本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种非甾体抗炎滴眼液及其制备方法。
背景技术：
氟比洛芬前体药是丙酸类非甾体抗炎药(nsaids)，其作用机理是抑制环氧化酶活性阻断前列腺素合成。前列腺素是某些眼内炎症的介质，可致血-房水屏障崩溃、血管扩张、血管通透性增加、白细胞趋化，引起与胆碱能机制无关的瞳孔缩小。临床研究表明，本品可抑制白内障手术时的瞳孔缩小，对眼内压无明显影响，其镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生强10-20倍，起效迅速且具强效、均衡的镇痛、抗炎、解热作用；使用更安全，前体药物消化道不良反应发生率低，可长期服用，副作用小。目前国内外氟比洛芬前体药上市剂型有口服液、缓释胶囊、透皮贴剂、凝胶剂、巴布剂、滴眼液，在临床上主要用于主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛，由于血-眼屏障的原因，氟比洛芬前体药的全身性用药对于眼的局部炎症没有什么效果，而且，氟比洛芬前体药的全身应用还会产生一系列副作用。为了适应眼部用药的需要，人们做了一些研究，通过设置成凝胶或微乳提升药物在用药部位的滞留时间，并增加药效，如：公开号为cn101385697a的中国专利申请文件，公开了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法，该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂由油、乳化剂、增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、纯化水制备而成；主要由以下成分组成：氟比洛芬酯100-500mg、油5-100g、乳化剂1-50g、增稠剂2-50g、渗透压调节剂适量、抑菌剂0.0-0.5g、ph调节剂适量、纯化水加至1000ml，得到的凝胶剂能够增长药物在眼部滞留时间，从而延长药物作用时间，增强疗效。公开号为cn102159186b的中国专利申请文件，公开了一种公开了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法，该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂由油、乳化剂、增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、纯化水制备而成；主要由以下成分组成：氟比洛芬酯100-1000mg、油5-100g、乳化剂1-50g、增稠剂2-50g、渗透压调节剂适量、抑菌剂0.0-0.5g、ph调节剂调节ph值4-9、纯化水加至1000m，得到的凝胶剂能够发挥纳米乳与凝胶剂的特点，降低药物刺激，实现长效释药，稳定性好。公开号为cn102920651a的中国专利申请文件，公开了一种氟比洛芬酯微乳凝胶制剂及其制备方法，包括凝胶基质和含药微乳，含药微乳包括油相物质1-5％、表面活性剂20-35％、助表面活性剂7.5-15％、氟比洛芬酯0.5-1.5％、余量水；能够提升药效和使用效率。公开号为cn107157962a的中国专利申请文件，公开了一种所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的氟比洛芬0.2-0.5％；油相成分5-10％，所述油相成分由1:0.08-0.12的蓖麻油和苯甲醇组成，所述氟比洛芬先溶于苯甲醇后再分散于蓖麻油中；作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10％，丙三醇15-20％，甘羟铝0.2％-0.4％，依地酸钙钠0.1-0.3,％卡波姆9341％-1.5％、羧甲基纤维素钠(cmc-na)1.5-3％，ph调节剂、结冷胶0.05-0.1％，l-甘氨酸1％-1.5％；填充剂1-3％以及余量的水，水相成分与水形成水凝胶，填充剂分散填充于水凝胶中，油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库；得到的氟比洛芬巴布剂能够兼顾快速与持续释药性能。上述技术方案解决在一定程度上解决了药物滞留的时间，但油的使用带来了一定程度上的不舒适感，同时药物的稳定性及适用范围上海存在一定的不足。技术实现要素：针对现有非甾体抗炎滴眼液在用药舒适感及稳定性等方面不足的问题，本发明的目的在于提供一种具有良好的用药舒适感、稳定性强、适用范围广的滴眼液，同时本发明还提供该滴眼液的制备方法和应用。一种非甾体抗炎滴眼液，每100ml所述滴眼液包括如下组分：氟比洛芬前体药0.01-0.5g、抑菌剂0.0004-0.5g、增稠剂0.1-0.5g、ph值调节剂、渗透压调节剂，余量为注射用水；所述氟比洛芬前体药为氟比洛芬酯或氟比洛芬药学上可接受的盐；所述滴眼液的ph值为5.5-7.5，所述滴眼液的渗透压摩尔浓度为250-350mosmol/kg。