用于预防和治疗神经退行性疾病的高度选择性腺苷A3受体亚型激动剂的制作方法

本公开涉及药物和细胞生物学领域。更具体地，本公开涉及对于腺苷a3受体(a3ar)亚型具有高度选择性的激动剂的药物在预防和治疗多种疾病状态中的神经退行性疾病的用途。

背景技术：

已知多种神经退行性病情至少部分地由神经元线粒体的功能紊乱引起，所述神经元线粒体的功能紊乱引起能量不足。对于预防或治疗神经退行性病情没有实用的药物治疗。

也已知神经细胞和其他细胞类型在它们的细胞膜上表达受体，所述受体以腺苷作为它们的天然配体。已知有四种腺苷受体亚型(a1ar、a2aar、a2bar和a3ar)。已知类药分子对于结合该四种亚型的每种具有相对高的选择性。特别是，已知针对a3ar的高度选择性激动剂具有多种药理作用。

技术实现要素：

因此，根据本公开，提供一种治疗或预防个体中化疗引起的周围神经病变(cipn)的方法，其包括向所述个体施用a3ar激动剂。cipn可以是由抗癌化疗(例如紫杉烷化疗剂(如，紫杉醇)、铂复合物化疗剂(如，奥沙利铂)、长春花生物碱化疗剂(如，长春新碱)或者蛋白酶体抑制剂化疗剂(如，硼替佐米))引起的。cipn可以是由抗病毒化疗(例如抗hiv化疗)引起的。所述a3ar激动剂可以是ib-meca或cl-ib-meca，或腺苷methanocarba衍生物(包括但不限于，mrs5698、mrs5980或mrs7154)。所述个体可以是人或非人哺乳动物。

还提供一种治疗或预防个体中糖尿病性周围神经病变的方法，其包括向所述个体施用a3ar激动剂。另一个实施方案涉及一种治疗或预防个体中神经退行性疾病的方法，其包括向所述个体施用a3ar激动剂，所述神经退行性疾病例如是由阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或利伯氏视神经病变引起的神经退行性疾病。所述a3ar激动剂可以是ib-meca或cl-ib-meca，或腺苷methanocarba衍生物(包括但不限于，mrs5698、mrs5980或mrs7154)。所述个体可以是人或非人哺乳动物。

另外一个实施方案涉及一种预防或治疗个体中奥沙利铂引起的耳毒性(例如，耳聋、耳鸣、听觉过敏)，其包括向所述个体施用a3ar激动剂。进一步地，公开一种治疗或预防个体中脊髓小脑退化的方法，其包括向所述个体施用a3ar激动剂。所述a3ar激动剂可以是ib-meca或cl-ib-meca，或腺苷methanocarba衍生物(包括但不限于，mrs5698、mrs5980或mrs7154)。所述个体可以是人或非人哺乳动物。

对于化疗实施方案，化疗剂和所述a3ar激动剂同时递送。化疗剂或药物以及a3ar激动剂可以是共配制的或可以不是共配制的。如果不是共配制的，化疗剂或药物以及a3ar激动剂可以在不同时间递送，例如化疗剂或药物在所述a3ar激动剂之前递送的情况，或化疗剂或药物在所述a3ar激动剂之后递送的情况。化疗剂或药物以及a3ar激动剂可以在交替的施用中递送。化疗剂或药物可以在一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年或三年的时期内递送。

前述实施方案的任何一个中的a3ar激动剂可以在一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年或三年的时期内递送。a3ar激动剂可以通过连续输注(例如通过植入泵)递送。

前述方法的任何一个可以结合另外的预防或治疗cipn、神经退行性疾病或神经疾病的“传统”治疗使用。

构思了对于本文描述的任何方法或组合物，可以实施本文描述的任何其他方法或组合物。

当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”联合使用时，使用措辞“一(a)”或“一(an)”可以意指“一个/种(one)”，但是它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的意思一致。用词“约”意指规定数值的正或负5％。

从以下详细说明本公开的其他目的、特征和优势将会变得明显。但是，应该理解的是详细说明和具体实施例，在表明本公开的具体实施方案的同时，仅是以说明的方式给出的，因为从这个详细说明，在本公开的精神和范围内的多种改变和变型对于本领域技术人员将会变得明显。

附图说明

以下附图形成本说明书的部分并且被包括以进一步证明本公开的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个结合详细说明可以更好地理解本公开。

图1、显示在正常对照大鼠单独用紫杉醇或奥沙利铂处理的大鼠(空柱)以及用紫杉醇+mrs5698或奥沙利铂+mrs5698(黑柱)处理的大鼠中表皮内神经纤维(ienf)的发病率(每厘米表皮边界的数量)的图，mrs5698是一种高度选择性a3ar激动剂。单独用紫杉醇或奥沙利铂处理的大鼠具有比正常的naive大鼠统计学上显著更少的ienf。用紫杉醇+mrs5698或奥沙利铂+mrs5698处理的大鼠比单独用紫杉醇或奥沙利铂处理的大鼠显著更多的ienf，因此证明了神经保护作用。平均值+标准误。n＝10个成年雄性spraque-dawley大鼠/组，^*p<0.05(与组相比)，！p<0.05(与单独的紫杉醇或单独的奥沙利铂相比)；bonferroni校正的t检验。

图2a-2b、a3ar激动剂通过保护pnsa中的线粒体功能减弱cipn。奥沙利铂施用5天(10mg/kg累计剂量)产生机械超敏反应(缩足阈值(g)降低；图2a)，该机械超敏反应与周围感觉传入中线粒体功能紊乱(减少的atp产生)相关(pnsa；图2b)。与奥沙利铂组合施用a3ar激动剂mrs5698(0.1mg/kg/天，腹腔注射)阻止线粒体atp产生的缺乏(图2b)和机械超敏反应的发展(图2a)。平均值+标准误，n＝6/组，具有bonferroni对比的方差分析。^*p<0.05(与第0天相比)；#p<0.05(与载体相比)和(与奥沙利铂相比)。(图2a)janes等，bbi，2015³；(图2b)janes等，pain2016，准备中。

图3a-c、“简单”多成分样品的拉曼成像。当单色光与分子中的振动键相互作用时发生拉曼散射。所有的有机分子是拉曼活性的并且每个分子都具有独特的拉曼光谱。(图3a)药片的拉曼成像：阿司匹林(灰)、对乙酰氨基酚(深灰)、咖啡因(非常深的灰)、纤维素(非常浅的灰)、片剂包衣(浅灰)。(图3b)完整的拉曼光谱是在样品上的各点处测量的。拉曼光谱表明样品上的各点处的化学组成并且可以去卷积以使五种不同的化学成分可视化。(图3c)对于良好定义的化学系统这是非常直观的，因为各化学成分是光谱和空间解析的。

图4a-b、细胞和组织的拉曼成像：(图4a)所有的生物分子是拉曼活性的，所以细胞的拉曼光谱复杂的多，但是基于诊断化学分类的光谱特征仍然可以挖掘出大量的化学信息。(图4b)细胞的共焦拉曼成像询问了各位点处的化学组成并且可以使用图像分析来界定具有相似化学组成的细胞区域。该方法可以用于定位细胞器和其他生物分子而不需要标记。

图5a-b、细胞“拉曼-静默区域”中的成像。(图5a)尽管细胞具有高度化学复杂性，没有天然的生物分子在光谱的2000-2500cm^-1区域有峰。这常被称为“拉曼-静默区域”。(图5b)许多合成的有机分子含有在“拉曼-静默区域”产生峰的三键。

图6a-c、mrs5698的细胞内积累。(图6a)mrs5698中的三键在2227cm^-1附近的静默区域产生一个峰。这用于追踪它们在cho细胞中的定位(图6b-c)。c-h拉伸(浅灰)表明在细胞内所有生物分子中的c-h键(图6b)。可以看出，当cho细胞用mrs5698(0.2μm)处理并且光谱过滤到接下来的～2220cm^-1区域时，mrs5698好像在细胞内空间的子集中富集(图6c)。这些结果来自至少两个独立的拉曼成像实验。

图7a-c、mrs5980的细胞内积累。(图7a)mrs5980中的三键在2224cm^-1附近的静默区域产生一个峰。这用于追踪它们在cho细胞中的定位(图7b-c)。c-h拉伸(浅灰)表明在细胞内所有生物分子中的c-h键(图7b)。可以看出，当cho细胞用mrs5980(1μm)处理并且光谱过滤到接下来的～2220cm^-1区域时，mrs5980好像在细胞内空间的子集中富集(图7c)。这些结果来自至少两个独立的拉曼成像实验。

图8a-b、mrs5698在线粒体中积累。在cho细胞(图8a)和小鼠bv2小胶质细胞(图8b)中，mrs5698(0.25μm)定位在对应于线粒体细胞色素c信号(750cm^-1)的细胞内区域。

图9、a3ar存在于多种大鼠组织的线粒体部分。通过差速离心和optiprep梯度法富集的亚细胞线粒体部分的2-3个蛋白质印记的代表性图片。

图10a-e、在星形胶质细胞和小胶质细胞的线粒体中的a3ar。sted显微镜学揭示了在tomm20标记的(深灰)大鼠皮质星形胶质细胞的外线粒体膜(图10a-b)和小鼠小胶质细胞的外线粒体膜(图10c-d)内a3ar(浅灰)的存在。(图10e)bv2线粒体的z-堆积图像的三维渲染还表明a3ar包埋在外线粒体膜内。sted之后，用oregongreen488(a3ar)和cy3(tomm20)分别实现了52nm和107nm的最大分辨率。

图11a-d、在分离的大鼠脊髓线粒体和完整大鼠外围神经线粒体中的a3ar。tem图像显示免疫金标记的a3ar(黑点)在分离自大鼠脊髓的线粒体的外膜中表达(图11a-b)。这与线粒体内膜蛋白coxiv的分布相反(图11c)。a3ar信号类似地定位于完整大鼠隐静脉神经的外线粒体膜(图11d)。图像是3-8张图的代表。

图12、mrs5980减少依赖adp的线粒体膜电位的消耗(δψm)。在复合物i和ii底物的存在下adp(1mm)减少在分离的小鼠肝脏线粒体中的δψm(降低的tmrm信号)。消耗δψm的程度随着在加入adp之前用mrs5980(10μm)处理而减弱，n＝1，10,000个计数的线粒体/样品。

图13、mrs5980减少依赖钙的线粒体δψm消耗。将ca²⁺(0.5-15μm)加入分离的小鼠肝脏线粒体减少线粒体δψm(降低的tmrm信号)。用mrs5980(10μm)处理，线粒体δψm维持。n＝1，10,000个计数的线粒体/样品。

