放射性药物合成方法与流程

相关申请案

本申请案要求2012年4月10日提交的美国临时申请案第61/622,515号和2013年3月14日提交的美国临时申请案第61/785,623号的权益，所述申请案的标题均为“放射性药物合成方法(radiopharmaceuticalsynthesismethods)”，所述申请案中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。

本发明涉及放射性药物合成方法。

背景技术：

本领域需要新颖的放射性药物合成方法。

技术实现要素：

本发明是基于以下出人意料的发现：当特定过滤器用于对包含放射性药物的溶液进行除菌时可实现某些放射性药物的产率增加。过滤器通常用于合成之后的最终除菌步骤，然而应了解，本发明不限于此且过滤器可用于合成期间或之后的任何步骤。根据本发明用特定过滤器实现的产率增加涉及所分析的各种过滤器的不同滞留特性。在本发明之前既未认识到也未预计到特定过滤器将展示本文中所观察并记载的变化的滞留概况。此外，无法基于各种过滤器的各种已知特性(例如疏水性等)预测所测试过滤器中的哪些表现最佳。

根据本发明已发现，包含再生纤维素的过滤器(如赛多利斯(sartorius)rc过滤器)和包含聚四氟乙烯的过滤器(如密理博(millipore)ptfe过滤器)在所过滤的放射性药物的最低滞留方面是表现最佳的过滤器。出人意料的是，所述两种迥然不同的过滤器类型与和rc或ptfe过滤器中的一者或另一者更相似的其它过滤器相比将仍然表现相对等效并更好。作为一个实例，在结构上与rc相比与ptfe更相似的聚偏二氟乙烯(pvdf)过滤器在放射性药物的滞留减少方面与rc过滤器相比仍然表现较不良好。还出人意料的是，内部提供有放射性药物的基体并不被改变，且其能够包容不同过滤器而不损害放射性药物产率。

附图说明

图1是展示通过所选过滤器的液体转移效率。

图2是展示个别分析物滞留对总体过滤速率的依赖性的条形图。

图3是展示个别分析物滞留对总体溶液浓度的依赖性的条形图。

图4是展示个别分析物滞留对过滤器膜组成的依赖性的条形图。

图5是展示个别分析物滞留对过滤器膜和壳体组成的依赖性的条形图。

图6是展示冲洗研究结果的图式。

图7是展示个别分析物滞留对过滤器大小和膜组成的依赖性的条形图。

图8是展示所选过滤器的比较的条形图。

图9是展示氟比达兹f18滞留对所选过滤器和合成模块的依赖性的条形图。

具体实施方式

本发明的方法可用于除菌放射性药物，如带有¹⁸f的放射性药物(即，包含¹⁸f的意图体内使用的组合物，通常为成像剂)。应了解，所述方法也可用于除菌其它放射性药物。本发明的方法还可用于将放射性药物与其它试剂(包括降解产物、污染物等)简单地物理分离(与最终过滤的溶液是否被视为无菌无关)。

带有¹⁸f的放射性药物的实例包括(但不限于)

其它实例包括氟比他匹(florbetapir)和氟比他班(florbetaben)(分别公开于us7687052和7807135中且展示于下文中)

在本发明的一些方面中，放射性药物具有如以下式(i)中的结构

其中：

j是选自n(r⁹)、s、o、c(＝o)、c(＝o)o、nhch2ch2o、一键或c(＝o)n(r⁹)；

当存在时，k是选自氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、c1-c6烷基、杂芳基和成像部分；

当存在时，l是选自氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、c1-c6烷基、杂芳基和成像部分；

m是选自氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、c1-c6烷基、杂芳基和成像部分；或

l和m连同其所连接的原子一起形成三元、四元、五元或六元碳环；

q是卤基或卤烷基；

n是0、1、2或3；

r¹、r²、r⁷和r⁹独立地选自氢、c1-c6烷基和成像部分；

r³、r⁴、r⁵和r⁶独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基烷基、烷基氧基、c1-c6烷基和成像部分；

r⁸是c1-c6烷基；且

y是选自一键、碳和氧；其限制条件为当y是一键时，k和l不存在且m是选自芳基和杂芳基；且其限制条件为当y是氧时，k和l不存在且m是选自氢、烷氧基烷基、芳基、c1-c6烷基和杂芳基；

其中每次出现的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、c1-c6烷基和杂芳基任选地被成像部分取代，

其限制条件是至少一个成像部分存在于式(i)中。

在一些实施例中，j是o；m是选自烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、c1-c6烷基和杂芳基，其各自任选地被成像部分取代；q是卤基或卤烷基；n是1；且r⁸是c1-c6烷基。

