞翁株式会社制造)等。
所述弹性体可以单独使用一种，也可以两种以上并用。
作为所述粘合剂层中的所述弹性体的含量，可根据目的而适当选择，优选为15wt％以上，更优选为20wt％以上，进一步优选为30wt％以上。此外，优选为60wt％以下，更优选为50wt％以下，进一步优选为40wt％以下。
(b)增粘剂
作为所述增粘剂，只要是使粘性提高的增粘剂，则没有特别限制，优选为含有选自萜烯树脂和松香树脂这二者中的一种以上的增粘剂。
作为所述萜烯树脂，例如可列举：β-蒎烯树脂、α-蒎烯树脂、萜烯-酚树脂、芳香族改性萜烯树脂、氢化萜烯树脂等。
作为所述松香树脂，例如，可列举：脂松香、妥尔油松香、木松香等松香；氢化松香、歧化松香、聚合松香、马来松香等改性松香；松香甘油酯、氢化松香酯、氢化松香甘油酯等松香酯等。
作为所述增粘剂，例如，可列举：ysresinpx1150n(yasuharachemical株式会社制造)以及pinecrystalke-311(荒川化学工业株式会社制造)等。
所述增粘剂可以单独使用一种，也可以两种以上并用。此外，也可以将选自所述萜烯树脂和所述松香树脂的增粘剂进行组合。特别地，就纳呋拉啡的稳定性方面而言，优选为松香树脂。
作为所述粘合剂层中的所述增粘剂的含量，没有特别限制，可根据目的而适当选择，优选为10wt％以上，更优选为15wt％以上。此外，优选为50wt％以下，更优选为40wt％以下，进一步优选为30wt％以下。
(c)纳呋拉啡及其盐的至少其中任一种
对于所述纳呋拉啡，也可以使用游离形式的纳呋拉啡，但优选为作为纳呋拉啡的盐而混合在粘合剂层中。所述纳呋拉啡的盐通过后述脱盐剂而转化为游离形式。
作为纳呋拉啡的盐，只要是药学上可接受的盐，则没有特别限制，但就皮肤渗透性方面而言，优选为纳呋拉啡的酸加成盐。作为酸加成盐，可列举：盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。其中，就皮肤渗透性而言，优选为纳呋拉啡盐酸盐。
所述纳呋拉啡的盐可以单独使用一种，也可以两种以上并用。
作为所述粘合剂层中的所述纳呋拉啡的盐的含量，优选为0.1wt％以上，更优选为0.2wt％以上。此外，就皮肤渗透性和皮肤刺激性的方面而言，优选为5.0wt％以下，更优选为4.0wt％以下，进一步优选为3.0wt％以下。
在代替所述纳呋拉啡的盐而使用游离形式的纳呋拉啡的情况下，可以将与所述纳呋拉啡的盐的含量相同的量混合在粘合剂层中。
在本发明中，在记载为纳呋拉啡的情况下，在没有特别说明的情况下，是指游离形式的纳呋拉啡及其药学上可接受的盐这两者。
(d)脱盐剂
作为所述脱盐剂，只要是将纳呋拉啡的盐转化为游离形式的纳呋拉啡的脱盐剂，则没有特别限制，可以根据目的而适当选择，例如优选为单乙醇胺、碳酸氢钠以及具有氨基的高分子化合物中的至少任一种。
作为所述脱盐剂的含量，可以根据目的而适当选择，就皮肤刺激性和皮肤渗透性的方面而言，相对于1摩尔所述纳呋拉啡的盐，脱盐剂的含量优选为5摩尔以上，更优选10摩尔以上。此外，优选为30摩尔以下，更优选为25摩尔以下。
作为所述脱盐剂的配制方法，可以在制造工序中一次进行，也可以分几次进行。
在所述脱盐剂为单乙醇胺或碳酸氢钠的情况下，在所述粘合剂层中，优选为0.01wt％以上，更优选为0.1wt％以上，进一步优选为0.3wt％以上。此外，优选为10wt％以下，更优选为5.0wt％以下，进一步优选为1.0wt％以下。
作为所述具有氨基的高分子化合物，就皮肤渗透性方面而言，优选为由(甲基)丙烯酸二烷基(甲基或乙基)氨基烷基(甲基或乙基)酯，与选自(甲基)丙烯酸烷基(甲基、乙基、丙基或丁基)酯、(甲基)丙烯酸单羟基烷基(乙基、丙基或丁基)酯及上述这些的组合的单体单元所组成的共聚物。
作为这种具有氨基的高分子化合物，例如，可列举作为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物的eudragit(オイドラギット，注册商标)epo(evonik公司制造)等。
在所述脱盐剂为具有氨基的高分子化合物的情况下，在所述粘合剂层中，优选为1.0wt％以上，更优选为2.0wt％以上。此外，就皮肤渗透性以及皮肤刺激性的方面而言，在所述粘合剂层中，优选为40wt％以下。
所述脱盐剂可以单独使用一种，也可以两种以上并用。