图14、mrs5980直接应用到pnsa线粒体逆转奥沙利铂引起的atp产生的缺乏。在第25天从用奥沙利铂或其载体处理的大鼠中收获隐静脉神经外植体。与用mrs5980的载体处理的外植体(veh-veh)相比，在来自载体处理的大鼠的外植体中，在复合物i和ii刺激之后，mrs5980(1μm)的直接应用适度地提高了atp产生(veh-mrs5980)。显著地，在来自奥沙利铂处理的大鼠的外植体中，直接的mrs5980处理减轻了由奥沙利铂引起的线粒体中atp产生的损失。平均值+标准误，n＝6/组*p＝0.019vs，t检验

具体实施方式

除其他外，紫杉烷、长春花生物碱、铂复合物和蛋白酶体抑制剂种类中的抗癌化疗药物具有末梢对称性周围神经病变(称为cipn)作为它们的主要剂量限制性副作用，所述周围神经病变常常伴随有神经疼痛。相似的神经病变发现于用假核苷抗hiv化疗剂治疗的患者和患有糖尿病的患者中。

已知所有的这些周围神经病变伴随有初级传入感觉神经元轴突的退化，并且这种退化始于轴突的最末梢部分，其对于使皮肤受神经支配的那些感觉轴突来说被称为表皮内神经纤维(ienf)。这些病情的动物模型中的实验已经显示ienf退化伴随有神经元线粒体的功能紊乱(bennett等，2014；zenker等，2013)。

与在中枢神经系统中的神经细胞的退化相关的疾病(包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、脊髓小脑退化和肌萎缩性脊髓侧索硬化症)的动物模型也已经提供证据证明线粒体功能紊乱是关键因素(carvalho等，2015；cozzolino等，2015；matilla-duenas等，2014)。

另外，猜测线粒体功能紊乱是在用铂复合物、抗癌化疗剂和某些抗生素治疗后，患有耳聋、耳鸣和听觉过敏的患者中耳朵的毛细胞的退化的原因(devarajan等，2002；guan，2011)。

动物研究已经显示高度选择性a3ar激动剂药物可以预防和治疗cipn和糖尿病周围神经病变。该作用显示为预防或抑制化疗引起的线粒体三磷酸腺苷(atp)产生的减少。

本公开是基于发现在使用紫杉醇或奥沙利铂的抗癌化疗期间用a3ar激动剂处理预防ienf退化(图1)和相关的线粒体损害。因此，a3ar激动剂可以治疗cipn相关的神经退行性疾病和其他的也涉及线粒体功能紊乱的神经退行性病情。本公开的该方面和其他方面在下面详细示出。

i.神经退行性疾病和失调

神经退行性疾病是神经元的结构和功能的渐进损失(包括神经元的死亡)的涵盖性术语。许多神经病学疾病(包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病和亨廷顿病)作为神经退行性过程的结果发生。这些疾病是不能治愈的，引起神经细胞的渐进退化和/或死亡。随着研究的进展，许多相似之处显示这些疾病在亚细胞水平上彼此关联。这些相似之处的发现对可以同时改善许多疾病的治疗进步提供了希望。在不同的神经退行性失调(包括非典型蛋白质组装以及诱导的细胞死亡)之间有许多平行。有大量的证据证明对于所有的这些病情来说，神经元线粒体的功能紊乱引起由活性氧类和活性氮类造成的生物能量不足。

a.阿尔茨海默病

ad是一种进行性、神经退行性疾病，其特征在于记忆损失、语言退化、受损的视觉空间技能、差的判断力、冷淡的态度但是保留的运动机能。ad通常在65岁之后开始，然而，它的发作可能早在40岁发生，最初表现为记忆下降，并且在几年期间破坏认知、个性和运行能力。混乱和躁动也可能发生。精神变化的类型、严重度、顺序和进展差别很大。ad的早期症状(包括健忘和精力不集中)可能是容易忽视的，因为它们与自然的衰老迹象相似。相似的症状还可以由疲劳、悲伤、抑郁、疾病、视力或听力损失、酒精或某些药物的使用或简单地一次要记住太多细节的负担而引起。

没有治愈ad的方法并且没有办法减缓疾病的进展。对于一些在疾病的早期阶段或中期阶段的人来说，药物(例如他克林)可以减轻一些认知症状。安理申(多奈哌齐)和艾斯能(卡巴拉汀)是可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其显示能治疗轻度至中度的阿尔茨海默病类型的痴呆。另外，一些药物可以帮助控制行为症状，例如失眠、烦乱、恍惚、焦虑和抑郁。这些治疗旨在使得患者更加舒服。

ad是一种进行性疾病。疾病的进程因人而异。一些人仅在生命的最后5年患有该疾病，而另外一些人可能患该疾病长达20年。ad患者最常见的死因是感染。

ad的分子方面是复杂的并且还没有完全明确。如上所述，ad的特征在于脑中(尤其是在为记忆处理中心的海马区中)的淀粉样斑块和神经纤维缠结的形成。若干种分子促成这些结构：淀粉样β蛋白(aβ)、早老素(ps)、胆固醇、载脂蛋白e(apoe)和tau蛋白。这些分子中，aβ好像发挥了核心作用。

aβ含有大约40个氨基酸残基。42和43残基形式比40残基形式有毒的多。aβ由淀粉样前体蛋白(app)通过有序的蛋白质水解产生。酶中的一种缺乏序列特异性并且因此可以产生不同的(39-43)长度的aβ。有毒形式的aβ引起异常事件，例如凋亡、自由基形成、聚集和发炎。早老素编码负责将app切割成aβ的蛋白酶。有两种形式-ps1和ps2。引起aβ42的产生的ps1中的突变是早发ad的典型原因。

降胆固醇剂已经宣称具有ad预防性能力，虽然没有明确的证据将升高的胆固醇与增加的ad风险关联。然而，发现aβ含有鞘脂类结合结构域对该理论提供了进一步的凭证。类似地，现在认为apoe(其参与胆固醇的重新分布)有助于ad发展。如上所讨论地，具有apoe4等位基因的个体(其显示出来自神经元的最少程度的胆固醇外流)更可能发展ad。

与正常脑部中的微管相关的tau蛋白在ad影响的脑部中形成成对螺旋细丝(phf)，其是神经纤维缠结的主要组分。近来的证据表明aβ蛋白可能引起tau蛋白的过磷酸化，导致从微管分解以及聚集成phf。

非常确定的是ad的神经退行性病变涉及神经元线粒体的功能紊乱(carvalho等，2015)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱会是针对ad的潜在治疗方法。

b.亨廷顿病

亨廷顿病(又称为亨廷顿氏舞蹈病、大舞蹈病或者hd)是一种遗传神经失调，其特征在于称为舞蹈病的异常身体动作和协调的缺乏；它还影响许多心理能力和行为的一些方面。在1993年，发现了引起hd的基因，使其成为第一遗传性失调之一，所述第一遗传性失调可以是进行精确测试的。亨廷顿的登录号为nm_002111。

引起失调的基因是显性的并且因此可以遗传自单亲。全球发生率从西欧裔的每100,000人中3至7人下降到亚裔和非裔的每1,000,000人中1人。hd的物理症状的发作在一个人四十岁后期到五十岁早期的平均年龄附近的很大范围内发生。如果一个人在20岁之前症状变得显著，那么他们的病情称为青少年hd。

在亨廷顿基因中发生三核苷酸重复扩展，其产生突变的亨廷顿蛋白。该蛋白的出现增加在脑部的选择区域中神经元细胞死亡的速率，影响某些神经学功能。神经元的损失不是致命的，但是由症状引起的并发症减少了预期寿命。现在没有被证明的治愈方法，因此用一些药物和支持服务管理症状。

症状在严重性上进行性增加，但是常常不被辨别直至它们达到某些阶段。物理症状常常是首先引起问题并且被注意到的，但是这些伴随有不常被辨别的认知和精神病学症状。几乎每一个患有hd的人最终显示出所有的物理症状，但是认知症状有所变化，并且因此由这些引起的任何精神病理学问题对于每个个体也有所变化。青少年hd的症状的不同之处在于它们通常发展的更快并且更可能显示出强直和动作迟缓而不是舞蹈病，并且常常包括癫痫。

最具有特征性的症状是被称为舞蹈病的不平稳的、随机的和不受控制的运动，虽然有时反而或在后期可能发生非常慢的运动和僵硬(动作迟缓、肌张力障碍)。这些异常运动最初表现为协调的普遍缺乏、不稳定步态和言语不利。随着疾病的进展，任何需要肌肉控制的功能都受到影响，这引起降低的物理稳定性、异常的面部表情、受损的语言可理解性以及咀嚼和吞咽困难。进食困难通常引起体重减轻。hd与睡眠周期扰乱(包括失眠和快速眼动睡眠改变)相关。

取决于个体的病理学，选择性认知能力是进行性受损的，包括执行能力(计划、认知灵活性、抽象思维、规则习得、启动适当的行动和防止不适当的行动)、精神运动能力(放慢思维过程以控制肌肉)、自身和周围环境的感知和空间技能、记忆信息的正确方法的选择(但不是真实的记忆本身)、短期记忆以及学习新技能的能力。

精神病理学症状的变化比认知和物理症状多，并且可以包括焦虑、抑郁、减少的情绪显示(感情迟钝)和降低的认知负向表情(例如其他人生气、厌恶、害怕或悲伤)的能力、自我中心主义、侵犯和强迫行为。后者可以引起或恶化性欲亢进和成瘾(例如酗酒和赌博)。

hd是常染色体显性、仅需要来自双亲的任何一方的一个受影响的等位基因以遗传疾病。虽然这通常意味着有二分之一的可能性从一个受影响的双亲遗传失调，但是由于可能的动态突变(该情况下dna复制不产生自身的准确拷贝)，hd的遗传是更加复杂的。这可能引起在连续的世代中重复数量的改变。这可能意味着具有接近于阈值的计数的一个双亲可以传递一个具有阈值的两侧的任何一个的计数的基因。母系遗传的重复计数通常是相似的，但是父系遗传的重复计数是趋于增加的。这种在连续的世代中重复的潜在增加认为是预期的。在双亲都没有hd的家族中，新的突变导致真正的散发病例。这些从头开始的突变的频率是极其低的。

因为两个双亲均传递一个，携带两个突变基因的纯合子个体是稀有的。hd看起来是第一疾病，对于其来说纯合子与典型的杂合子在临床表达或进程中并无不同，但是最近的分析表明纯合性影响表型和疾病进展的速率，虽然它不改变发作年龄，表明潜在的发作机制和进展机制是不同的。

