本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种复方利血平片的制备方法。
背景技术
复方利血平片是19世纪70年代根据中西医结合理念设计的组方，是我国高血压防治史上一个里程碑式的传统固定复方制剂，已收载入《中华人民共和国药典》，适用于早期和中期高血压病，普遍应用于广大基层患者。
复方利血平片含有利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、维生素b1和维生素b6共9个组分，其中利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪为抗高血压组分，泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、维生素b1和维生素b6为辅助调解组分。因该组分成分复杂，不同组分之间存在相互影响，尤其处方中含有钙、镁和钾金属离子，在长期贮存条件下更易促进其他有机组分降解，产生杂质，并且有效成分含量降低。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种复方利血平片的制备方法，该制备方法将含有金属离子的辅助调解组分与其他组成(包括维生素补充组分和降血压组分)分别制粒、干燥，有效阻隔各组分的相互影响，避免了有机组分的降解，从而提高复方利血平在长期贮存过程中的稳定性，增强产品的安全有效性。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
一种复方利血平片的制备方法，包括以下步骤：
将泛酸钙、三硅酸镁和氯化钾混合、制粒，得到第一药粒；
将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、维生素b1和维生素b6制粒，然后与所述第一药粒混合制成片剂。
如上所述，本发明分两步制粒，将泛酸钙、三硅酸镁和氯化钾混合制粒，从而保证这三种含金属离子的化合物与其他有机物隔离开，避免后者的降解，进而提高复方利血平在长期贮存过程中的稳定性，增强产品的安全有效性。
本发明对利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、维生素b1和维生素b6的制粒过程不做限制，即这六种化合物可以分别单独制粒，也可以全部混合后制粒，也可以任意组合混合制粒，例如将六种化合物两两组合后分别制粒，或者三三组合后分别制粒，或者一五组合后分别制粒，或者四二组合后分别制粒。具体生产中根据工艺难度和成本等因素选择组合的方式。
本发明对药物中六种药效成分的配比不做限制，为常规的配比，或者其他满足治疗要求的配比。
以上制备方法的工艺条件可以采用常规条件，也可以采用下文优化后的条件，以改善药物的理化性能或生理药效。
优选地，制备所述第一药粒时的制粒过程中，还加入填充剂和粘合剂。
填充剂一方面可以有效阻隔化合物之间的接触，另一方面增加改善物料性能、增容、增重，从而改善颗粒的形态和大小。
优选地，制备第一药粒时的所述填充剂为乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种的混合物。
这些填充剂对药物的副作用小，并且制备的颗粒形态均匀。其中，优选乳糖。
由于泛酸钙、三硅酸镁和氯化钾具有一定的吸湿性，因此以乳糖为填充剂可以避免或减轻这一现象，增加药物的稳定性。
优选地，制备第一药粒时的所述粘合剂为羟丙甲纤维素、明胶、蔗糖溶液、甲基纤维素、乙基纤维素和淀粉浆中的一种或多种的混合物。
这些粘合剂的用量少，一方面可以激发药效成分本身的粘性，两一方面自身具有较高的粘性，因此只需很少的加入量即可满足制粒要求。
优选地，所述填充剂的加入量为泛酸镁、三硅酸镁和氯化钾总质量的5倍～30倍；例如，2倍、5倍、8倍、10倍、12倍、15倍、17倍、20倍、23倍、25倍、28倍等。
优选地，所述粘合剂的加入量为1～2wt％，例如1％、1.5％、1.8％等，此处的百分比是相对于制粒时所有物料的总量。
优选地，所述将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、维生素b1和维生素b6制粒的方法为：
将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和盐酸异丙嗪混合、制粒；
将维生素b1和维生素b6混合、制粒。
该方案采用四二组合的方式，即将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、维生素b1和维生素b6分成两个性质分别类似的组合，由于性质相似的化合物对制粒条件以及环境要求相似，因此，采用以上组合方式可以降低制粒难度。