在一些实施例中，j是o；m是被成像部分取代的烷基氧基；q是卤基；n是1；且r8是c1-c6烷基。

在一些实施例中，j是o；且r⁸是叔丁基。在一些实施例中，q是卤基。在一些实施例中，q是氯。在一些实施例中，m是被成像部分取代的烷基氧基。

在一些实施例中，成像部分是用于核药物成像的放射性同位素、用于mri成像的顺磁物质、用于超声波成像的回声实体、用于荧光成像的荧光实体或用于光学成像的光活性实体。在一些实施例中，用于mri成像的顺磁物质是gd³⁺、fe³⁺、in³⁺或mn²⁺。在一些实施例中，用于超声波成像的回声实体是囊封表面活性剂的氟碳微球体。在一些实施例中，用于核药物成像的放射性同位素是¹¹c、¹³n、¹⁸f、¹²³i、¹²⁵i、^99mtc、⁹⁵tc、¹¹¹in、⁶²cu、⁶⁴cu、⁶⁷ga或⁶⁸ga。在一些实施例中，成像部分是¹⁸f。

应了解，放射性药物包括成像剂。因此，在成像剂方面描述本发明的一些实施例。

在一些实施例中，成像剂是选自由以下组成的群组：

在一个实施例中，提供包含抗坏血酸和成像剂的组合物，其中所述成像剂包含与成像部分(包括用于核药物成像的放射性同位素，如¹⁸f)连接的哒螨灵(pyridaben)或哒螨灵类似物。

本文中所述的各种放射性药物的合成方法是此项技术中已知的，且可参考公开的申请案wo2011006610和wo2011097649，所述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。

过滤步骤可如下执行：

将包含放射性药物的组合物无菌过滤(例如使用赛多利斯rc或密理博ptfe除菌过滤器)到空的无菌小瓶中。过滤器直径通常基于制造商的标准针对待过滤的组合物的实际体积加以选择。通常，可过滤5ml、高达10ml、高达20ml、高达30ml、高达40ml、高达50ml或更大的组合物体积。在一个实施例中，直径为4mm的过滤器可用于过滤5ml包含放射性药物的组合物。在另一个实施例中，直径为13mm的过滤器可用于过滤约5ml或约10ml所述组合物。在另一个实施例中，直径为15mm的过滤器可用于过滤约5ml、或约10ml或约20ml包含放射性药物的组合物。在另一个实施例中，直径为25mm的过滤器可用于过滤约5ml、或约10ml、或约20ml、或约30ml、或约40ml、或约50ml或约100ml所述组合物。商业上可获得4、15和25mm直径的赛多利斯rc过滤器。商业上可获得13和25mm直径的密理博ptfe过滤器。用于接收过滤的组合物的空的无菌小瓶可为商业上可获得的预除菌单元。所属领域的技术人员将能够选择适合的无菌小瓶用于过滤步骤。

作为一个实例，最终产物小瓶组合件可从以下预除菌组件构建：一个30ml空的无菌小瓶、一个密理博millexgv4通风过滤器(0.22μm×4mm)、一个结核菌素注射器(1ml)和一个胰岛素注射器(0.5ml)。接着将成像剂通过赛多利斯rc除菌过滤器(0.2μm×15mm)或密理博ptfe除菌过滤器(0.2μm×13mm)从自动放射性药物合成系统的调配模块(如getracerlabmx或siemensexploragn/lc模块)转移到最终产物小瓶组合件中。接着使用注射器组合件移出质量控制样品以完成所有产品发布要求。

根据本发明，进行多种实验以比较特定过滤器的特性；表1概述本文中评估的所选过滤器的相关参数。一般来说，实验涉及过滤包含氟化化合物(如下文所示且在随附图式中表示为bms-747158-01)和其羟基化同类物(也展示在下文中且在随附图式中表示为bms-747159-01)的组合物。

具体来说，包含bms-747158-01和bms-747159-01的组合物在包含无水乙醇(4重量％)和抗坏血酸钠(50mg/ml；5重量％)的水中制备，接着装载于塑料注射器(norm-ject^tm；12ml)中并置放到自动注射泵上。接着把所选过滤器置放于各对应注射器上，且以控制方式泵送组合物通过所述单元。在所有情况下，执行溶液转移过程的重力分析以便监测液体处理步骤的效率。接着，在hplc测定过滤前和过滤后溶液两者中每一分析物的绝对浓度之后执行过滤器滞留的后续定量分析；根据已建立的方法执行在295nm下检测的hplc分析。接着利用以下方程式来测定每一分析物的回收率百分比：