亨廷顿蛋白在其结构上是多变的，因为存在许多基因的多态性，其可以导致存在于蛋白中的谷氨酰胺残基的数量变化。在它的野生型(正常)形式中，它含有6-35个谷氨酰胺残基；然而，在受hd影响的个体中，它含有36-155个谷氨酰胺残基。亨廷顿具有～350kda的预测质量，然而这是变化的并且主要依赖于蛋白中的谷氨酰胺残基的数量。正常的亨廷顿蛋白一般被认为是大小为3144个氨基酸。

两个转录途径是在hd中更广泛地牵连的-cbp/p300和sp1途径-并且这些是转录因子，其功能对于许多基因的表达来说是至关重要的。cbp和hd之间的假定关系是源于显示cbp发现于聚谷氨酰胺聚合物的研究(参见kazantsev等，1999)。因此，表明亨廷顿和cbp通过它们的聚谷氨酰胺延伸相互作用，具有扩展的聚谷氨酰胺束的亨廷顿干扰cbp激活的基因表达，以及cbp的过表达解救了在培养的细胞中聚谷氨酰胺诱导的毒性(nucifora等，2001；steffan等，2001)。还显示突变的亨廷顿与cbp的乙酰转移酶结构域相互作用并且抑制cbp、p300和p300/cbp相关因子p/caf的乙酰转移酶活性(steffan等，2001)。

这些观察促进了一种假说，其中发病过程与组蛋白乙酰化的状态相关；具体地，突变的亨廷顿引起减少的组蛋白乙酰化状态并且因此改变基因表达。该假说的支持获得自果蝇hd模型，该模型在眼睛中表达具有扩展的聚谷氨酰胺束的亨廷顿的n末端片段。组蛋白脱乙酰化的抑制剂的施用遏制神经退行性病变以及致命性(steffan等，2001)。已经报道了针对其他聚谷氨酰胺失调的hdac抑制剂的保护性作用，促进了至少一些在聚谷氨酰胺失调中观察到的作用是由于组蛋白乙酰化的改变的概念(hughes2002)。在2002年公布的研究揭示了亨廷顿的n末端片段和完整的亨廷顿与sp1相互作用(dunah等，2002；li等，2002)，所述sp1是一种结合到某些启动子中的上游gc富集元件的转录激活子。是sp1的谷氨酰胺富集的反式激活结构域选择性的结合和指导一般转录复合物(例如tfiid、tbp和其他tbp相关因子)的核心组分到sp1依赖的转录位点。体外转录研究继续显示除了靶定sp1之外，突变的亨廷顿还靶定tfiid和tfiif(核心转录复合物的成员)(zhai等，2005)。突变的亨廷顿显示与tfiif的rap30亚基相互作用。显著地，rap30的过表达减轻突变的亨廷顿引起的毒性以及多巴胺d2受体基因的转录抑制二者。这些结果表明突变的亨廷顿可能干扰转录机器的多个组分。

没有治疗能完全阻止疾病的进展，但是通过使用药物和护理方法可以减少或减轻症状。处于更好的饲养技术(尤其是更好的获得食物和水)的亨廷顿小鼠模型比没有被很好照顾的小鼠活的长得多。

减轻情绪症状的标准治疗包括使用抗抑郁药和镇静药，与针对精神病症状的抗精神病药(以低剂量)一起。通过提高语言和吞咽方法，语言治疗是有益的；如果开始得早，这种治疗更有效，因为随着疾病的进展学习能力是降低的。应用到住院患者复健上的密集语言、精神病学和物理学治疗的两年的试点研究显示运动下降大幅减少。

营养是治疗的一个重要部分；大部分的三期和四期hd患者需要两倍到三倍的一般人的热量以维持体重。在症状发生前的阶段和较早阶段中的更加健康的食物可以减慢疾病的发作和进展。已经显示在症状发生前的阶段和较早阶段中高热量的摄取加速了发作并且降低了iq水平。当吞咽变得更困难时可以将增稠剂加入饮料中，因为较稠的流体更容易并且更安全吞咽。当进食变得太危险或不舒服时，可以选择使用胃peg；这大大降低了吸入食物的机会，以及随后增加的肺炎风险，并且增加了可以摄取的营养和热量的量。

epa(一种ω-3脂肪酸)可以减慢并可能逆转疾病的进展。自2008年4月起，它在fda临床试验中作为乙基epa(商品名miraxion)用于处方用途。临床试验采用每天2克epa。在美国，它是非处方药，以较低的浓度存在于ω-3和鱼油补充剂中。

非常确定的是hd的神经退行性病变涉及神经元线粒体的功能紊乱(carvalho等，2015)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱会是针对hd的潜在治疗方法。

c.帕金森氏病

帕金森氏病(pd)是一种中枢神经系统的退行性失调。帕金森氏病的运动症状是由黑质(中脑的一个区域)中的多巴胺产生细胞的死亡引起的；细胞死亡的原因是未知的。在疾病进程的早期，最明显的症状是运动相关的，包括颤动、强直、运动缓慢和行走和步态的困难。之后，认知和行为问题可能产生，伴随通常发生在疾病的晚期阶段痴呆。其他症状包括感觉、睡眠和情绪问题。pd在老年人中更加常见，大多数病例发生在50岁以后。

主要的运动症状被统称为帕金森氏症，或者“帕金森综合征”。帕金森氏病常被定义为特发性的帕金森综合征(起因未知)，虽然一些非典型病例具有遗传根源。已经研究了许多风险和保护性因子；最清楚的证据是对于暴露于某些杀虫剂的人pd的风险增加而在吸烟者中风险降低。疾病的病理的特征在于称为α-突触核蛋白的蛋白在神经元中积累为称为路易体的内含物，并且由于中脑的部分内某些神经元中产生的多巴胺的不充分的形成和活性。路易体是原发性失调的病理特征并且遍布帕金森氏病脑部的路易体的分布因人而异。路易体的解剖学分布常常直接与每个个体的临床症状的表现和程度相关。典型病例的诊断主要基于症状，使用用于证实的测验，例如神经成像。

现代治疗在管理疾病的早期运动症状上是有效的，主要通过使用左旋多巴和多巴胺激动剂。随着疾病的进展和多巴胺神经元持续丢失，最终达到这些药物在治疗症状上变得无效并且同时引起称为运动障碍(标志为无意识的扭动运动)的并发症的程度。饮食和一些形式的复健在减轻症状上已经显示出一些效果。作为其中药物是无效的严重病例的最后手段，手术和深部脑刺激已经用于减少运动症状。研究方向包括研究新的疾病动物模型以及调查可能有用的基因治疗、干细胞移植和神经保护剂。也存在治疗pd的非运动相关症状(例如睡眠扰乱和情绪问题)的药物。

术语帕金森症用于运动综合征，所述运动综合征的主要症状是静止时震颤、僵硬、动作缓慢和姿势不稳。根据它们的起源，帕金森综合征可以分为四个亚型：原发性或特发性帕金森症、继发性或获得性帕金森症、遗传性帕金森症以及帕金森叠加综合征或多系统退化。帕金森氏病是帕金森症的最常见形式并且常常被定义为“原发性”帕金森症，含义是没有外部可辨认的起因的帕金森症。近些年来，发现了与帕金森氏病的一些病例直接相关的一些基因。虽然这可能与帕金森氏病作为一种特发性疾病的定义相悖，但是具有与pd相似的临床进程的遗传性帕金森病失调一般包括在帕金森氏病的标签下。术语“家族帕金森氏病”和“散发性帕金森氏病”可以用于将遗传形式的疾病从真正的特发形式的疾病区分开来。

pd通常被分类为运动失调，虽然它也产生一些非运动类型的症状，例如感觉缺失、认知困难或睡眠问题。帕金森叠加疾病是呈现额外特征的原发性帕金森症。它们包括多系统萎缩症、进行性核上麻痹、皮质基底核退化症和路易体痴呆。

在病理生理学方面，pd被认为是由α-突触核蛋白在脑部中以路易体的形式非正常积累引起的突触核蛋白病变，这与其他疾病例如阿尔茨海默病相反，在阿尔茨海默病中脑部以神经纤维缠结的形式积累tau蛋白。虽然如此，在tau病变和突触核蛋白病变之间有临床和病理学重叠。阿尔茨海默病最典型的症状痴呆发生在pd的晚期，同时在被pd影响的脑部中通常发现神经纤维缠结。

路易体痴呆(dlb)是与pd并且特别是与患有痴呆的pd病例的子集具有相似之处的另一种突触核蛋白病变。然而，pd和dlb之间的联系是复杂的并且仍然需要被澄清。它们可能代表连续体的部分或者它们可能是独立的疾病。

四种运动症状被认为在pd中是主要的：震颤、强直、动作缓慢和姿势不稳。震颤是最明显的并且是公知的症状。它是最常见的；虽然大约30％的患有pd的个体在疾病发作时不具有震颤，但是随着疾病的进展大多数发展为震颤。它常常是静止性震颤：当肢体处于静止时最大并且随着自主运动和睡眠消失。它在更大程度上影响肢体的最远端部分并且在发作时典型地仅在单个手臂或腿出现，之后变为双侧。pd震颤的频率在4至6赫兹(每秒循环)之间。震颤的特征是“搓丸”，一个用于描述手的食指与拇指接触并一起做圆周运动的倾向的术语。该术语来源于pd患者运动与人工制丸的早期制药技术之间的相似之处。

动作迟缓(运动缓慢)是pd的另一个特征性特征，并且与在整个运动过程中伴随着困难相关，从计划到起始和最终完成动作。进行连续的和同时的运动受到阻碍。动作迟缓是疾病早期最使丧失能力(mostdisabling)的症状。最初表现是当进行需要精细的运动控制的日常任务(例如书写、缝制或穿衣)时的问题。临床评估是基于类似的任务，如双手和双脚之间的变换运动。对于所有的运动或时间并不是一样的动作迟缓。通过个体的活动或情绪状态将其调整到有些患者几乎不能走路但仍能骑自行车的程度。当提供某种外部提示时，一般患者会有较少的困难。

强直是由增加的肌肉紧张度、肌肉的过度和持续收缩引起的对肢体运动的僵硬和抵抗。在帕金森症中，强直可以是均匀的(铅管样强直)或棘轮的(齿轮样强直)。震颤和增加的紧张度的结合被认为是齿轮样强直的起源。强直可能与关节痛相关；这种痛是疾病的频繁的最初表现。在帕金森氏病的早期阶段，强直常常是不对称的并且它趋向于影响脖子和肩膀上的肌肉，然后影响面部和四肢的肌肉。随着疾病的进展，强直典型地影响整个身体并且降低行动的能力。