优选地，所述将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和盐酸异丙嗪混合、制粒时还加入填充剂和粘合剂；
此处的所述填充剂为乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种的混合物；优选微晶纤维素和淀粉的组合，组合质量比优选1～3:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1等。
由于后期需要制成片剂，而淀粉的可压性较差，若单独作用，会使压出的药片过于松散，因此将其与微晶纤维素组合，扬长避短，发挥一定的协同作用，改善药粒的理化性。
此处的所述粘合剂为羟丙甲纤维素、明胶、蔗糖溶液、甲基纤维素、乙基纤维素和淀粉浆中的一种或多种的混合物；
此处的所述填充剂的加入量为利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和盐酸异丙嗪总质量的20倍～100倍；例如25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍等；
此处的所述粘合剂的加入量为1～2wt％，例如1％、1.5％、2％等。
优选地，所述将维生素b1和维生素b6混合、制粒还加入填充剂和粘合剂；
此处的所述填充剂为乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种的混合物；优选预胶化淀粉；
预胶化淀粉具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用，例如维生素的快速释放。
此处的所述粘合剂为羟丙甲纤维素、明胶、蔗糖溶液、甲基纤维素、乙基纤维素和淀粉浆中的一种或多种的混合物；
此处的所述填充剂的加入量为维生素b1和维生素b6总质量的10倍～50倍；例如15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍等；
此处的所述粘合剂的加入量为1～2wt％，例如1％、1.5％、2％等。
优选地，在制成所述片剂后还包括包衣。
包衣后可掩盖片剂的不良气昧，且能保证片剂中药物的稳定性，可控制药物的释放部位，可制成肠溶衣在肠中溶解，减少对胃肠道的刺激性，控制药物的释放速度，达到缓释长效的目的。
可用包衣法有：包衣锅包衣法、悬浮床包衣法、埋管喷雾滚转包衣法、压制包衣法等。
优选地，所述包衣所用的成膜材料为醋酸纤维素。
醋酸纤维素的安全性高，且在胃肠道中易溶解。
优选地，所述制成片剂的方法为压片，在所述压片时还加入润滑剂；
所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉的一种或多种的混合物。
所述润滑剂的加入量优选为0.2～0.3wt％，例如0.2％、0.25％、0.3％等。
优选地，所有所述制粒的条件为：
进风量在1000m3/h-5000m3/h，喷液量0.5kg/min-2.0kg/min，震荡间隔60s-240s、震荡时间2s-10s、雾化压力0.5bar-5.0bar。
采用以上条件制粒获得的颗粒形态均匀，没有出现药含量降低、团聚等问题。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)将易发生化学反应的组分阻隔，解决了有机成分降解产生杂质以及有效成分含量降低的问题，为广大患者提供更安全的用药选择；
(2)通过筛选填充剂和粘合剂的类型以及用量，改善了药物的理化性，更易于保存；
(3)增加包衣工序来提高药物的稳定性；
(4)通过改善制粒条件改善了药物的理化性。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
制备复方利血平片
第一步、将泛酸镁、三硅酸镁和氯化钾按比例投入到制粒机中，加入乳糖作填充剂(加入量为以上所有药物成分的5倍)，加入羟丙甲纤维素溶液作粘合剂(加入量为以上所有药物成分的1％)，混合，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在1000m3/h-2500m3/h，喷液量0.5kg/min，震荡间隔60s、震荡时间2s、雾化压力0.5bar，时间为5分钟。
第二步、将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和盐酸异丙嗪按比例投入到制粒机中，加入微晶纤维素和淀粉(两者的质量比为1:1)作为填充剂(加入量为以上所有药物成分的20倍)，还加入粘合剂羟丙甲纤维素溶液(加入量为以上所有药物成分的2％)，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在4500m3/h-5000m3/h，喷液量2.0kg/min，震荡间隔60s、震荡时间10s、雾化压力5.0bar，时间为20分钟。