本发明还提供该非甾体抗炎滴眼液的制备方法，具体包括如下步骤：a、用适量注射用水分散氟比洛芬前体药，备用，得到液体a；b、将增稠剂用适量注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤a)所得的液体a，得到液体b；c、用注射用水溶解ph调节剂，缓慢添加至液体b中，调节ph值为5.5-7.5，得到液体c；d、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得溶液c中，调节渗透压摩尔浓度为250-350mosmol/kg，得到液体d；e、向液体d中加注射用水定容，使得滴眼液中氟比洛芬前体药的浓度为0.1-5mg/ml，然后过滤，即得。本发明的滴眼液，通过原料的选择及配比组合，使得眼药液整体具有良好的眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小、滴眼舒适等优点；适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症；原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。具体实施方式一种非甾体抗炎滴眼液，其特征在于包括如下组分：每100ml滴眼液包括如下组分：氟比洛芬前体药0.01-0.5g、抑菌剂0.0004-0.5g、增稠剂0.1-0.5g、ph值调节剂、渗透压调节剂，余量为注射用水；所述氟比洛芬前体药为氟比洛芬酯或氟比洛芬药学上可接受的盐；所述滴眼液的ph值为5.5-7.5，所述滴眼液的渗透压摩尔浓度为250-350mosmol/kg。其中，ph值调节剂和渗透压调节剂的用量为适量，对应的添加量能够将滴眼液的ph值和渗透压摩尔浓度调节到所需的数值范围即可。本发明的抑菌剂，可以选择应用眼部用药的各抑菌剂；具体的，所述抑菌剂可为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类和山梨酸中的一种或两种以上的组合。本发明的增稠剂，可以选择应用眼部用药的各增稠剂；具体的，所述增稠剂可为甲基纤维素、玻璃酸钠、卡波姆、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。本发明的渗透压调节剂，可以选择应用眼部用药的各渗透压调节剂；具体的，所述渗透压调节剂可为氯化钠和/或甘露醇。本发明的ph值调节剂，可以选择应用眼部用药的各ph值调节剂；所述ph值调节剂可为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或两种以上的组合。本发明的滴眼液，添加了增稠剂使疏水主链与周围水分子通过氢键缔合，提高了本品的流体体积，减少了颗粒自由活动的空间，从而提高了体系黏度，维持了氟比洛芬钠前体药的稳定性，同时增加了本品的润滑度，滴眼舒适；此外，本发明仅适当的添加了滴眼液所必须的辅料，避免了过多辅料对于氟比洛芬前体药的药效干扰、减少制剂的毒副作用；渗透压调节剂和ph调节剂的添加可将本品调节为等渗以及合适的ph值，滴眼更舒适；抑菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖；与其他现有技术相比，本发明工艺较现有技术更为简单易行，成本低，可以实现工业化大规模生产。本发明还提供该非甾体抗炎滴眼液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a、用适量注射用水分散氟比洛芬前体药，备用，得到液体a；b、将增稠剂用适量注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤a)所得的液体a，得到液体b；c、用注射用水溶解ph调节剂，缓慢添加至液体b中，调节ph值为5.5-7.5，得到液体c；d、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得溶液c中，调节渗透压摩尔浓度为250-350mosmol/kg，得到液体d；e、向液体d中加注射用水定容，使得滴眼液中氟比洛芬前体药的浓度为0.1-5mg/ml，然后过滤，即得。本发明的滴眼液，适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症。