姿势不稳在疾病的晚期是典型的，导致平衡受损和经常跌倒，继而导致骨折。不稳常常在初始阶段不存在，特别是在较年轻的人中。多达40％的患者可能经历跌倒并且大约10％的患者可能每周都跌倒，跌倒的次数与pd的严重度相关。

其他可识别的运动迹象和症状包括步态和姿势障碍(例如慌张步伐(行走时快速移动的步伐并且前倾的姿势))、语言和吞咽障碍(包括声音失调)、面具样脸部表情或小的笔迹，虽然会出现的可能的运动问题的范围是大的。

帕金森氏病可能引起神经精神病学障碍，其可能从轻度至重度。这包括语言、认知、情绪、行为和思考的失调。认知障碍可能发生在疾病的初始阶段并且有时在诊断之前，并且随着疾病的持续时间推移患病率增加。在受影响的个体中最常见的认知缺陷是执行功能障碍，其可以包括计划、认知灵活性、抽象思维、规则习得、启动适当的行动和防止不适当的行动以及选择相关的感觉信息的问题。注意力的波动和放慢的认知速度是除其他外的认知困难。记忆受到影响，尤其是在回忆学到的信息时。尽管如此，当回忆受到提示帮助时，改善出现。视觉空间困难也是疾病的部分，例如当个体被要求进行面部识别和感知画线的方向的测验时。

与一般人群相比，患有pd的人有两倍到六倍的患上痴呆的风险。痴呆的患病率随着疾病的持续时间推移增加。痴呆与患有pd的人和他们的照料者的降低的生活质量、增加的死亡率、需要家庭护理的更高的可能性相联系。与一般人群相比，行为和情绪改变在没有认知损伤的pd中更常见，并且通常出现在患有痴呆的pd中。最常见的情绪困难是抑郁、冷漠和焦虑。冲动控制行为(例如药物过度使用和渴望、暴食、性欲亢进或病态赌博)可能在pd中出现并且与用于管理疾病的药物有关。精神病症状-幻觉或妄想-在4％的患者中出现，并且据推测帕金森氏病的精神病现象的主要沉积是治疗后多巴胺能过剩；因此随着年龄的增加和左旋多巴的摄取它变得更加常见。

除了认知和运动症状之外，pd可能损伤其他身体功能。睡眠问题是疾病的一个特征并且通过药物可能恶化。症状可能表现在白天嗜睡、rem睡眠障碍或失眠。自主神经系统的改变可导致直立性低血压(当站立时低血压)、油性皮肤以及过多出汗、尿失禁、改变的性功能。便秘和胃动力障碍可能严重到足以引起不适甚至危害健康。pd与若干种眼睛和视力异常相关，所述眼睛和视力异常例如降低的眨眼速率、眼睛干涩、缺乏的眼追踪(眼睛跟踪)和扫视运动(两个眼睛在相同的方向快速的自动运动)、向上凝视有困难和视力模糊或复视。知觉的变化可以包括受损的嗅觉、痛觉和感觉异常(皮肤刺痛和麻木)。所有的这些症状可能发生在疾病诊断前的数年。

医师会从病史和神经学检查诊断pd。虽然没有会清楚地鉴定疾病的实验室检测，但是脑部扫描有时被用来排除可能产生类似症状的失调。可以给予患者左旋多巴并且由此引起的运动损伤的缓解倾向于确认诊断。尸体解剖时中脑中路易体的发现通常被认为是证明患者患有pd的证据。随着时间推移疾病的进展可能揭示它不是pd，并且一些权威人士建议定期复查诊断。

其他可能继发产生帕金森综合征的原因是阿尔茨海默病、多发性脑梗塞和药物引起的帕金森症。帕金森叠加综合征(例如进行性核上麻痹和多系统萎缩症)必须排除。抗帕金森的药物通常在控制帕金森叠加综合征的症状上不太有效。发作时的更快的进展速率、早期的认知功能障碍或姿势不稳、最小的震颤或对称可能指示帕金森叠加疾病而不是pd自身。虽然遗传形式通常被归类为pd，但是术语家族帕金森氏病和家族帕金森症用于具有常染色体显性或隐性遗传模式的疾病实体。

患有pd的人的计算机断层扫描(ct)和磁共振成像(mri)脑部扫描通常显现为正常。然而这些技术用于排除可能是帕金森症的继发起因的其他疾病，例如基底神经节肿瘤、血管病理学和脑积水。一种具体的mri技术，扩散mri，已经报道用于区分典型和非典型的帕金森症，虽然它的准确诊断值仍然在调查中。基底神经节中的多巴胺能功能可以用不同的pet和spect放射示踪物测量。实例是用于spect的碘氟潘(123i)(商品名datscan)和iometopane(dopascan)或者用于pet的氟脱氧葡糖(18f)。基底神经节中降低的多巴胺能活性的模式可以帮助诊断pd。

没有治愈pd的方法，但是药物、手术和多学科管理可以缓解症状。用于治疗运动症状的主要家族是左旋多巴(通常与多巴脱羧酶抑制剂或comt抑制剂结合)、多巴胺激动剂和mao-b抑制剂。疾病的阶段决定哪一组是最有用的。通常分为两个阶段：初始阶段，其中患有pd的个体已经发展了一些障碍，对于所述障碍他需要药理学治疗，然后是第二阶段，其中个体发展了与左旋多巴使用相关的运动并发症。初始阶段的治疗目的是在由多巴胺能功能的增强引起的好的症状控制和副作用之间的最优权衡。左旋多巴(或l-dopa)治疗的开始可以通过使用其他药物延迟，例如mao-b抑制剂和多巴胺激动剂，希望能延迟运动障碍的发作。在第二阶段目标是减少症状同时控制对药物的反应的波动。突然停止用药或过度用药必须进行管理。当药物不足以控制症状时，可以使用手术和深部脑刺激。在疾病的最后阶段，提供姑息治疗以提高生活质量。

左旋多巴已经是30多年来使用最广泛的治疗。l-dopa在多巴胺能神经元中被多巴脱羧酶转变成多巴胺。由于运动症状是由黑质中多巴胺的缺乏产生的，所以施用l-dopa暂时地减少了运动症状。只有5-10％的l-dopa穿过血脑屏障。剩余物常常在别处代谢为多巴胺，引起多种副作用，包括恶心、运动障碍和关节僵硬。卡比多巴和苄丝肼是外周多巴脱羧酶抑制剂，其有助于在l-dopa到达多巴胺能神经元之前防止l-dopa的代谢，因此降低了副作用并增加了生物利用度。它们通常作为与左旋多巴的结合制剂给出。现有的制剂是卡比多巴/左旋多巴(co-careldopa)和苄丝肼/左旋多巴(co-beneldopa)。左旋多巴与多巴胺调节异常综合征(其是一种药物强制性过度使用)和刻板行为相关。存在以静脉内和肠内输注的形式的控释形式的左旋多巴，延伸了药物的作用。与立即释放制剂相比，这些缓释左旋多巴制剂没有显示出对运动症状或运动并发症的增强的控制。

托卡朋抑制降解多巴胺的comt酶，从而延长了左旋多巴的作用。它已经被用于补足左旋多巴；然而，它的作用因为可能的副作用(例如肝损伤)而受到限制。一种类似的有效药物，恩他卡朋，还没有显示引起肝功能的显著改变。批准的恩他卡朋制剂含有单独的恩他卡朋或与卡比多巴和左旋多巴的组合。

左旋多巴制剂长期导致运动并发症的发展，所述运动并发症的特征在于称为运动障碍的无意识的运动和对药物的反应的波动。当这发生时，患有pd的人可能从对药物具有良好反应和较少症状的时期(“打开”状态)改变为对药物没有反应和明显的运动症状的时期(“关闭”状态)。由于这个原因，左旋多巴剂量保持为尽可能的低同时保留功能。通过使用替代品(多巴胺激动剂和mao-b抑制剂)延迟使用左旋多巴的治疗的起始是常规做法。之前的减少运动并发症的策略是停用l-dopa药物一段时间。现在这是不鼓励的，因为它可能引起危险的副作用，例如神经阻滞剂恶性综合征。大多数患有pd的人会最终需要左旋多巴并且在之后发展运动副作用。

一些在脑部结合多巴胺能突触后受体的多巴胺激动剂具有与左旋多巴相似的作用。这些最开始作为对左旋多巴的补充治疗用于经历开-关波动和运动障碍的个体；现在它们主要是作为针对运动症状的起始治疗独立使用，目的是延迟运动并发症。当用于pd晚期时，它们用于缩短关闭时期。多巴胺激动剂包括溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡和麦角乙脲。

多巴胺激动剂产生明显的但通常是轻微的副作用，包括困倦、幻觉、失眠、恶心和便秘。有时副作用甚至在最小临床有效剂量时出现，导致医师寻找一种不同的药物。与左旋多巴相比，多巴胺激动剂可以延迟药物使用的运动并发症但是对于控制症状不太有效。尽管如此，它们通常在最初几年足以有效管理症状。它们趋向于比左旋多巴更贵。由多巴胺激动剂引起的运动障碍在患有pd的较年轻的人中非常少，但是伴随着其他的副作用，随着发作的年龄推移变得更加常见。因此，多巴胺激动剂对于较早发作来说是优选的起始治疗，与较晚发作中的左旋多巴相对。激动剂与冲动控制障碍有关(例如强制性的性活动和进食以及病态赌博和购物)，甚至比左旋多巴更有力地相关。

阿朴吗啡，一种非口服多巴胺激动剂，可以用于缩短关闭时期以及晚期pd中的运动障碍。它通过间歇注射或持续的皮下输注施用。由于继发作用(例如混乱和幻觉)是常见的，因此接受阿朴吗啡治疗的个体应被密切监测。通过皮肤贴施用的两种多巴胺激动剂(麦角乙脲和罗替戈汀)近来发现可用于起始阶段的患者并且关于晚期状态的患者中关闭状态控制上的初步积极结果已经发表。

mao-b抑制剂(司来吉兰和雷沙吉兰)通过阻滞多巴胺的代谢增加基底神经节中的多巴胺水平。它们抑制分解多巴胺能神经元分泌的多巴胺的单胺氧化酶-b(mao-b)。mao-b活性的降低引起纹状体中l-dopa增加。如多巴胺激动剂，作为单药治疗的mao-b抑制剂改善了运动症状并且延迟了早期疾病中对左旋多巴的需要，但是产生了更多的不良反应并且没有左旋多巴有效。虽然结果表明它们可以用于减少打开和关闭时期之间的波动，但是对它们在晚期的有效性的研究还很少。初始研究指示司来吉兰与左旋多巴的结合增加死亡风险，但是这在之后被推翻。