作为所述粘合剂层的平均厚度，可根据目的而适当选择，优选为5μm～500μm，更优选为10μm～300μm，进一步优选为20μm～200μm。
在本发明中，所述粘合剂层也可以进一步含有其它药物、软化剂、防氧化剂、吸收促进剂、无机填料、紫外线吸收剂、抗氧化剂等其它添加剂。
[剥离片]
此外，作为用于本发明的贴剂产品中的贴剂的剥离片，优选为难以吸收/吸附粘合剂层中的药物等的材质，例如，可列举：单面或两面经硅酮处理的聚酯膜、经硅酮处理的聚乙烯层压高级纸、经硅酮处理的玻璃纸等。
＜贴剂的制造方法＞
本发明的贴剂产品中的贴剂的制造方法没有特别限制，可以根据目的而适当选择，例如，可列举：制备含有弹性体、增粘剂、纳呋拉啡的盐以及脱盐剂的粘合剂组合物，并将其涂布在支撑体上的方法；涂布在剥离片上之后贴合支撑体的方法等。
[给药方法]
作为所述贴剂的施用时间，没有特别限制，可根据目的而适当选择，优选为施用于皮肤24小时以上。
实施例
以下，示出实施例以及比较例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于这些实施例。在实施例中，纳呋拉啡全部使用纳呋拉啡盐酸盐。
(实施例1)
对于作为所述弹性体的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis；商品名“sis5002”，jsr株式会社制造)7.97wt％、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis；商品名“quintac3520”，日本瑞翁株式会社制造)23.9wt％、作为所述增粘剂的萜烯树脂(商品名“ysresinpx1150n”，yasuharachemical株式会社制造)19.1wt％、作为所述软化剂的液体石蜡(商品名“hicallm352”，kaneda株式会社制造)48.48wt％、作为所述纳呋拉啡的盐而溶解在适量甲醇中的纳呋拉啡盐酸盐0.25wt％、以及作为所述脱盐剂的单乙醇胺0.3wt％，以固体成分变为50wt％的方式添加有机溶剂(甲苯)，并混合直至均匀，从而制得粘合剂组合物。接着，将所获得的粘合剂组合物以30μm的平均厚度，涂布到作为覆盖材料(剥离片)的经硅酮处理的聚酯膜(平均厚度75μm)上，形成粘合剂层。在该粘合剂层上层压聚酯膜作为支撑体，并裁剪为7.5cm2的尺寸而制作贴剂1。
对于所获得的贴剂1，如下所述制作贴剂产品1，并进行如下所示的经时稳定性试验，评价贴剂中的药物的稳定性。评价结果如表1所示。
＜稳定性试验＞
对于贴剂1～6，使用采用将pan(polyacrylonitrile，聚丙烯腈)配置为最内层且将al配置为空气阻隔层的层压体的包装袋，制作贴剂产品1～6，用于进行以下试验。
对于贴剂7～9，使用采用moistcatch(共同印刷株式会社制造，密封剂层—吸湿层—铝—pet)而获得的包装袋，对于贴剂10～12，使用采用oxycatch(共同印刷株式会社制造，pe(密封剂层)—氧吸收层—铝—pet)而获得的包装袋，制作贴剂产品7～12，用于进行以下试验。
具体地，将贴剂收纳在各个包装袋中，对袋内进行氮气置换之后，通过热熔将包装袋密封，然后在60℃下保存。在保存开始时以及保存开始3个月后，通过高效液相色谱法对贴剂中的纳呋拉啡含量进行定量。计算出3个月后的纳呋拉啡含量相对于保存开始时的纳呋拉啡含量的百分率，并将其设为药物残留率(％)。
(实施例2)
在实施例1中，添加0.05wt％bht作为防氧化剂，将所述软化剂的量从48.48wt％变更为48.43wt％，除此以外，以与实施例1相同的方法制作贴剂2以及贴剂产品2，并进行评价。
(实施例3)
在实施例1中，代替作为萜烯树脂的“ysresinpx1150n”19.1wt％，而以作为松香树脂的“pinecrystalke-311(超浅色松香酯)”(荒川化学工业公司制造)19.1wt％来作为所述增粘剂，除此以外，以与实施例1相同的方法制作贴剂3以及贴剂产品3，并进行评价。
(实施例4)
在实施例3中，代替单乙醇胺0.3wt％，而以作为含有氨基的高分子化合物的“eudragitepo”(evonik公司制造)3.2wt％来作为脱盐剂，添加bht0.05wt％作为防氧化剂，将所述软化剂的量从48.48wt％变更为45.53wt％，除此以外，以与实施例3相同的方法制作贴剂4以及贴剂产品4，并进行评价。