下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：实施例1-10表1滴眼液的原料及配比情况实施例1首先将按表1所示配方备料；步骤1)、用50％注射用水溶解氟比洛芬前体药，备用；步骤2)、将增稠剂用注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1)所得的氟比洛芬前体药溶液；步骤3)、用注射用水溶解ph调节剂，缓慢添加步骤2)所得的氟比洛芬前体药溶液中，调节ph值为5.5即停止；步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得溶液中，调节渗透压摩尔浓度至250mosmol/kg即停止添加；步骤5)、加注射用水至100ml，过滤，分装，即得；抑菌剂用硫柳汞，增稠剂用聚乙烯醇，ph调节剂为氢氧化钠溶液和/或盐酸溶液；渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度。实施例2首先将按表1所示配方备料；步骤1)、用50％注射用水溶解氟比洛芬前体药，备用；步骤2)、将增稠剂用注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1)所得的氟比洛芬前体药溶液；步骤3)、用注射用水溶解ph调节剂，缓慢添加步骤2)所得的氟比洛芬前体药溶液中，调节ph值为7.5即停止；步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得溶液中，调节渗透压摩尔浓度至350mosmol/kg即停止添加；步骤5)、加注射用水至100ml，过滤，分装，即得；抑菌剂用苯扎氯铵，增稠剂用甲基纤维素，ph调节剂为枸橼酸钠和枸掾酸；渗透压调节剂为甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度。实施例3首先将按表1所示配方备料；步骤1)、用50％注射用水溶解氟比洛芬前体药，备用；步骤2)、将增稠剂用注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1)所得的氟比洛芬前体药溶液；步骤3)、用注射用水溶解ph调节剂，缓慢添加步骤2)所得的氟比洛芬前体药溶液中，调节ph值为6即停止；步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得溶液中，调节渗透压摩尔浓度至300mosmol/kg即停止添加；步骤5)、加注射用水至100ml，过滤，分装，即得；抑菌剂用杜米芬，增稠剂用甲基纤维素，ph调节剂为硼酸和硼砂；渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度。实施例4-10首先将按表1所示配方备料；步骤1)、用50％注射用水溶解氟比洛芬前体药，备用；步骤2)、将增稠剂用注射用水分散放冷，再加入抑菌剂，搅匀过滤，加入至步骤1)所得的氟比洛芬前体药溶液；步骤3)、用注射用水溶解ph调节剂，缓慢添加步骤2)所得的氟比洛芬前体药溶液中，调节ph值为6即停止；步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得溶液中，调节渗透压摩尔浓度至280mosmol/kg即停止添加；步骤5)、加注射用水至100ml，过滤，分装，即得；抑菌剂用苯扎氯铵，增稠剂用甲基纤维素，ph调节剂为枸橼酸钠和枸橼酸；渗透压调节剂为甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度。将实施例1-10所制得的滴眼液进行药学实验。实验例1实施例3滴眼液的药代动力学新西兰兔左右眼同时给药，给药剂量为50μl。分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；房水样品经lc-ms测定；实验例中的0.03％氟比洛芬钠滴眼液，商品名欧可芬，生产厂商为爱力根爱尔兰制药公司；结果见表2：表2：新西兰兔眼部单剂量给予实施例3滴眼液和0.03％氟比洛芬钠滴眼液眼液的主要药代动力学参数组织样本的制备：单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。实验表明，氟比洛芬前体药广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。给药后眼部主要组织的氟比洛芬前体药分布浓度见表3-4。表3：新西兰兔给予实施例3后眼组织中氟比洛芬前体药的浓度组织60min120min240min结膜(μg/g)667.140±214.2534.13±69.76446.42±129.32角膜(μg/g)625.53±134.10539.60±117.36321.24±23.14虹膜(μg/g)396.21±77.16211.22±35.50153.51±51.45视网膜(μg/g)181.56±41.30115.91±36.1239.56±6.14玻璃体(μg/g)7.84±1.876.50±1.225.47±1.02巩膜(μg/g)79.67±16.0766.26±6.9950.96±8.56表4：新西兰兔给予0.03％氟比洛芬钠滴眼液后眼组织中氟