其他药物(例如金刚烷胺和抗胆碱能剂)可以用来治疗运动症状。然而，支持它们的证据缺乏质量，因此它们不是首选治疗。除了运动症状之外，pd伴随有多种多样的症状。已经使用大量的药物来治疗这些问题中的一些。实例是将氯氮平用于精神病、将胆碱酯酶抑制剂用于痴呆以及将莫达非尼用于日间嗜睡。一个2010整合分析发现非甾类抗炎药(除对乙酰氨基酚和阿司匹林之外)已经与发展帕金森氏病的发生率的至少15％(在长期和规律使用者中更高)的减少有关。

在大脑中放置一个电极。将头部固定在框架中进行立体定向手术。用手术治疗运动症状曾经是常规做法，但是由于左旋多巴的发现，手术的数量下降了。过去几十年的研究使外科技术有了很大的进步，因此手术再次用于患有晚期pd的人中，对于他们来说药物治疗不再足够。针对pd的手术可以分为两个主要的组别：损伤性和深部脑刺激(dbs)。针对dbs或损伤的目标区域包括丘脑、苍白球或丘脑下核。深部脑刺激(dbs)最常用于手术治疗。它涉及植入一种称为大脑起搏器的医疗设备，其发送电脉冲到脑特定的部分。dbs推荐给患有药物控制不充分的运动波动和震颤的患有pd的人，或者推荐给那些对药物不耐受的人，只要他们没有严重的神经精神问题。其他较不常见的手术治疗涉及损伤在特定的皮质下区域形成(一种被称为苍白球切开术的技术，在损伤产生在苍白球中的情况下)。

虽然研究很少并且质量低，但是有一些证据证明随着复健语言或行动问题可以改善。有规律的身体锻炼，无论有无物理治疗，都可以有利于保持和提高运动能力、灵活性、力量、步速和生活质量。然而，与在家的自我监督的锻炼计划相比，当锻炼计划是在理疗医师的监督下进行时，会在运动症状、精神和情绪功能、日常生活活动和生活质量中有更大的提高。在提高经历强直的患者的灵活性和运动范围方面，已经发现一般的放松技巧(如轻微的摇晃)可以减少过度的肌肉紧张。其他促进放松的有效技巧包括四肢和躯干的缓慢旋转运动、节律性启动、腹式呼吸和冥想技巧。至于步态和解决与疾病相关的挑战(如运动减退(运动缓慢)、曳行和减少的摆臂)，理疗医师有多种策略来提高功能运动性和安全性。有关复健计划期间步态感兴趣的领域集中在但不限于提高步速、脚间距离、步长、躯干和摆臂运动。策略包括使用辅助性设备(拿着握杆行走和跑步机行走)、口头提示(手动、视觉和听觉)、锻炼(行进和pnf模式)以及改变环境(表面、输入、打开对关闭)。力量锻炼已经显示在对患有初级肌肉无力和与轻度至中度帕金森氏病的不活跃相关的无力的患者的力量和运动功能中有改善。然而，报道显示力量和服用药物的时间之间的显著相互作用。因此，当患者处于最佳状态时，建议患者应该在服药后进行锻炼45分钟至1小时。另外，由于在晚期pd中前倾的姿势和呼吸功能障碍，深度腹式呼吸锻炼对于提高胸壁机动性和生存能力是有益的。锻炼可以改善便秘。

当所有其他的治疗策略已经变得无效时，在疾病的最终阶段常常要求姑息治疗。姑息治疗的目的是最大化患有疾病的人以及那些在他或她周围的人的生活质量。姑息治疗的一些核心问题是：可以提供充分护理的社区内护理、减少或停止药物摄取以减少药物副作用、通过管理不能动患者的压力区来防止压疮以及为患者和相关朋友和亲属促进临终决定。

非常确定的是pd的神经退行性病变涉及神经元线粒体的功能紊乱(carvalho等，2015)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱会是针对pd的潜在治疗方法。

d.肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)，有时称为葛雷克氏症，在任何指定的时间影响多达20,000个美国人，每年在美国有5,000个新的病例被诊断。als影响所有种族和民族背景的人。男性被诊断出这种疾病的可能性高出女性的1.5倍。als攻击壮年，最常被诊断的人在40至70岁之间。然而，个体在较年轻和较年老时被诊断是可能的。大约90-95％的als病例随机发生，意味着个体没有家族病史并且其他家族成员不处于患上疾病的增加的风险。在大约5-10％的als病例中有家族病史。

als是一种攻击控制随意肌的神经元的进行性神经疾病。als中丢失的运动神经元是位于脑、脑干和脊髓的特化的神经细胞。这些神经元作为从神经系统到身体的肌肉的连接并且它们的功能对于正常的肌肉运动来说是必须的。als引起脑和脊髓二者中的运动神经元退化，并且因此失去了起始和发送信息到身体的肌肉的能力。当肌肉变得不能运动时，它们逐渐萎缩和抽搐。als可能以非常细微的症状开始，例如受影响的肌肉的无力。虽然对于不同的人来说这种无力的最初表现不同，但是随着疾病进展无力和萎缩蔓延到身体的其他部分。

初始症状可能只影响一个腿或胳膊，当行走或跑步时引起笨拙和蹒跚。个体还可能遭受抬起物体困难或需要手工熟练的任务时的困难。最终，个体会不能站立或行走或使用手或胳膊进行日常生活活动。在疾病的后期，当隔膜和胸壁中的肌肉变得太弱，患者就需要呼吸机来呼吸。大多数患有als的人死于呼吸衰竭，通常是在诊断后的3至5年；然而，一些人在诊断后存活10年或更多年。

可能als的最悲剧的嘲讽是它不损害人的心智，因为疾病只影响运动神经元。个性、智力、记忆力和自我意识不受影响，视觉、嗅觉、触觉、听觉和味觉也不受影响。但是同时，als在一个人的大声和清晰说话的能力方面引起严重缺陷，并且最终完全阻止说话和发声。早期的说话相关症状包括鼻音质量、发音困难和会话困难。由于用于呼吸的肌肉变弱，对于患者来说说话大到足以让人理解变得困难，最终广泛的肌肉萎缩完全消除了说话的能力。患者还经历咀嚼和吞咽困难，其随着时间推移增加到需要饲管的程度。

非常确定的是als的神经退行性病变涉及神经元线粒体的功能紊乱(cozzolino等，2015)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱会是针对als的潜在治疗方法。

e.利伯氏视神经病变

利伯氏遗传性视神经病变(lhon)或利伯视觉萎缩是一种视网膜神经节细胞(rgc)和它们的轴突的线粒体遗传的(从母亲到后代传递的)退化，其导致急性或亚急性中心视觉损失；这主要影响年轻的成年男性。lhon是仅通过母亲传递的，因为它主要是由线粒体(不是核)基因组的突变引起的，并且只有卵子提供线粒体给胚胎。lhon通常是由三种致病性线粒体dna(mtdna)点突变之一引起。这些突变是分别在线粒体的氧化磷酸化链的复合物i的nd4、nd1和nd6亚基基因上的核苷酸位置11778处的g到a、3460处的g到a和14484处的t到c。男性不能将疾病传给他们的后代。

该疾病首次被德国眼科医师theodorleber(1840-1917)在1871年描述。该疾病开始被认为是x关联的但是随后显示是线粒体关联的。引发性突变的本质在1988年被wallace等首次证实，他发现了在9个家族中核苷酸位置11778处鸟嘌呤(g)突变为腺嘌呤(a)。该突变在线粒体呼吸链的复合物i的nadh脱氢酶亚基4的密码子340处将高度保守的精氨酸转变为组氨酸。已知引起这种病情的其他两种突变在1991年(在核苷酸位置3460处的g到a的点突变)和1992年(在核苷酸14484处的胸腺嘧啶(t)到胞嘧啶的突变)证实。这三种突变占超过病例的95％：11778突变占病例的50-70％，14484突变占10-15％以及3460突变占8-25％。

临床上，存在视力损失的急性发作，首先是在一只眼，然后在几周至数月之后在另一只眼。发作年龄通常是在成年早期，但是发作年龄范围报道为7-75。发作的年龄在女性中稍高(19-55岁范围：平均31.3岁)于男性(15-53岁范围：平均24.3岁)。男性与女性的比在突变之间有所变化：对于3460g>a为3:1，对于11778g>a为6:1并且对于14484t>c为8:1。

这通常发展为非常严重的视觉萎缩和永久性的视觉敏锐度下降。或是同时地(25％的案例)或是以8周的中值眼间延迟顺序地(75％的案例)两只眼变得均受影响。很少只有一只眼可能受影响。在急性期，持续几周，受影响的眼睛表现为神经纤维层(尤其是弓状束中的)水肿外观，和扩大或扩张和弯曲的视乳头周围血管(微血管病变)。主要特征见于眼底检查，在视力丧失刚刚发作之前或之后。在急性期也可见瞳孔缺陷。检查揭示了在视野检查中降低的视觉敏锐度、色觉丧失以及哑铃型暗点。

“lhon叠加”是对具有眼睛疾病的失调连同其他病情一起的罕见类型的命名。这种更高形式的疾病的症状包括脑部控制肌肉运动的能力损失、震颤和心律失常。由于缺乏肌肉控制，许多lhon叠加的病例可与多发性硬化症相提并论。

利伯氏遗传性视神经病变是与线粒体dna的变化相关的病情。尽管大部分的dna是包裹在细胞核内的染色体中的，但是线粒体具有不同的由mtdna组成的线粒体基因组。mt-nd1、mt-nd4、mt-nd4l和mt-nd6基因中的突变引起利伯氏遗传性视神经病变。这些基因编码参与正常线粒体的氧化磷酸化功能的nadh脱氢酶蛋白。氧化磷酸化使用一系列四个大的多酶复合物，其都包埋在内线粒体膜以将氧和简单的糖转变为能量。任何基因中的突变破坏该过程会引起多种综合征，取决于突变的类型和其他因素。仍然不清楚这些遗传改变如何引起视神经中的细胞死亡并导致利伯氏遗传性视神经病变的特定特征。在北欧人群中，大约1/9000的人携带三种主要的lhon突变之一。在欧洲存在1:30,000至1:50,000的发病率。作为在世界上大部分地区的主要突变，lhonnd4g11778a突变占主导地位，占北欧病例的70％和亚洲病例的90％。由于奠基者效应，lhonnd6t14484c突变占加拿大魁北克lhon病例的86％。

