本发明属于材料科学与生物医用领域，具体为一种含钆配位聚合物网络微球及其在磁共振成像中的应用。
背景技术：
在现阶段，临床上所用的磁共振成像造影剂主要是一些小分子含钆配合物和超顺磁性四氧化三铁等，这些临床磁共振成像造影剂在血液中的循环时间短，弛豫率低，未能达到理想的造影效果，使其在临床上的应用受到限制。为了解决小分子造影剂材料的缺点，提高造影剂的造影时间，延长造影剂材料在血液中的循环时间，在减少造影剂用量的同时提高弛豫率，大量的工作者着眼于小分子造影剂的改性和多功能化以及无机纳米粒子造影剂的制备。但对小分子改性时，大多数是先合成生物相容性较好的高分子，然后通过化学键将小分子配体连接到高分子上，然后经过钆离子配位，得到高分子修饰的造影剂。但这种合成方式较为繁琐，多步合成效率低，使高分子造影剂的生产成本提高。另一类是主要是利用无机纳米材料制备含钆、锰或铁等上转换材料达到造影的效果，无机纳米材料的合成和修饰都较为复杂，相对于高分子造影剂而言并不占优势。因而探索一种简单的方法合成和采用上述方法制备的功能相同甚至更优异的磁共振成像造影剂具有极强的理论和实际意义。本发明采用溶液聚合，利用丙烯酸和钆的配位能力及其丙烯双键聚合一步法制备钆配位聚合物网络微球，合成方法简单，成本低廉，且有较高的弛豫率，这种高分子造影剂在mri造影剂领域具有极大的应用价值和科学意义。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供一种钆配位聚合物网络微球及其制备方法和应用，用以解决现有技术中造影剂制备方法复杂、制造成本高和弛豫率低的问题。
一种钆配位聚合物网络微球，由丙烯酸上的羧基与钆离子配位，丙烯酸双键聚合，形成网状交联结构。通过配位和自由基聚合使钆离子能够在聚合物微球中稳定存在，且能够形成均一、稳定的聚合物微球。
本发明的聚合物网络微球通过以下技术方案制备：将丙烯酸和钆盐以一定的比例溶于水中，混合均匀后，引发丙烯酸双键共聚，丙烯酸上的羧基与钆离子配位，形成含钆的聚丙烯酸微球。
具体包括以下步骤：
(1)将含双键和氮或氧基团的单体和钆盐加入到去离子水中，在无氧条件下，避光搅拌；
(2)在步骤(1)所得的溶液中加入引发剂，继续搅拌；
(3)将步骤(2)所得的溶液置于40-80℃条件下反应一段时间，最后将所得溶液进行透析，即得到含钆的钆配位聚合物网络微球。
所用聚合单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等中的一种，含氮或氧基团与钆离子配位。
所述的钆离子与单体的摩尔比1:(3～5)。
引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、过硫酸钠、过硫酸钾、双氧水等中的一种。
本发明所述钆配位聚合物网络微球中的钆离子赋予了聚合物微球较好的t1磁共振成像功能，含钆聚合物微球结构稳定，合成条件简单，生物相容性良好，在医学成像上具有潜在的应用价值。
本发明同时提供所制备钆配位聚合物网络微球作为mri造影剂在磁共振成像中的应用。
相比于现有技术，本发明的积极效果如下：
1.制备条件简单，产率高，原料成本低，反应时间短，利于推广。
2.作为一种新型高分子mri造影剂，具有良好的t1造影效果。
3.制备的聚合物微球具有较高的血液半衰期，低的生物毒性，在临床诊断上具有较高的潜在应用价值。
附图说明
图1是实施例1所制备的钆配位聚合物网络微球的透射电镜图。
图2是实施例1所制备的钆配位聚合物网络微球和临床mri试剂钆贝葡胺的体外t1造影和纵向弛豫率对比图。