(实施例5)
在实施例4中，不添加防氧化剂，将所述软化剂的量从45.53wt％变更为45.58wt％，除此以外，以与实施例4相同的方法制作贴剂5以及贴剂产品5，并进行评价。
(实施例6)
在实施例5中，将纳呋拉啡盐酸盐变为游离形式的纳呋拉啡，不添加脱盐剂，将所述软化剂的量从45.58wt％变更为48.78wt％，除此以外，以与实施例5相同的方法制作贴剂6以及贴剂产品6，并进行评价。
(实施例7)
在实施例4中，将包装材料变更为包括由吸湿性树脂形成的层的moistcatch(共同印刷株式会社制造)，除此以外，以与实施例4相同的方法制作贴剂7以及贴剂产品7，并进行评价。
(实施例8)
在实施例5中，将包装材料变更为包括由吸湿性树脂形成的层的moistcatch(共同印刷株式会社制造)，除此以外，以与实施例5相同的方法制作贴剂8以及贴剂产品8，并进行评价。
(实施例9)
在实施例2中，代替作为萜烯树脂的“ysresinpx1150n”19.1wt％，而以作为松香树脂的“pinecrystalke-311(超浅色松香酯)”(荒川化学工业公司制造)19.1wt％来作为所述增粘剂，将包装材料变更为包括由吸湿性树脂形成的层的moistcatch(共同印刷株式会社制造)，除此以外，以与实施例2相同的方法制作贴剂9以及贴剂产品9，并进行评价。
(实施例10)
在实施例4中，将包装材料变更为包括含有氧吸收剂的层的oxycatch(共同印刷株式会社制造)，除此以外，以与实施例4相同的方法制作贴剂10以及贴剂产品10，并进行评价。
(实施例11)
在实施例5中，将包装材料变更为包括含有氧吸收剂的层的oxycatch(共同印刷株式会社制造)，除此以外，以与实施例5相同的方法制作贴剂11以及贴剂产品11，并进行评价。
(实施例12)
在实施例2中，代替作为萜烯树脂的“ysresinpx1150n”19.1wt％，而以作为松香树脂的“pinecrystalke-311(超浅色松香酯)”(荒川化学工业公司制造)19.1wt％来作为所述增粘剂，将包装材料变更为包括含有氧吸收剂的层的oxycatch(共同印刷株式会社制造)，除此以外，以与实施例2相同的方法制作贴剂12以及贴剂产品12，并进行评价。
(比较例1)
在实施例4中，变更为最内层是以聚乙烯作为主要成分的铝包装袋，除此以外，以与实施例4相同的方法制作贴剂13以及贴剂产品13，并进行评价。
(贴剂的水分含量)
对于上述参考例1中制备的贴剂产品13和上述实施例7中制备的贴剂产品7，测量各个贴剂的水分含量。
具体地，将贴剂7和贴剂13分别收纳在各自的包装袋中，对袋内进行氮气置换之后，通过热熔将包装袋密封，然后在60℃下保存。在保存开始时以及保存开始1个月后，通过红外水分仪(ad-4715，株式会社a&d生产)对贴剂中的水分含量进行定量。计算出1个月后的水分含量相对于保存开始时产品中的水分含量的百分率，并将其设为水分含量变化率(％)。
此外，红外水分仪将干燥温度设为100℃，将监测时间设为300秒，将测量值的变化量在监测时间内变为0.05％以下时作为最终测量值而进行测量。
【表1】
由表1的结果可知，若采用实施例中使用的使氧浓度和/或氢浓度减少的构造，则即使在60℃的高温下的严苛试验中，也是实现了贴剂1～12(实施例1～12)的药物稳定性良好的贴剂产品。其中，使用oxycatch作为包装材料的贴剂产品10～12，尤其即使在60℃下保存3个月，贴剂10～12中的药物残留量也为96％以上，是非常好的结果。另外，可知与贴剂4、5、7、8和10-11相比，作为贴剂的粘合剂层的结构，采用包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)的结构，并采用包含松香树脂作为增粘剂、包含含有氨基的高分子化合物作为脱盐剂的结构更好。
另外，使用moistcatch的贴剂产品7在60℃下进行了1个月的保存时，贴剂7的水分减少变化率(％)为37％，另一方面，贴剂产品13中的贴剂13的水分减少变化率为11％。由此可确认，通过使用由包括由吸湿性树脂形成的层的、至少两层以上的层压体构成的包装袋，包装材料内的水分被有效地吸收了。
附图标记说明
1贴剂产品
2包装袋
3含有纳呋拉啡的贴剂
4含有吸湿剂的小袋
5含有氧吸收剂的小袋
10贴剂产品