超过50％的具有突变的男性和超过85％的具有突变的女性从来未经历视力损失或相关的医学问题。特定的突变类型可以预测受影响的人中外显率的可能性、疾病的严重性和视力恢复的可能性。根据经验，具有同质主要lhon突变的女性有～40％的风险儿子会受影响和～10％的风险女儿会受影响。

另外的因素可以确定一个人是否发展该失调的迹象和症状。可能涉及环境因素(如使用烟和酒)，虽然这些因素的研究已经产生了相矛盾的结果。研究者也在调查另外基因(特别是x染色体上的基因)的变化是否有助于迹象和症状的发展。异质性的程度，具有突变的等位基因的线粒体的百分数，可能发挥了作用。称为单倍群的线粒体等位基因的模式也可能影响突变的表达。

眼部病理局限于视网膜神经节细胞层，尤其是黄斑乳头束。从视网膜神经节细胞体到导致外侧膝状核的轴突途径明显可见退化。实验证据揭示了引起视网膜神经节细胞凋亡的受损的谷氨酸转运和增加的活性氧类(ros)。另外，实验表明正常的非lhon影响的视网膜神经节细胞与其他正常的中枢神经系统神经元相比产生较少的有效的超氧自由基。已经显示在lhon胞质体或lhon动物模型中增加超氧化物歧化酶2的病毒载体实验或在lhon胞质体中使用外源谷胱甘肽将lhon影响的视网膜神经节细胞从凋亡死亡中解救出来。这些实验可以部分解释lhon影响的视网膜神经节细胞优先于也携带lhon影响的线粒体的其他中枢神经系统神经元的死亡。

没有已知的lhon家族史，诊断通常需要神经眼科评估和针对线粒体dna评估的血液检测。重要的是排除视力损失的其他可能起因和重要的相关综合征，例如心脏电传导系统异常。对于那些受影响而不治疗的预后大多数会是持续的显著的双眼视力损失。针对受影响的个体的随访，建议定期矫正视力敏锐度和视野检查。存在可用于该疾病的一些病例特别是对早期发作的疾病的有益治疗。另外，实验治疗方案正在进行中。应该提供遗传咨询。应该重新评估健康和生活方式的选择，特别是鉴于基因表达的毒性和营养理论。视力辅助和工作复健应该用于帮助维持就业。

对于那些lhon突变的携带者来说，临床前标志物可以用于监控进展。例如眼底摄影可以监测神经纤维层肿胀。光学相干断层扫描可以用于视网膜神经纤维层厚度的更详细的研究。红绿色觉测试可以检测损失。对比敏感度可能减弱。可能有异常的视网膜电流图或视觉诱发电位。神经元特异性烯醇酶和轴突重链神经丝血液标志物可以预测向受影响的状态的转变。应该避免氰钴胺(b12的一种形式)，因为它可能导致利伯氏病患者失明。

一般建议避免视觉神经毒素，尤其是烟和酒。已知某些处方药是潜在的风险，所以在被那些处于风险的人使用之前所有的药物都应该怀疑对待并检查。乙胺丁醇尤其被牵连认为在lhon的携带者中引发视力损失。事实上，毒性和营养视神经病变可能与lhon在症状、疾病的线粒体机制和管理方面重叠。值得重视的是，当携带或遭受lhon或毒性/营养视神经病变的患者遭受作为疾病进程的可能的并发症的高血压危象时，不应该使用硝普钠(商品名：nipride)，因为增加了特定应答这种抗高血压剂的视神经缺血的风险。

已经显示艾地苯醌在小安慰剂对照试验中对大约一半的患者具有中等的益处。最可能最好应答的人是在发作早期治疗的那些。α-生育三烯酚-醌(一种维生素e代谢物)在逆转早期发作视力损失的小型开放标签试验中取得了一些成功。存在已经进行早期试验或被推荐的多种治疗方法，但是都没有针对治疗或预防的有用性和安全性的令人信服的证据，包括溴莫尼定、米诺环素、姜黄素、谷胱甘肽、近红外光治疗和病毒载体技术。

艾地苯醌是一种短链苯醌，其与线粒体电子传递链相互作用以提高细胞呼吸。当用于患有lhon的个体时，它被认为使得电子绕过功能失调的复合物i。使用艾地苯醌的成功治疗初始报道于少数患者中。

艾地苯醌与避免吸烟及限制饮酒相结合对于受lhon影响的患者来说是优选的标准治疗方案。规定艾地苯醌剂量全天间隔开服用，而不是一次全部。例如，为了达到每天900mg的剂量，患者每天三次随餐服用300mg。艾地苯醌是脂溶性的并且可以在每餐与适量的膳食脂肪一起服用以促进吸收。建议服用艾地苯醌的患者也服用维生素c每天500mg以保持艾地苯醌为其还原形式，因为它在这种状态最有活性。

目前，人类临床试验在gensightbiologics(临床试验gov#nct02064569)和迈阿密大学(临床试验gov#nct02161380)进行以检查在lhon中线粒体基因治疗的安全性和功效。在这些实验中，具有g11778a突变的受lhon影响的参与者将具有注射到一只眼睛中的表达nd4(该基因在lhon的这个变体中突变)的功能性形式的病毒-。初步结果已经显示在少数个体中的注射耐受性。

stealthbiotherapeutics目前正在研究bendavia(mtp-131)(一种线粒体保护剂)作为针对lhon治疗的可能用途。bendavia帮助稳定心磷脂-线粒体内膜的一种重要组分-并且已经显示在动物模型中减少破坏性的活性氧类。

非常确定的是线粒体功能紊乱是lhon神经退行性病变的关键因素(hayashi和cortopassi，2015)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱会是针对lhon的治疗方法。

f.耳毒性

多种药物(包括铂复合物癌症化疗剂(如顺铂和奥沙利铂))和某些抗生素(如卡那霉素和庆大霉素)通过损害内毛细胞和/或螺旋神经节神经元轴突末梢引起耳聋、耳鸣和听觉过敏。药物引起的对毛细胞和神经元线粒体的伤害是一种关键因素(guan,2011；devarajan等，2002)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻线粒体损伤的治疗会是针对药物引起的耳毒性的治疗。

ii.a3腺苷受体

a3腺苷受体(a3ar)属于gi蛋白相关细胞膜受体。这些受体的活化抑制腺苷酸环化酶活性，抑制camp形成，导致pka表达的抑制和许多下游信号转导途径的起始。已经合成了针对该受体亚型的多种激动剂，包括ib-meca(n⁶-(3-碘苄基)-腺苷-5’-n-甲基糖酰胺)和它的氯化形式ci-ib-meca(2-氯代-n⁶-(3-碘苄基)-腺苷-5’-n-甲基糖酰胺)。methanocarba腺苷衍生物(包括但不限于mrs5698、mrs5980、mrs7144和mrs7154)是其中最有效和明确的目前已知的a3ar激动剂。

本发明的发明人之前已经描述了a3ar激动剂在对抗疼痛的治疗中作为药物化合物的用途(美国专利公开2012/0270829)。尤其是，已经发现a3ar激动剂在治疗神经性疼痛中有效，特别是对于阻断和/或逆转化疗引起的神经性疼痛(cipn)和神经损伤衍生的神经性疼痛的发展有效。因此，a3ar激动剂被推荐用于保护癌症患者免受化疗剂和其他原因引起的疼痛。此外，已经发现a3ar激动剂和市场主导的止痛药在治疗神经性疼痛中显示出协同效应。然而，a3ar激动剂对正常的疼痛表现没有作用(即，不像阻断应答严重有害刺激的急性伤害感受的阿片类，如使用甩尾法，a3ar激动剂没有作用)。此外，当一起剧烈地给予时，在急性伤害感受的模型中，a3ar激动剂不会增强阿片类的抗伤害性感受作用。

iii.a3ar激动剂

通过已知的方法可以确定一种化合物具有a3ar活性。根据本公开可以使用的a3ar激动剂的实例包括但不限于n⁶-苄基腺苷-5’-n-甲基糖酰胺(如n⁶-(3-碘苄基)-腺苷-5’-n-甲基糖酰胺，也称为ib-meca)和2-氯代-n⁶-(3-碘苄基)-腺苷-5’-n-甲基糖酰胺(也称为2-ci-ib-meca；(n)-methanocarba核苷(如(1r,2r,3s,4r)-4-(2-氯代-6-((3-氯苄基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2,3-二-羟基-n-甲基二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(也称为cf502，canfitebiopharma，马萨诸塞州)；(2s,3s,4r,5r)-3-氨基-5-[6-(2,5-二氯苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺(也称为cp-532,903)；(1’s,2’r,3’s,4’r,5’s)-4-(2-氯代-6-(3-氯苄基氨基)-9h-嘌呤-9-基)--2,3-二羟基-n-甲基二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(也称为mrs-3558)；(1’r,2’r,3’s,4’r,5’s)-4-{2-氯代-6[(3-碘苯甲基)氨基]嘌呤-9-基}-1-(甲氨基羰基)-二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(也称为mrs1898)；以及(n)-methanocarba核苷的2-二炔基衍生物、2-(芳基乙炔基)腺嘌呤和n(6)-甲基或n(6)-(3-取代-苄基)、n(6)-甲基2-(卤代苯乙炔基)类似物、多芳香2-乙炔基n(6)-3-氯代苄基类似物(如2-对-二苯基乙炔基mrs5679和荧光1-芘加合物mrs5704以及mrs5678)。

本公开的一个特定的实施方案涉及使用高度选择性a3ar激动剂，包括但不限于描述于tosh等(2014)中的腺苷methanocarba衍生物，包括但不限于为防止cipn而与紫杉醇或奥沙利铂抗癌化疗剂一起给予的mrs56908、mrs5980、mrs7144和mrs7154。

还包括在天然配体的存在下提高受体活性的a3ar别构调节剂，例如2-环己基-n-(3,4-二氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(也称为cf602，can-fite)。然而，以上列出的a3ar激动剂绝不是排他性的，也可以使用其他这种激动剂。还构思了施用共价连接到聚合物的a3ar激动剂。例如，a3ar激动剂可以以偶合物的形式施用，其中激动剂结合到聚酰胺胺(pamam)树状大分子。接下来的表举例说明了可以根据本公开采用的另外的a3ar激动剂：