第三步、将维生素b1和维生素b6按比例投入到制粒机中，加入填充剂预胶化淀粉(加入量为以上所有药物成分的10倍)及粘合剂羟丙甲纤维素溶液(加入量为以上所有药物成分的2wt％)，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在2000m3/h-2300m3/h，喷液量1.0kg/min，震荡间隔240s、震荡时间10s、雾化压力5.0bar，时间为5分钟。
第四步、述三种颗粒干燥后加入润滑剂硬脂酸镁，进行总混，转速为10rpm。
第五步、压片。
第六步、包衣，以醋酸纤维素为成膜材料，采用压制手段包衣。
实施例2
制备复方利血平片
第一步、将泛酸镁、三硅酸镁和氯化钾按比例投入到制粒机中，加入乳糖作填充剂(加入量为以上所有药物成分的30倍)，加入羟丙甲纤维素溶液作粘合剂(加入量为以上所有药物成分的2％)，混合，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在1000m3/h-2500m3/h，喷液量0.5kg/min，震荡间隔60s、震荡时间2s、雾化压力0.5bar，时间为5分钟。
第二步、将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和盐酸异丙嗪按比例投入到制粒机中，加入微晶纤维素和淀粉(两者的质量比为3:1)作为填充剂(加入量为以上所有药物成分的100倍)，还加入粘合剂羟丙甲纤维素溶液(加入量为以上所有药物成分的2％)，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在4500m3/h-5000m3/h，喷液量2.0kg/min，震荡间隔60s、震荡时间10s、雾化压力5.0bar，时间为20分钟。
第三步、将维生素b1和维生素b6按比例投入到制粒机中，加入填充剂预胶化淀粉(加入量为以上所有药物成分的50倍)及粘合剂羟丙甲纤维素溶液(加入量为以上所有药物成分的2wt％)，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在2000m3/h-2300m3/h，喷液量1.0kg/min，震荡间隔240s、震荡时间10s、雾化压力5.0bar，时间为5分钟。
第四步、述三种颗粒干燥后加入润滑剂硬脂酸镁，进行总混，转速为10rpm。
第五步、压片。
第六步、包衣，以醋酸纤维素为成膜材料，采用压制手段包衣。
实施例3
制备复方利血平片
第一步、将泛酸镁、三硅酸镁和氯化钾按比例投入到制粒机中，加入甘露醇作填充剂(加入量为以上所有药物成分的5倍)，加入羟丙甲纤维素溶液作粘合剂(加入量为以上所有药物成分的1％)，混合，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在1000m3/h-2500m3/h，喷液量0.5kg/min，震荡间隔60s、震荡时间2s、雾化压力0.5bar，时间为5分钟。
第二步、将利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和盐酸异丙嗪按比例投入到制粒机中，加入乳糖作为填充剂(加入量为以上所有药物成分的20倍)，还加入粘合剂羟丙甲纤维素溶液(加入量为以上所有药物成分的2％)，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在4500m3/h-5000m3/h，喷液量2.0kg/min，震荡间隔60s、震荡时间10s、雾化压力5.0bar，时间为20分钟。
第三步、将维生素b1和维生素b6按比例投入到制粒机中，加入填充剂微晶纤维素(加入量为以上所有药物成分的10倍)及粘合剂羟丙甲纤维素溶液(加入量为以上所有药物成分的2wt％)，以喷雾干燥的形式进行制粒、干燥、整粒，工艺过程中根据物料的流化状态可调整进风量，控制进风量在2000m3/h-2300m3/h，喷液量1.0kg/min，震荡间隔240s、震荡时间10s、雾化压力5.0bar，时间为5分钟。
第四步、述三种颗粒干燥后加入润滑剂硬脂酸镁，进行总混，转速为10rpm。
第五步、压片。
第六步、包衣，以醋酸纤维素为成膜材料，采用压制手段包衣。
比较以上实施例第一步制得颗粒的均匀度，以及出现药含量降低的程度，结果如表1所示。
表1
比较以上实施例第二步制得颗粒的均匀度，以及出现药含量降低的程度，结果如表2所示。
表2
比较以上实施例第三步制得颗粒的均匀度，以及出现药含量降低的程度，结果如表3所示。
表3
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。