比洛芬钠的浓度组织60min120min240min结膜(μg/g)658.20±226.11409.52±92.46312.11±196.27角膜(μg/g)608.55±202.44503.20±185.20297.44±30.44虹膜(μg/g)277.50±123.61100.22±54.50101.11±97.64视网膜(μg/g)140.25±67.1499.11±28.4020.44±7.05玻璃体(μg/g)4.13±2.103.50±2.052.53±1.14巩膜(μg/g)66.44±26.5749.44±13.9419.10±20.24结果表明，本发明的氟比洛芬前体药滴眼液，眼内各主要组织内的氟比洛芬前体药浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，说明本发明的氟比洛芬前体药滴眼液眼内穿透性更好，浓度高，用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。发明人还将实施例1-2、4-10的滴眼液重复了实验例1的动物实验，发明实施例1-2、4-10的滴眼液的功效与实施例3近似，也可用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。实验例2实施例3滴眼液对急性结膜水肿的抗炎作用实验取健康sd大鼠40只，随机分为4组：实施例3滴眼液组，0.03％氟比洛芬钠滴眼液组。各组均用花生四烯酸制成大鼠实验性急性结膜水肿模型。制膜前各组兔眼均无眼前段炎症，制膜前60，45，30，15min及制膜后15，30min各组1只眼给药，对侧眼为生理盐水。用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前段炎症的变化。结果表明，0.03％氟比洛芬钠滴眼液组可以抑制花生四烯酸而引起的大鼠实验性急性结膜水肿，但实施例3滴液眼的疗效明显优于0.03％氟比洛芬钠滴眼液，而且副作用较少。实验表明，本发明所述的滴眼液对花生四烯酸而引起的大鼠实验性急性结膜水肿具有明显的抗炎作用。实验例3实施例3滴眼液对过敏性结膜炎的抗炎作用实验取雄性wistar大鼠40只，随机分为4组：实施例4滴眼液组，双氯芬酸钠滴眼液组。各组预先腹腔注射卵清蛋白致敏液(100μg卵清蛋白及20mg硫酸铝钾溶于1ml磷酸盐缓冲液，ph7.4)，两周后以10％卵清蛋白液(溶于磷酸盐缓冲液)10μl滴眼攻击，引起结膜速发型过敏反应。攻击前15min以1mol·l-1dl-二巯苏糖醇20μl作眼部预处理，临攻击时静脉注射evans蓝(eb)溶液(约2mg/100g)；攻击前60，45，30，15min及攻击后15，30min各组1只眼给药，对侧眼为生理盐水。攻击后1h处死所有动物，测定各眼eb渗出量，进行比较，计算药物抑制率。结果表明，各组药物治疗眼eb外渗量均低于生理盐水治疗眼，实施例3滴眼液组和0.03％氟比洛芬钠滴眼液组显示统计学有显著意义，实施例3滴眼液抑制率为57.65％±12.47％，显著高于0.03％氟比洛芬钠滴眼液(30.21％±23.16％，p＝0.028)。显示本发明所述的滴眼液具有良好的抗过敏作用。实验表明，本发明所述的滴眼液对于抗体抗血清引起的实验性过敏性结膜炎也具有明显的抗炎作用。发明人还对实施例3和0.03％氟比洛芬钠滴眼液进行了药效学验证，其对葡萄膜炎、急性结膜水肿、过敏性结膜炎等非感染性炎症的治疗效果与对比例相比，没有明显差异，甚至效果更优。本发明所述的滴眼液不含防腐剂，用于治疗及预防非感染性炎症效果更好，安全性更高。发明人还将实施例1-2、4-10的滴眼液重复了实验例2、3和4的动物实验，发明实施例1-2、4-10的滴眼液的功效与实施例3近似，它们用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗，且安全性更高。实验例4稳定性测试将实施例1-10制得的滴眼液按2015年药典微生物限量检查法检查细菌、霉菌、酵母菌，结果未检出。实验例5眼部刺激性测试眼刺激性试验取健康家兔12只，随机分为两组空白组，受试组，实验前24h检查动物双眼，选取眼部正常，无炎症、无缺陷、无陈旧性的角膜损伤家兔。两组家兔右眼分别给予生理盐水、实施例滴眼液0.1ml，左眼不作处理，作为对照。每天3次，给药3d，于末次给药后1，24，48，72h分别于裂隙灯下观察，按皮肤反应分值标准表评分并记录评分结果，见表5。按下列公式计算每天每只动物平均积分(刺激指数)。每天每只动物平均积分＝∑(每只动物14d的红斑和水肿总积分)/(受试动物数×14)。表5家兔皮肤刺激性评分组别刺激指数组别刺激指数实施例10实施例60实施例20实施例70实施例30实施例80实施例40实施例90实施例50实施例100对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12