本发明涉及口服液体制剂领域，具体涉及一种具有高效混悬作用的对乙酰氨基酚液体制剂。
背景技术
对乙酰氨基酚口服液是一种非处方药，用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。
液体制剂具有服用量小、吸收快、服用及携带方便，且适合工业化生产。但此类化合物在液体制剂中主药较固体制剂分散性差，为了保证液体制剂产品的质量稳定，采用混悬体系，制造液体组合式混悬体系，从而有效分散主药，保证制剂的稳定均一性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种在组合式混悬系统存在下具有高分散性的对乙酰氨基酚液体制剂。该组合能够有效分散主药、组合式混悬系统辅料具有易得、用量少、制备过程简单等特点。
本发明的上述目的通过如下技术方案实现的：一种具有高分散性的对乙酰氨基酚液体制剂，制剂中含有高组合式混悬系统，组合式混悬系统在对乙酰氨基酚液体制剂中的质量百分比为15％～20％。
本发明发明人通过研究发现：对乙酰氨基酚包衣颗粒在一般的羟丙甲纤维素水溶液中混悬效果较差，沉降速度过快，且沉降后恢复混悬状态较慢。由于在生产及使用过程中避免不了静置，因此在制剂中采用组合式混悬系统，从而能够有效的使主药包衣颗粒混悬，保证产品的均一性。
作为优选，所述组合式混悬系统在对乙酰氨基酚液体制剂中优选质量百分比5％～7％。
所述组合式混悬系统包含：“羟丙甲纤维素-甜味剂-二甲基硅油”、“羟丙甲纤维素-甜味剂-甘油”、“羟丙甲纤维素-甜味剂-二甲基硅油-甘油”、“羟丙甲纤维素-甜味剂”等。
所述组合式混悬系统配比为：羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油＝0.01:0.05:0.01；羟丙甲纤维素：甜味剂：甘油＝0.02:0.05:0.08；羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油：甘油＝0.01:0.05:0.01:0.08；羟丙甲纤维素：甜味剂＝0.02:0.05。
在本发明的一个具体实例中，选用“羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油”作为制剂的组合式混悬系统最优质量百分比为7％～9％，组合式混悬系统配比为羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油＝0.01:0.05:0.01。
在本发明的另一个具体实例中，选用“羟丙甲纤维素：甜味剂：甘油”作为制剂的组合式混悬系统最优质量百分比为15％～20％，组合式混悬系统配比为羟丙甲纤维素：甜味剂：甘油＝0.02:0.05:0.08。
在本发明的另一个具体实例中，选用“羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油：甘油”作为制剂的组合式混悬系统最优质量百分比为15％～20％，组合式混悬系统配比羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油：甘油＝0.01:0.05:0.01:0.08。
在本发明的另一个具体实例中，选用“羟丙甲纤维素：甜味剂”作为制剂的组合式混悬系统最优质量百分比为7％～10％，组合式混悬系统配比为羟丙甲纤维素：甜味剂＝0.02:0.05。
本发明具备以下有益效果：
(1)有效分散主药颗粒，在生产及使用过程中能保证主药含量的均一性。
(2)组合式混悬系统的原辅料易得，价格低廉，且辅料属于水溶性，加入液体制剂中操作简便，易于实现。不会因制剂工艺以及环境因素波动而造成批次之间的差异。
具体实施方式
羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油＝0.01:0.05:0.01；羟丙甲纤维素：甜味剂：甘油＝0.02:0.05:0.08；羟丙甲纤维素：甜味剂：二甲基硅油：甘油＝0.01:0.05:0.01:0.08；羟丙甲纤维素：甜味剂＝0.02:0.05。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不是对本发明的限定。
【实施例1】
含“羟丙甲纤维素：蔗糖”组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(控制颗粒粒度为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，蔗糖5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加甘油，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加二甲基硅油，作为制剂3。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加甘油-二甲基硅油，作为制剂4。
将制剂1、制剂2、制剂3，制剂4，这4种对乙酰氨基酚液体制剂进行物理状态观察，结果如下表1：
表1
如表1所示：含有组合式稳定系统的对乙酰氨基酚液体制剂含量最均匀。
【实施例2】
含“羟丙甲纤维素：蔗糖”组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(控制颗粒粒度为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，蔗糖5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加甘油，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加二甲基硅油，作为制剂3。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加甘油-二甲基硅油，作为制剂4。
将制剂1、制剂2、制剂3，制剂4，这4种对乙酰氨基酚液体制剂进行液体制剂不同位置含量测定考察，结果如下表2：
表2
如表2所示：含有组合式稳定系统的对乙酰氨基酚液体制剂含量最均匀。
【实施例3】
含“羟丙甲纤维素：蔗糖”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制选择为20-40目，40-80目，80-100目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，蔗糖5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(20-40目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，加入颗粒(40-80目)，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，颗粒(80-100目)，作为制剂3。