亲和力(kdnm)或％抑制(斜体)^a,b

^a结合在从稳定表达三种har亚型之一的cho或hek293(只有a2a)细胞制备的膜中。分别使用激动剂放射性配体[³h]n⁶-r-苯基异丙基腺苷40、[³h]2-[对(2-羧乙基)苯乙氨基]-5’-n-乙基甲酰胺基腺苷41或[¹²⁵i]n⁶-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5’-n-甲基糖酰胺42，将对于a1ar1和a3ar的结合亲和力表示为k1值(η-3-4)。圆括号中的百分数是指结合的抑制10μm。^b结合在从稳定表达三种mar亚型之一的hek293细胞制备的膜中。所使用的放射性配体是[¹²⁵i]n⁶-(4-氨基-3-todobenzyl)腺苷-5¹-n-甲基糖酰胺43(a1ar和a3ar)和[³h]2-[对-(2-羧乙基)苯乙氨基]-5’-n-乙基甲酰胺基腺苷41(a2aar)。数据(η-3-4)表示为k1值。圆括号中的百分数是指结合的抑制10μm。^c功效，表示为5’-n-乙基甲酰胺基腺苷43(ha3ar5)或n⁶-(3-碘苄基)腺苷-5’-n-甲基糖酰胺1a(ma3ar5)抑制毛喉素刺激的camp产生的最大功效的百分数，在使用ha3ar转染的cho细胞或ma3ar转染的hek细胞的camp测试中确定。在使用ha3ar的研究中，通过测量各个在10μm的浓度下产生的毛喉素刺激的camp积累的抑制程度评估43和测试化合物的最大功效。在使用ma3ar的研究中，1a和测试化合物的最大功效从浓度-效应曲线确定。数据表示为平均值+标准误(η-3-5)。nd：没有测定。^d制备化合物5和8-15并且在参考26中检测在har5处的结合。

iv.其他疾病状态

a.脊髓小脑退化

脊髓小脑性共济失调(sca)或者又称为脊髓小脑萎缩或者脊髓小脑退化，是一种具有多种类型的进行性、退行性、遗传疾病，其每一种都可以独立地被认为是一种疾病。在美国估计有150,000个人被诊断患有脊髓小脑性共济失调。sca是这种遗传性、进行性、退化性并且常常是致命的神经退行性失调的最大的一组。没有已知的有效治疗或治愈。脊髓小脑性共济失调可以影响任何年龄的任何人。该疾病由隐性基因或显性基因引起。在许多案例中，人们并没有意识到他们携带了共济失调基因，直到他们有孩子开始显示具有该失调的迹象。

脊髓小脑性共济失调(sca)是特征在于步态的缓慢进行性不协调的一组遗传失调中的一种并且常常与手、语言和眼部运动的差的协调相关。最近公布了一篇在sca亚型中不同临床特征的综述，描述了非小脑特征的频率，除其他外，如帕金森症、舞蹈病、锥体病(pyramidalism)、认识损伤、周围神经病、癫痫。正如其他形式的共济失调，sca常常引起小脑萎缩、肌肉运动的精细协调损失，导致不稳和笨拙运动的肌肉运动以及其他症状。

共济失调的症状因具体类型和个体患者而不同。一般来说，患有共济失调的人保留了完整的心智能力但是进行性失去了身体控制。

对脊髓小脑性共济失调没有治愈方法，其被认为是一种进行性和不可逆的疾病，虽然不是所有的类型引起相同严重的残疾。一般来说，治疗旨在减轻症状，而不是疾病本身。许多患有遗传性或特发性形式的共济失调的患者除了共济失调之外还有其他症状。药物或其他治疗可能对这些症状的一些是合适的，除其他外，其可能包括震颤、僵硬、抑郁、痉挛和睡眠障碍。初始症状的发作和疾病的持续是可变的。如果疾病是由多聚谷氨酰胺三核苷酸重复cag扩展引起的，更长的扩展可能导致更早的发作和临床症状的更激进的进展。典型地，受该疾病折磨的人会最终不能进行日常工作(adl)。然而，复健治疗可以帮助患者最大化它们自我照顾的能力并且在一定程度上延迟恶化。已经寻求干细胞研究用于未来的治疗。

非常确定的是线粒体功能紊乱是sca神经退行性病变的关键因素(matilla-duenas等，2014)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱是针对sca的潜在治疗方法。

b.糖尿病神经病变

糖尿病神经病变是与糖尿病相关的神经损伤失调。可能与糖尿病神经病变相关的相对常见的病情包括动眼神经麻痹、单神经病、多发性单神经病、糖尿病性肌萎缩、具有或不具有神经疼痛成分的远端对称性逆行性死亡感觉运动多神经病、自主神经病和胸腹神经病。

糖尿病神经病变影响所有的外周神经，包括疼痛纤维、运动神经元和自主神经系统。因此，它可以影响所有的器官和系统，因为所有都是受神经支配的。根据受影响的器官系统和成员存在几种不同的综合征，但是这些绝不是排他性的。患者可能患有感觉运动神经病和自主神经病或任意其他组合。根据受影响的一种或多种神经迹象和症状有所不同，并且可能包括除了那些列出的之外的症状。症状通常随着年岁推移逐渐发展。

症状可能包括如下：平衡问题，四肢麻痹和刺痛，感觉障碍，腹泻，勃起功能障碍，尿失禁，面部、嘴和眼皮下垂，视力改变，晕眩，肌无力，吞咽困难，语言损伤，肌束震颤，性感缺失，逆行性射精和烧伤痛或电痛。

糖尿病性周围神经病变对于有腿部疼痛或脚部疼痛的患有糖尿病的人来说是最可能的诊断，虽然它也可能由维生素b12缺乏或骨关节炎引起。美国医学会杂志的“合理临床检查系列(rationalclinicalexaminationseries)”中的一篇最近的综述评价了在诊断糖尿病性周围神经病变中临床检查的有用性。虽然医师通常评价双脚的外观、溃疡的出现和踝反射，但是对于粗纤维神经病变来说最有用的身体检查发现是对128-hz音叉的异常降低的振动感知(概率比(lr)范围，16-35)或用5.07塞姆斯-韦恩斯坦单丝(semmes-weinsteinmonofilament)的压力感觉(lr范围，11-16)。振动检测(lr范围，0.33-0.51)或单丝(lr范围，0.09-0.54)中的正常结果使得粗纤维周围神经病变较不可能由糖尿病引起。迹象的组合并不比这两个独立发现表现更好。神经传导检测可能显示周围神经的降低的运作，但是很少与糖尿病性周围神经病变的严重性相关并且不是病情的合适的常规检测。

除了严格的糖控制，治疗是为了减少疼痛和其他症状。疼痛控制的选择包括三环类抗抑郁药(tca)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、抗癫痫药(aed)和辣椒素软膏。一篇系统性综述总结“三环类抗抑郁药和传统的抗痉挛药比更新一代的抗痉挛药对于短期疼痛缓解更好”。之前研究的进一步分析显示药剂卡马西平、万拉法新、度洛西汀和阿米替林比安慰剂更有效，但是各个药剂之间的比较效果是不清楚的。

由fda批准的用于糖尿病性周围神经病变的仅有的三种药是抗抑郁药度洛西汀、抗痉挛药普瑞巴林和长效阿片类他喷他多er。在尝试系统用药之前，一些医生建议用利多卡因贴片治疗局部糖尿病性周围神经病变。

非常确定的是线粒体功能紊乱是糖尿病性周围神经病变中可见的神经退行性病变的关键因素(zenker等，2013)；因此，用a3ar激动剂治疗减轻这种功能紊乱是针对糖尿病神经病变的潜在治疗方法。

v.药物制剂和施用途径

当考虑治疗疼痛的临床应用时，必须要将药物组合物制备为适于预期应用的形式。一般地，这将需要制备基本不含有热源以及其他可能对人或动物有害的杂质的组合物。

人们通常会希望使用适当的盐和缓冲液来使得材料稳定并且允许与靶细胞相互作用。本公开的水性组合物包含有效量的溶解或分散在药学上可接受的载体或水性介质中的药剂。这种组合物也被称为接种物。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当施用给动物或人时，不产生副反应、过敏反应或其他不良反应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等等。用于药学活性物质的这种介质和制剂的使用在本领域是公知的。除非任何传统介质或制剂与本公开的组合物不相容，就考虑将它用于治疗组合物中。也可以将补充性活性组分包括到组合物中。

本公开的活性组合物可以包括经典的药物制剂。根据本公开这些组合物的施用将通过任何常见的途径只要通过该途径能到达靶组织。这种途径包括口、鼻、口含、直肠、阴道或局部途径。或者，可以通过原位、经皮、皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、鞘内或静脉内注射。如之前所述，这种组合物会作为药学上可接受的组合物正常施用。特别感兴趣的是适于血脑屏障转运的途径。

关于经皮递送，特别考虑贴片。存在五种主要类型的经皮贴片。在单层药物胶粘层中，该系统的胶粘层也含有药物。在这种类型的贴片中，胶粘层不仅用于将多个层粘在一起并且将整个系统粘到皮肤上，也负责释放药物。胶粘层由临时的衬垫和背衬包围。在多层药物胶粘层中，多层药物胶粘层贴片与单层系统的相似之处在于二个胶粘层也都负责释放药物。一个层负责速释药物，而另一层负责从储库控释药物。然而，多层系统是不同的，它增加了另一层药物胶粘，通常被膜隔开(但不都是这样)。该贴片也具有临时的衬垫层和固定的背衬。

不像单层和多层药物胶粘系统，储库透皮系统具有单独的药物层。该药物层是一个含有被胶粘层分开的药物溶液或悬浮液的液体隔室。该贴片也由背衬层支持。在该类型的系统中，释放速率是零级。

基质系统具有含药物溶液或悬浮液的半固体基质的药物层。这种贴片的胶粘层部分覆盖地包围了药物层。也称为单片装置。

在蒸汽贴片中，胶粘层不仅仅用于将多个层粘在一起也用于释放蒸汽。蒸汽贴片在市场上是新的并且它们释放精油高达6小时。蒸汽贴片释放精油并且主要用于减少充血的情况。市场上的其他蒸汽贴片是改善睡眠质量的控制器蒸汽贴片(controllervapourpatch)。减少人们一个月抽的香烟的数量的蒸汽贴片也可以在市场上获得。

活性化合物也可以肠胃外或腹腔内施用。作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液可以在合适地与表面活性剂(如羟丙基纤维素)混合的水中制备。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和它们的混合物以及油中制备分散体。在正常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。