图3是实施例1所示的钆聚合物微球和临床mri试剂钆贝葡胺的活体t1-mri对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
实施例1
1.分别称取2.63g氯化钆和2.16g丙烯酸溶解于50ml的去离子水中，在避光低温条件下，于100ml烧瓶中n2氛围下混合搅拌20min；
2.在上述搅拌均匀的溶液中加入0.2g过硫酸钾，继续搅拌10min，并将下一步加热用的水浴锅加热到80℃；
3.将2中得到的溶液置于80℃水浴锅中搅拌反应2h，然后将得到的乳液透析，最终得到钆配位聚合物网络微球。
实施例2
1.分别称取2.63g氯化钆和2.88g丙烯酸溶解于50ml的去离子水中，在避光低温条件下，于100ml烧瓶中n2氛围下混合搅拌20min；
2.在上述搅拌均匀的溶液中加入0.2g过硫酸钾，继续搅拌10min，并将下一步加热用的水浴锅加热到80℃；
3.将2中得到的溶液置于80℃水浴锅中搅拌反应2h，然后将得到的乳液透析，最终得到钆配位聚合物网络微球。
实施例3
1.分别称取2.63g氯化钆和3.60g丙烯酸溶解于50ml的去离子水中，在避光低温条件下，于100ml烧瓶中n2氛围下混合搅拌20min；
2.在上述搅拌均匀的溶液中加入0.2g过硫酸钾，继续搅拌10min，并将下一步加热用的水浴锅加热到80℃；
3.将2中得到的溶液置于80℃水浴锅中搅拌反应2h，然后将得到的乳液透析，最终得到钆配位聚合物网络微球。
实施例4，实施例1所制备的钆配位聚合物网络微球和临床mri试剂钆贝葡胺的体外t1造影和纵向弛豫率对比实验
1.将实例1中所制备的钆聚合物微球溶于pbs溶液中制备钆聚合物微球乳液，然后通过原子吸收分光光度计测量所得乳液和临床所用的钆贝葡胺溶液中的钆离子含量。
2.样品如下制备。将1ml乳液和钆贝葡胺溶液分别加入两个烧杯中，并各自在2ml硝酸和0.25ml盐酸的混合溶液中通过加热使之完全消化。然后，将澄清溶液移至50ml容量瓶中，并通过加去离子水稀释进行定容。钆的特定吸收波长376.84nm处测定溶液中的钆离子含量。根据钆离子的含量制备钆离子浓度为0、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4mm的钆聚合物微球溶液和钆贝葡胺溶液。
3.体外mri表征在临床3.0t磁共振扫描仪上进行。将不同浓度的钆聚合物微球溶液和钆贝葡胺溶液置于500μl离心管中，用临床磁共振扫描仪扫描得到体外t1加权mr图像。对于体外mri实验，t1加权成像采用自旋回波脉冲序列，参数如下：(视野)fov＝80mm，基本分辨率＝192×192，层厚＝3mm，回波时间(te)＝9ms，重复时间(tr)＝300,400,500,600,800,1000,2000,3000ms，扫描时间为1-2min。钆聚合物微球溶液和钆贝葡胺溶液的纵向弛豫率(r1)纵向弛豫速率与钆离子浓度线性拟合计算得到。
实施例5，实施例1所示的钆聚合物微球和临床mri试剂钆贝葡胺的活体t1-mri对比试验
体内mri测试在重约250g的接有乳腺癌肿瘤的sd雄性大鼠上进行，剂量为0.05mmolgd/kg大鼠体重。所有动物实验都经过了华中科技大学实验动物中心的允许。将实例4中的钆聚合物微球溶液和钆贝葡胺溶液配置成0.1mm的溶液，取125ul通过尾静脉注射到大鼠体内。采用临床磁共振扫描仪对大鼠进行扫描，得到冠状位及横断位的体内t1加权mr图像，并收集不同时间点的大鼠内脏的信号强度。对于体内mri实验，t1加权成像序列参数如下：fov＝80mm，基本分辨率＝192×192，层厚＝3mm，te＝4.71ms，tr＝106ms。