将制剂1、制剂2、制剂3，这3种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表3：
表3
如表3所示：含有40-80目颗粒的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态最好。
【实施例4】
含“羟丙甲纤维素：蔗糖”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素0.5％，蔗糖5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，羟丙甲纤维素浓度调为1％，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，羟丙甲纤维素浓度调为2％，作为制剂3。
将制剂1、制剂2、制剂3，这3种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表4：
表4
如表4所示：含有1％浓度的羟丙甲纤维素的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态最好。
【实施例5】
含“羟丙甲纤维素：蔗糖”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，蔗糖2.5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，蔗糖浓度调为5％，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，蔗糖浓度调为10％，作为制剂3。
将制剂1、制剂2、制剂3，这3种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表5：
表5
如表5所示：含有5％浓度的蔗糖甜味剂的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态最好。
【实施例6】
含“羟丙甲纤维素：山梨醇”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，山梨醇5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，甜味剂改为5％蔗糖，作为制剂2。
将制剂1、制剂2这2种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表6：
表6
如表6所示：含有蔗糖甜味剂的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态相对较好。
【实施例7】
含“羟丙甲纤维素：甘露醇”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，甘露醇5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，甜味剂改为5％蔗糖，作为制剂2。
将制剂1、制剂2这2种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表7：
表7
如表7所示：含有蔗糖甜味剂的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态相对较好。
【实施例8】
含“羟丙甲纤维素：无水葡萄糖”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，无水葡萄糖5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，甜味剂改为5％蔗糖，作为制剂2。
将制剂1、制剂2这2种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表8：
表8
如表8所示：含有蔗糖甜味剂的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态相对较好。
【实施例9】
含“羟丙甲纤维素：木糖醇”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，木糖醇5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，甜味剂改为5％蔗糖，作为制剂2。
将制剂1、制剂2这2种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表9：
表9
如表9所示：甜味剂为木糖醇的混悬体系情况与蔗糖作为甜味剂情况类似。
【实施例10】
含“羟丙甲纤维素：木糖醇”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(控制颗粒粒度为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，木糖醇5％，二甲基甘油1％，甘油8％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加甘油，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加二甲基硅油，作为制剂3。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，但不添加甘油-二甲基硅油，作为制剂4。
将制剂1、制剂2、制剂3，制剂4，这4种对乙酰氨基酚液体制剂进行物理状态观察，结果如下表10：
表10
如表10所示：含有组合式稳定系统的对乙酰氨基酚液体制剂含量最均匀。
【实施例11】
含“羟丙甲纤维素：蔗糖”基本组合式混悬系统的对乙酰氨基酚液体制剂
将对乙酰氨基酚采用湿法制粒，加入低粘度羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂，后将乙基纤维素用有机溶剂溶解作为包衣液，经过流化床底喷进行包衣制成包衣颗粒(颗粒粒度控制为40-80目)。
往适量的水中依序按如下比例添加：羟丙甲纤维素1％，蔗糖5％，二甲基甘油1％，甘油4％，羟苯乙酯0.14％，柠檬酸0.2％，樱桃香精0.06％，苋菜红色素0.02％，再加入对乙酰氨基酚包衣颗粒(40-80目)作为制剂1。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，甘油用量调节为8％，作为制剂2。
制备同等处方量的对乙酰氨基酚液体制剂，甘油用量调节为12％，作为制剂3。
将制剂1、制剂2、制剂3，这3种对乙酰氨基酚液体制剂进行混悬状态研究，结果如下表11：
表11
如表11所示：含有8％浓度的甘油的对乙酰氨基酚液体制剂混悬转态最好。