适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须是流动的以达到容易的注射性能存在的程度。它必须在制造和储存的条件下稳定并且必须保存以对抗微生物(如细菌和真菌)的污染行为。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以保留合适的流动性，例如，通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过保持需要的粒径以及通过使用表面活性剂。可以由多种抗细菌和抗真菌剂来防止微生物的行为，例如苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。在许多情况下，还优选包括等渗剂，例如，糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的制剂(如单硬脂酸铝和凝胶)来延长注射组合物的吸收。

无菌注射溶液按需要通过将所需量的活性化合物连同以上列举的多种其他组分加入在合适的溶剂中，接着过滤灭菌而制备。一般来说，分散体通过将多种无菌活性组分加入无菌载体而制备，所述无菌载体含有基础分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他组分。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其生产活性组分加上任何另外的期望的来自之前其无菌过滤溶液的组分的粉末。

如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等等。用于药学活性物质的这种介质和制剂的使用在本领域是公知的。除非任何传统介质或制剂与活性组分不相容，就考虑将它用于治疗组合物中。也可以将补充性活性组分包括到组合物中。

对于口服施用，本公开的多肽可以与赋形剂合并并且以不可摄取的漱口水和牙膏的形式使用。漱口水可以通过将活性组分以所需的量并入合适的溶剂(如硼酸钠溶液(多贝耳氏溶液))来制备。或者，活性组分可以并入含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的消毒洗剂中。活性组分也可以分散在牙膏中，包括：胶类、膏类、粉末类和浆类。活性组分可以以治疗有效量加入到膏状牙膏中，所述膏状牙膏可以包含水、粘合剂、研磨剂、调味剂、发泡剂和保湿剂。

本公开的组合物可以配制为中性或盐形式。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白的游离氨基基团形成)并且其是与无机酸，例如盐酸或磷酸，或如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等这样的有机酸形成的。与游离羧基基团形成的盐也可以衍生自无机碱，例如钠、钾、铵、钙或铁氢氧化物和如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等这样的有机碱。

一经配制，溶液将以与剂量配制兼容的方式并且以治疗有效量施用。制剂容易以多种剂型施用，如注射溶液、药物释放胶囊等等。对于以水溶液的肠胃外施用，例如，如果必要溶液应该进行合适地缓冲并且液体稀释剂首先赋予了与足够的盐水或糖的等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹腔内施用。在这一点上，鉴于本公开可以使用的无菌水介质对本领域的技术人员来说将是已知的。例如，一个剂量可以溶解在1ml等渗nacl溶液中或添加到1000ml皮下输注液体中或在建议的输注位点注射，(参见例如，“remington’spharmaceuticalsciences”，第15版，第1035-1038和1570-1580页)。剂量上的一些变化会是必需发生的，取决于正在治疗的个体的病情。不管怎样，负责施用的人将决定针对个体的合适的剂量。此外，对于人类施用，制剂应符合fda生物制品标准办公室要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。

本公开的方法可以应用到广泛的物种，例如人、非人灵长类(如，猴子、狒狒和黑猩猩)、马、牛、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠和小鼠。

vi.组合治疗

治疗cipn可能涉及共施用a3ar激动剂和化疗剂。制剂会以有效治疗癌症或病毒疾病同时减少神经病变的组合的量提供。该过程可能涉及使患者与制剂同时接触。这可以通过使患者与单一组合物或包括两种制剂的药理学制剂接触实现，或通过将细胞与两种不同的组合物或制剂同时接触实现，其中一种组合物包括a3ar激动剂，而另一种组合物包括化疗剂。

或者，a3ar治疗可以在化疗前或化疗后以几分钟至几周的范围的间隔进行。在其中化疗剂和a3ar激动剂分别应用到个体的实施方案中，一般会确保每次递送之间的重要时间周期不会过期，这样治疗将仍能在个体上发挥有利的组合作用。在这种情况下，考虑会在彼此的大约12-24小时内、在彼此的大约6-12小时内或以仅大约12小时的推迟时间施用两种形式。在一些情况下，可能希望显著延长治疗的时间周期；但是，在各个施用之间会流失几天(2、3、4、5、6或7天)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。

还可以设想的是会希望多于一次施用a3ar激动剂或化疗剂治疗。可以采用多种组合，其中a3ar激动剂是“a”，另一只制剂是“b”，如下列举的：

a/b/ab/a/bb/b/aa/a/bb/a/aa/b/bb/b/b/ab/b/a/b

a/a/b/ba/b/a/ba/b/b/ab/b/a/ab/a/b/ab/a/a/bb/b/b/a

a/a/a/bb/a/a/aa/b/a/aa/a/b/aa/b/b/bb/a/b/bb/b/a/b

考虑其他的组合，包括一种或两种制剂的长期和连续的给药。

vii.实施例

包括以下实施例以表明本公开的特定实施方案。应该被本领域技术人员理解的是在接下来的实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本公开的实践中良好运行的技术，因此可以被认为是组成它的实践的特定方式。然而，鉴于本公开，本领域技术人员应该会理解在公开的具体实施方案中可以进行许多改变并且仍能获得相同或相似的结果，而不偏离本公开的精神和范围。

实施例1-材料和方法

化疗引起的周围神经病变。为了最终10mg/kg的累积剂量，奥沙利铂(肿瘤学供应(oncologysupply)；多森，亚拉巴马)或其载体(5％葡聚糖)进行连续5天(d0-4)腹腔注射。³mrs5698或其载体(0.01％二甲亚砜的磷酸缓冲盐水，ph7.4)随同奥沙利铂腹腔施用(0.1mg/kg/天)。使用人工vonfrey细丝和“上-下”方法在第一次给药奥沙利铂后的25天测量行为。

拉曼显微术。cho和bv2细胞生长在fluorobritedmem(lifetechnologies)中的石英玻片上并且用mrs5698(200-250nm)或mrs5980(1μm)处理1小时。在witecalpha300r显微镜上使用63x(数值孔径＝1.0)浸渍物镜通过亮场成像定位各个细胞。

蛋白质印记。将组织在蔗糖缓冲液(0.25m蔗糖、1mmedta、20mmhepes-naoh，ph7.4)中均质并差速离心(800xg、1000xg和8000xg)以产生粗线粒体小丸。来自脊髓、坐骨神经、肝脏和外周血淋巴细胞(pbl)的粗线粒体小丸进一步在100000xg下在15％、20％、25％、30％、44％optiprep梯度上纯化。通过化学发光检测线粒体小丸中的a3ar(bioss)、钙网蛋白(cellsignaling)和vdac1(cellsignaling)。

受激发射损耗显微术(sted)。ctxtna2和bv2细胞在玻璃盖玻片上生长，然后用4％多聚甲醛固定并标记a3ar(兔，1:200，bioss)和tomm20(小鼠，1:200，abcam)。在leicatcssp8sted3x仪器(leicamicrosystems，艾克斯顿(exton)，宾夕法尼亚，美国)上分别使用针对oregongreen488和cy3通道的592nm和775nm损耗激光收集图像。用svi惠更斯专业软件(svihuygensprofessionalsoftware)(svi，荷兰)通过去卷积后处理图像并且使用leicalasx软件进行单平面图像或3d表面再现。

透射电子显微术。将纯化的脊髓线粒体或隐静脉神经组织固定于4％多聚甲醛和0.1m卡可基酸盐中，在冷乙醇系列中脱水并且在lrwhite中包埋。将截面(90nm)装在聚醋酸甲基乙烯脂涂覆的镍槽栅格上，用0.1m柠檬酸钠处理(10分钟)，用3％偏高碘酸钠洗涤并孵育(10分钟)。封闭切片并标记a3ar(兔，1:100，bioss)或coxiv(小鼠，1:50，abcam)以及25nm抗兔或15nm抗小鼠胶体金。使用hitachih-7500透射电子显微镜检测切片。通过装有ic-pci帧接收器的orca摄像机和amt12-hr软件获得并归档数字化图像。

线粒体膜电位(δψm)。分离来自小鼠和大鼠肝脏的线粒体用于如前所述的流式细胞术。将线粒体(57μg)上样到mitotrackerdeepredfm(50nm)和tmrm(100nm)。然后用mrs5980(10μm)或载体处理线粒体5分钟然后用adp(1mm)或ca²⁺(0-15μm)刺激15分钟。使用mitotrackerdeepredfm(abs/em644/665nm)信号检测线粒体(计数10,000)并使用facscantoii(bdbiosciences)通过tmrm的动态中值荧光信号确定δψm状态。

atp检测。从起始化疗治疗之后25天的大鼠收获隐静脉神经，然后如前所述切碎并分离。将隐静脉神经外植体转移到mir05呼吸缓冲液并且在用mrs5980或载体处理5分钟或15分钟之后取得基线atp样品。加入adp(1mm)、谷氨酸酯(5mm)、琥珀酸酯(5mm)、马来酸酯(5mm)5分钟并取得样品用于检测atp。通过快速荧光素荧光素酶试验(flashluciferin-luciferaseassay)(promegaenlitenatp试验；promega，麦迪逊，威斯康星)测量atp水平并且标准化到外植体均浆中的柠檬酸合成酶活性(sigma，圣路易斯，密苏里)。

实施例2-结果和讨论

数据示于下面的表1、图和图例以及附录a中。这些数据显示a3ar是一种新的线粒体g蛋白偶联受体。线粒体a3ar信号传导的功能可能包括维持线粒体生物能量。因此，在周围神经病变的背景下观察到的a3ar激动剂的线粒体保护作用可能是由线粒体中直接的a3ar信号转导引起的。线粒体a3ar可以证明是用于治疗周围神经病变和导致神经退行性疾病和耳蜗毛细胞的退化的线粒体失调的新的治疗靶标。

表1.生物信息学分析揭示了潜在的线粒体靶向

确定的线粒体蛋白

线粒体g蛋白偶联的受体

确定的非线粒体蛋白

使用mitoprotiiv.1.101(m.g.claros,p.vincens.computationalmethodtopredictmitochondriallyimportedprotein&theirtargetingsequences.(1996)eur.j.biochem.241,779-786)分析

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

鉴于本公开，不需要过度的实验就可以进行和实施本文公开和请求保护的所有组合物和/或方法。虽然本公开的组合物和方法以优选的实施方案的方式进行了描述，但是对于本领域技术人员明显的是变化可以应用到本文描述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤的顺序中，而不偏离本公开的概念、精神和范围。更具体地，明显的是在化学上和生理上都相关的某些试剂可以替代本文描述的试剂，同时将获得相同或相似的结果。对本领域技术人员来说明显的是所有这种类似的替代物和变型被认为是在由所附的权利要求限定的公开的精神、范围和概念内。

viii.参考文献

以下参考文献以它们提供示范性步骤或其他细节以补充本文所示的那些的程度明确地包含在本文中引作参考：

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