注意，较高的回收率百分比值等同于对应分析物的较低滞留，且由此等同于改进的总体过滤器性能。本文中所述的分析采集滞留的化合物质量以及滞留的液体体积两者。由于未执行标准化，故所述分析由此允许用于相关过滤器参数的直接比较。此外，由于所测量的个别分析物的logd值的不同量级，故bms-747159-01的回收百分比值充当研究的内部对照；其中由于其固有的较低亲脂性，故与过滤过程有关的任何机械问题都表现为bms-747159-01回收率减小。

表1.相关过滤器参数

hdpe＝高密度聚乙烯ptfe＝聚四氟乙烯pes＝聚醚砜

pp＝聚丙烯pvdf＝聚偏二氟乙烯ps＝聚砜

如本文所述，使包含bms-747158-01和bms-747159-01的组合物通过多种过滤器。个别过滤器参数在膜和壳体组成、总体过滤器直径、和(在一些情况下)所涂覆的涂层方面变化(表1)。此外，还评估了个别分析物浓度以及总体过滤速率两者的作用。

图1展示所述过程的液体转移效率。确切地说，当使用相同直径过滤器时，体积与所收集的体积之间的关系仍然是相对不变的。当使用较大过滤器(在测试溶液体积并不同时增加的情况下)时，看到差异。因此，所述图式确定了对于给定过滤器直径来说，发生测试组合物通过过滤器的几乎完全转移。

图2展示过滤速率对个别分析物回收率的作用。确切地说，总体过滤速率增加并不明显改变任一分析物的回收概况。

图3展示增加分析物浓度对个别分析物回收率的作用。确切地说，数据展示了过滤器在使用包含10μg/ml、1μg/ml或0.5μg/ml个别分析物的溶液时未饱和；给定过滤器的回收概况在这些各种浓度之间并不明显改变。

图4展示膜组成对个别分析物回收率的作用。对于相同直径的给定过滤器，针对给定膜组成观察到不同bms-747158-01回收率。出乎意料的是，pvdf膜滞留最大量的bms-747158-01。

图5展示过滤器膜和壳体组成对个别分析物回收率的作用。对于相同直径的给定过滤器，根据本发明已发现包含缺乏芳环的物质的过滤器外壳(如高密度聚乙烯(hdpe)和聚丙烯(pp))滞留较低量的bms-747158-01。相比之下，包含芳环的过滤器外壳(如聚苯乙烯和聚丙烯酸酯)较不适合。

图6展示某些过滤器具有高水平的非特异性结合。此类过滤器的一个实例是颇尔pvdf过滤器，其在初始过滤之后滞留大量的bms-747158-01(但并非bms-747159-01)。有趣的是，相同过滤器在溶液基体自身(10ml)的第二次过滤之后得到几乎100％的bms-747158-01回收率，表明在分析物组合物的初始过滤期间发生非特异性结合。

图7展示增加过滤器直径(或表面积)对个别分析物回收率的作用。确切地说，数据展示较大过滤器直径滞留较大量的bms-747158-01。bms-747159-01的高回收率值指示不发生溶液的机械滞留(增加的过滤器死体积)。注意，圆括号中的数字指示过滤器直径值。

图8提供所选过滤器的直接比较。确切地说，数据指示ptfe和rc过滤器膜与pvdf同类物相比滞留较低量的bms-747158-01。然而，在使用25mmptfe过滤器时观察到的相等但较低百分比bms-747158-01和bms-747159-01回收率指示在使用较大壳体直径的过滤器时可能发生分析物组合物的机械滞留。

图9展示pvdf、ptfe和rc过滤器膜对带有¹⁸f的放射性药物氟比达兹f18(flurpiridazf18)的滞留概况以及分别与siemensexploragn/lc和getracerlabmx模块一起使用的手动对自动过滤技术的作用。ptfe和rc过滤器与pvdf过滤器相比明确滞留少得多的放射性药物。这尤其出人意料，因为在结构上和化学上，pvdf过滤器与rc过滤器相比与ptfe过滤器更相似。此外，数据证实使用rc过滤器膜改进带有¹⁸f的放射性药物跨多种合成模块平台的回收率。

这些实验展示出ptfe和rc过滤器对于带有¹⁸f的放射性药物(如氟比达兹f18)的优越性。

除非另行说明，否则本文中所述的所有专利申请案和专利均以全文引用的方式并入本文中。倘若有冲突，那么以本说明书(包括定义)为准。